La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la première fois de l'hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Science 1973,179,77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995,67,777-790 ; Reisine et al., Endocrinology 1995,16 : 427-442). Le clônage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement d'une famille de cinq récepteurs.

Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987,40,419 ; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993,2, 97-105), on peut citer par exemple : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, le reflux gastrooesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la

peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance reinale résultant d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystiques des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie d'Alzheimer. On peut également citer l'ostéoporose.

Dans le brevet FR 2645153, la déposante a décrit des diazépines qui présentaient une activité anti-PAF. La déposante a trouvé que ces produits et des produits apparentés de ces composés présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine. Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994,19,992 ; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995,16,110) ces composés, agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine, peuvent tre avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s). De manière préférentielle, ces composés peuvent tre utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde.

L'invention a ainsi pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale I dans laquelle W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C (Y)- ; R représente un radical aryle ou hétéroaryle, les radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués ;

X représente un radical de formule- (CH2) n-Z dans laquelle Z représente une liaison covalente, NH, O ou S et n un entier de 0 à 2 ; Y représente O ou S ; Ri représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, halo, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ; R2a et R2b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ; un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle étant éventuellement substitué ; ou un radical R2lZ21-dans lequel Z21 représente O, C (O), OC (O), S, et R21 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle ; R3 représente l'atome d'hydrogène, le radical halo, nitro ou cyano, un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, aryloxyalkyle inférieur, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués ; ou un radical R31Z3l-dans lequel Z31 représente O, C (O), OC (O), S, et R31 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle inférieur ; ou d'un sel de ce produit (lorsque la molécule contient un groupement basique), pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s).

L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s), d'un composé de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C (Y)- ; R représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux suivants : alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, alkyle inférieur sulfonyle, halo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, aryle, aryloxy, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ; RI représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, le radical hydroxy, halo, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, les

radicaux alkyle et alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : trifluorométhyle, alkoxy inférieur, amino. alkyl inférieur amino et dialkyl inférieur amino ; R2a et R2b représentent, indépendamment : l'atome d'hydrogène ; un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo ; un radical-NR22R23 dans lequel R22 et R23 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, alkoxy inférieur carbonyle, aryloxycarbonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou cycloalkylcarbonyle ; ou un radical-Z22R24 dans lequel Z22 représente O, S, C (O) OC (O) et R24 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle ou arylsulfonyle ; un radical R2lZ2l-dans lequel Z21 représente O, C (O), OC (O), S, et R21 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle ; R3 représente : l'atome d'hydrogène, le radical halo, nitro ou cyano ; un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle inférieur, aryloxyalkyle inférieur, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle inférieur, les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : halo : aryle ;-NR32R33 dans lequel soit R32 et R33 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, arylalkyle ou alkylcarbonyle, soit R32 et R33 forment, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont attachés, un hétérocycloalkyle ; ou-Z32-R34 dans lequel Z32 représente O, C (O), OC (O), S, S (O) ou S02 et R34 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle inférieur ;

un radical-Z3lR31 dans lequel Z31 représente O, C (O), OC (O), S, et R31 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle.

Dans les définitions indiquées ci-dessus, 1'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression alkyle inférieur représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et en particulier un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, mais peut également représenter un radical pentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle. Parmi les radicaux alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, on peut citer les alkyles inférieurs tels que définis ci- dessus mais également les radicaux heptyle, octyle, nonyle ou décyle.

Les radicaux alkoxy inférieurs peuvent correspondre aux radicaux alkyle indiqués ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Le terme alkylthio inférieur désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple méthylthio, éthylthio.

L'expression alkényle inférieur représente de préférence un radical alkényle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butènyle ou pentènyle. Le terme alkynyle inférieur représente de préférence un alkynyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle.

Le terme cycloalkyle désigne de préférence les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un cycloalkyle saturé contenant de 2 à 7 atomes de carbones et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemples d'hétérocycloalkyle, on peut citer le cycle pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine ou un cycle de formule dans laquelle E représente CH2, O ou R4N dans lequel R4 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, arylalkyle, arylsulfonyle, aryle éventuellement substitué, pouvant ainsi représenter par exemple le cycle pipéridine, pipérazine ou morpholine.

L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle ou naphtyle. Le terme aryloxy désigne de préférérence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par

exemple le radical phénoxy. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, benzothiényle, benzofuryle et indolyle.

Les radicaux arylalkyles inférieurs désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux aryle et alkyle inférieur sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle, phenéthyle ou naphtylméthyle. Les radicaux hétéroarylalkyles inférieurs désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux hétéroaryle et alkyle inférieur sont tels que définis ci- dessus comme par exemple indolylméthyle, thiénylméthyle, furylméthyle. Le terme aryloxyalkyle désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux aryloxy et alkyle inférieur sont tels que définis ci-dessus.

Les termes alkyl inférieur amino et dialkyl inférieur amino désignent de préférence les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle sont tels que définis ci-dessus, comme par exemple méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino ou (méthyl) (éthyl) amino.

Les termes alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle et arylalkylsulfonyle désignent de préférence les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, cycloalkyle et aryle sont tels que définis ci-dessus. De mme, les termes alkylcarbonyle, alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, aryloxycarbonyle désignent de préférence les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, alkoxy, aryle et aryloxy sont tels que définis ci-dessus.

Lorsque les produits de formule I contiennent un groupement basique, ils peuvent former des sels d'addition avec les acides, en particulier les acides pharmacologiquement acceptables.

Selon la définition des groupes variables, un composé de formule I tel que défini ci-dessus peut présenter un ou plusieurs carbones asymétriques. L'invention concerne l'utilisation des composés de formule I telle que définie ci-dessus, composés qui peuvent se trouver sous forme racémiques, énantiomères ou diastéréoisomères.

L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s), d'un composé de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C (Y)- ;

R représente un radical aryle ou hétéroaryle, le radical aryle ou hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux suivants : alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, alkoxy inférieur carbonyle, alkyle inférieur sulfonyle, halo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, aryle, aryloxy ou hétérocycloalkyle ; R, représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical halo, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ; R2a et R2b représentent, indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; R3 représente l'atome d'hydrogène ; un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone, cycloalkylalkyle. aryle, arylalkyle inférieur ou hétéroarylalkyle inférieur, les radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : aryle ;-NR32R33 dans lequel soit R32 et R33 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; ou-Z32-R34 dans lequel Z32 représente O et R34 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.

L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est impliqué, d'un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que W représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R-X-C (Y)- ; R représente le radical phényle, napthyle, indolyle ou pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio, éthylthio, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthylsulfonyle, éthylsulfonyle, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle, <BR> <BR> <BR> trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, phényle, phénoxy ou morpholino ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> X représente CHr, C2H4, CH2NH, NH, O, S ou une liaison covalente ; Y représente O ou S ; R1 représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical chloro, méthyle ou méthoxy ;

R2a et R2b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; R3 représente l'atome d'hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, diméthylaminoéthyle, cyclohexylméthyle, phényle, diphényle, benzyle éventuellement substitué par le radical hydroxy ou méthoxy, phénéthyle, naphtylméthyle ou indolylméthyle.

Plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est impliqué, des composés décrits ci-après dans les exemples, en particulier les produits répondant aux formules suivantes : -l-butyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-méthyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-éthyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-propyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-phényl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-pentyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-hexyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-(4-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,(4-hydroxybenzyl) -6-(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ;

-1-(4-méthoxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,(4-méthoxybenzy l)-6-(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1- (l-naphtyl-méthyl)-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-(3-indolyl-méthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,(3-indolyl-mét hyl)-6-(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-phénéthyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-diphényl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-éthoxyéthyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-cyclohexylméthyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl) -7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-(3-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,(3-hydroxybenzyl) -6-(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-(diméthylaminoéthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,(diméthylam inoéthyl)-6-(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-méthyl-6-phényl-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-benzyl-6- (4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-benzyl-6-phényl-7.8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-méthyl-6- (4-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -l-benzyl-6- (3-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] åiazépine ;

-1-méthyl-6-(3-chlorophényl)-7,(3-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-butyl-6- (2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-benzyl-6-(2-méthylphényl)-7,(2-méthylphényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-butyl-6-(2-méthoxyphényl)-7,(2-méthoxyphényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-heptyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-hexyl-6-(4-chlorophényl)-7,(4-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -1-pentyl-6-(4-chlorophényl)-7,(4-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-1-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl )-1- oxoéthyl]-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; -6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-1-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl )-1- thioxoéthyl]-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine ; <BR> <BR> <BR> -6-(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido <BR> [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide ;<BR> <BR> <BR> <BR> -6- (2-chlorophényl)-7. 10-dihydro-1-méthyl-N- (2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido<BR> [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxamide ;<BR> <BR> <BR> <BR> -6-(2-chlorophényl)-7. 10-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido& lt;BR> [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide ; -6-(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-benzyl-4H-pyrido(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-benzyl-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxamide ; -ester phénylique de l'acide 6- (2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxylique ;

-6-(2-chlorophényl)-7. 10-dihydro-1, 4-diméthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide ; -l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide ; mais également des produits de formule I telle définie ci-dessus et dont les substituants R, X, Y, R1, R2a, R2b et R3 sont respectivement les suivants : -2-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-isoPr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NC-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Et ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; H ; -2-terBu-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; -1-naphtyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3CO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Et-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-PhO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Pr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-EtOC (O)-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-MeS-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-MeO-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,4- (MeO)-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Cl-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Me-5-Cl-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,5-Me-Ph ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Me-5-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; <BR> <BR> <BR> <BR> -2-F3C-4-Br-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-MeO-4-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;

-2,5-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Cl-5-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ; -2-MeS02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-Cl ; H ; H ; Bz ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 4-Cl ; H ; H ; Me ; <BR> <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; pentyl ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; hexyl ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-Cl ; H ; H ; Bz ; -2-N02-4-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; <BR> <BR> <BR> <BR> -2-N02-4-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; 1-napthyl-méthyl ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl; H ; H ; 3-indolyl-méthyl ; -2-MeS-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; <BR> <BR> <BR> -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-N02-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl; H ; H ; 4-MeO-Bz ; -2-N02-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Br-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl; H ; H ; 4-HO-Bz; -2-F3C-4-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Bz ; <BR> <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl; H ; H ; Ph-C2H4;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; EtOC2H4 ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -3-NO2-2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ;- ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -Ph ;- ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; CH2 ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-Cl ; H ; H ; Me ;

-2-N02-Ph ; CH2 ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bu ; <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bz ;<BR> <BR> <BR> -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bu ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bz ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-Ph ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; cyclohexylméthyl; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; (Me) 2NC2H4 ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 3-HO-Bz ; -Ph ; S ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; heptyl, ainsi que des sels de ces composés avec les acides minéraux ou organiques lorsque la molécule contient un groupement basique.

Parmi les composés de formule I, certains sont nouveaux. L'invention a donc également pour objet un composé de formule générale II dans laquelle W'représente l'atome d'hydrogène ou un radical de formule R'-X'-C (Y')- ; R'représente le radical phényle, napthyle, indolyle ou pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux suivants : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, ter-butyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio, éthylthio, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, méthylsulfonyle. éthylsulfonyle, chloro, fluoro, bromo, trifluorométhyle, trifluorométhyloxy, hydroxy, nitro, cyano, phényle, phénoxy ou morpholino ; X'représente CH. C2H4, CH2NH, NH, O, S ou une liaison covalente ; Y'représente O ou S ;

R'j représente un ou plusieurs groupes, identiques ou différents, choisis parmi : l'atome d'hydrogène, un radical chloro, méthyle ou méthoxy ; R2a et R2b représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical méthyle ; R'3 représente l'atome d'hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, diméthylaminoéthyle, cyclohexylméthyle, phényle, diphényle, benzyle éventuellement substitué par le radical hydroxy ou méthoxy, phénéthyle, naphtylméthyle ou indolylméthyle. à l'exclusion des composés de formule II dans laquelle W'représente l'atome d'hydrogène, R'1 représente le radical chloro en position ortho ; R2a représente l'atome d'hydrogène et R2b représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; R'3 représente le radical méthyle et W'représente un radical de formule R'-X'-C (Y')- et -X'représente NH ; Y'représente O ; R'l représente le radical chloro en position ortho ; R2a et R2b représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R'représente le 4-terbutylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 2,3-dichlorophényle, 2,4-(difluoro) phényle, 4-phénoxyphényle; pyridile ; cyanophényle ; -X'représente NH ; Y'représente S ; R'l représente le radical chloro en position ortho ; R2a et R2b représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R' représente le 4-terbutylphényle, 2,4-diterbutylphényle, 2-trifluorométhylphényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle, 3,4,5-trimé- thoxyphényle, 4-fluorophényle, 4-(méthylsulfonyl)phényle; -X'représente CH2NH ; Y'représente O ; R'1 représente le radical chloro en position ortho ; R2a et R2b représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R¹ représente phényle ; -X'représente l'atome d'oxygène ou une liaison covalente ; Y'représente O ; R'l représente le radical chloro en position ortho ; R2a'et R2b'représentent l'atome d'hydrogène : R'3 représente le radical méthyle ; R' représente pyridyle ou cyanophényle; -X'représente CH2 ; Y'représente O ; R'l représente le radical chloro en position ortho ; R2a et R2b représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle : R'représente phényle ou 4-fluorophényle ;

-X'représente C2H4 ; Y'représente O ; R'l représente le radical chloro en position ortho ; Rua et R2b représentent l'atome d'hydrogène ; R'3 représente le radical méthyle ; R'représente phényle.

Plus particulièrement, l'invention a pour objet un composé de formule générale II dans laquelle W'représente un radical de formule R'-X'-C (Y')- et les substituants R', X', Y', R'l, R2a, R2b et R'3 représentent respectivement : -2-F3C-Ph ; CH2 ; O ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; CH2 ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; CH2NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -Ph ; 0 ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; Me ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bz ; -3-F3C-Ph ; NH ; 0 ; 2-C1 ; H ; H ; Me ; -4-F3C-Ph ; NH ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-isoPr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Et ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; H ; -2-terBu-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -1-naphtyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Ph-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3CO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Et-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-PhO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Pr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-EtOC (O)-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-MeS-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; <BR> <BR> <BR> -2-morpholino-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2,6-isoPr-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,6-Me-Ph ; NH ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ;

-2,5- (MeO)-Ph ; NH ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-MeO-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,4- (MeO)-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Cl-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Me-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Cl-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Me-3-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Me-5-F-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,3-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-4-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-4-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-MeO-4-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2,5-Br-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-MeO-5-NO2-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Cl-4-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Cl-5-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; Bu ; -3-Ph-6-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Pr ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Bu ; <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> -2-MeS02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-4-Cl-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-C1 ; H ; H ; Bz ; -2-F3C-Ph ; NH ; S ; 4-Cl ; H ; H ; Me ; <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; pentyl ;<BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; hexyl ; -3,5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-C1 ; H ; H ; Bz ; -2-NO2-4-F-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-4-NC-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;

