Verwendung von Extrakten und Zubereitungen aus Irisgewächsen und Tectorigenin als organselektives Arzneimittel zur Behandlung von sexualhormon-abhängigen Erkrankungen des Urogenitaltraktes Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung von Extrakten aus Irisgewächsen, (Iridaceae) der Art Belamcanda chinensis gemäß Anspruch 1 und 3. Sie betrifft ferner eine Verwendung von Tectorigenin und/oder Tectorigeninglykosiden und/oder Tectorigenin-und/oder Tectorigeninglykosid-haltigen Extrakten gemäß Anspruch 4 und 6.

Aus W099/47 149 (= EP1064009A1) der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung ist bekannt, daß Extrakte aus Belamcanda chinensis und des darin enthaltenen Isoflavonoids Tectorigenin keine östrogene Wirkung am Uterus, wohl aber in der hypothalamo-hypophysären Achse, im Herz- Kreislauf-System und im Knochen ausüben.

Das bei Frauen in den Ovarien gebildete 17ß-Estradiol (wenn im folgenden von Estradiol gesprochen wird, ist immer das physiologische 17ß-Estradiol gemeint) [im folgenden auch mit E2 bezeichnet] hat im Organismus eine allgemein proliferationsfördernde Wirkung. Neben der Steuerung des Zyklus der Frau besitzt es u. a. einen homöostatischen Einfluss auf die Funktion des Harnleiters, der Harnblase und der Vagina. Bei Männern wirkt lokal gebildetes Estradiol sowie das männliche Geschlechtshormon Testosteron ebenfalls in der Harnblase und in der Prostata proliferationsfördernd.

In der Menopause kommt es zu einem Absinken der Estradiolspiegel in Folge des Erlöschen der Ovarialfunktion. Daraus resultiert eine Abschwächung proliferativer Prozesse in vielen Organen in deren Folge Degeneration und funktionelle Minderleistungen auftreten.

Unter Estrogenmangel entwickelt sich bei der postmenopausalen Frau häufig eine Blasenentzündung als Folge reduzierter Schleimhaut in der Harnröhre und damit erleichterter Keimaszension.

Auch die postmenopausal häufig auftretende Harninkontinenz wird durch Estrogenmangel verstärkt. Diese Erkrankungen können durch rechtzeitige Estradiolgabe verhindert, bzw. gebessert werden.

Die Funktion der Harnblase ist wahrscheinlich bei Männern hormone ähnlich reguliert wie bei Frauen ; jedenfalls sind die bisher bekannten regulativen Prinzipien in der Harnblase weiblicher und männlicher Ratten sehr ähnlich.

Die Gabe von Estrogenen mit unselektiver proliferativer Wirkung ist insbesondere für Uterus und Brustgewebe nachteilig, da es hier durch die unzureichende oder fehlende Gestagen-Gegenregulation zu einem unkontrollierten Wachstum kommen kann.

Bislang steht kein Arzneimittel aus pflanzlichen Drogen zur Verfügung, welches zu einer organselektiven Prophylaxe oder Therapie bei Estrogenmangel verwendet werden kann.

Ausgehend von diesem Stand der Technik ist es daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pflanzliche Arzneimittel mit sexualhormonartiger Wirkung zur Verfügung zu stellen, welche eine organselektive Wirkung ohne oder mit nur geringer Wirkung auf den Uterus aufweisen.

Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die kennzeichnenden Merkmale der Ansprüche 1,3,4 und 6.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine

Verwendung von Extrakten aus Belamcanda chinensis zur Herstellung eines estrogenartigen organselektiven Arzneimittels ohne oder wenigstens mit zu vernachlässigender uterotroper Wirkung, wobei das Arzneimittel zur Linderung von Sexualhormon-bedingten Erkrankungen des Urogenitaltraktes verwendet wird.

Bevorzugt ist eine Verwendung, wobei die postmenopausal auftretenden Erkrankungen Blasenschwäche (Harninkontinenz), Harnblasenentzündung sowie trockene Vagina umfasst werden.

Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung eine Verwendung von Extrakten aus aus Belamcanda chinensis zur Herstellung eines estrogenartigen organselektiven Arzneimittels ohne oder wenigstens mit zu vernachlässigender uterotroper Wirkung, wobei das Arzneimittel zur Linderung der benignen und malignen Hyperplasie der Prostata eingesetzt wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Verwendung von Tectorigenin und/oder dessen Glykoside und/oder Tectorigenin-und/oderTectorigeninglykosid-haltigen Extrakten zur Herstellung eines estrogenartigen organselektiven Arzneimittels ohne oder wenigstens mit zu vernachlässigender uterotroper Wirkung, wobei das Arzneimittel zur Linderung von Sexualhormon-bedingten Erkrankungen des Urogenitaltraktes verwendet wird.

Besonders bevorzugt werden Tectorigenin, seine Derivate, insbesondere Glykoside, sowie Tectorigenin-haltige und/oder Tectorigeninglykosid-haltige Extrakte verwendet, um die postmenopausal auftretenden Erkrankungen Blasenschwäche (Harninkontinenz), Harnblasenentzündung sowie trockene Vagina zu behandeln bzw. zu lindern. eine Verwendung von Tectorigenin und/oder dessen Glykoside und/oder Tectorigenin-und/oder Tectorigeninglykosid-haltigen Extrakten zur Herstellung eines estrogenartigen organselektiven Arzneimittels ohne oder wenigstens mit zu vernachlässigender uterotroper Wirkung, wobei das Arzneimittel zur Linderung der benignen und malignen Hyperplasie der Prostata eingesetzt wird.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß Belamcanda chinensis-Extrakt auch in der Harnblase und im Harnleiter ovarektomierter Ratten ähnliche Effekte wie Estradiol ausübt. In der Blase von kastrierten Ratten regulieren Estradiol und Belamcanda in gleichsinniger Weise die Genexpression des Estrogenrezeptors-alpha herunter.

