黄酮及二氢黄酮衍生物在制备镇静、 催眠药物中的用途 技术领域

本发明涉及黄酮及二氢黄酮衍生物的新的生物 活性及医药用途，具体 地涉及一种黄酮及二氢黄酮衍生物的中枢神经 抑制作用及镇静、催眠生物 活性及其在制备镇静、 催眠药物中的用途。 背景技术

失眠是临床最常见的症状之一，是睡眠的始发 和维持发生障碍，使睡 眠质量不能满足人体正常生理需要，从而影响 患者白天正常活动， 出现如 疲劳、 注意力下降、 反应迟钝等症状的一种睡眠障碍综合症。

催眠药物是用于帮助人们睡眠的药物， 这类药物的理想要求是： （1 ) 缩短入睡时间， 即缩短睡眠诱导期；（2 )延长睡眠时间，并加深睡眠深度； ( 3 )不改变睡眠的慢波睡眠相和快速眼动相的比� �。 筛选镇静催眠药物， 可以从镇静催眠的机制出发， 也可以直接通过动物模型进行筛选。

通过动物模型对镇静催眠药物进行筛选虽然具 有工作量大、 周期长、 成本高、镇静催眠作用机制不清等缺点，但具 有实验结果更加可靠的优点。

目前筛选镇静催眠药物的动物模型和方法有： ( 1 )一般行为观察；（2 ) 自主活动实验； （3 )延长戊巴比妥钠的睡眠时间试验； （4 )戊巴比妥钠阈 下剂量试验； （5 ) 戊巴比妥钠再入睡试验。

在上述动物实验中如果被试药物出现（1 ) 小鼠自主活动明显减少； ( 2 )在延长由戊巴比妥钠引起的睡眠时间的同时� �接受了阈下催眠剂量 的小鼠进入睡眠的个体数增加或者能使戊巴比 妥钠醒来的小鼠重新入睡， 则证明被试药物具有镇静催眠作用，在上述动 物实验中一般要求被试药物 至少观察两个剂量。

目前治疗失眠症的药物有西药也有中药。 西药虽具有起效快、作用强 的优点， 但其毒副作用一般比较大， 而且容易产生耐药性和依赖性。 中药 虽然具有毒副作用小、不容易产生耐药性和依 赖性的优点，但药物起效慢 且效果一般没有西药明显是它的缺点。因此目 前市场仍然迫切需要开发疗 效好、 毒副作用小的失眠症治疗药物。

发明内容

本发明提供式（I)结构所示的黄酮衍生物或式� ��II)结构所示的二氢 黄酮衍生物或其前药、代谢产物、 异构体、其药学上可接受的盐在制备镇 静、 催眠药物中

式（ II ); 其中 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 可以相同， 也可以 不同， 独立地选自氢（-H)、 硝基（-N0 ₂ )、 卤素（-X)、 氰基（-CN)、 羟 基（-OH)、 硫氰基（-SCN)、 (-COOH)、 氨基（-NH ₂ )、 烷氧基或 取代烷氧基、 烷基或取代烷基、 炔基或取代炔基、 烯基或取代烯基、 酰胺 基、 芳基或取代芳基、 碳酸酯基、 酯基、 酰基、 硫醚基、 磺酰基、 含有碳 氮双键的基团、 芳氧基或取代芳氧基中的一种， 其中：

卤素可以为氟（-F)、 氯（-Cl)、 溴（-Br)、 碘（-1) 中的任意一种； 烷氧基或取代烷氧基具有式（ 1 )结构：

Rii-O- 式（ 1 ); 式（1 ) 中， R _u 为烷基或取代烷基， 可以为支链烷基、 直链烷基、 环 烷基、 杂环烷基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂环 烷基； 当 R _u 为支链烷基、 直链烷基、 取代支链烷基或取代直链烷基时， 优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的 烷基， 尤其优选为 C8-C15的烷基； 当 R _u 为环烷基或取代环烷基时， 优 选为 C3-C8的烷基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R _u 为杂环烷基或取代 杂环烷基时， 杂原子可以为 S、 0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的 碳原子优选为 3-8个， 更优选为 3-6个； 当 R _u 为取代支链烷基、 取代直 链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟 基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 具体的， 烷 氧基或取代烷氧基可以为曱氧基、 乙氧基、 戊氧基、 十一烷氧基等。

烷基或取代烷基可以为支链烷基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷基、 取 代支链烷基、取代直链烷基、取代环烷基或取 代杂环烷基； 当其为支链烷 基、直链烷基、取代支链烷基或取代直链烷基 时，优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的烷基， 尤其优选为 C8-C15 的烷基； 当其为环烷基或取代环烷基时， 优选为 C3-C8的烷基， 更优选 为 C4-C6的烷基； 当其为杂环烷基或取代杂环烷基时， 杂原子可以为 S、

0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的碳原子优选为 3-8个， 更优选为

3-6个； 当其为取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷 基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 苯基和 取代苯基中的一种或多种； 具体的， 烷基或取代烷基可以为氯代戊烷基、 氯代曱基、 磺酸基取代的丁基、 苯曱基、 氨曱基、 乙基、 二十烷基等。

炔基或取代炔基具有式（2 )结构：

R ₁₂ — C≡C—式 _{( 2 );} 式（2 ) 中， R ₁₂ 为氢、 烷基、 取代烷基、 苯基或取代苯基中的一种； R ₁₂ 为烷基或取代烷基时， 可以为支链烷基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷 基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷基： 当 R ₁₂ 为支链烷基、直链烷基、取代支链烷基或取代 直链烷基时，优选为 C1-C25 的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的烷基， 尤其优选 为 C8-C15的烷基； 当 R ₁₂ 为环烷基或取代环烷基时， 优选为 C3-C8的烷 基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₁₂ 为杂环烷基或取代杂环烷基时， 杂原 子可以为 8、 0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的碳原子优选为 3-8 个， 更优选为 3-6个； 当 R ₁₂ 为取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷 基或取代杂环烷基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 当 R ₁₂ 为取代苯基时， 其取代 基可以为硝基、 卤素、 羟基、 ½、 氨基和磺 ½中的一种或多种； 具体 的， 炔基或取代炔基可以为苯乙炔基、 乙炔基等。

烯基或取代婦基具有式（3 )结构：

R ₁₃ -C=C— 式（ _{3 );} 式（3 ) 中， R ₁₃ 为氢、 烷基、 取代烷基、 苯基或取代苯基中的一种； R ₁₃ 为烷基或取代烷基时， 可以为支链烷基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷 基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷基： 当 R ₁₃ 为支链烷基、直链烷基、取代支链烷基或取代 直链烷基时，优选为 C1-C25 的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的烷基， 尤其优选 为 C8-C15的烷基； 当 R ₁₃ 为环烷基或取代环烷基时， 优选为 C3-C8的烷 基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₁₃ 为杂环烷基或取代杂环烷基时， 杂原 子可以为 8、 0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的碳原子优选为 3-8 个， 更优选为 3-6个； 当 R ₁₃ 为取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷 基或取代杂环烷基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 当 R ₁₃ 为取代苯基时， 其取代 基可以为硝基、 卤素、 羟基、 ½、 氨基和磺 ½中的一种或多种； 具体 的， 烯基或取代烯基可以为丁烯基、 乙烯基、 戊烯基、 氯代戊烯基等。

酰胺基具有式（4 )结构或式（5 )结构：

〇

II

_C_NH ₂ 式（ _{4 );} 〇

II

— R -C-NH ₂ 式（ _{5 );} 式（5 )中， R ₁₄ 为烷基或取代烷基， 可以为支链烷基、 直链烷基、 环 烷基、 杂环烷基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂环 烷基： 当 ₄ 为支链烷基、 直链烷基、 取代支链烷基或取代直链烷基时， 优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的 烷基， 尤其优选为 C8-C15的烷基； 当 R ₁₄ 为环烷基或取代环烷基时， 优 选为 C3-C8的烷基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₁₄ 为杂环烷基或取代 杂环烷基时， 杂原子可以为 S、 0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的 碳原子优选为 3-8个， 更优选为 3-6个； 当 1 ₁₄ 为取代支链烷基、 取代直 链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟 基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 具体的， 酰 胺基可以为 -CONH ₂ 、 -C ₅ H ₁₀ CONH ₂ 等。

芳基或取代芳基为具有芳香基团的取代基， 如苯基、取代苯基、稠环 芳基、取代稠环芳基、联环芳基或取代联环芳 基等， 优选为苯基或取代苯 基； 在本发明中， 所述芳基或取代芳基中的碳原子优选为 6-50个， 更优 选为 6-40个， 具体的， 当其为稠环芳基或取代稠环芳基时， 碳原子数优 选为 10-22个， 更优选为 10-18个； 当其为联环芳基或取代联环芳基时， 碳原子数优选为 12-30个， 更优选为 12-24个。 当其为取代苯基、 取代稠 环芳基或取代联环芳基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟基、 羧基、 氨 基和橫酸基中的一种或多种；具体的，芳基或 取代芳基可以为苯基或氯代 苯基。

碳酸酯基具有式（6 )结构：

〇

II

R ₁₅ —〇一0—〇_式 _{( 6 );} 式（6 ) 中， R ₁₅ 为烷基或取代烷基时， 可以为支链烷基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂 环烷基： 当 R ₁₅ 为支链烷基、直链烷基、取代支链烷基或 取代直链烷基时， 优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的 烷基， 尤其优选为 C8-C15的烷基； 当 R ₁₅ 为环烷基或取代环烷基时， 优 选为 C3-C8的烷基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₁₅ 为杂环烷基或取代 杂环烷基时， 杂原子可以为 S、 0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的 碳原子优选为 3-8个， 更优选为 3-6个； 当 R ₁₅ 为取代支链烷基、 取代直 链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟 基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 具体的， 碳 酸酯基可以为 CH ₃ OCOO-、 C ₁₅ H ₃₁ OCOO-等。

酯基具有式（7 )结构：

〇

II

R ₁₆ — C—〇一式 _{( 7 );} 式（7 ) 中， R ₁₆ 为烷基或取代烷基时， 可以为支链烷基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂 环烷基： 当 R ₁₆ 为支链烷基、直链烷基、取代支链烷基或 取代直链烷基时， 优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的 烷基， 尤其优选为 C8-C15的烷基； 当 R ₁₆ 为环烷基或取代环烷基时， 优 选为 C3-C8的烷基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₁₆ 为杂环烷基或取代 杂环烷基时， 杂原子可以为 S、 0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的 碳原子优选为 3-8个， 更优选为 3-6个； 当 R ₁₆ 为取代支链烷基、 取代直 链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟 基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 具体的， 酯 基可以为 C ₁₍₎ H ₂₁ COO-等。

酰基具有式（8 )结构：

〇

II

^Rl 「 ^C —式（8 ); 式（8 ) 中， R ₁₇ 为烷基或取代烷基时， 可以为支链烷基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂 环烷基： 当 R ₁₇ 为支链烷基、直链烷基、取代支链烷基或 取代直链烷基时， 优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的 烷基， 尤其优选为 C8-C15的烷基； 当 R ₁₇ 为环烷基或取代环烷基时， 优 选为 C3-C8的烷基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₁₇ 为杂环烷基或取代 杂环烷基时， 杂原子可以为 S、 0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的 碳原子优选为 3-8个， 更优选为 3-6个； 当 R ₁₇ 为取代支链烷基、 取代直 链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟 基、 羧基、 氨基、 磺酸基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 具体的， 酰 基可以为 C ₅ H _u CO-等。

硫醚基具有式（9 )结构：

R ₁₈ —S—式（ _{9 );} 式（9 ) 中， R ₁₈ 为烷基、 取代烷基、 婦基、 取代烯基、 炔基、 取代炔 基、 苯基或取代苯基中的一种； R ₁₈ 为烷基或取代烷基时， 可以为支链烷 基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代 环烷基或取代杂环烷基： 当 R ₁₈ 为支链烷基、 直链烷基、 取代支链烷基或 取代直链烷基时， 优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最 优选为 C4-C16的烷基， 尤其优选为 C8-C15的烷基； 当 R ₁₈ 为环烷基或 取代环烷基时， 优选为 C3-C8的烷基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₁₈ 为杂环烷基或取代杂环烷基时， 杂原子可以为 S、 0、 N等中的一个或多 个， 杂环烷基中的碳原子优选为 3-8个， 更优选为 3-6个； 当 R ₁₈ 为炔基 或取代炔基时， 优选为 C1-C25的炔基， 更优选为 C2-C18的炔基， 最优 选为 C4-C16的炔基， 尤其优选为 C8-C15的炔基； 当 R ₁₈ 为婦基或取代 烯基时， 优选为 C1-C25的烯基， 更优选为 C2-C18的烯基， 最优选为 C4-C16的婦基， 尤其优选为 C8-C15的婦基； 当 R ₁₈ 为取代烷基、 取代炔 基或取代烯基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸 基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 当 R ₁₈ 为取代苯基时， 其取代基可 以为硝基、 卤素、 羟基、 氣基、 氨基和磺酸基中的一种或多种； 具体的， 硫醚基可以为 C ₄ H ₇ S -、 C ₈ H ₁₇ S -、 BrN0 ₂ C ₁₅ H ₂₉ S-等。

磺酰基具有式（ 10 )结构： 式（10 ); 式（10 )中， R ₁₉ 为烷基或取代烷基时， 可以为支链烷基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取代环烷基或取代杂 环烷基： 当 R ₁₉ 为支链烷基、直链烷基、取代支链烷基或 取代直链烷基时， 优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的 烷基， 尤其优选为 C8-C15的烷基； 当 R ₁₉ 为环烷基或取代环烷基时， 优 选为 C3-C8的烷基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₁₉ 为杂环烷基或取代 杂环烷基时， 杂原子可以为 S、 0、 N等中的一个或多个， 杂环烷基中的 碳原子优选为 3-8个， 更优选为 3-6个； 当 R ₁₉ 为取代支链烷基、 取代直 链烷基、 取代环烷基或取代杂环烷基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟 基、 tt、 氨基、 磺 ½、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 具体的， 磺 酰基可以为 C ₄ H ₉ S0 ₂ -、 C _u H ₂₁ S0 ₂ -等。