-2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 1-napthyl-méthyl ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; 3-indolyl-méthyl ; -2-MeS-5-F3C-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; <BR> <BR> <BR> -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 3-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> -2-N02-4-HO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-5-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; <BR> <BR> <BR> -2-NO2-5-Me-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> -2-N02-4-EtO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-MeO-Bz ;<BR> <BR> <BR> -2-N02-4-Cl-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Br-4-Me-Ph ; NH : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; 4-HO-Bz ; -2-F3C-4-N02-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-4-MeO-Ph ; NH ; S ; H ; H ; H ; Bz ; <BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-C2H4 ;<BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; EtOC2H4 ;<BR> <BR> <BR> -3-NO2-2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ;<BR> <BR> <BR> -4-MeO-Ph ; CH2 ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-indolyl ;- ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -3-indolyl ; CH2 ; 0 : 2-Cl ; H ; H ; Me ; -4-HO-Ph ; C2H4 ; 0 : 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ;- ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -4-HO-Ph ; CH2 ; 0 : 2-Cl ; H ; H ; Me ; -5-MeO-2-indolyl ;- : 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -Ph ;- ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -Ph ;-; S ; 2-Cl ; H : H ; Me ; -5-MeO-2-indolyl ;- : S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-N02-Ph ; CH2 ; 0 ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-F3C-Ph ; CH2 ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 4-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-Ph ; CH2 ; S : 2-Cl ; H ; H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bu ; -2-NO2-4-MeO-Ph NH ; S ; 2-MeO ; H ; H ; Bz ; <BR> <BR> <BR> -2-N02-4-MeO-Ph : NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bu ;<BR> <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph NH ; S ; 2-Me ; H ; H ; Bz ; -2-NO2-4-MeO-Ph : NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Ph-Ph ; <BR> <BR> -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; cyclohexyl méthyl ;

-2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; (Me) 2NC2H4 ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-C1 ; H ; H ; 3-HO-Bz ; -2-pyridyl ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -Ph ; S ; S ; 2-Cl ; H ; H ; Me ; -Ph ; O ; S ; 2-Cl ; H : H ; Me ; -2-NO2-4-MeO-Ph ; NH ; S ; 2-Cl ; H ; H ; heptyl, mais également les composés de formule II dans laquelle W'représente l'atome d'hydrogène et les substituants R'l, R2,,, R2b'et R'3 représentent respectivement : -2-Cl ; H ; H ; butyl ; -2-Cl ; H ; H ; benzyl ; -2-C1 ; H ; H ; H ; -2-Cl ; H ; H ; ethyl ; -2-Cl ; H ; H ; propyl ; -2-Cl ; H ; H ; Ph ; -2-Cl ; H ; H ; pentyl ; -2-Cl ; H ; H ; hexyl ; -2-Cl ; H ; H ; 4-HO-Bz ; -2-Cl ; H ; H ; 4-MeO-Bz ; -2-Cl ; H ; H ; l-naphtyl-méthyl ; -2-Cl ; H ; H ; 3-indolyl-méthyl ; -2-C1 ; H ; H ; Ph-C2H4 ; -2-Cl ; H ; H ; Ph-Ph ; -2-Cl ; H ; H ; EtOC2H4 ; -2-Cl ; H ; H ; cyclohexylméthyl ; -2-Cl ; H ; H ; 3-OH-Bz ; -2-Cl ; H ; H ; (Me) 2NC2H4 ; -H ; H ; H ; Me ; -4-Cl ; H ; H ; Bz ; -H ; H ; H ; Bz ; -4-C1 ; H ; H ; Me ; -3-Cl ; H ; H ; benzyl ; -3-Cl ; H ; H ; Me ; -2-Me ; H ; H ; butyl ; -2-Me ; H ; H ; benzyl ; -2-MeO ; H ; H ; butyl ; -2-Cl ; H ; H ; heptyl : -2-Cl ; H ; H ; hexyl : -2-Cl ; H ; H ; pentyl.

Les composés de formule I selon l'invention et dans laquelle W représente le radical R-X-C (Y)-, peuvent tre préparés selon le procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule (1) dans laquelle RI, R2a, R2b et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, avec, selon le produit final choisi A) soit un composé de formule (2) R- (CH2) n-N=C=Y(2) dans laquelle R, Y et n ont la signification indiquée ci-dessus, pour former un composé de formule I dans laquelle X représente le radical- (CH2) n NH- ; B) soit un composé de formule (3) dans laquelle R, Y et n ont la signification indiquée ci-dessus, Y"représente O ou S et A représente un atome d'halogène, pour former un composé de formule I dans laquelle X représente le radical- n-0-ou-(CH2) n-S-; C) soit un composé de formule (4) dans laquelle R et n ont la signification indiquée ci-dessus, pour former un composé de formule I dans laquelle X représente le radical- (CH2) n et Y l'atome d'oxygène, composé que l'on peut éventuellement transformer en un composé de formule I dans laquelle X représente le radical -(CH2) n et Y l'atome(CH2) n et Y l'atome de soufre.

Lors de la préparation selon la voie A), l'addition du composé de formule (2) telle définie ci-dessus, avec un composé de formule (1) se fait aisément à une température voisine de 20° C dans un solvant chloré comme le dichlorométhane ou le 1,2-dichloroéthane.

Lors de la préparation selon la voie B), la transformation du composé (1) en un composé de formule I dans laquelle X représente le radical- (CH2) nY"-, par réaction avec un composé de formule (3), peut tre mise en oeuvre à une température voisine de 20° C dans un solvent inerte tel que le dichlorométhane, et de préférence en présence d'un accepteur d'acide tel que le triéthylamine.

Lors de la préparation selon la voie C), le composé de formule (1) est transformé en un composé de formule I dans laquelle X représente le radical- (CH2) n et Y l'atome d'oxygène, par réaction avec l'acide (4) dans des conditions d'activation similaires aux réactions de couplage des peptides. La réaction peut tre mise en oeuvre à une température voisine de 20° C, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dichlorométhane, et généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une amine tertiaire comme par exemple, la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. L'amide ainsi obtenue, peut tre transformée en un composé de formule I dans laquelle X représente le radical- (CH2) n et Y l'atome de soufre, en chauffant le milieu réactionnel à une température voisine de 90° C dans un solvant polaire tel que le toluène ou le cyclohexane, en présence d'un agent de thiation comme le réactif de Lawesson.

Le produit de départ de formule (1) correspond au produit de formule I dans laquelle W représente un atome d'hydrogène. Un tel composé peut tre obtenu en faisant réagir un composé de formule (5) dans laquelle RI, R2a et R2b ont la signification indiquée ci-dessus et R"représente un radical alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, avec un composé de formule (6)

<BR> <BR> dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le composé (7)<BR> composé qui est ensuite soumis à une réaction de déprotection du carbamate pour obtenir le produit (1).

Le composé de formule (1) peut également tre préparé en faisant réagir un composé de formule (5) telle que définie ci-dessus avec l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (8) composé que l'on fait ensuite réagir avec un composé de type trialkyle orthoalkanoate de formule (9)

dans laquelle R8 représente un groupement alkyl et R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour donner le composé de formule (7) telle que définie ci-dessus qui est ensuite déprotégé.

Selon la première méthode de préparation du composé 1, les composés de formule (5) réagissent sur les composés de formule (6) tels que le phényl acéthydrazide, le 4-hydroxyphényl acéthydrazide, en chauffant au reflux d'un solvant inerte comme le toluène et dans certains cas pour des raisons de solubilité au reflux de mélange de solvants polaires comme le mélange 1,2-dichloroéthane/méthanol. De préférence, le composé (5) utilisé est tel que R"représente le radical éthyle ou ter-butyle. La réaction se fait en deux temps avec, dans une première étape, la formation de l'azide correspondant suivie d'une réaction de cyclisation intramoléculaire conduisant au composé de formule (7).