Der Blasentonus wird weitgehend von in der Blasenwand befindlichen Nervenzellen und anderen vegetativen Nervenzellen beeinflußt. Der"Nerve Growth Factor" (NGF) ist ein Indikator für die lokale Aktivität der Nervenzellen. Überraschenderweise ist die Genexpression dieses Wachstumsfaktors durch Belamcanda hochsignifikant stimuliert-ein Effekt den man weder unter Estradiol noch unter Testosteron beobachtet.

Damit gilt ein wünschenswerter Effekt des Extraktes auf die Innervation der Harnblase und damit eine Verbesserung der Blaseninkontinenz als gesichert.

Die benigne Prostata-Hyperplasie und das Prostata-Karzinom des Mannes können durch Hemmung der lokalen Estrogen-Produktion, aber auch durch Hemmung der Synthese der männlichen Geschlechtshormone ebenfalls günstig beeinflußt werden.

Derartige Wirkmechanismen sind auch an der kastrierten männlichen Ratten für den Belamcanda chinensis-Extrakt nachweisbar. Estradiol und der Belamcanda-Extrakt inhibieren in der Prostata signifikant die Genexpression des Estrogenrezeptors vom alpha-Subtyp ohne einen Effekt auf die Genexpression des Estrogenrezeptor-beta auszuüben.

Sowohl bei in vivo Experimenten in der Prostata der Ratte im Ganzkörpermudell als auch in humanen Prostata-Karzinomzellen hat sich überraschend herausgestellt, daß Belamcanda chinensis-Extrakte und Tectorigenin-haltige Extrakte sowie der Reinstoff selbst, einen anti- androgenen Effekt ausüben, die das Prostatakarzinom günstig beeinflussen und das Wachstum der Tumorzellen in vitro signifikant hemmen.

In der Prostata kastrierter Rattenmännchen wird ferner die Genexpression des proliferationsfördernden Wachstumsfaktors IGF1 durch Testosteron hochreguliert, durch Belamcanda jedoch herunterreguliert, wie es für eine Reduktion der Hyperplasie erwünscht ist. Die durch Kastration induzierte Prostataregression konnte experimentell in der Ratte durch Testosteron antagonisiert werden. In Analogie zu den Befunden an kastrierten, nicht mit Androgen behandelten Ratten (siehe oben) konnte auch die durch Testosteron hochregulierte IGF1 Expression (siehe oben) durch den Belamcanda Extrakt herunterreguliert werden. Diese Befunde belegen

eindeutig, daß das Testosteron-induzierte Prostata-Wachstum durch Belamcanda chinensis-Extrakt inhibiert werden kann.

In Experimenten an der humanen Prostata-Ca-Linie LNCAP ist die 5 alpha- Dihydrotestosteron-induzierte Proliferation und die Produktion von deren prostataspezifischem Antigen (PSA) durch Belamcanda chinensis-Extrakt signifikant inhibierbar.

Da IGF1 immer an der Proliferation nicht nur benigner sondern auch maligner Tumoren beteiligt ist, belegt die inhibitorischen Wirkung von Belamcanda chinensis-Extrakt auf die IGF1-Genexpression zusammen mit diesem Befund eine hemmende Wirkung auf das Prostata-Karzinom.

Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Extraktes wird vollinhaltlich auf die W099/47 149 verwiesen, deren wesentlichen Merkmale jedoch im folgenden zusammengefaßt sind : Bei in vitro und in vivo Versuchen hat sich herausgestellt, dass sowohl aus Irisgewächsen (Iridaceae), insbesondere Belamcanda chinensis mit organischen Lösungsmitteln oder Gemischen von organischen Lösungsmitteln mit Wasser oder mit überkritischem C02 hergestellte Extrakte organselektiv auf das urogenitale System wirken, wobei eine Wirkung auf den Uterus fehlt.

Daher sind die erfindungsgemäß verwendeten Extrakte zur Herstellung eines fertig formulierten Mittels zur selektiven Behandlung und/oder Prophylaxe von Sexualhormon-bedingten Erkrankungen des Urogenitaltraktes geeignet.

Desweiteren sind sie zur Herstellung eines fertig formulierten Mittels zur selektiven Behandlung und/oder Prophylaxe postmenopausaler Harnblaseninfektionen und von Harninkontinenz geeignet.

Sie sind ferner. zur Herstellung eines fertig formulierten Mittels zur Behandlung von benignen und malignen Prostatahyperplasien geeignet.

Es wurde weiterhin gefunden, dass der Inhaltsstoff Tectorigenin, der aus der Belamcanda chinensis isoliert wurde, im wesentlichen die gleichen Wirkungen ausübt wie der Gesamtextrakt.

Dieser Inhaltsstoff wird neben der Belamcanda chinensis auch in weiteren Irisgewächsen gefunden, wie z. B. Iris germanica, I. tectorum, I. illyrica, I. dichotoma. Bevorzugt werden zur Herstellung der Extrakte Rhizome, Stengel, Blätter und/oder Blütenblätter der Pflanzen verwendet.