含有碳氮双键的基团具有式（ 11 )结构：

R ₂₀ _ _{C= N} —式（ _{11 );} 式（11 ) 中， R ₂₀ 为烷基、 取代烷基、 婦基、 取代烯基、 炔基、 取代 炔基、 苯基或取代苯基中的一种； R _2Q 为烷基或取代烷基时， 可以为支链 烷基、 直链烷基、 环烷基、 杂环烷基、 取代支链烷基、 取代直链烷基、 取 代环烷基或取代杂环烷基： 当 R ₂ 。为支链烷基、 直链烷基、 取代支链烷基 或取代直链烷基时， 优选为 C1-C25的烷基， 更优选为 C2-C18的烷基， 最优选为 C4-C16的烷基， 尤其优选为 C8-C15的烷基； 当 R ₂ 。为环烷基 或取代环烷基时， 优选为 C3-C8的烷基， 更优选为 C3-C6的烷基； 当 R ₂ o 为杂环烷基或取代杂环烷基时， 杂原子可以为 S、 0、 N等中的一个或多 个， 杂环烷基中的碳原子优选为 3-8个， 更优选为 3-6个； 当 R ₂ 。为炔基 或取代炔基时， 优选为 C1-C25的炔基， 更优选为 C2-C18的炔基， 最优 选为 C4-C16的炔基， 尤其优选为 C8-C15的炔基； 当 R ₂ 。为婦基或取代 烯基时， 优选为 C1-C25的烯基， 更优选为 C2-C18的烯基， 最优选为 C4-C16的婦基， 尤其优选为 C8-C15的婦基； 当 R _2G 为取代烷基、 取代炔 基或取代烯基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、 羟基、 羧基、 氨基、 磺酸 基、 苯基和取代苯基中的一种或多种； 当 R ₂ 。为取代苯基时， 其取代基可 以为硝基、 卤素、 羟基、 氣基、 氨基和磺酸基中的一种或多种； 具体的， 含有碳氮双键的基团可以为 C ₄ ¾N-等。

芳氧基或取代芳氧基具有式（12 )结构：

R ₂ i-0- 式（ 12 ); 式（12 )中， R ₂₁ 为芳基或取代芳基， 如苯基、 取代苯基、 稠环芳基、 取代稠环芳基、联环芳基或取代联环芳基等， 优选为苯基或取代苯基； 在 本发明中， 1 ₂₁ 的碳原子优选为 6-50个， 更优选为 6-40个， 具体的， 当 其为稠环芳基或取代稠环芳基时， 碳原子数优选为 10-22个， 更优选为 10-18个； 当其为联环芳基或取代联环芳基时，碳原子数 优选为 12-30个， 更优选为 12-24个。 当其为取代苯基、 取代稠环芳基或取代联环芳基时， 其取代基可以为硝基、 卤素、羟基、 tt、氨基和磺酸基中的一种或多种； 具体的， 芳氧基或取代芳氧基可以为苯氧基或氯代苯氧 基等。

在本发明中， ~ 。中任何一个都不为 -RCF ₂ R'， 其中， R代表氧、 硫、 卤素、 烷基、 烯基、 炔基、 苯、 芳烷基或羟基， R'代表氢、 氧、 硫、 卤素、 烷基、 烯基、 炔基、 苯、 芳烷基或羟基。

进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₍₎ 可以相 同， 也可以不同， 独立地选自氢、 硝基、 卤素、 氰基、 羟基、 硫氰基、 羧 基、 氨基、 C1-C25的烷氧基或取代烷氧基、 C1-C25的烷基或取代烷基、 C1-C25的炔基或取代炔基、 C1-C25的婦基或取代烯基、 C1~C25的烷基 酰胺基、 苯基或取代苯基、 C1~C25的烷基碳酸酯基、 C1~C25的烷基酯 基、 C1~C25的烷基酰基、 C1-C25的烷基硫醚基、 C1-C25的烷基磺酰基、 苯氧基或取代苯氧基中的一种。

进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中至少 有 1个不为氢； 进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 Rio中至少有 2个不为氢； 进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中至少有 3个不为氢； 进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中至少有 4个不为氢； 进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中至少有 5个不为氢； 进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中至少有 6个不为氢； 进一步地， 所述 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中至少有 7个不为氢； 进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中至少有 8 个不为氢； 进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 Rio 中至少有 9个不为氢； 进一步地， 所述 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₍₎ 均不为氢;

进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 2个以上 是烷氧基； 更进一步地， R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 Rio中 3个以上是烷氧基； 更进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 4个以上是烷氧基； 更进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 5个以上是烷氧基； 更进一步地， R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 6个以上是烷氧基； 更进一步地， R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 7个以上是烷氧基； 更进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 8个以上是烷氧基； 更进一步 地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 Ri。中 9个以上是烷氧基； 更进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 。均是烷氧基。

进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 2个以上 是曱氧基； 更进一步地， R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 Rio中 3个以上是曱氧基； 更进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 4个以上是曱氧基； 更进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、

Rs、 R ₉ 、 Rio中 5个以上是曱氧基； 更进一步地， R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₅ 、

R ₆ 、 R7 、 、 R9、 R ₁₀ 中 6个以上是曱氧基； 更进一步地， 、 R ₂ 、 R ₃ 、

R4、 R ₅ 、 R6、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 7个以上是曱氧基； 更进一步地，

R ₂ 、 ¾ 、 R4、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 8个以上是曱氧基； 更进一步 地， Ri 、 R2、 R ₃ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 、 R ₉ 、 R ₁₀ 中 9个以上是曱氧基； 更进一步地, Ri、 R2、 、 、 R5 ^ R6、 R 、 、 、 Rio均^^甲 i^S^。

进一步地， R ₁₍₎ 为氢、 羟基或曱氧基。

在本发明中， 所述式（I )结构所示的黄酮衍生物或式（II )结构所示 的二氢黄酮衍生物包括但不限于表 1所示化合物：

表 1 本发明提供的黄酮衍生物或二氢黄酮衍生物的 具体实例 编号 Ri R3 4 R ₅ R ₆ R ₇ Rio

-OCH

1 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3

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II

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-C ₆ H ₅ -OH CHC- -H

C ₂ H ₅ 0 -C t¾ -CH ₃ C C ₆ H ₅ C -C ₃ ¾

-C ₄ H ₇ S -SCN -H -OH -H

CI (CH ₃ ) ₂ C-

-C5H10 -CH3C -C ₄ H ₇ -C20H4 C ₆ H ₅ C -CH ₂

-C ₃ H ₅ -OH -H -H

CI (CH ₃ ) ₂ S 1 C- CH

-C ₅ H ₅ C ₆ H ₅ C NH ₂ C FC6H4C -CH ₃ C

-OH -H -SCN - 1 -H N C- O- H ₂ - (CH ₃ ) ₂

-C6H4C -CH ₃ C C15H31 C ₆ H ₅

-C5H9 -C4H7S -H -H -NO2 -I

1 (CH ₃ ) ₂ s- cc-

CH ₂ C CH3OC -C ₂ ¾S -C ₄ H ₇ NH ₂ C C ₆ H ₅ C -C ₄ H ₇ -C ₁₇ H

-H -H

H- 00- 0 ₃ S O- C- S 35 C ₆ H ₅ C -C11H21 NH ₂ C -C ₄ H ₇ -C5H10 -CH ₃ C C15H3

-OH -H -H

C- S0 ₃ O- S CI (CH ₃ ) ₂ iS- -C5H10 NH ₂ C CH30 C11H21 -C ₄ H ₇

CHC- -C ₄ H ₇ S -SCN -H -H

CI O- coo- S0 ₂ - S

C ₆ H ₅ C CH3OC C11H21 C15H31 -C ₄ H ₇ NH ₂ C

-CN -H -SCN -H C- 00- so ₂ - s- s O- 10 -C ₇ ¾

C ₆ H ₅ CC -CH ₂ C -CJIH NH ₂ C C15H3 -NO2 -F -CN -H -H

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NH ₂ CO F

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-C5H10 C ₆ H ₅ C -CH ₂ C -C20H4

-NO -F -H -OH -C ₃ H ₅ -H CI C- 1 o Cl

c ₆ cc -CH ₂ C -C9H19 CH3O NH ₂ C

-OH -F -CN -H -H

1 S0 ₃ COO- O-

-C ₄ H ₇ S -N0 ₂ -C ₆ H- -F

NH ₂ CO C ₆ H ₅ C -CsHg -C9H19 -C ₄ H ₇

-CN -OH S- -H -H

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108

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117

118

119

120

-COO NH ₂ C

121 -C ₄ H ₈ N -H -H -H -H -OH -N02

H O-

122 -F -CN -H -H -H -H -CH ₃ CHC- -C ₃ ¾

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125 -CH ₃ -SCN -C6¾ -OH -H -H -H -H

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182 -NH ₂ -H -H 1 -OH -H -OCH3 -H -CN

183

184

185

186

-CH ₂ C

187 -NH ₂ -H -H -OH -H -H -OCH3 -C6¾ -CN

1

-CH ₂ C

193 -NH ₂ -H -H -OH -CN OCH- -H -H

1

-CH ₂ C

198 -NH ₂ -OH -H -H -OCH3 -H -CN -C6¾ -H

1

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H- H- H- H- H- S ^L WD- ¾ ^fc 3 ¾3- 3¾M T89 .0/ZlOZN3/X3d T0CS81/C10Z OAV CH ₃ CO C ₆ H ₅ 0 FC ₆ -COO -OCH2

279 -H -H -NO -CN -H

O- H

CH ₃ NH ₂ C

C«H _s O -COO -CH=

281 -H -C6H4CI -CN CH ₂ S -NH ₂ OCH ₂

H CH ₂

O2-

-CH=C CH ₃ C C ₆ H ₅ 0 -COO NH ₂ C -C6

282 -H -CN -F -OH

H， O- H O- CI

283 -H -OH

-CH ₂ C

NH ₂ C FC ₆ CH ₃ C

284 -H -SCN H2SO3 -F -OC¾ -SCN -C6¾

O- O- o- H

-CCCH NH ₂ C CH ₃ C C ₆ H ₅ 0

285 -H -COOH -I -NH ₂ -C¾ -OH

OCH ₂ - H ₂ CO-

CH3CO NH ₂ C -CCC -C6 C ₆ H ₅ 0

286 -H -NH ₂ -F - SCN -OH

O- H ₃ CI

-CCC -CCC CH ₃ C

289 -H -CCCH, -I -OCH, -NH, H -C ₆ ¾

H ₃ H ₃ O-

-CH ₂ C

-CH=C -CCC -C ₄ H ₇

290 -H H2SO3 -OH -F -C ₆ -CN -SCN

HCH ₃ s

H

NH ₂ CO -COO -C6¾ -C4H7 CH ₃ C

291 -H -CH ₃ -SCN -F -H

H CI s O-

-OCH ₂ -C ₄ H ₇ -CCC NH ₂ C

292 -H -C ₆ H ₅ -F -CH, -OH -SCN -¾30 -o ¾ -o

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338

339

NH ₂ C

-CCC C ₆ ¾0 CH ₃ C -CCC

340 -CH ₃ -OH CH3O- -I -NH ₂ OCH ₂

H ₃ H ₂ CO- H ₃

CH ₃ C NH ₂ C CH ₃ C -CCC

341 C ₆ H ₅ 0- -OH CH3O- - SCN -F

-CH ₂ -CH ₂ C

-CCC

345 CH ₂ S -SCN -C4H7S CH3O- -OH H ₂ S0 ₃ -CN -F

H ₃

0 ₃ H H

346

347

348 -H -H -CH ₃ -H -N0 ₂ -H CHC- -H -H -H

NH ₂ C

349 -C4H7S -H -H -H -H -OH -H -H -H

O-

C ₂ H ₅ 0

350 -H -NH ₂ -H -H CHC- -H -H -H -H

351 -H -COOH -H -H -H -H -OH -H -NO2 -H

CH ₂ C NH ₂ C

352 -H -H -H -H -H -H -C ₃ ¾ -H

H- 0-

NH ₂ C

353 -H -H -H -H -H -H -H -CH ₃ -OH

0- 表 1中， -C ₅ H ₁₍₎ C1的结构式为： -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ C1; -C ₂ 。H ₄₁ 为直 链二十烷基； -C ₃ H ₅ 的结构式为： -CH=CHCH ₃ ; -C ₄ H ₇ S的结构式为： ； -C ₄ H ₉ S0 ₃ 的结构式为： -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ S0 ₃ H; C ₇ H ₁₅ CHCH-的结构式为: ； C ₅ H _u O-为正戊烷氧基； -C ₂ 。H ₄ 。C1为氯代直链二十烷基； -C ₈ H ₁₅ C1 ₂ 为二氯 代直链辛烷基； C ₅ H _u NH ₂ CO-中 C ₅ H _U 为直链烷基； -N0 ₂ C ₂ H ₂ S的结构式 ； C ₁₀ H ₂₁ CH ₂ O-中 C ₁₀ H ₂₁ 为直链烷基； C ₁₀ H ₂₁ COO-中

C ₁₀ H ₂₁ 为支链烷基； C ₅ H„CO-中 CsHu为直链烷基； C ₄ H ₉ S0 ₂ -中 C ₄ ¾为 异丁基； C ₈ H ₁₇ S-中 C ₈ H ₁₇ 为支链烷基； -C ₈ H ₁₇ S0 ₃ 中 C ₈ H ₁₇ 为直链烷基； C ₁₅ H ₃₁ S-中 C ₁₅ H ₃₁ 为直链烷基； -C ₄ H ₈ C1为氯代正丁烷基； C ₆ H ₁₃ CC-中 C ₆ H

为正己烷基； -C ₅ H ₅ N的结构式为 ^H ； -C ₅ H ₉ 的结构式为

-CH=CHCH ₂ CH ₂ CH ₃ ; -C ₁₇ H ₃₅ 为直链烷基； -C _u H ₂₁ S0 ₃ 中 C _U H ₂₁ 为支链烷 基； C _u H ₂₁ S0 ₂ -中（^！^为直链烷基； BrN0 ₂ C ₁₅ H ₂₉ S-中 BrN0 ₂ C ₁₅ H ₂₉ 为直