La déprotection du carbamate peut-tre effectuée en chauffant en présence d'une base minérale comme l'hydroxyde de sodium dans un alcool aliphatique inférieur comme l'éthanol ou en agitant à température ambiante en milieu fortement acide comme par exemple l'acide bromhydrique (33 % dans de l'acide acétique) pour conduire aux composés de formule (1).

D'autres méthodes de coupure de carbamate telles que celles décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis [T. W. Green, P. G. M. Wuts ; 2nd Edition, J. Wiley and sons Inc., p. 364-6 (1991)] peuvent également tre utilisées dans la mesure où elles sont compatibles avec les substituants constituant le squelette pyrido thiéno triazolo diazépine des composés de formule générale (7).

Selon la deuxième méthode, le composé de formule (5) réagit avec l'hydrazine en solution dans 1'eau en chauffant au reflux d'un alcool aliphatique comme l'éthanol, l'isopropanol. Ce composé hydrazine intermédiaire réagi ensuite avec un composé trialkyle orthoalkanoate de formule (9) pour conduire à un composé de formule (7).

Le produit de formule (5) peut tre préparé selon la méthode décrite dans le brevet FR2645153 ou selon des méthodes analogues.

Certains des produits de formule (6) sont commerciaux ; les autres peuvent tre préparés en faisant réagir au reflux de l'éthanol, l'ester d'alkyle de l'acide R3-CO2H sur 1'hydrazine dilué à 35% dans 1'eau. Les réactifs (9), (4) et (3) sont en général commercialisés (par exemple par la firme Acros ou Aldrich). Les produits de formule R- (CH2) n-N=C=Y sont commerciaux pour la plupart ou peuvent-tre préparés en faisant réagir l'amine correspondante sur le (thio) phosgène selon des méthodes connues de l'homme de l'art.

Dans le cas où R2a et R2b ne représentent pas l'atome d'hydrogène, le produit de formule (1) peut également tre préparé de façon analogue à celle décrite dans le brevet FR 2645153 avec,

par exemple, l'utilisation du bromure de 2-bromopropionyle à la place du bromure de bromoacétyle en deuxième étape de la synthèse du tétracycle.

Les composés I de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

C'est ainsi que l'on a découvert que les composés I de la présente invention ont une haute affinité pour un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine. Ils peuvent tre utilisés comme agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine de manière sélective ou non.

Les composés de la présente invention peuvent ainsi tre utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Les composés peuvent avantageusement tre utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s).

On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.

Ces propriétés rendent les produits de formule I aptes à une utilisation pharmaceutique. La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule II telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule II, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.

L'invention concerne ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule II selon l'invention ou un sel additif d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut tre sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent tre, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.

Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent tre, par exemple, 1'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de mme que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans 1'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent tre utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également tre administrée par intraveineuse.

Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas tre considérés comme une limite à la portée de l'invention.

PARTIE EXPÉRIMENTALE : Exemple 1 1-butyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine 1ère étape 5-(2-chlorophényl)-2-hydrazino-6,(2-chlorophényl)-2-hydraz ino-6, 9-dihydro-3H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [2,3-e] [1,4]-diazépine- 8 (7H) carboxylate d'éthyle On ajoute à température ambiante et sous argon, l'hydrazine à 35 % dans 1'eau (42 ml) à un mélange contenant la 5- (2-chlorophényl)-8- (éthoxycarbonyl)-6,7,8,9-tétrahydro-3H-pyrido [4', 3' : 4,5] thieno [3,2-e] [1,4] diazépine 2-thione (118,5 g, 0,282 mol) dans 1740 ml de méthanol. On laisse agiter à cette température durant une heure. On filtre sur fritte le précipité, on le lave à l'éthanol (100 ml) et à l'éther (2 x 200 ml) puis on le sèche sous vide (61,9 g).

Le solvant contenu dans le filtrat est évaporé. Le solide est filtré puis lavé au méthanol et à l'éther (44, lg). Le produit souhaité est sous forme d'un solide jaune (rendement total : 106 g, 90 %). Point de fusion : 216° C.

RMN 1H (100 MHz, DMSO d6,8) : 1,15 (t, 3H) ; 1,62 (m, 2H) ; 3,34 (m, 2H) ; 4,00 (q, 2H) ; 4,40-4,60 (m, 4H) ; 7,34-7,41 (m, 4H) ; 9,13 (m, 1H) IR (cl-1) : VNH (hydrazine) : 2850-2950 ; Vc=o (carbamate) : 1690 ; 1600 ; 1310 ; 1370 ; 1240 ; 1120 ; 1050 ; 760.

2ème étape l-butyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux un mélange contenant le 5-(2-chlorophényl)-2-hydrazino-6,9-dihydro-3H- pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [2,3-e] [1,4]-diazépine-8 (7H) carboxylate d'éthyle (3g, 7,2 mmol) et le triméthyl orthovalérate (1,2 ml, 7,2 mol) dans 15 ml de butanol. On agite douze heures à 20° C jusqu'à précipitation du produit. Ce dernier est filtré sur fritte, lavé à l'éthanol (15 ml), à l'isopropanol (15 ml), à l'éther isopropylique (15 ml) et à l'isopentane (15 ml) puis séché sous vide pour obtenir un solide blanc (2 g, 58 %). Point de fusion : 190° C RMN 1H (400 MHz, DMSO d6,8) : 0,85 (t, 3H) ; 1,14 (m, 3H) ; 1,3 (m, 2H) ; 1,47 (m, lH) ; 1,61 (m, 2H) ; 2,10 (d, 1H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,11 (m, 1H) ; 3,71 (m, 1H) ; 4,02 (q, 2H) ; 4,24 (d, 1H) ; 4,43 (m, 1H) ; 4,82 (d, 1H) ; 5,32 (d, 1H) ; 7,43-7,76 (m, 4H) IR (cm~l) : Vc=o (carbamate) : 1690 ; 1606 ; 1438 ; 1417 ; 1230 ; 1121 ; 761.

Sème étape l-butyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine On chauffe au reflux de l'éthanol et durant dix heures un mélange contenant le 1-butyl- 6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxylate d'éthyle (1,98 g, 4,8 mmol) et l'hydroxyde de potassium (3 g, 0,052 mol) dans 40 ml d'éthanol. On refroidit à 22° C puis on filtre sur fritte. Le fritte est rincé avec 5 ml d'éthanol. On ajoute 80 ml d'eau dans le filtrat. On ajoute cinq gouttes d'acide acétique et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2 x 80 ml). La phase organique est séché sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé au rotavapeur. Le mélange réactionnel est agité durant une heure dans un mélange de solvant éther isopropylique- isopentane-isopropanol (10-10-1 ml). On filtre sur fritte puis on lave à l'éther isopropylique et à l'isopentane. On sèche sous vide et on obtient un solide blanc (0,9 g, 46 %). Point de fusion : 224° C.

RMN 1H (400 MHz, DMSO d6,8) : 0,85 (t, 3H) ; 1,28-1,40 (m, 3H) ; 1,59 (m, 2H) ; 1,94 (m, 1H) ; 2,55 (m, 1H) ; 2,78 (m, 1H) ; 2,99 (t, 2H) ; 3,84 (q, 2H) ; 4,22 (d, 1H) ; 5,30 (d, 1H) ; 7,43-7,47 (m, 4H) IR (cm 1) : VNH : 3268 ; 2930 ; 1600 ; 1430 ; 849 ; 747.

Exemple 2 l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine 1ère étape Ester éthylique de l'acide l-benzyl-6- (2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxylique Un mélange contenant la 5- (2-chlorobenzoyl)-8- (éthoxycarbonyl)-6,7,8,9-tétrahydro-3H-pyrido [4', 3' : 4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazépine 2-thione (3 g, 0,007 mol) et l'hydrazide de l'acide phénylacétique (1,18 g, 0,0077 mol) est chauffé au reflux dans du toluène anhydre (40 ml) durant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, le précipité est filtré sur fritte puis agité dans un mélange de solvant (éther isopropylique/dichlorométhane/isopentane : 90/8/2) durant 12 heures. Le solide est filtré sur fritte puis lavé à l'éther isopropylique, à l'isopropanol puis à l'isopentane. Après séchage sous vide durant 12 heures, on obtient 2,8 g (76 %) d'un solide de couleur beige. Point de fusion : 192° C.

RMN1H (400MHz CDC13,8) : 1,26 (t, 3H) ; 1,63-2,03 (m, 2H) ; 3,12 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 4,18 (m, 3H) : 4,45 (s, 1H) ; 4,47 (q, 2H) ; 4,82 (m, 1H) ; 5,61 (d, 1H) ; 7,17-7,34 (m, 9H).

IR (cm-1) : 1694 (carbamate) ; 1434 ; 1420 ; 1232 ; 1126 ; 758 ; 727.

2ème étape 1-benzyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Un mélange contenant l'ester éthylique de l'acide l-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7,10-dihydro- 4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxilique (3,69 g, 0,0071 mol) et de l'hydroxyde de potassium (4,4 g, 0,078 mol) est chauffé au reflux dans l'éthanol durant 6 heures puis on laisse sous agitation à température ambiante durant 48 heures. Le solide est filtré sur fritte, lavé avec un minimun d'éthanol. Après ajout d'eau, on extrait au dichlorométhane et sèche sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé et le produit est purifié par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/isopropanol 50/50. On laisse 48 heures au réfrigérateur puis on filtre sur fritte en lavant avec un mélange de solvant : acétate d'éthyl-isopropanol (50-50). On lave enfin à l'isopentane et on sèche sous vide. On obtient 2,46 g (77 %) du produit désiré sous la forme d'un solide de couleur beige. Point de fusion : 191-192° C.

RMN1H (400MHz, CDC13, o) : 1,30 (m, 1H) ; 1,89 (m, 1H) ; 2,51 (m, 1H) ; 2,50 (se, 1H) ; 2,76 (m, 1H) : 3,82 (q, 2H) ; 4,23 (dd, 1H) ; 4,44 (m, 2H) ; 5,33 (dd, 1H) ; 7,13-7,44 (m, 9H) IR (cm-1) : 1427,1419,1045,1033,759,725,695.

Exemple 3 1-méthyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion : 202° C.

Exemple 4 6-(2-chlorophényl)-7.(2-chlorophényl)-7. 8.9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion : 162° C.

Exemple 5 l-éthyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion : 242° C.

Exemple 6 1-propyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion > 260° C.

Exemple 7 l-phényl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 262° C Exemple 8 l-pentyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 174° C Exemple 9 1-hexyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 194-198° C Exemple 10 1-(4-hydroxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,(4-hydroxybenzyl)- 6-(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 220-230° C Exemple 11 1-(4-méthoxybenzyl)-6-(2-chlorophényl)-7,(4-méthoxybenzyl )-6-(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 254-256° C

Exemple 12 1- (1-naphtyl-méthyl)-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 185-190° C Exemple 13 1-(3-indolyl-méthyl)-6-(2-chlorophényl)-7,(3-indolyl-méth yl)-6-(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 196-200° C Exemple 14 1-phénéthyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 216-218° C Exemple 15 1-diphényl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 210-214° C Exemple 16 1-éthoxyéthyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 152° C Exemple 17 1-cyclohexylméthyl-6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)- 7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 188-190° C Exemple 18 1-(3-hydroxybenzyl)-6- (2-chlorophényl)-7,(3-hydroxybenzyl)-6- (2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 242-246° C

Exemple 19 1- (diméthylaminoéthyl)-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 143-147° C Exemple 20 1-méthyl-6-phényl-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion = 240-244° C Exemple 21 1-benzyl-6-(4-chlorophényl)-7,(4-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 238-242° C Exemple 22 l-benzyl-6-phényl-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 214-218° C Exemple 23 1-méthyl-6-(4-chlorophényl)-7,(4-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion = 262° C Exemple 24 1-benzyl-6-(3-chlorophényl)-7,(3-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 170° C Exemple 25 l-méthyl-6- (3-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion = 160° C

Exemple 26 1-butyl-6- (2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion = 206° C Exemple 27 1-benzyl-6- (2-méthylphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 2. Point de fusion = 110-120° C Exemple 28 1-butyl-6- (2-méthoxyphényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion = 190° C Exemple 29 1-heptyl-6- (2-chlorophényl)-7,8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion = 178-180° C Exemple 30 1-hexyl-6-(4-chlorophényl)-7,(4-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion = 190-192° C Exemple 31 1-pentyl-6-(4-chlorophényl)-7,(4-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine Il est obtenu selon la méthode telle que décrite dans 1'exemple 1. Point de fusion >250° C Exemple 32 6-(2-chlorophényl)-7,(2-chlorophényl)-7, 8.9,10-tétrahydro-1-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl )-1-oxoéthyl]- 4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine On agite à une température voisine de 20° C et durant 72 heures, un mélange contenant le 6-(2-chlorophényl)-7.(2-chlorophényl)-7. 8,9,10-tétrahydro-1-méthyl-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazépine (2,22 g, 0,006 mol), l'acide 2-trifluorométhylphényl

acétique (1,35 g, 0,0066 mol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (1,26 g, 0,0066 mol) et la triéthylamine (1 ml, 0,0066 mol) dans 40 ml de diméthylformamide anhydre. Le solvant est évaporé au rotavapeur en l'entraînant avec du toluène. Le brut de réaction est repris avec 30 ml de dichlorométhane, laver à 1'eau et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée au rotavapeur. On ajouter ensuite environ 4 ml de dichlorométhane au mélange réactionnel puis on rajoute de l'éther jusqu'à précipitation. On agite quelques minutes puis on filtre sous vide en lavant le précipité à l'éther.

On sèche le produit obtenu sous vide pour obtenir 2 g (61 %) du composé attendu sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 224-226° C HPLC-Conditions : colonne : kromasyl C18 (150 x 4,6mm) Phase mobile : Solution A : acide trifluoro acétique à 0,02 % Solution B : acétonitrile Gradient : Temps (min.) % A % B Courbe 0 90 10 5 90 10 14 30 70 15 10 90 linéaire 25 10 90 25,5 90 10 55 90 10 Temps de rétention (min.) : 14,82 Masse : MH+ (exp.) : 556,1 ; MH+ (théorie) : 556,12 Exemple 33 6-(2-chlorophényl)-7, 8,(2-chlorophényl)-7, 8, 9,10-tétrahydro-1-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl)- 1-thioxoéthyl]-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine On chauffe durant 2 heures à une température proche de 80° C un mélange contenant le <BR> <BR> <BR> 6-(2-chlorophényl)-7, 8, 9, 10-tétrahydro-1-méthyl-9-[2-(2-trifluorométhylphényl)-1- oxoéthyl]- 4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (1 g, 0,0018 mol) et le réactif de Lawesson (0,73 g, 0,0018 mol). On laisse agiter 14 heures à une température voisine de 20° C. On filtre le précipité sur fritte, lave avec 30 ml de toluène et 30 ml d'acétone, sèche sous vide. On isole le produit attendu par chromatographie flash sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5) comme éluant Solide blanc. Point de fusion : >260° C HPLC-Conditions : colonne : kromas C 18 (150 x 4,6mm)