链烷基； -C ₅ H ₉ S的结构式为 。 表 1中， 各基团与式（I )结构所示的骨架结构结合可得到具有特定 结构的黄酮衍生物； 各基团与式（II )结构所示的骨架结构结合可得到具 有特定结构的二氢黄酮衍生物， 本发明对此并无特殊限制。

在本发明中， 式（I )结构所示的黄酮衍生物或式（II )结构所示的二 氢黄酮衍生物两者的前药均可以为本领域技术 人员熟知的前药， 如由式

( I )结构所示的黄酮衍生物或式（ II )结构所示的二氢黄酮衍生物与载体 形成的前药， 或者式（I)结构所示的黄酮衍生物或式（II)结� ��所示的二 氢黄酮衍生物形成的磷酸酯化合物或者其他可 在体内转化成式（I)结构 所示的黄酮衍生物或式（II)结构所示的二氢黄 酮衍生物的化合物等。 在 本发明中， 式（I)结构所示的黄酮衍生物或式（II)结构所� ��的二氢黄酮 衍生物两者的代谢产物包括本领域技术人员熟 知的代谢产物， 如式（I) 结构所示的黄酮衍生物或式（II)结构所示的二 氢黄酮衍生物在动物体内 进行代谢后的代谢产物等。

在本发明中， 式（I)结构所示的黄酮衍生物或式（II)结构所� ��的二 氢黄酮衍生物两者的药学上可接受的盐可以包 括式（I) 结构所示的黄酮 衍生物或式（II) 结构所示的二氢黄酮衍生物的钠盐、 钾盐或钙盐等。

进一步地， 本发明优选通式（ III )结构所示的黄酮衍生物或通式（ V ) 结构所示的二氢黄

式（ V ); 其中 R ₃ 、 R ₆ 、 R ₇ 、 R ₈ 可以相同，也可以不同，独立地选自氢（ -H )、 硝基 ( -N0 ₂ )、 素（ -X )、 氰基 ( -CN )、 羟基（ -OH )、 硫氰基 ( -SCN )、 羧基（-COOH )、 氨基（-NH ₂ )、 烷氧基或取代烷氧基、 烷基或取代烷基、 炔基或取代炔基、烯基或取代婦基、酰胺基、 芳基或取代芳基、碳酸酯基、 酯基、 酰基、 硫醚基、 磺酰基、 含有碳氮双键的基团、 芳氧基或取代芳氧 基中的一种， 其中， 氢（-H )、 硝基（-N0 ₂ )、 卤素 （-X )、 氰基（-CN )、 羟基（ -OH )、 硫氰基 ( -SCN )、 羧基 ( -COOH )、 氨基 ( -NH ₂ )、 烷氧基 或取代烷氧基、 烷基或取代烷基、 炔基或取代炔基、 烯基或取代烯基、 酰 胺基、 芳基或取代芳基、 碳酸酯基、 酯基、 酰基、 硫醚基、 磺酰基、 含有 碳氮双键的基团、 芳氧基或取代芳氧基与上文所述的基团表示的 含义相 同， 本发明在此不再赘述。

在本发明中， 所述式（III )结构所示的黄酮衍生物或式（V )所示的 二氢黄酮衍生物包括但不限于表 2所示化合物：

表 2 本发明提供的黄酮衍生物或二氢黄酮衍生物的 具体制备例化合物 编

Ri R ₂ R ₃ R4 R ₅ R ₇ R ₉ Rio 号

-OCH ₃ -H -OCH3 -H -H -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H -H54

-CN -H -F -H -H -OH -SCN -NH ₂ -H -H55

-NO2 -H C6¾CC- -H -H -OH C ₆ H ₅ 0- -C20H40CI -H -H56

-C4H7S -H NH ₂ CO- -H -H -NH ₂ CH ₃ CH ₂ - -CHCH ₂ -H -H57

-C6H _U -H -C6 -H -H CH ₃ CH ₂ - -C ₅ H ₁₀ C1 -C ₃ H ₅ -H -H58

CH ₃ CH ₂ - -H -C5H10CI -H -H -C5H11 C6H5CH2- -OH -H -H59

-C ₃ ¾ -H C6H5CH2- -H -H -NO2 -CHCH ₂ -CN -H -H60

-OH -H -COOH -H -H -C20H41 -CCH -F -H -H61

-C3¾ -H CH ₃ CH ₂ - -H -H -C20H40CI -C5H11 -H -H62 ∞ oo ~j -J -J ~J -J -J -J -J -J

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-OH -H -H -H -H -SCN H -C ₄ H ₈ N -H -H

表 2中， -C ₂ 。H ₄₁ 为直链二十烷基； -C ₃ H ₅ 的结构式为： -CH=CHCH ₃ ;

-C ₄ H ₇ S的结构式为: ； -C ₅ H _U 为正戊烷基； -C ₄ H ₈ N的结构式为: ； -C ₂ 。H ₄ 。C1为氯代直链二十烷基； -C ₆ H _U 为正辛烯基。 在本发明中， 当式（I )结构所示的化合物中， R ₂ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₉ 和 R ₁₀ 分别为 -H时即为式（III )结构； 当式（II )结构所示的化合物中， R ₂ 、

、 R ₅ 、 R ₉ 和 R ₁₀ 分别为 -H时即为式（V ) 结构。 表 2中， R ₃ 、 R ₆ 、

R ₇ 和 R ₈ 各基团与式（III )结构所示的骨架结构结合可得到具有特定结� � 的黄酮衍生物， 、 R ₃ 、 R ₆ 、 R ₇ 和 R ₈ 各基团与式（V )结构所示的骨架 结构结合可得到具有特定结构的二氢黄酮衍生 物本发明对此并无特殊限 制。

进一步地， 本发明优选具有通式（ IV )结构所示的二氢黄酮衍生物或 通式（VI )结构所示的黄酮衍生物或其药学上可接受的� �。

式（IV );

其中 R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₆ 、 R ₇ 可以相同，也可以不同，独立地选自氢（ -H )、 硝基 ( -N0 ₂ )、 素（ -X )、 氰基 ( -CN )、 羟基（ -OH )、 硫氰基 ( -SCN )、 羧基（-COOH )、 氨基（-NH ₂ )、 烷氧基或取代烷氧基、 烷基或取代烷基、 炔基或取代炔基、烯基或取代婦基、酰胺基、 芳基或取代芳基、碳酸酯基、 酯基、 酰基、 硫醚基、 磺酰基、 含有碳氮双键的基团、 芳氧基或取代芳氧 基中的一种， 其中， 氢（-H )、 硝基（-N0 ₂ )、 卤素 （-X )、 氰基（-CN )、 羟基（ -OH )、 硫氰基 ( -SCN )、 羧基 ( -COOH )、 氨基 ( -NH ₂ )、 烷氧基 或取代烷氧基、 烷基或取代烷基、 炔基或取代炔基、 烯基或取代烯基、 酰 胺基、 芳基或取代芳基、 碳酸酯基、 酯基、 酰基、 硫醚基、 磺酰基、 含有 碳氮双键的基团、 芳氧基或取代芳氧基与上文所述的基团表示的 含义相 同， 本发明在此不再赘述。

在本发明中， 所述式（IV )结构所示的二氢黄酮衍生物或式（V )结 构所示的黄酮衍生物包括但不限于表 3所示化合物：

表 3 本发明提供的二氢黄酮衍生物或黄酮衍生物的 具体制备例化合物 编

号

-H -OC -OC¾ -OC -H -OCB -OC -H -H -H04

-H -NH- -CN -H -OH -SCN -H -H -H05

-H -C20H40CI C ₆ H ₅ CC- -NO -H -OH C ₆ H ₅ 0- -H -H -H06

-H -CHCH NH ₂ CO- -C ₄ H ₇ S -H -NH ₂ C CH ₂ - -H -H -H07 o O

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-H -COOH -H CH ₃ CH ₂ - -H -F -H -H -H -H

-H -I -H -C ₃ H ₅ -H -COOH -H -H -H -H

-H -SCN -H -CH ₂ CH ₂ S0 ₃ H -H -OH -H -H -H -H

-H -OH -H -OH -H -OCH ₃ -H -H -H -H

-H -N0 ₂ -H -OH -H -C4H7S -H -H -H -H

-H -C ₄ H ₈ N -H -OH -H -SCN -H -H -H -H 表 3中， -C2QH ₄ I为直链二十烷基； -C ₃ ¾的结构式为: -CH= =CHCH ₃

-C ₄ H ₇ S的结构式为： ； -C ₅ H _U 为正戊烷基； -C ₄ H ₈ N的结构式为: ； -C ₂ 。H ₄ 。C1为氯代直链二十烷基； -C ₆ H„为正辛烯基。 在本发明中， 当式（II )结构所示的化合物中， 、 R ₅ 、 R ₈ 、 R ₉ 和

R ₁₀ 分别为 -H时即为式（IV )结构； 当式（I )结构所示的化合物中， 、 R ₅ 、 R ₈ 、 R ₉ 和 R ₁₀ 分别为 -H时即为式（V ) 结构。 表 3中， R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ 、

R ₆ 和 R ₇ 各基团与式（IV )结构所示的骨架结构结合可得到具有特定结� � 的二氢黄酮衍生物， R ₂ 、 R ₃ 、 、 R ₆ 和 R ₇ 各基团与式（V ) 结构所示的 骨架结构结合可得到具有特定结构的二氢黄酮 衍生物，本发明对此并无特 殊限制。 可接受的盐。

式（ VII ); 其中 Ri、 R ₃ 、 R ₆ 、 R ₇ 可以相同， 也可以不同， 独立地选自氢（-H )、 硝基（ -N0 ₂ )、 素（ -X )、 氰基 ( -CN )、 羟基（ -OH )、 硫氰基 ( -SCN )、 羧基（-COOH )、 氨基（-NH ₂ )、 烷氧基或取代烷氧基、 烷基或取代烷基、 炔基或取代炔基、烯基或取代婦基、酰胺基、 芳基或取代芳基、碳酸酯基、 酯基、 酰基、 硫醚基、 磺酰基、 含有碳氮双键的基团、 芳氧基或取代芳氧 基中的一种， 其中， 氢（-H )、 硝基（-N0 ₂ )、 卤素 （-X )、 氰基（-CN )、 羟基（ -OH )、 硫氰基 ( -SCN )、 羧基 ( -COOH )、 氨基 ( -NH ₂ )、 烷氧基 或取代烷氧基、 烷基或取代烷基、 炔基或取代炔基、 烯基或取代烯基、 酰 胺基、 芳基或取代芳基、 碳酸酯基、 酯基、 酰基、 硫醚基、 磺酰基、 含有 碳氮双键的基团、 芳氧基或取代芳氧基与上文所述的基团表示的 含义相 同， 本发明在此不再赘述。

在本发明中， 所述式（VII )结构所示的黄酮衍生物包括但不限于表

4所示化合物：

表 4 本发明提供的黄酮衍生物的具体制备例化合物 号 Ri R9 R ₃ R4 R; R ₆ R 10

-OCB -H -OCH -H -H -OCB -OCH -H -H -H54

-NH ₂ -H -F -H -H -CN -OH -H -H -H55

-C20H40CI -H C6H5CC- -H -H -NO -OH -H -H -H56 o o

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-C3H6 -H -H -H -H -COOH -C5H11 -H -H -H97

-COOH -H -H -H -H CH ₃ CH ₂ - -F -H -H -H98

-I -H -H -H -H -C ₃ ¾ -COOH -H -H -H99

-SCN -H -H -H -H -CH ₂ CH ₂ S0 ₃ H -OH -H -H -H00

-OH -H -H -H -H -OH -OCH3 -H -H -H01

-NO2 -H -H -H -H -OH -C4H7S -H -H -H02

-C ₄ H ₈ N -H -H -H -H -OH -SCN -H -H -H03 表 4中， -C ₂ 。H ₄₁ 为直链二十烷基； -C ₃ H ₅ 的结构式为： -CH=CHCH ₃ ;

-C ₄ H ₇ S的结构式为: ； -C ₅ H _U 为正戊烷基； -C ₄ H ₈ N的结构式为: ； -C ₂ 。H ₄ 。C1为氯代直链二十烷基； -C ₆ H _U 为正辛烯基； 在本发明中， 当式（I )结构所示的化合物中， R ₂ 、 R ₄ 、 R ₅ 、 R ₈ 、 R ₉ 和 R ₁₀ 分别为 -H时即为式（VII )结构。 表 4中， R ₃ 、 R ₆ 和 R ₇ 各基团 与式（VII )结构所示的骨架结构结合可得到具有特定结� �的黄酮衍生物， 本发明对此并无特殊限制。

本专利发明人令人惊奇的发现式（I )化合物的黄酮衍生物或式（Π ) 化合物的二氢黄酮衍生物 Ri- Ru)中有 2个以上烷氧基， 优选具有 3个以 上烷氧基， 更优选具有 5个以上烷氧基时， 其具有极佳的镇静、催眠生物 活性， 其中， 所述烷氧基更优选为曱氧基或乙氧基， 最优选为曱氧基； 所 述化合物更优选为以下化合物：

化合物 504: 5,7,3',4',5'-五曱氧基黄酮；

化合物 505: 6,7,8,3',4'-五曱氧基二氢黄酮； 化合物 506: 5-羟基 -6,7,8,3',4'-五曱氧基黄酮； 化合物 507: 5,7,3',4'-四曱氧基黄酮；

化合物 508: 5,7,3',4',5'-五曱氧基二氢黄酮； 化合物 510: 3,5,7,8,3',4',5',6'-八曱氧基黄酮； 化合物 511 : 3,5,6,7,8,3',4',5'-八曱氧基黄酮； 化合物 512: 3,5,6,7,8,3',4'-七曱氧基黄酮； 化合物 513 : 3,5,6,7,3',4',5'-七曱氧基黄酮； 化合物 514: 3,5,7,8,3',4',5'-七曱氧基黄酮； 化合物 515: 5,6,7,8,3',4'-六曱氧基黄酮；