Phase mobile : Solution A : acide trifluoro acétique à 0,02% Gradient : Solution B : acétonitrile Temps (min.) % A % B Courbe 0 90 10 5 90 10 251090 linéaire 30 10 90 31 90 10 60 90 10 Temps de rétention (min.) : 17,3 Masse : MH+ (exp.) : 572,1 ; MH+ (théorie) : 572,09 Exemple 34 6-(2-chlorophényl)-7, 1 0-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido( 2-chlorophényl)-7, 1 0-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide 1ère étape 2-trifluorométhylphénylisothiocyanate A une température voisine de 20° C et sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte le 2-trifluorométhylaniline (4,1 ml, 0,0325 mol) à un mélange contenant le thiophosgène (2,5 ml, 0,0326 mol) dans 43 ml d'eau. On agite douze heures puis on rajoute 30 ml d'acétate d'éthyle.

La phase organique est extraite à 1'eau puis avec une solution en bicarbonate de sodium à 10% et enfin avec une solution de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé au rotavapeur. Le produit obtenu (6,85 g, 100 %) est sous la forme d'une huile marron qui est aussitôt utilisé pour la réaction suivante.

2ème étape 6- (2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N- (2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide On agite durant 4 heures et à une température proche de 20° C, un mélange contenant le 2-trifluorométhylphényl isothiocyanate (0,82 g, 0,004 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9,10-tétrahydro-1-méthyl-4H-pyrido 4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (1 g, 0,0027 mol) dans 30 ml de 1,2-dichloroéthane. On évapore la moitié du solvant au rotavapeur puis on ajoute 10 ml d'éther. On agite 20 minutes à une température voisine de 20° C et on filtre sur fritte puis on lave avec 20 ml d'éther, 20 ml d'éther isopropylique et 20 ml d'isopentane. On sèche sous vide pour obtenir un solide de couleur crème (1,21 g, 78 %).

Point de fusion : 190-192° C

RMN1H (400 MHz, DMSO d6,8) : 1,72 (m, 1H) ; 2,23 (m, lH) ; 2,62 (s, 3H) ; 3,40 (m, 1H) ; 4,30 (m, 2H) ; 4,84 (d, 1H) ; 5,35 (d, 1H) ; 5,68 (d, 1H) ; 7,31-7,70 (m, 8H) ; 9,30 (s, 1H).

IR : vNH (thiourée) : 3250 cm-1 ; 1607 cm-i ; 1525 cm-1 ; 1381 cm-1 ; 1317 cm-l ; 757 cm~ Exemple 35 6-(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido (2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxamide On agite à température ambiante et durant 2 heures, un mélange contenant le 2-trifluorométhylphényle isocyanate (1,5g, 0,008 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9,10-tétrahydro-1-méthyl-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (2,1 g, 0,0057 mol) dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane. On évapore à sec le mélange réactionnel. L'huile résiduelle est précipitée par addition d'acétate diisopropyle. Après filtration sur fritte, on lave à l'éther et sèche le solide à 65°C toute une nuit (2,2 g, 69 %). On obtient un poudre beige. Point de fusion : 196-198° C.

RMN1H (400 MHz, DMSO d6,8) : 1,63 (m, 1H) ; 2,12 (m, lH) ; 2,61 (s, 3H) ; 3,20 (m, 1H) ; <BR> <BR> <BR> <BR> 3,90 (m, 1H) ; 4,27 (d, 1H) ; 4,38 (d, 1H) ; 4,98 (d, 1H) ; 5,34 (d, 1H) ; 7,32-7,68 (m, 8H) ; 8,39 (s, 1H) IR : vNH (urée) : 3333 cm-l ; vC=O (carbonyle urée) : 1670 cm~l ; 1520 cm~l ; 1318 cm-1 ; 1112 cm- ; 764 cm-1.

Exemple 36 6-(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido( 2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide 1ère étape 2-trifluorométhylbenzylisothiocyanate Sur une heure à une température voisine de 20° C, on ajoute simultanément à une solution de thiophosgène (2,28 g, 0,02 mol) dans 15 ml de dichlorométhane, une solution contenant le 2-trifluorométhylbenzylamine (3,50 g, 0,02 mol) dans 50 ml de dichlorométhane et une solution contenant du bicarbonate de sodium (3,4 g, 0,04 mol) dans 55 ml d'eau. On agite durant 30 minutes. Le mélange réactionnel est décanté et la phase organique lavée avec 100 ml d'eau puis avec 100 ml d'une solution de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé au rotavapeur. Le composé attendu est obtenu sous forme d'huile (3,50 g, 81 %). Compte tenu de sa réactivité, il est utilisé immédiatement pour la réaction suivante.

2ème étape 6-(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido( 2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide On agite à une température voisine de 20° C et durant 1 heure, un mélange contenant le 2-trifluorométhylbenzylisothiocyanate (1 g, 0,0046 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9,10-tétrahydro-1-méthyl-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (1,22 g, 0,0033 mol) dans 20 ml de dichlorométhane. On évapore à sec le mélange réactionnel. A l'huile résiduelle est ajoutée 40 ml d'acétate d'éthyle. Après séparation de l'insoluble, le solvant est évaporé. On ajoute 40 ml d'éther isopropylique jusqu'à précipitation du produit puis on filtre sur fritte et on lave à l'éther isopropylique. On sèche le solide obtenu (1,2 g, 63 %) et l'on obtient une poudre beige. Point de fusion : 178-184° C.

RMN1H (400 MHz, DMSO d6,8) : 1,68 (m, 1H) ; 2,21 (m, lH) ; 2,67 (s, 3H) ; 3,49 (m, 1H) ; 4,20 (m, 2H) ; 4,86 m, 1H) ; 5,11 (m, 2H) ; 5,38 (m, 1H) ; 5,60 (m, 1H) ; 6,03 (t, 1H) ; 7,35-7,71 (m, 8H).

IR : vNH (thiourée) : 3266 cm-l ; 1607 cm-l ; 1313 cm-l ; 1117 cm- ; 761 crri i Exemple 37 6-(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-benzyl-4H-pyrido(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-N-benzyl-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxamide On agite à température ambiante et durant 2 heures et demie, un mélange contenant le benzylisocyanate (133 g, 0,01 mol) et le 6- (2-chlorophényl)-7, 8,9,10 tétrahydro-1-méthyl-4H- pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (2,956 g, 0,008 mol) dans 50 ml de benzène. Le précipité est filtré puis lavé à l'éther puis cristallisé dans un mélange de solvant : éthanol-alcool isopropylique. On filtre à chaud puis on laisse cristalliser à froid toute la nuit. Après filtration des cristaux sur fritte, on lave à l'isopropanol puis à l'éther, sèche sous vide durant quatorze heures environ à une température voisine de 75° C (2,5 g, 62,5 %). Point de fusion : 146-149° C.

RMN1H (400 MHz, DMSO d6,8) : 1,77 (m, 1H) ; 2,11 (m, lH) ; 2,66 (s, 3H) ; 3,19 (m, 1H) ; 3,73 (m, 1H) ; 4,21 (d, 1H) ; 4,43 (t, 2H) ; 4,49 (d, 1H) ; 4,86 (d, 1H) ; 4,96 (t, 1H) ; 5,58 (d, lH) ; 7,27-7.35 (m, 9H).

IR : vNH (urée) : 3302 cm-1 ; vC=O (carbonyle urée) : 1653 cm~l ; 1550 cm-1 ; 1268 cm-1 ; 762 cm-I ; 724 cm-1

Exemple 38 ester phénylique de l'acide 6- (2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carboxylique A 0° C et sous atmosphère inerte, on ajoute goutte à goutte le phénylchloroformate (0,19 ml, 0,0015 mol) et la triéthylamine (0,2 ml, 0015 mol) à un mélange contenant le 6-(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-4H-pyrido(2-chlorophényl)-7, 10-dihydro-1-méthyl-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (0,37 g, 0,001 mol) dans 5 ml de dichlorométhane. On agite à température ambiante durant deux heures. La phase organique est lavée à 1'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant au rotavapeur, on reprend à l'éther jusqu'à précipitation. On purifie par chromatographie flash sur colonne de silice avec dichlorométhane- méthanol : 95-5 comme éluant et le filtrat de colonne est concentré au rotavapeur. On reprend à l'éther jusqu'à obtention d'un précipité blanc (0,15 g, 31 %).

Point de fusion : 218-220° C HPLC-Conditions : colonne : kromasyl C 18 (150 x 4,6mm) Phase mobile : Solution A : acide trifluoro acétique à 0,02% Solution B : acétonitrile Gradient : Temps (min.) % A % B Courbe 5 90 10 25 30 70 303070 linéaire 31 90 10 45 90 10 Temps de rétention (min.) : 14,82 Masse : MH+ (exp.) : 490,07 ; MH+ (théorie) : 490,11 Exemple 39 6- (2-chlorophényl)-7. 10-dihydro-1, 4-diméthyl-N- (2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3.2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide On agite durant deux heures et à une température voisine de 20° C, un mélange contenant le 2-trifluorométhylphénylisothiocyanate (0,3 ml, 0,0015 mol) et le 6-(2-chlorophényl)- 7,8,9,10-tétrahydro-1. 4-diméthyl-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (0,383 mg, 0,001 mol) dans 10 ml de dichlorométhane anhydre. Le mélange réactionnel est évaporé à sec. On ajoute de l'acétate diisopropyle jusqu'à précipitation. Après filtration de l'insoluble. on évapore à sec. De l'éther est rajouté jusqu'à précipitation. Le

précipité est filtré sur fritte et lavé à l'éther puis séché sous vide (0,35 g, 59 %) ce qui donne une poudre jaune clair. Point de fusion : 210-213° C <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> RMN1H (400 MHz. DMSO d6,8) : 1,73 (m, 1H) ; 1,89 (d, 3H) ; 2,25 (d, 1H) ; 2,61 (s, 3H) ; 3,55 (m, 1H) ; 4,29-4,38 (m, 2H) ; 4,84 (d, 1H) ; 5,70 (d, 1H) ; 7,31-7,70 (m, 8H) ; 9,34 (s, 1H).

IR : vNH (thiourée) : 3408 cm~1 ; 1525 cm-1 ; 1319 cm-1 ; 759 cm~ Exemple 40 1-benzyl-6-(2-chlorophényl)-7, 1 0-dihydro-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido(2-chloroph ényl)-7, 1 0-dihydro-N-(2-trifluorométhylphényl)-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thiéno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine-9 (8H)-carbothioamide On ajoute du trifluorométhylphénylisothiocyanate (0,56 g, 0,0027 mol) à un mélange contenant le 1-benzyl-6- (2-chlorophényl)-7, 8,9,10-tétrahydro-4H-pyrido [4', 3' ; 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazépine (0,8 g, 0,0018 mol) dans du 1,2-dichoroéthane anhydre (13 ml). On agite à température ambiante durant 12 heures. Le précipité est filtré sur fritte puis lavé à l'éther isopropylique, à l'acétate d'éthyle puis à l'isopentane et enfin séché sous vide. On obtient 0,28 g (24 %) de produit final sous forme d'un solide de couleur jaune pâle. Point de fusion : 239-240° C.

RMN1H (400 MHz, CDC13,5) : 1,72 (m, lH) ; 2,15 (m, lH) ; 3,50 (m, 1H) ; 4,12 (m, 1H) ; 4,19 (d, 1H) ; 4,46 (q, 2H) ; 4,74 (d, 1H) ; 5,33 (d, 1H) ; 5,62 (d, 1H) ; 7,16-7,67 (m, 14H).

IR (cm-1) : 3349,1527,1318,1128,756.