化合物 516: 1,5,6,7,3',4'-六曱氧基黄酮；

化合物 517: 1,5,7,8,3',4'-六曱氧基黄酮；

化合物 518: 3,5,6,7,3',4'-六曱氧基黄酮；

化合物 519: 5,7,8,3',4',5'-六曱氧基黄酮；

化合物 520: 6,7,8,3',4',5'-六曱氧基黄酮；

化合物 521 : 5-羟基 -3,6,7,8,3',4'-六曱氧基黄酮； 化合物 522: 3-羟基 -5,6,7,8,3',4'-六曱氧基黄酮； 化合物 523 : 7-羟基 -3,5,6,8,3',4'-六曱氧基黄酮； 化合物 524: 4'-羟基 -3,5,6,7,3',5'-六曱氧基黄酮； 化合物 525: 5-羟基 -6,7,8,3',4',5'-六曱氧基黄酮； 化合物 526: 2'—羟基—3,4,3',4',5',6'-六曱氧基黄酮； 化合物 527: 5,6,7,3',4'-五曱氧基黄酮；

化合物 528: 5,7,8,3',4'-五曱氧基黄酮；

化合物 529: 5,6,7,8,4'-五曱氧基黄酮；

化合物 530: 6,7,8,3',4'-五曱氧基黄酮；

化合物 531 : 7-羟基 -3,5,6,3',4'-五曱氧基黄酮； 化合物 532: 5-羟基 -3,7,8, 3',4'-五曱氧基黄酮： 化合物 533 : 5-羟基 -6,7,3',4',5'-五曱氧基黄酮； 化合物 534: 3—羟基—5,7,3',4',5'-五曱氧基黄酮； 化合物 535: 2' -羟基 -4',5',6',3,4 -五曱氧基黄酮； 化合物 536: 5,3'-二羟基 -6,7,8, 4',5'-五曱氧基黄酮; 化合物 537 5,6,7,4'-四曱氧基黄酮； 化合物 538 5,7,8,4'-四曱氧基黄酮；

化合物 539 5-羟基 -3,7,3',4'-四曱氧基黄酮； 化合物 540 5-羟基 -6,7,8,4'-四曱氧基黄酮； 化合物 541 3-羟基 -5,6,7,4'-四曱氧基黄酮； 化合物 542 3-羟基 -5,7,8,4'-四曱氧基黄酮； 化合物 543 5,3',5'-三羟基 -6,7,8,4'-四曱氧基黄酮； 化合物 544 5,3'-二羟基 -6,7,4',5'-四曱氧基黄酮； 化合物 545 5,7,4'-三曱氧基黄酮；

化合物 546 5-羟基 -6,7,4'-三曱氧基黄酮；

化合物 547 7-羟基 -5,3',4'-三曱氧基黄酮； 化合物 548 3'—羟基—5,7,4'-三曱氧基黄酮； 化合物 549 5,7,4'- 三羟基 -6,8,3'-三曱氧基黄酮； 化合物 550 5,3',5'-三羟基 -6,7, 4'-三曱氧基黄酮； 化合物 551 5,7,8,3',4'-五曱氧基二氢黄酮； 化合物 552 5-羟基 -6,7,8,3',4'-五曱氧基二氢黄酮； 化合物 553 5,6,7,4'-四曱氧基二氢黄酮；

化合物 554 5,7,2',3',4',5'-六曱氧基二氢黄酮； 化合物 555 5,7, 3',4',5',6'-六曱氧基黄酮；

化合物 556 3,5,7, 3',4',5', 6'-七曱氧基黄酮;

化合物 557 3-羟基 -5,7, 2',3',4',5', 6'-七曱氧基黄酮; 化合物 558 4'-羟基 -5,7,3',5'-四曱氧基黄酮； 化合物 559 5'-羟基 -5,7,3',4'-四曱氧基黄酮； 化合物 560 5-羟基 -7,3',4',5'-四曱氧基黄酮； 化合物 561 7-羟基 -5,3',4',5'-四曱氧基黄酮； 化合物 562 7-乙氧基 -5,3',4',5'-四曱氧基黄酮； 化合物 563 6,7,8,3',4',5'-六曱氧基二氢黄酮； 化合物 564 6,7,8,3',4',5',6'-七曱氧基二氢黄酮； 化合物 565 3,6,7,8,3',4',5',6'-八曱氧基二氢黄酮； 化合物 566 3,6,7,8,3',5',6'-七曱氧基二氢黄酮； 化合物 567: 3,6,7,8,4',5',6'-七曱氧基二氢黄酮； 化合物 568: 3,6,7,8,3',4',6'-七曱氧基二氢黄酮；

化合物 569: 3,6,7,8,3',4',5'-七曱氧基二氢黄酮；

化合物 570: 5-羟基 -3,6,7,8,3',4',5',6'-八曱氧基二氢黄酮； 化合物 571 : 6-羟基 -3,7,8,3',4',5',6'-七曱氧基二氢黄酮

化合物 572: 7-羟基 -3,6,8,3',4',5',6'-七曱氧基二氢黄酮

化合物 573 : 8-羟基 -3,6,7,3',4',5',6'-七曱氧基二氢黄酮

化合物 574: 3'-羟基 -3,6,7,8,4',5',6'-七曱氧基二氢黄酮

化合物 575: 4'-羟基 -3,6,7,8,3',5',6'-七曱氧基二氢黄酮

化合物 576: 5'-羟基 -3,6,7,8,3',4',6'-七曱氧基二氢黄酮

化合物 577: 6'-羟基 -3,6,7,8,3',4',5'-七曱氧基二氢黄酮

化合物 578: 3-羟基 -6,7,8,3',4',5',6'-七曱氧基二氢黄酮

化合物 579: 5,6,4',5',6'-五曱氧基黄酮；

化合物 580: 5,6,4',5'-四曱氧基黄酮；

化合物 581 : 6—氨基— ₇ ,4',5'-三曱氧基黄酮；

化合物 582: 6-氰基 -7-乙氧基 -2'-乙烯氧基 -3 ,6'-二曱氧基黄酮: 化合物 583 : 6-苯曱基 -5,2',5'-三羟基黄酮；

化合物 584: 6—硝基—7—羟基—3'-苯曱基—6'-氰基黄酮；

化合物 585: 3'—羟基—5,7,4',5'-四曱氧基黄酮；

化合物 586: 5, 5'-二羟基 -7, 8, 2'-三曱氧基黄酮；

化合物 587: 5, 3'-二羟基 -7, 8, 4'-三曱氧基黄酮；

化合物 588: 2'—羟基—5, 7, 8-三曱氧基黄酮；

化合物 589: 6,7,8,4'-四曱氧基黄酮；

化合物 590: 5,6,7, 8, 4'-五曱氧基黄酮；

化合物 591 : 5-羟基 -7, 8, 2', 3', 4'-五曱氧基黄酮;

化合物 592: 5,6,7,3',4',5'-六曱氧基黄酮；

化合物 593 : 5, 6, 7, 8, 3',4',5'-七曱氧基黄酮；

化合物 594: 5-羟基 -6,7, 8, 4'-四曱氧基二氢黄酮；

化合物 595: 5-羟基 -6,7, 8, 3', 4'-五曱氧基二氢黄酮；

化合物 596: 5,6,7, 8, 4'-五曱氧基二氢黄酮； 化合物 597: 5,6,7,8,3',4'-六曱氧基二氢黄酮。

本发明对所述式（I )结构所示的黄酮衍生物或式（II )结构所示的二 氢黄酮衍生物的来源没有特殊限制，可以从市 场上购买获得，如上文所述 的化合物 504〜化合物 553 , 其均为现有技术已经公开的黄酮类衍生物或 二氢黄酮类衍生物， 可以直接在市场上购买得到； 所述式（I ) 结构所示 的黄酮衍生物或式（II )结构所示的二氢黄酮衍生物也可以按照本领� �技 术人员熟知的方法制备， 如：

制备方法 1 :

采用申请号为 200610116105.9的中国专利文献公开的黄酮类衍生� �� 的制备方法制备得到取代黄酮衍生物；

进一步的， 再按照美国专利 5,861,462或者本领域技术人员熟知的方 法对该取代黄酮衍生物进行进一步取代， 得到具有目标结构的黄酮衍生 物。

所述具有式（I )结构的黄酮衍生物发生本领域技术人员熟知� �氢反 应， 即可得到具有式（II ) 结构的二氢黄酮衍生物。

对此，本领域技术人员可参阅上述专利文献的 记载，本发明在此不再 赘述。 另外， 本领域技术人员可以理解， 当按照上述中国专利文献直接能 够制备得到具有目标结构的黄酮类衍生物时， 无需再按照美国专利 5,861,462或其他方法进行进一步取代。

制备方法 2:

采用申请号为 200710156906.2的中国专利文献公开的黄酮类化合� �� 的制备方法制备得到取代黄酮衍生物；

进一步的， 再按照美国专利 5,861,462或者本领域技术人员熟知的方 法对该取代黄酮衍生物进行进一步取代， 得到具有目标结构的黄酮衍生 物。

所述具有式（I )结构的黄酮衍生物发生本领域技术人员熟知� �氢反 应， 即可得到具有式（II )结构的二氢黄酮衍生物。

对此，本领域技术人员可参阅上述专利文献的 记载，本发明在此不再 赘述。 另外， 本领域技术人员可以理解， 当按照上述中国专利文献直接能 够制备得到具有目标结构的黄酮类衍生物时， 无需再按照美国专利 5,861,462或其他方法进行进一步取代。

制备方法 3:

采用申请号为 200810060946.1的中国专利文献公开的黄酮类化合� �� 的制备方法制备得到取代黄酮衍生物；

进一步的， 再按照美国专利 5,861,462或者本领域技术人员熟知的方 法对该取代黄酮衍生物进行进一步取代， 得到具有目标结构的黄酮衍生 物。

所述具有式（I )结构的黄酮衍生物发生本领域技术人员熟知� �氢反 应， 即可得到具有式（II )结构的二氢黄酮衍生物。

对此，本领域技术人员可参阅上述专利文献的 记载，本发明在此不再 赘述。 另外， 本领域技术人员可以理解， 当按照上述中国专利文献直接能 够制备得到具有目标结构的黄酮类衍生物时， 无需再按照美国专利 5,861,462或其他方法进行进一步取代。

制备方法 4:

采用申请号为 200910024940.3的中国专利文献公开的黄酮类化合� �� 的制备方法制备得到取代黄酮衍生物；

进一步的， 再按照美国专利 5,861,462或者本领域技术人员熟知的方 法对该取代黄酮衍生物进行进一步取代， 得到具有目标结构的黄酮衍生 物。

所述具有式（I )结构的黄酮衍生物发生本领域技术人员熟知� �氢反 应， 即可得到具有式（II )结构的二氢黄酮衍生物。

对此，本领域技术人员可参阅上述专利文献的 记载，本发明在此不再 赘述。 另外， 本领域技术人员可以理解， 当按照上述中国专利文献直接能 够制备得到具有目标结构的黄酮类衍生物时， 无需再按照美国专利 5,861,462或其他方法进行进一步取代。

制备方法 5:

步骤 11 ): 对位取代苯酚和乙酸酐在吡啶中发生反应， 得到第一中间 产物；

步骤 12 ): 所述第一中间产物在氯化铝的作用下发生重排 反应， 得到 第二中间产物； 步骤 13 ): 所述第二中间产物与苯曱酰氯或取代苯曱酰氯 在吡啶中发 生反应， 得到第三中间产物；

步骤 14 ): 所述第三中间产物在氢氧化钾的作用下在吡啶 中发生反 应， 得到第四中间产物；

步骤 15 ): 所述第四中间产物在浓 酸的作用下发生反应， 得到具有 式（I-a )结构的黄酮衍生物；

步骤 16 ): 得到具有式（I-a )结构的黄酮衍生物后， 再按照美国专利 5,861,462或者本领域技术人员熟知的方法对该取 代黄酮衍生物进行进一 步取代， 得到具有目标结构的黄酮衍生物；

步骤 17 ): 所述具有式（I )结构的黄酮衍生物发生加氢反应即可得 到具有式（Π )结构的二氢黄酮衍生物。

具体来说， 当对位取代苯酚为对曱基苯酚、取代苯曱酰氯 分别为邻硝 基苯曱酰氯、间硝基苯曱酰氯、对硝基苯曱酰 氯时，可分别得到 6-曱基 -2'- 硝基黄酮、 6-曱基 -3'-硝基黄酮或 6-曱基 -4'-硝基黄酮； 或者当对位取代苯 酚为对曱氧基苯酚、取代苯曱酰氯分别为邻曱 氧基苯曱酰氯、 间曱氧基苯 曱酰氯、 对曱氧基苯曱酰氯时， 可分别得到 6,2'-二曱氧基黄酮、 6,3'-二曱 氧基黄酮或 6,4'-二曱氧基黄酮； 或者当对位取代苯酚为对曱氧基苯酚、 取代苯曱酰氯为三曱氧基苯曱酰氯时， 可得到 6, Γ,2',3'-四曱氧基黄酮。 本领域技术人员可根据目标产物的结构选择具 体原料，对此，本发明并无 特殊限制。

制备方法 6:

按照《二氢黄酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性 研究》（石磊， 班树荣， 冯秀娥等， 中国药物化学杂质， 第 20卷第 2期， 2010年 6月总 95期， 第 176~180页）记载的方法可制备得到具有式（II )结构的二氢黄酮类衍 生物。

进一步的， 再按照美国专利 5,861,462或者本领域技术人员熟知的方 法对该二氢黄酮衍生物进行进一步取代,得到� �有目标结构的二氢黄酮衍 生物。

对此，本领域技术人员可参阅上述专利文献的 记载，本发明在此不再 赘述。 另外， 本领域技术人员可以理解， 当按照上述文献直接能够制备得 到具有目标结构的二氢黄酮类衍生物时， 无需再按照美国专利 5,861,462 或其他方法进行进一步取代。

制备方法 7:

按照申请号为 200910074951.2的中国专利文献公开的方法可制备� �� 到取代二氢黄酮衍生物；

进一步的， 再按照美国专利 5,861,462或者本领域技术人员熟知的方 法对该二氢黄酮衍生物进行进一步取代,得到� �有目标结构的二氢黄酮衍 生物。

对此，本领域技术人员可参阅上述专利文献的 记载，本发明在此不再 赘述。 另外， 本领域技术人员可以理解， 当按照上述中国专利文献直接能 够制备得到具有目标结构的二氢黄酮类衍生物 时， 无需再按照美国专利 5,861,462或其他方法进行进一步取代。

本发明的另一方面， 提供了药物组合物， 包含作为活性成分的通式 ( I -VII)化合物或其药学上可接受的盐，混合有一� ��或多种常规的载体或助 剂。根据本发明的药物组合物一般含有 0.2-96重量％、优选 1-50重量％、 特别是 5-20重量％的活性成分。

本发明的药物组合物可以适合于口服（例如粉 剂、 片剂、 包衣片、 胶 嚢、 微嚢、 丸剂、 溶液、 悬液或乳液）、 肠胃外 （例如静脉内、 肌内、 皮 下或腹膜内用注射溶液）、直肠（例如栓剂） 、透皮（例如硬膏）或局部（例 如软膏或硬膏）给药或者以植入物的形式应用 。根据本发明的固体、软性 或液体药物组合物可以借助药学工业常用的方 法生产。

含有通式（ I -VII)化合物或其药学上可接受的盐的口服给药� ��固体药 物组合物可以包含填充剂或载体（例如乳糖、 葡萄糖、 淀粉、 磷酸钾、 微 晶纤维素）、 粘合剂 （例如明胶、 山梨糖醇、 聚乙烯吡咯烷酮）、 崩解剂

(例如交联羧曱基纤维素 (croscarmelose)、 羧曱基纤维素钠、 交聚维酮）、 压片助剂 （例如硬脂酸镁、 滑石、 聚乙二醇、 硅酸、 二氧化硅）和表面活 性剂 （例如月桂基硫酸钠）。

适合于口服给药的液体组合物可以是溶液、悬 液或乳液。这类组合物 可以含有悬浮剂 （例如明胶、 羧曱基纤维素）、 乳化剂 （例如脱水山梨醇 单油酸酯）、 溶剂 （例如水、 油、 甘油、 丙二醇、 乙醇）、 緩沖剂 （例如乙 酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐緩沖剂 )和防腐剂（例如曱基 -4-羟基苯曱酸酯）。

适合于肠胃外给药的液体药物组合物一般是无 菌的等渗溶液，除了溶 剂以外可选地含有緩沖剂和防腐剂。

含有作为活性成分的通式（ I -VII)化合物或其药学上可接受的盐的软 性药物组合物（例如栓剂）含有均匀分散在栓 剂基质 (例如聚乙二醇或可 可脂） 中的活性成分。

根据本发明的药物组合物可以借助药学工业已 知的方法制备。将活性 成分与药学上可接受的固体或液体载体和 /或助剂混合， 再将混合物制成 盖仑剂型。在药学工业中可以使用的载体和助 剂以及方法在文献中已有公 开 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18 , Mack Publishing Co. , Easton, USA, 1990)。

根据本发明的药物组合物一般含有剂量单元。 成人每日剂量一般可以 是 0.1-1000mg/kg体重的通式（ I -VII)化合物或其药学上可接受的酸加成 盐。所述每日剂量可以以一份或者分多份给予 。 实际的每日剂量依赖于若 干因素， 并且取决于医师。

按照本发明的另一方面，提供了通式（ I -VII)化合物或其药学上可接受 的盐的用途， 通式（ I -VII)化合物或其药学上可接受的盐具有明显的� ��静、 催眠作用， 可用于制备镇静、 催眠药物。

本发明基于如下惊人的认识， 即，通式（I -VII)化合物或其药学上可接 受的盐显示明显的镇静、催眠作用。这样一种 独特的有效性迄今在关于任 何一种现有技术黄酮类化合物及其衍生物的文 献中尚无记载。

术语

本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地 被一个或多个取代基所 取代， 如上面的通式化合物， 或者像实施例里面特殊的例子， 子类， 和本 发明所包含的一类化合物。 应了解"任选取代的"这个术语与"取代或非取 代的"这个术语可以交换使用。 一般而言， 术语"任选地 "不论是否位于术 语"取代的"之前，表示所给结构中的一个或多� ��氢原子被具体取代基所取 代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团 可以有一个取代基在基团各 个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式 中不只一个位置能被选自具 体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代 基可以相同或不同地在各个 位置取代。 其中所述的取代基可以是， 但并不限于， 羟基， 氨基， 卤素， 氰基， 芳基， 杂芳基， 烷氧基， 烷基， 烯基， 炔基， 杂环基， 巯基， 硝基， 芳氧基等等。

本发明使用的术语"烷基"或"烷基基团"， 表示含 1-20 个碳原子的饱 和直链或支链一价碳氢化合物原子团。其中所 述烷基基团可以独立任选地 被一个或多个取代基所取代。 除非另外详细说明， 烷基基团含有 1-20个 碳原子。

烷基基团的实例包含， 但并不限于， 曱基 (Me, -CH ₃ ) , 乙基 （Et, -CH ₂ CH ₃ ), 正丙基 (n-Pr, -CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 异丙基 (i-Pr, -CH(CH ₃ ) ₂ ), 正丁 基 (n-Bu, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ),异丁基 (i-Bu, -CH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ ) ,仲丁基 (s-Bu, -CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ) , 叔 丁 基 （t-Bu , -C(CH ₃ ) ₃ ) , 正 戊 基 (-CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ) , 2- 戊基（-CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₂ CH ₃ ) , 3- 戊基 (-CH(CH ₂ CH ₃ ) ₂ ) , 2-曱基 -2-丁基 (-C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₃ ) , 3-曱基 -2-丁基 (-CH(CH ₃ )CH (CH ₃ ) ₂ ), 3-曱基 -1-丁基 (-CH ₂ CH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ ), 2-曱基 -1-丁基 (-CH ₂ CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ) , 正己基 (-CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ) , 2-己基 (-CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ) , 3-己基 (-CH(CH ₂ CH ₃ )(CH ₂ CH ₂ CH ₃ )) , 2-曱基 -2- 戊 基 （-C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ) , 3- 曱 基 -2- 戊 基 (-CH(CH ₃ )CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ) , 4-曱基 -2-戊基 (-CH(CH ₃ )CH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ ), 3- 曱基 -3-戊基 (-C(CH ₃ )(CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 2-曱基 -3-戊基 (-CH(CH ₂ CH ₃ )CH(CH ₃ ) ₂ ), 2, 3-二曱基 -2-丁基 (-C(CH ₃ ) ₂ CH(CH ₃ ) ₂ ) , 3, 3-二曱基 -2-丁基 (-CH(CH ₃ )C(CH ₃ ) ₃ ) , 正庚基， 正辛基， 等等。

本发明所使用的术语 "烷基 "和其前缀"烷"，都包含直链和支链的饱和 碳链。

术语"烷氧基 "表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相� �，其中烷 基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详 细说明，所述烷氧基基团含 有 1-20个碳原子， 其中一些实施例是， 烷氧基基团含有 1-10个碳原子， 另外一些实施例是， 烷氧基基团含有 1-8个碳原子， 另外一些实施例是， 烷氧基基团含有 1-6个碳原子， 另外一些实施例是， 烷氧基基团含有 1-4 个碳原子， 另外一些实施例是， 烷氧基基团含有 1-3个碳原子。

烷氧基基团的实例包含， 但并不限于， 曱氧基（MeO, -OCH ₃ ), 乙氧 基（EtO, -OCH ₂ CH ₃ ), 1-丙氧基 (n-PrO, n-丙氧基， -OCH ₂ CH ₂ CH ₃ ) , 2-丙 氧基 （i-PrO, i-丙氧基， -OCH(CH ₃ ) ₂ ) , 1-丁氧基 (n-BuO, n-丁氧基， -OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-曱基 -1-丙氧基 （i-BuO, i-丁氧基， -OCH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ ),

2-丁氧基（s-BuO, s-丁氧基， -OCH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ), 2-曱基 -2-丙氧基 (t-BuO, t-丁氧基， -OC(CH ₃ ) ₃ ), 1-戊氧基 （n-戊氧基， -OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-戊 氧基 （-OCH(CH ₃ )CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-戊氧基 (-OCH(CH ₂ CH ₃ ) ₂ ) , 2-曱基 -2- 丁氧基 （-OC(CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-曱基 -2-丁氧基 （-OCH(CH ₃ )CH(CH ₃ ) ₂ ) ,

3- 曱 基 -1-丁 氧基 (-OCH ₂ CH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ ) , 2- 曱 基 -1-丁 氧基 (-OCH ₂ CH(CH ₃ )CH ₂ CH ₃ ) , 等等。

术语"羟基烷氧基"表示直链或支链烷氧基基团� ��一个或多个羟基基 团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述 的含义。除非另外详细说明， 所述羟基烷氧基基团含有 1-20个碳原子， 其中一些实施例是， 羟基烷氧 基基团含有 1-10个碳原子， 另外一些实施例是， 羟基烷氧基基团含有 1-8 个碳原子， 另外一些实施例是， 羟基烷氧基基团含有 1-6个碳原子， 另外 一些实施例是， 羟基烷氧基基团含有 1-4个碳原子， 另外一些实施例是， 羟基烷氧基基团含有 1-3个碳原子。在一些实施方案， 羟基烷氧基基团包 含 4个羟基基团。在另外一些实施方案，羟基烷� �基基团包含 3个羟基基 团。在另外一些实施方案， 羟基烷氧基基团包含 2个羟基基团。在另外一 些实施方案， 羟基烷氧基基团包含 1个羟基基团。

羟基烷氧基基团的实例包含， 但并不限于， 羟基乙氧基

(-OCH ₂ CH ₂ OH), 2-羟基丙氧基 (-OCH ₂ CH ₂ (OH)CH ₃ ), 3-羟基丙氧基 (-OCH ₂ CH ₂ CH ₂ OH) , 2-羟基 -2-曱基丙氧基 ( -OCH ₂ C(OH)(CH ₃ ) ₂ ) , (R)-2- 羟基丙氧基 ( -(R)-OCH ₂ CH(OH)CH ₃ ), 或 (S)-2-羟基丙氧基

( -(S)-OCH ₂ CH(OH)CH ₃ ), -OCH ₂ CH(OH)CH ₂ OH, -OCH(CH ₃ )(CH ₂ OH) , -OCH ₂ CH(OH)CH ₂ CH ₃ , -OCH ₂ CH ₂ CH(OH)CH ₃ , -OCH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ OH, -OCH ₂ C(OH)(CH ₃ ) ₂ , -OCH ₂ CH(CH ₂ OH) ₂ , -OCH ₂ CH(CH ₃ )(CH ₂ OH) , -OCH ₂ C(OH)(CH ₃ )(CH ₂ OH) , -OCH(CH ₃ )CH(OH)CH ₃ ,

-OCH(CH ₂ OH)CH ₂ CH ₃ , -OC(CH ₃ ) ₂ (CH ₂ OH) , -OC(CH ₃ )(CH ₂ OH) ₂ , 等等。

术语"卤代烷基 "和"卤代烷氧基"表示烷基或烷氧基基团被一个 或多 个卤素原子所取代， 这样的实例包含， 但并不限于， 三氟曱基， 三氟曱氧 基等。

术语"卤素"是指 F, CI, Br或 I。

术语' Ή"表示单个氢原子。 这样的原子团可以与其他基团连接， 譬如 与氧原子相连， 形成羟基基团。

术语"芳基"可以单独使用或作为 "芳烷基"、 "芳烷氧基"或"芳氧基烷 基"的一大部分，表示共含有 6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系， 其中， 至少一个环体系是芳香族的， 其中每一个环体系包含 3-7元环， 且 只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语 "芳基"可以和术语"芳香环" 交换使用， 如芳香环可以包括苯基， 蔡基和蒽。 并且所述芳基可以是取代 或非取代的， 其中取代基可以是，但并不限于， 羟基， 氨基， 卤素， 氰基， 芳基， 杂芳基， 烷氧基， 烷基， 烯基， 炔基， 杂环基， 巯基， 硝基， 芳氧 基等等。

术语"羧基"， 无论是单独使用还是和其他术语连用， 如"羧烷基"， 表 示 -C0 ₂ H; 术语"羰基"， 无论是单独使用还是和其他术语连用， 如"氨基 羰基"或"酰氧基"， 表示 -(C=0)-。

在本发明中所使用的术语 "不饱和的"表示部分含有一个或多个不饱 和度。 术语"包含"为开放式表达， 即包括本发明所指明的内容，但并不排除 其他方面的内容。

除非其他方面表明， 本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形 式（如对映异构， 非对映异构， 和几何异构（或构象异构））： 例如含有不 对称中心的 R、 S构型， 双键的 (Z)、 （E)异构体， 和 (Z)、 （E)的构象异构 体。 因此， 本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对 映异构体， 非对 映异构体，或几何异构体（或构象异构体 )的混合物都属于本发明的范围。

本发明所使用的术语 "互变异构体 "或"互变异构形式"表示具有不同 能量的结构同分异构体可以越过低能垒， 从而互相转化。 譬如，质子互变 异构体（即质子移变） 包括通过质子迁移进行互变， 如酮-烯醇式互变和 亚胺-烯胺同分异构化作用。 化合价互变异构体包括通过一些成键电子重 组而进行互变。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互 变异构形式都包含在本 发明的范围之内。 另外， 除非其他方面表明， 本发明所描述的化合物的结 构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素 。

本发明所使用的术语 "前药"，代表一个化合物在体内转化为式 (I)或式 (Π)所示的化合物。 这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液 或组织 中经酶转化为母体结构的影响。