HPLC (UV) : 95,8 % Les produits décrits dans le tableau ci-dessous qui constituent les exemples 41 à 148, sont obtenus selon les mmes procédés que ceux décrits dans les exemples 32 à 40. Les symboles utilisés dans le tableau sont les suivants : Me = méthyl, Et = éthyl, Pr = propyl, Bu = butyl, Ph = phényl, Bz = benzyl, Pf = point de fusion. Ex R X | Y | R I R2a R2b R3 Pf (°C) 41 2-MeO-Ph NH S 2-Cl H H Me 165 42 2-Me-Ph NH S 2-Cl H H Me 165 43 3-F3C-Ph NH O 2-Cl H H Me 222-223 44 4-F3C-Ph NH O 2-Cl H H Me 243-245 45 2-isoPr-Ph NH S 2-Cl H H Me 212-213 46 2-NC-Ph NH S 2-Cl H H Me 232-236 \ -F3C-Ph NH S 2-Cl H H 48 2-F3C-Ph NH S 2-Cl H H H 250-255 49 2-terBu-Ph NH S 2-Cl H H Me 180-182 50 1-naphtyl NH S 2-Cl H H Me 194-196 51 2-Ph-Ph NH S 2-Cl H H Me 165-170 52 2-F3CO-Ph NH S 2-Cl H H Me 220-223 53 2-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 200-203 54 2-F-Ph NH S 2-Cl H H Me 206-208 55 2-Et-Ph NH S 2-Cl H H Me 178-180 56 2-PhO-Ph NH S 2-Cl H H Me 230-232 57 2-Pr-Ph NH S 2-Cl H H Me 190-195 58 2-EtO-Ph NH S 2-Cl H H Me 204-206 59 Ph NH S 2-Cl H H Me 206-210 60 2-Br-Ph NH S 2-Cl H H Me 190-195 61 2-EtOC (O)-Ph NH S 2-Cl H H Me 166-170 62 2-MeS-Ph NH S 2-Cl H H Me 178-180 63 2-morpholino-Ph NH S 2-Cl H H Me 242-246 64 2-NO2-Ph NH S 2-Cl H H Me 190-192 65 2, 6-isoPr-Ph NH S 2-Cl H H Me 160-165 66 2, 6-Me-Ph NH S 2-Cl H H Me 198-201 67 2, 5-(MeO)-Ph NH O 2-Cl H H Me 258-260 68 2-Me0-5-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 203-206 69 2, 4- (Me0)-Ph NH S 2-Cl H H Me 194-196 70 2-Cl-5-F3 C-Ph N H S 2-Cl H H Me 218-220 71 2-Me-5-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 236-240 72 2, 3-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 230-232 73 2, 5-Me-Ph NH S 2-Cl H H Me 192-196 74 2, 5-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 234-236 75 2-Cl-4-Me-Ph NH S 2-Cl H H Me 206-208 76 2-Me-3-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 248-252 77 2-Me-5-F-Ph NH S 2-Cl H H Me 202-204 78 2, 3-Me-Ph NH S 2-Cl H H Me 225-228 79 2-F3C-4Br-Ph NH S 2-Cl H H Me 212-214 80 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H Me 248-250 81 2-NO2-4-Me-Ph NH S 2-Cl H H Me 262-264 82 2-Me0-4-NO-Ph NH S 2-Cl H H Me 230-233 83 2, 5-Br-Ph NH S 2-Cl H H Me 260-264 84 2-MeO-5-NO2-Ph NH S 2-Cl H H Me 205-208 85 2-Cl-4-NO2-Ph NH S 2-Cl H H Me 244-248 86 2-Cl-5-NOv-Ph NH S 2-Cl H H Me 252-254 87 2-F3C-Ph NH S 2-Cl H H Pr 229-230 88 2-F3C-Ph NH S 2-Cl H H Bu 216 89 3-Ph-6-Me0-Ph NH S 2-Cl H H Me 260-262 90 2-F3C-Ph NH S-H H Me 178-185 91 2-F3C-Ph NH S 2-Cl H H Ph 190-194 92 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H Pr 255-260 93 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H Bu 197-200 94 2-NO2-4-F3C-Ph NH S 2-Cl H H Me 215-220 95 2-MeSO2-Ph NH S 2-Cl H H Me 190-195 96 2-F3C-4-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 204-206 97 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 4-Cl H H Bz 170-179 98 2-F3C-Ph NH S 4-Cl H H Me 192-196 99 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H pentyl 202-204 100 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H hexyl 103-105 101 3,5-F3C-Ph NH S 2-Cl H H Me >260 102 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 3-Cl H H Bz 165-170 103 2-NO2-4-F-Ph NH S 2-Cl H H Me 176-180 104 2-NO2-4-NC-Ph NH S 2-Cl H H Me 206-210 105 2-NO2-4-MeO-Ph N H S 2-Cl H H 1-napthyl 215-218 -methyl 106 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H 3-indolyl 231-235 -méthyl 107 2-MeS-5-FnC-Ph NH S 2-Cl H H Me 185-189 108 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 3-Cl H H Me 192-196 109 2-NO24-MeO-Ph NH S 2-Cl H H Me 212-214 110 2-NO2-4-HO-Ph NH S 2-Cl H H Me 225-230 111 2-NO2-5-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 196-200 112 2-NO2-5-Me-Ph NH S 2-Cl H H Me 202-204 113 2-NO2-4-EtO-Ph NH S 2-Cl H H Me 213-215 114 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H 4-MeO-Bz 178-180 115 2-NO2-4-Cl-Ph NH S 2-Cl H H Me 226-230 116 2-Br-4-Me-Ph NH S 2-Cl H H Me 178-180 117 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H 4-HO-Bz 196-197 118 2-F3C-4-NO2-Ph NH S 2-Cl H H Me 175-180 119 2-N02-4-MeO-PhNHSHHHBz201-202 120 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H Ph-C2H4 165-170 121 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H EtOC2H4 145-153 122 3-NO2-pyridyl N H S 2-Cl H H Me 224-226 123 4-MeO-PhCHz02-C1HHMe178-180 124 2-indolyl - O 2-Cl H H Me > 260 125 3-indolyl CH2 O 2-Cl H H Me 190-192 126 4-HO-Ph C2H4 O 2-Cl H H Me 175-180 127 2-F3C-Ph O 2-Cl H H Me 180-182 128 4-HO-Ph CH2 O 2-Cl H H Me 188-190 129 5-MeO-2-indolyl - O 2-Cl H H Me > 250 130 Ph O 2-Cl H H Me 246-248 131 Ph S 2-Cl H H Me 200-202 132 5-MeO-2-indolyl S 2-Cl H H Me > 260 133 2-NO2-Ph CH2 O 2-Cl H H Me 204-206 134 2-F3C-Ph CH2 S 2-Cl H H Me > 260 135 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 4-Cl H H Me 185-190 136 2-NO2-Ph CH2 S 2-Cl H H Me 180-185 137 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-MeO H H Bu 220-224 138 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-MeO H H Bz 150-154 139 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Me H H Bu 191-193 140 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Me H H Bz 175 141 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H Ph-Ph 237-240 142 2-NO2-4-MeO-Ph N H S 2-Cl H H cyclohexyl 204-206 méthyl 143 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H (Me)2N- 179-182 C2H4 144 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H 3-HO-Bz 212-217 145 2-pyridyl NH S 2-Cl H H Me 216-218 146 Ph S S 2-Cl H H Me 264-266 147 Ph O O 2-Cl H H Me 178-180 148 2-NO2-4-MeO-Ph NH S 2-Cl H H heptyl 198-200

Etude pharmacologique Etude de liaison aux récepteurs de la somatostatine L'affinité des composés de l'invention sur les récepteurs humains de la somatostatine, est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de la somatostatine-14 marquée à l'iode-125 ( [1251-Tyrl 1] SRIF-14) sur les récepteurs de cellules CHO-Kl l transfectées.

Les gènes humains codant pour chacun des sous types de récepteurs de la somatostatine, sstl, sst2, sst3, sst4 et sst5, ont été isolés et sous-clones (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992,89, 251-255 ; J. Biol. Chem. 1992,267,20422-20428 ; Mol. Pharmacol. 1992,42,2136-2142 ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993,90,4196-4200 ; Mol. Pharmacol. 1994,46,291-298). Les vecteurs d'expression ont été construits et des lignées cellulaires clonées ont été obtenues par transfection dans des cellules de mammifères CHO-K1. Le plasmide pRSV-neo a été inclus comme facteur de sélection.

Les cellules CHO-K1 qui expriment de façon stable les récepteurs humains de la somatostatine sont cultivées dans du milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum de veau foetal et 0,4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées par de 1'EDTA à 0.5 mM et centrifugées à 500 g pendant 5 minutes à 4° C. Le culot est resuspendu dans du Tris 50 mM, pH 7,4 et centrifugé deux fois à 500 g pendant 5 minutes à 4° C. Les cellules sont lysées par sonication puis centrifugées à 39000 g pendant 10 minutes à 4° C. Le culot est resuspendu dans le mme tampon et centrifugé à 50000 g pendant 5 minutes à 4° C. Les membranes cellulaires obtenues sont conservées à-80°C jusqu'au jour des expériences.

Les expériences d'inhibition compétitives de la liaison de [125I-Tyrl 1] SRIF-14 sont conduites en duplicat dans des plaques 96 puits. Les membranes cellulaires à 10 (sst2 et ss5) ou 20 (sstl, sst3 et sst4), ug de protéines/puits, ont incubées avec [125I-Tyrl 1] SRIF-14 à 0,05 nM (sst2) ou 0,1 nM (sstl, sst3, sst4 ou sst5) pendant 500 (sst3), 60 (sstl et sst2), 70 (sst5) ou 90 (sst4) minutes à 37°C dans du tampon HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,2 %, MgCl2 5 mM, Trasylol 200 KIU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml, flurorure de phénylméthylsulphonyl 0,02 mg/ml.

Après la période d'incubation, [125I-Tyrll] SRIF-14 libre ou liée aux récepteurs de la somatostatine est séparée sur une unité de filtration (Filtermate 196, Packard) avec des plaques filtrantes Unifilter GF/C (Packard) prétraitées par du polyéthylènimine à 0,1 %. Après lavage avec de l'HEPES 50 mM, la radioactivité présente sur les filtres est mesurée par un compteur Top Count (Packard). La liaison spécifique obtenue en soustrayant la liaison non-spécifique (déterminée en présence de 0,1 RM de somatostatine-14) de la liaison totale. Les résultats sont analysés par régression non-linéaire (MDL) et les constantes d'inhibition (Ki) déterminées sont comprises entre 10 et 10000 nM