"代谢产物"是指具体的化合物或其盐在体内通� ��代谢作用所得到的 产物。 一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知 的技术来进行鉴定， 其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试 验的方法进行表征。这样的 产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原， 水解，酰氨化，脱酰氨作用， 酯化， 脱脂作用， 酶裂解等等方法得到。 相应地， 本发明包括化合物的代 谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充 分接触一段时间所产生的代 谢产物。

本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中 心，因此存在不同的立 体异构体。 本发明的化合物所有的立体异构形式， 包括但绝不限于， 非对 映体， 对映异构体， 阻转异构体， 和它们的混合物， 如外消旋混合物， 组 成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光 学活性形式存在， 即它们有 能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性 化合物时，前缀 D、 1^或1 、 S用来表示分子手性中心的绝对构型。 前缀 d、 1或（ + )、 （- )用来命名化 合物平面偏振光旋转的符号， （- )或 1是指化合物是左旋的， 前缀（+ ) 或 d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化� �结构是相同的，但是它 们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以 是对映体，异构体的混合物 通常称为对映异构体混合物。 50: 50 的对映体混合物被称为外消旋混合 物或外消旋体， 这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或 立体定向 性。术语"外消旋混合物 "和"外消旋体"是指等摩尔的两个对映异构体的 混 合物， 缺乏光学活性。

术语"互变异构体"或"互变异构的形式"是指不� �能量的结构的同分 异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互 变异构体（即质子移变的互 变异构体） 包括通过质子迁移的互变， 如酮式-烯醇式和亚胺 -烯胺的同分 异构化作用。 原子价（化合价）互变异构体包括重组成键电 子的互变。

本发明所使用的"药学上可接受的盐 "是指本发明的化合物的有机盐 和无机盐。 药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知 的。

药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并 不限于，与氨基基团反 应形成的无机酸盐有盐酸盐， 氢溴酸盐， 磷酸盐， 硫酸盐， 高氯酸盐， 和 有机酸盐如乙酸盐，草酸盐， 马来酸盐， 酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐， 丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方 法如离子交换法来得到这些 盐。 其他药学上可接受的盐包括己二酸盐， 藻酸盐， 抗坏血酸盐， 天冬氨 酸盐， 苯蹟酸盐， 苯曱酸盐， 重 酸盐， 硼酸盐， 丁酸盐， 樟脑酸盐， 樟 脑蹟酸盐， 环戊基丙酸盐， 二葡萄糖酸盐， 十二烷基硫酸盐， 乙蹟酸盐， 曱酸盐， 反丁烯二酸盐， 葡庚糖酸盐， 甘油磷酸盐， 葡萄糖酸盐， 半硫酸 盐， 庚酸盐， 己酸盐， 氢碘酸盐， 2-羟基 -乙蹟酸盐， 乳糖醛酸盐， 乳酸 盐， 月桂酸盐， 月桂基硫酸盐， 苹果酸盐， 丙二酸盐， 曱磺酸盐， 2-萘碌 酸盐， 烟酸盐， 硝酸盐， 油酸盐， 棕榈酸盐， 朴酸盐， 果胶酸盐， 过^ 酸 盐， 3-苯基丙酸盐， 苦味酸盐， 特戊酸盐， 丙酸盐， 硬脂酸盐， 硫氰酸盐， 对曱苯横酸盐， 十一酸盐， 戊酸盐， 等等。 通过适当的碱得到的盐包括碱 金属， 碱土金属， 铵和 N+(C _M 烷基 ) ₄ 的盐。 本发明也拟构思了任何所包 含 N的基团的化合物所形成的季铵盐。 水溶性或油溶性或分散产物可以 通过季铵化作用得到。 碱金属或碱土金属盐包括钠， 锂， 钾， 钙， 镁， 等 等。 药学上可接受的盐进一步包括适当的、 无毒的铵， 季铵盐和抗平衡离 子形成的胺阳离子，如卤化物， 氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物， 硝酸化物， d. ₈ 磺酸化物和芳香磺酸化物。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立 体异构体，几何异构体， 互变异构体， 氮氧化物， 水合物， 溶剂化物， 代谢产物， 盐和药学上可接 受的前药都属于本发明的范围。

具体地说， 盐是药学上可接受的盐。 术语"药学上可接受的"包括物质 或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成 制剂的其他组分和用于治疗 的哺乳动物有关。 具体实施方式

为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本 发明优选实施方案进行 描述， 但是应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优 点， 而不是对本发明权利要求的限制。

以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发 明的保护范围不受以下 实施例的限制。

下列实施例提供本发明的进一步细节，但保护 范围并不限于所述实施 例。

实施例 1~40黄酮衍生物的制备

在装有机械搅拌、 干燥管、 温度计和滴液漏斗的 lOOmL四口反应瓶 中加入 50mL硝基曱烷、 20mmol式（ a )所示的 β -丙二酮衍生物和 lmmol 三氟曱磺酸镓， 升温至 80°C反应 2h, TLC跟踪反应进度， 反应结束后， 将反应混合物倒入 lOOmL水中， 用 20mL二氯曱烷萃取 3次， 合并有机 层，用无水硫酸钠干燥、旋转蒸发除去溶剂， 再用乙醇重结晶，得到式（I ) 结构的黄酮衍生物， 参见表 5 , 表 5为实施例 1~40采用的 β -丙二酮衍生 物。

表 5 实施例 1~40采用的 β -丙二酮衍生物

实施例 Ri R4 R ₅ R

-OCH3 -H -OCH -H -H -OCH -OCH -OCH, -H -OH -H -OCH, -OC¾ -H -OH -OCH, -H -H -OCH3 -H -OCH, -OCH, -OH -H -H -H -H -OCH3 -H -OCH -H -H -OH -OCH -H -H -OCH3 -H -OH -H -H -OCH -OCH, -H -H

-H -OCH, -OCH, -OCH, -H -H -OCH, -H -H -OCH3 -H -OCH -H -H -OCH -OCH -H -H -OCH3 -OCH, -OCH, -OC¾ -H -H -OCH, -H -H -OH -H -OCH, -OC¾ -OCH, -OCH -OCH, -H -H

10 -OCH3 -OCH -OCH -H -H -OCH -OCH -H -H

11 -OH -OCH -OCH -OCH, -H -OCH -OCH -H -H

12 -OH -H -OCH, -OC¾ -OCH, -H -H -OH -H

13 -OCH3 -OCH -OCH -H -H -OCH -OCH -OCH, -H

14 -OCH3 -OCH -OCH -OCH, -H -OCH -OCH -H -H

15 -OCH3 -OCH, -OCH, -OC¾ -H -OCH -OCH, -OCH, -H

16 -NO2 -H C ₆ H ₅ CC- -H -H -OH C6¾0- -C20H40CI -H

17 -C ₄ H ₇ S -H NH ₂ CO- -H -H -NH, CH ₃ CH ₂ -CHCH, -H

18 -H -C ₆ ¾ -H -H CH ₃ CH ₂ - -C ₅ H ₁₀ C1 -C ₃ H ₅ -H

2238COH NHHHNHHH -- - -— - - 2 37CONHHFHHNHHH , - - - - - - - - ¾¾¾¾ 36OCOCOCOCHHHHH - - - - - - - - - 2232 35cCCS0COCOOHHHHHNHHHH - - - - - - - -

3COOCOOC4HHHHNFHH - - - - - - - -

33COOOCCHFHHHHHH - - - - - - - - 65222 3C Ο0c0CO2HNΗΉHNHHHH - -- - - - - - - ¾llcccHHHH - - - - - - - ¾2232 30CCC9 CCHH NHHNHHKHH - - - ,- - - 2 COONHH - - - ¾8COSC 2HNFNHHNHH - - - - - - - - - 33¾337OCOCOCOCOC 2HHHHHHHH - - - - - - - - - 5H6CCOOC〇〇Cc 2HHHHHHNH - - - - - - - -—

25C0 2HHHNNH - - - - - - 223l¾21¾204。CSS0 cc0C 24HHHHHHH - - - -- - - 22323CCS0COC〇〇 2HHHHHHNHHH - - - - - - - 3¾COOCCCOO 22HHHHNFHH - - , - - - - - - 32 CC 2HHHHHH I— I——

2¾0cOCCC 2HHHNHNH - - - - - - - - 32652 SC CSOHHHHHHH- - - -- - - -C3H5 -H -C6H5 -H -H - CGHII CH3CH2- -H

-COOH -H -C ₃ H ₅ -H -H -COOH -CN -H

实施例 1~40制备得到的黄酮衍生物分别为上文所述的� �号为 504、 587、 588、 548、 547、 589、 507、 590、 591、 527、 506、 586、 592、 515、 593、 356、 357、 358、 359、 360、 362、 363、 364、 371、 378、 381、 404、 405、 406、 407、 408、 410、 411、 413、 414、 454、 455、 457、 458和 463 的化合物。

其中， 实施例 1~15制备得到的化合物的检测数据如下：

实施例 1 5,7,3',4',5'-五曱氧基黄酮

ES-MS m/z: 373.2 ( M+1 ), 1HNMR ( CDC1 ₃ , 600 MHz ) δ: 3.96(3H,s, OCH ₃ ), 3.93(3H,s, OCH ₃ ), 3.95(3H,s, OCH ₃ ), 3.92(3H,s,OCH ₃ ),

3.95(3H,s,OCH ₃ ), 6.62(lH,s,3-H), 6.38(lH,d,J=2.4Hz,6-H),

6.57(lH,d,J=2.4Hz,8-H), 7.07(1 H,d,J=1.8Hz,2'-H), 7.07(lH,d,J=1.8Hz,6'-H)。

实施例 2 5,3'-二羟基 -7,8,4'-三曱氧基黄酮

ESI-MS m/z 343.2 [M— H]— , IH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.29 (IH, s, 5-OH), 7.40 (IH, dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 6'-H), 7.29 (IH, d, J = 2.1 Hz, 2'-H), 7.26 (IH, d, J =7.2 Hz, 5' -H), 6.68 (IH, s, 3-H), 6.57 (IH, s, 6-H), 3.89(3H, s, OCH ₃ ), 3.87 (3H, s, OCH ₃ ), 3.83 (3H, s,OCH ₃ )。

实施例 3 2'-羟基 -5,7,8-三曱氧基黄酮

ESI-MS m/z329.2 [M+H] +, IH NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ:

10.65(1H, s, 2'-OH), 7.85 (IH, dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 6'-H),7.37 (IH, dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 4'-H), 7.05 (IH, d, J = 8.5Hz, 3'-H), 7.02 (IH, t, J = 8.0 Hz, 5'-H), 6.90 (IH, s, 3-H), 6.68 (IH, s, 6-H), 3.98(3H, s, OCH ₃ ),3.87, (3H, s, OCH ₃ ), 3.82 (3H, s, OCH ₃ )。

实施例 4 3'-羟基 -5,7,4'-三曱氧基黄酮

ES-MS m/z: 329.0 ( M+1 ) , 1HNMR (CDC1 ₃ , 600MHz ) δ: 3.877 (3H, s, OCH ₃ ), 3.838(3H, s, OCH ₃ ), 3.806 (3H, s, OCH ₃ ), 6.528 (IH, s, 3-H), 6.470 (IH, d, J=2.4 Hz, 6-H), 6.780 (IH, d, J=2.4 Hz, 8-H), 7.376 (IH, d, J= 1.8 Hz, 2'-H), 7.562 (1H, d, J= 9.0 Hz, 5'-H)， 7.471 (1H, dd, J= 9.0 Hz, 1.8 Hz, 6'-H)。

实施例 5 7-羟基 -5,3',4'-三曱氧基黄酮

ES-MS m/z: 329.0 ( M+l ), 1HNMR ( CDC1 ₃ , 600 MHz ) δ:

3.79(3H,s,OCH ₃ ), 3.86(3H,s,OCH ₃ ), 3.82(3H,s,OCH ₃ ), 6.672(lH,s,3-H), 6.375(lH,d,J=2.4Hz,6-H), 6.578(lH,d,J=2.4Hz,8-H), 7.467(lH,d, J=1.8Hz, 2'-H), 7.562(lH,d,J=9.0Hz,5'-H), 7.575(lH,dd ,J=9.0Hz, 1·8Ηζ, 6'-H)。

实施例 6 6,7,8,4'-四曱氧基黄酮

ES-MS m/z: 389.2 [M + 1] + , 1H NMR(CDC1 ₃ , 400 MHz) δ: 3.90 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.96 (s, 3H,OCH ₃ ), 3.98 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.11 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.60 (s,lH, 3-H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 3',5'-H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 2H, 2',6'-H)。

实施例 7 5,7,3',4'-四曱氧基黄酮

ES-MS m/z: 343.1 ( M+l ), 1HNMR ( CDC1 ₃ ,600 MHz ) 5:3.90 ( 3H, s, OCH ₃ ), 3.94 ( 3H,s, OCH ₃ ), 3.95 ( 3H, s, OCH ₃ ), 3.94(3H,s， OCH ₃ ), 6.58 ( lH,s, 3-H ), 6.35(lH,d,J=2.4HZ,6-H), 6.53(lH,d,J=2.4HZ,8-H),

7.26(lH,d,J=1.8HZ, 2'-H), 6.92(lH,d,J=9.0HZ, 5'-H), 7.46 ( dd,lH,J=9.0Hz, 1·8Ηζ,6'-Η )。

实施例 8 5,6,7,8,4'-五曱氧基黄酮

ES-MS m/z: 373.3 [M + 1] + , 1HNMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ: 3.89 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.95 (s,6H, OCH ₃ ), 4.02 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.10 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.61 (s, 1H, 3-H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 3',5'-H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2',6'-H)。

实施例 9 5-羟基 -7,8,2',3',4'-五曱氧基黄酮

ESI-MS m/z389.0 [M+H] +, 1 H NMR (CDC1 ₃ , 500 MHz) δ: 12.72 (lH,br s, 5-OH), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 6'-H), 6.92 (1H, s, 3-H), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz, 5'-H), 6.42 (1H, s, 6-H),3.98 (3H, s, OCH ₃ ), 3.95 (6H, s, OCH ₃ ), 3.91 (3H,s, OCH ₃ ), 3.90 (3H, s, OCH ₃ )。

实施例 10 5,6,7,3',4'-五曱氧基黄酮

1HNMR( CDC1 ₃ , 600 MHz )δ:4.01 ( 3H, S, OCH3 ), 3.96( 3H,S,OCH ₃ ), 3.99 ( 3H,S,OCH ₃ ), 3.97 ( 3H,S,OCH ₃ ), 3.96 ( 3H,S,OCH ₃ ), 6.62(1H,S,3-H), 6.44(1H,S,8-H), 7.42(1 H,d,J=1.8HZ,2'-H), 6.98(lH,d,J=8.4HZ,5'-H), 7.59(lH,dd,J=8.4,l-8Hz, 6'-H)。

实施例 11 5-羟基 -6,7,8,3',4'-五曱氧基黄酮

1HNMR ( CDC1 ₃ , 600 MHz ) δ: 12.20(1H,S,5-OH), 3.95(3H,s, OCH ₃ ), 4.12(3H,s,OCH ₃ ), 3.96 ( 3H,S,OCH ₃ ), 3.99 ( 3H,S,OCH ₃ ), 3.97

( 3H,S,OCH ₃ ) ,6.61(1H,S,3-H), 7.41 ( lH,d,J=2.4Hz, 2'-H ), 6.99

( lH,d,J=8.4Hz, 5'-H ), 7.57(lH,dd,J=2.4,8.4Hz, 6'-H )。

实施例 12 5,5'-二羟基 -7,8,2'-三曱氧基黄酮

ESI-MS m/z: 345.0 [M+H] +, 1 H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ: 12.65 (1H, s, 5-OH), 9.48(1H, s, 5'-OH), 7.34 (1H, d, J = 2.9 Hz, 6'-H), 7.11 (lH,d, J = 8.9 Hz, 3'-H), 6.99 (1H, dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 4'-H), 6.92 (1H, s, 3-H), 6.60 (1H, s, 6-H), 3.92 (3H,s, OCH ₃ ), 3.86 (3H, s, OCH ₃ ), 3.82 (3H, s, OCH ₃ )。

实施例 13 5,6,7,3',4',5'-六曱氧基黄酮

ES-MS m/z: 403.1 ( M+l ), 1HNMR ( CDC1 ₃ , 600 MHz ) δ:

3.97(3H,s,OCH ₃ ), 4.00(3H,s,OCH ₃ ), 4.02(3H,s,OCH ₃ ), 3.96(3H,s,OCH3), 3.92(3H,s, OCH ₃ ), 3.96(3H,s, OCH ₃ ), 6.65(lH,s,3-H), 6.45(lH,s,8-H), 7.19(lH,d,J=2.4Hz,2'-H), 7.19(1H, d,J=2.4Hz, 6'-H)。

实施例 14 5,6,7,8,3',4'-六曱氧基黄酮

ES-MS m/z: 403.0 [M + 1] + , 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ: 3.96 (s, 3H,OCH ₃ ),3.97 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.98 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.03 (s, 3H,OCH ₃ ), 4.10 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.11 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.63 (s,lH, 3-H), 7.42 (d, J = 2.0Hz, 1H, 2'-H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 5'-H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H, 6'-H)。

实施例 15 5,6,7,8,3',4',5'-七曱氧基黄酮

1 H-NMR( CDC1 ₃ , 500MH z) δ: 7.117 ( 2H, s, 2',6'-H) , 6.165( 1H, s, 3-H ), 4.111(6H, s, OCH ₃ ), 4.103(6H, s, OCH ₃ ), 3.192(6H, s, OCH ₃ )，

3.198(3H, s, OC¾)。

由上述数据可知， 采用上述方法可实施得到上文所述的编号为 586、 587、 588、 548、 547、 589、 507、 590、 591、 527、 506、 504、 592、 515、 593、 356、 357、 358、 359、 360、 362、 363、 364、 371、 378、 381、 404、 405、 406、 407、 408、 410、 411、 413、 414、 454、 455、 457、 458和 463

施例实

64 的化合物。

实施例 41 标准品 3,5,6,7,8,3',4'-七曱氧基黄酮， 即上文所述的编号为 512的化合物， 购自上海同田生物技术有限公司。

实施例 42~71 二氢黄酮衍生物的制备

将具有式（b )结构的取代苯乙酮、 具有式（c )结构的取代苯曱醛和 硼酸溶于乙二醇中， 升温至 100 °C , 搅拌反应 lh, 将得到的反应产物用乙 醇溶解， 经柱层析得到具有式（II )结构的二氢黄酮衍生物， 参见表 6, 表 6 取代苯乙酮及取代苯曱醛。

式（b ); 式（c );

表 6 实施例 42~71采用的取代苯乙酮及取代苯曱醛

Ri R ₃ R4 R. R R 10

42 -OH -OC¾ -OC¾ -OC¾ -H -H -OC¾ -H -H -H 43 -OH -OCB -OCH3 -OCH3 -H -OCH3 -OCB -H -H -H 44 -OCH -H -OC¾ -OC¾ -H -OCH, -OCH -H -H -H 45 -H -OC¾ -OC¾ -OC¾ -H -OCH, -OC¾ -H -H -H 46 -OCH; -H -OCH3 -H -H -OCH3 -OCH3 -° ^CH 3 -H 47 -OCH3 -OCH, -OC¾ -OC¾ -H -H -OC¾ -H -H -H

-OCH3 -OCH -OCH3 -OCH3 -H -OCH3 -OCB -H -H -H

49 -OCH -H -OCH3 -H -H -OCH -H -OCH3 -H -H

-OH -H -OH -H -H -COOH -OCH3 -OH -H -H -NO -H -OH -H -H -C6H5 -C4H7S -C3H7 -H -H -COOH -H -H -H -H -C ₅ -H -C3 -H -H C C¾ -H -H -H -H -H -COOH -H -H -H -NO SCN -C ₄ H ₈ N -H CH3CH - C ₆ H ₅ CO- -H -H -H -H -CH ₂ CH ₂ SO,H -C ₄ ¾N -NH -H -SCN -OCB -H -H -H -H C ₆ H ₅ CC- -NO2 -SCN -H -C20H40CI -OH -H -H -H -H NH ₂ CO- -C4H7S C ₆ H ₅ 0- -H -CHCH ₂ -NH: -H -H -H -H CH ₃ CH ₂ -C3H6 -CCH -H -C6H5 -C20H40CI -H -H -H -H CH ₃ CH ₂ - -C ₃ H ₆ -CCH -H -C ₆ H ₅ -C20H40CI -H -H -H -H -I -H -C,¾ -H -COOH -H -H -H -H -OH -H -NO2 -H -H -OCH3 -C3H7 -H -H -H -OH -H -H -H -H -OH -OC¾ -H -H -H -NO -H -H -H -H -CH ₃ C ₆ H ₅ 0- -H -H -H -OH -OCB -OCH, -OCH, -H -OCH, -OCH, -H -H -H -OCH, -OC¾ -OC¾ -H -H -H -OC¾ -H -H -H -OCH, -H -OC¾ -H -OC¾ -OCH, -OC¾ -OC¾ -H -H

-H -OCB -OCH, -OCH, -H -OCH, -OCH, -OCH, -OCH, -H

-OH -OCH, -OCH, -OCH, -H -OCH, -OCH, -OCH, -OCH, -OCH

-H -OCH -OCH, -OCH, -H -OCH, -OCH, -OCH, -OH -OCH -C ₃ H ₇ -H -OH -H -H -NO -C ₆ H ₅ -H -H -H -OH -H -OH -H -H -OH -OH -H -H -H 实施例 42~71制备得到的二氢黄酮衍生物分别为上文所� ��的编号为 5 94、 595、 551、 505、 508、 596、 597、 391、 366、 367、 397、 398、 418、 419、 424、 425、 430、 433、 449、 485、 501、 491、 552、 553、 554、 564、 570、 577、 467和 484的化合物。

其中， 实施例 42~48制备得到的化合物的检测数据如下：

制备例 42 5-羟基 -6,7,8,4'-四曱氧基二氢黄酮

m/z: 361 [M + 1] + , IH NMR (CDC1 ₃ , 400 ΜΗζ)δ: 5.40 (dd, J = 1 2.4, 2.8 Hz, IH, 2-H),2.87 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, IH, 3 -Ha), 3.11 (dd, J = 17.2, 12.4 Hz, IH, 3-Hb), 3.79 (s,3H,OCH ₃ ), 3.84(s, 3H, OCH ₃ ), 3.86 (s, 3H, OCH ₃ ), 4.09 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.95 (d, J = 8.8 Ηζ,ΙΗ, 5'-H), 7.4 0 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2',6'-H)。

制备例 43 5-羟基 -6,7,8,3',4'-五曱氧基二氢黄酮

m/z: 391 [M + 1] + , IH NMR(CDC1 ₃ , 400 MHz) δ: 5.40 (dd, J = 12. 4, 2.8 Hz, IH, 2-H), 2.90 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H,3-Ha), 3.12 (dd, J = 16.8, 12.4 Hz, IH, 3-Hb),3.80 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.86 (s, 3H, OCH ₃ ), 3. 91 (s, 6H,OCH ₃ ), 4.09 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, IH, 5'-H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz,2H, 2',6'-H)。

制备例 44 5,7,8,3',4'-五曱氧基二氢黄酮

1HNMR ( CDC1 ₃ ) δ: 3.96(3H,s, OCH ₃ ), 3.93(3H,s,OCH ₃ ), 3.95(3H, s,OCH ₃ ), 3.92(3H,s,OCH ₃ ), 3.95(3H,s,OCH ₃ ), 5.45(lH,dd,J=12.0,2.4Hz,2- H) , 3.05 ( IH, dd, J=12.0,16.2Hz,3-Ha ), 2.63 ( IH, dd, J=16.2,2.4H z,3-Hb ), 6.34(1H,S,6-H), 7.12(lH,d,J=1.8Hz,2'-H), 6.92(lH,d,J=8.4Hz,5'- H), 7.02(lH,dd,J=8.4,1.8Hz, 6'-H )。

制备例 45 6,7,8,3',4'-五曱氧基二氢黄酮

1HNMR ( CDC1 ₃ ) δ: 3.802(3H,S, OCH ₃ ), 3.923(3H,S, OCH ₃ ), 3.94 3(3H,S,OCH ₃ ), 3.904(3H,S,OCH ₃ ), 3.893(3H,S,OCH ₃ ), 5.408(lH,d,J=8.4H z,2-H), 3.005(lH,dd,J=12.0,16.2Hz,3-Ha), 2.860(lH,d,J=16.8Hz,3-Hb), 6.1 34(1H,S,5-H), 7.025(1H, d, J=2.4Hz, 2'-H), 6.880(lH,d,J=7.8Hz, 5'-H), 7.57(lH,dd,J=2.4,7.8Hz, 6'-H )。

制备例 46 5,7,3',4',5'-五曱氧基二氢黄酮

1HNMR ( CDC1 ₃ ) δ: 3.905(3H,S,OCH ₃ ) , 3.862(3H,S,OCH ₃ ), 3.89 6(3H,S,OCH ₃ ), 3.833(3H,S,OCH ₃ ), 3.896(3H,S, OCH ₃ ), 5.326(1H, dd, J =13.2,2.4Hz,2-H), 3.020( 1 H,dd, J= 16.2,13.2Hz,3-Ha) , 2.803(lH,dd,J=16.6, 2.4Hz,3-Hb), 6.112(lH,d,J=2.4Hz,6-H), 6.178(lH,d,J=1.8 Hz,8-H), 6.678(1 H,d, J=1.8Hz, 2'-H) , 6.678(,1H d, J=1.8Hz, 6'-H)。

制备例 47 5,6,7,8,4'-五曱氧基二氢黄酮

m/z:375 [M + 1] + , IH NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ: 5.39(dd, J = 12. 8, 2.8 Hz, IH, 2-H), 2.84 (dd, J = 16.8,3.2Hz, IH, 3-Ha), 3.04 (dd, J = 16.8, 12.8 Hz, IH, 3-Hb), 3.83 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.84 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.8 5 (s,3H, OCH ₃ ), 3.90 (s, 6H, OCH ₃ ), 4.06 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 3',5'-H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 2',6'-H)。

制备例 48 5,6,7,8,3',4'-六曱氧基二氢黄酮

m/z: 405[M + 1] + , IH NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ: , 5.40 (dd,J = 1 3.2, 3.2 Hz, IH, 2-H)2.88(dd, J = 16.8, 2.8 Hz, IH, 3-Ha), 3.03 (dd, J = 16.8,13.2 Hz, IH, 3-Hb), 3.85 (s, 6H, OCH ₃ ), 3.90 (s, 3H,OCH ₃ ), 3.9 1 (s, 6H, OCH ₃ ), 4.06 (s, 3H, OCH ₃ ), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, IH, 5'-H),7. 01 (d, J = 6.4 Hz, 2H, 2',6'-H)。

由上述数据可知，采用上述方法可制备得到上 文所述的编号为 594、 5 95、 551、 505、 508、 596、 597、 391、 366、 367、 397、 398、 418、 419、 424、 425、 430、 433、 449、 485、 501、 491、 552、 553、 554、 564、 570、 577、 467和 484的化合物。

实验例

本发明通过镇静催眠药物的动物模型， 包括（ 1 )一般行为观察； ( 2 ) 自主活动实验； （3 )延长戊巴比妥钠的睡眠时间试验； （4 )戊巴比妥钠阈 下剂量试验，首次发现并证明了本发明的通式 （ I -VII)化合物具有明显的中 枢抑制作用， 具有镇静、 催眠生物活性， 从而完成了本发明。

1.材料与方法

1.1 试验动物： 昆明种小鼠， 雌性体重 18.9~22.2g, 雄性体重 20.2~23.0g, 合格证号 SCXK- (吉） ² 007-0003 , 由吉林大学实验动物中心 提供。

1.2试验药品： 实施例 1~41提供的黄酮衍生物及实施例 42~71提供 的二氢黄酮衍生物， 试验时均以 0.5%羧曱基纤维素钠配制成所需浓度。

1.3 动物分组： 试验共用 6420只动物， 其中 2140只动物分性别区段 随机分为 214组， 即： 对照组， 各试验药品低剂量组（25mg/kg )、 各试 验药品中剂量组（ 50mg/kg )和各试验药品高剂量组（ 100mg/kg ), 每组 10只， 均雌雄各半， 用于行为观察、 自主活动测试。 另外 4280只动物分 性别区段随机分为 214组（分组同前）， 每组 20只， 均雌雄各半。 其中每 组 10只用于戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验，每组� �� 10只用于戊巴比妥钠 阈剂量催眠试验。

1.4 实验仪器及试剂： ZIL-2小鼠自主活动仪， 中国医学科学院药物 研究所生产； 戊巴比妥钠， 批号： 100808, 25g/瓶， 北京化学试剂公司德 国进口分装。

1.5 试验方法

1.5.1—般行为观察 小鼠单次灌胃给药， 于药后 60min内直接观察 给药后动物一般行为表现、 姿势、 步态、 流涎、 肌颤、 安静、 嗜睡及睡眠 等变化。

1.5.2对正常小鼠自主活动的影响 观察一般行为表现后， 于药后 lh、 2h及 24h分别放入 ZIL-2小鼠自主活动仪， 测试 lOmin内各组小鼠 自主活动数， 比较组间结果。

1.5.3对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影� �� 小鼠单次灌胃 给药， 每一轮次给予每组 2只动物， 两轮给药间隔时间 40min ( ±5min ), 按给药轮次将每轮动物均于药后 60min ( ±5min ), 分别腹腔注射 0.3%戊 巴比妥钠 25mg/kg, 观察 30min内动物睡眠情况（以翻正反射消失大于 lmin为睡眠判断标准）， 动物出现翻正反射消失后， 记录出现动物数， 计 算睡眠百分率。

1.5.4对小鼠戊巴比妥钠阈剂量催眠作用的影响 小鼠单次灌胃给 药， 每一轮次给予每组 2只动物， 两轮给药间隔时间 40min ( ±5min ), 按 给药轮次将每轮动物均于药后 60min ( ±5min ), 分别腹腔注射 0.3%戊巴 比妥钠 50mg/kg, 以翻正反射消失大于 lmin为睡眠判断标准， 记录动物 的入睡时间 （睡眠潜伏期）及睡眠持续时间。

1.5.5数据统计处理方法 自主活动数采用 leneve Test进行方差齐性 检验。 如果方差齐 (P > 0.05), 用单因素方差分析（ANOVA )进行统计分 析， 如果 ANOVA有统计学意义（P≤0.05 ), 进行 Dunnett's test 多重比 较分析。 小鼠入睡动物数应用单因素方差分析， 入睡动物发生率应用 χ2 检验。 睡眠潜伏期和睡眠持续时间以 min记录， 按组统计平均数和标准 差表示， 用单因素方差分析（ANOVA )进行统计分析。

2. 试验结果

2.1 对小鼠一般行为的影响 对照组动物行为活动自如，未见异常姿 势、 步态， 无流涎、 肌颤等现象发生； 各试验药品低剂量组动物于药后 30min开始出现不同程度的活动减少， 未见嗜睡症状； 各试验药品中剂量 组动物于药后约 20min开始出现安静、 活动减少， 药后 25 ~ 30 min大部 分动物出现嗜睡症状， 未进入睡眠； 各试验药品高剂量组动物于药后约 20min开始出现安静、 活动减少， 药后 25 ~ 30 min大部分动物出现嗜睡 症状， 部分动物进入睡眠状态。

2.2对小鼠自主活动的影响 与对照组比较， 各试验药品低剂量组、 各试验药品中剂量组及各试验药品高剂量组各 给药组动物药后 lh及 2h 的自主活动数均明显减少 （P < 0.05 ~ P < 0.001 ), 并且呈剂量相关性， 各 给药组动物药后 24h的自主活动数均无明显差异（P> 0.05 ), 见表 7, 表 7为本发明实施例 1~71提供的化合物对小鼠自主活动的影响的试� �结果。

表 7 本发明提供的化合物对小鼠自主活动的影响的 试验结果

( n=10 )

剂量 药后 lh活动次 药后 2h活动次 药后 24h活动 组别

( mg/kg ) 数 /lOmin 数 /lOmin 次数 /lOmin 对照组 0 367.2±75.1 356.8±79.2 330.1±77.2

25 215.3±40.1 ** 211.2±36.3** 274.4±81.2

50

实施例 1 137.1±52.3*** 168.5±57.9*** 275.2±79.3

100 98.2±41.9* 96.2±55.7*** 301.2±80.7

25

实施例 2 320.1±54.7 293.5±40.8* 302.7±77.5 50 295.3±41.8* 254.2±41.1 ** 306.2±90.6

100 281.3±47.6** 223.5±45.7** 311.4±80.3

25 283.4±45.8* 264.7±46.1 * 305.8±80.9

50

实施例 3 236.2±41.5** 246.3±49.1 ** 298.8±71.0

100 180.5±35.3*** 174.7±40.5*** 286.9±90.4

25 258.2±44.2** 250.3±53.9* 309.1±76.1

50

实施例 4 219.3±42.7*** 223.5±41.3** 318.4±96.3

100 124.2±49.1 127.2±41.9 303.2±90.1

25 265.2±50.1 ** 243.2±42.8** 292.8±82.1

50

实施例 5 175.4±50.3*** 190.2±56.8*** 295.3±91.3

100 120.2±39.0*** 116.3±49.2*** 283.5±94.0

25 330.1±51.2 314.5±56.7 338.1±96.3

50

实施例 6 286.7±61.7* 279.5±48.2* 311.5±91.5

100 238.3±36.3** 249.8±45.8** 308.2±82.7

25 248.5±55.1 ** 234.1±45.8** 303.4±75.8

50

实施例 Ί 184.7±52.6*** 164.4±45.8*** 318.5±83.6

100 125.2±44.5 122.2±48.6*** 329.8±53.2

25 301.3±43.5* 290.2±39.6* 286.4±75.2

50

实施例 8 262.1±55.5** 244.7±53.9** 299.8±76.4

100 185.7±41.6*** 167.2±48.5*** 280.4±84.2

25 258.4±60.2** 241.1±34.1 ** 314.2±67.9

50

实施例 9 183.5±45.9*** 194.3±45.1 *** 317.2±80.9

100 129.0±40.2*** 126.3±39.8*** 323.5±62.4

25 289.3±50.1 * 275.6±44.1 * 315.6±76.3

50

实施例 10 257.2±61.3** 260.1±58.2** 325.3±80.2

100 131.2±30.8*** 231.6±44.2** 304.1±82.5

25 243.1±53.5** 237.3±45.3** 291.7±72.5

50

实施例 11 187.2±41.4*** 179.7±46.0*** 287.8±89.1

100 115.9±48.5*** 126.7±48.7*** 315.2±75.4 25 255.9±39.8* 284.2±41.7* 303.1±69.1 实施例 50

12 179.5±51.4*** 168.5±54.3*** 317.9±55.3

100 153.7±48.4*** 135.9±48.7*** 302.1±89.0

25 293.2±47.1 * 278.5±42.8* 302.8±67.2

50

实施例 13 280.7±61.3* 278.6±47.5* 309.2±81.3

100 247.2±35.6** 225.3±44.2** 291.5±69.5

25 289.9±42.3* 281.1±41.6* 313.2±74.4

50

实施例 14 178.6±40.2*** 183.3±51.3*** 324.7±79.6

100 159.1±48.1 *** 133.9±49.7*** 322.6±61.2

25 287.1±39.1 * 255.1±42.9* 308.5±75.2

50

实施例 15 254.7±41.2** 239.9±42.6* 317.4±95.6

100 179.6±44.3*** 152.5±36.9*** 287.8±89.1

25 319.2±55.4 290.6±41.2* 313.5±68.2

50

实施例 16 295.5±41.3* 250.4±41.4** 314.1±82.3

100 273.4±48.3** 224.7±46.3** 324.7±79.7

25 284.9±49.3* 280.1±42.7* 306.2±81.3

50

实施例 17 176.6±50.2*** 189.3±57.3*** 291.5±70.0

100 153.1±38.4*** 135.9±48.7*** 302.1±89.0

25 333.7±37.2 319.0±46.5 314.4±79.6

50

实施例 18 289.7±56.0* 280.1±42.0* 315.8±75.4

100 232.2±35.6** 259.1±40.1 ** 302.1±89.0

25 282.2±46.5* 265.0±45.3* 302.8±83.2

50

实施例 19 234.7±40.1 ** 243.5±48.3** 306.2±81.3

100 229.6±34.8** 172.5±39.2*** 287.8±89.1

25 320.3±49.7 293.6±45.1 * 317.4±79.6

50

实施例 20 283.7±51.3* 278.6±47.5* 305.2±75.4

100 267.2±55.3** 250.3±47.1 ** 305.7±79.7

25

实施例 21 240.1±40.0** 235.1±35.7** 269.1±81.7

50 162.4±52.3*** 150.0±57.8*** 283.9±76.8 100 119.7±42.1 *** 108.4±56.4*** 314.4±79.6

25 320.3±54.3 291.3±42.0* 301.3±76.6

50

实施例 22 299.4±42.7* 255.3±41.3** 302.6±91.8

100 281.5±48.7** 225.6±45.3** 315.4±78.2

25 287.2±45.4* 263.2±45.2* 307.2±82.1

50

实施例 23 229.9±40.6*** 244.7±47.6** 300.7±71.4

100 135.5±35.7*** 181.0±38.2*** 292.8±90.5

25 319.3±50.2 321.7±57.2 324.1±96.5

50

实施例 24 284.3±64.2* 279.5±48.3* 315.5±92.3

100 242.2±34.9** 248.9±45.9** 308.1±82.8

25 286.3±48.9* 279.9±41.7* 295.2±82.3

50

实施例 25 185.3±51.1 *** 190.2±56.9*** 296.3±91.1

100 136.8±47.9*** 281.6±93.7

25 310.7±59.5 279.0±32.2* 313.5±68.8

50

实施例 26 284.7±46.1 * 267.1±43.5** 314.1±82.3

100 263.6±42.4** 245.6±40.8** 322.6±61.2

25 291.3±52.1 * 282.2±41.5* 293.6±82.9

50

实施例 27 169.6±51.3*** 193.2±56.4*** 295.7±92.3

100 124.2±39.4*** 138.9±48.9*** 278.6±92.7

25 289.8±50.1 * 278.3±42.9* 315.2±76.3

50

实施例 28 248.9±61.1 ** 260.8±58.1 ** 327.5±80.7

100 144.2±32.5*** 237.5±44.3** 308.7±84.7

25 292.6±45.7* 311.4±54.2 309.3±76.5

50

实施例 29 251.9±41.9** 247.8±41.9** 318.5±93.6

100 218.8±45.9** 263.2±49.4** 311.2±92.5

25 289.2±45.7* 264.1±42.2* 302.2±87.3

50

实施例 30 235.8±42.1 ** 244.5±48.2** 294.5±70.6

100 134.6±35.7*** 173.5±39.2*** 288.8±92.1

25

实施例 31 287.4±41.2* 302.4±52.7 312.5±79.3 50 247.2±40.5** 261.3±41.5** 323.6±91.2

100 232.3±50.2** 269.4±42.9** 313.1±89.2

25 332.1±47.8 321.3±53.9 327.8±93.9

50

实施例 32 270.2±59.3* 269.3±50.3* 334.7±95.6

100 245.9±38.8** 258.9±49.9** 322.7±88.5

25 304.9±39.2* 298.2±35.6* 273.2±80.8

50

实施例 33 266.4±51.6** 247.1±58.3** 284.7±78.7

100 179.0±49.1 *** 165.8±52.3*** 318.4±80.5

25 292.2±49.3* 276.2±43.8* 313.2±75.4

50

实施例 34 249.4±62.4** 263.3±59.3** 334.7±72.3

100 127.8±28.6** 243.9±40.5** 298.7±81.8

25 336.84±57.8 278.8±49.0* 307.4±69.8

50

实施例 35 310.3±48.9* 244.8±39.6** 308.1±954

100 266.8±50.1 ** 219.6±47.7** 321.5±72.9

25 321.4±53.4 310.8±51.5* 300.2±79.6

50

实施例 36 289.9±44.8* 258.2±43.6** 311.5±98.3

100 288.3±50.4** 235.8±49.8** 322.6±76.8

25 321.4±62.4 288.0±38.9* 335.3±65.2

50

实施例 37 279.7±46.3* 259.5±46.5** 333.8±87.8

100 277.3±45.7** 222.8±43.2** 317.8±62.3

25 312.9±40.6* 296.2±34.6* 268.9±82.8

50

实施例 38 259.2±54.6** 257.1±57.2** 279.7±76.5

100 182.7±41.3*** 165.4±56.2*** 324.7±80.9

25 277.8±50.4* 287.3±41.9* 305.8±76.4

50

实施例 39 184.1±49.2*** 191.7±55.3*** 298.6±92.3

100 119.6±50.3*** 144.3±51.2*** 305.2±89.2

25 291.4±51.5* 276.0±48.7* 311.2±79.9

50

实施例 40 245.7±44.5** 223.6±43.8** 288.9±68.9

100 145.7±39.8*** 169.8±40.5*** 301.5±91.8 25 285.2±44.1 * 266.0±40.6** 307.2±69.7 实施例 50

41 260.4±37.9** 245.5±28.1 ** 306.2±81.3

100 198.6±58.8*** 171.5±56.7*** 291.5±70.0

25 231.2±47.3** 233.2±35.1 ** 313.5±68.2

50

实施例 42 154.5±43.2*** 145.3±41.3*** 310.3±62.5

100 108.5±48.5*** 104.3±42.5*** 302.6±69.3

25 293.7±41.4* 306.3±51.6 324.7±71.3

50

实施例 43 254.1±42.7** 252.6±41.6** 313.7±68.5

100 265.4±49.2** 258.1±32.7** 294.1±72.3

25 220.8±54.6** 228.7±43.3** 311.6±60.1

50

实施例 44 143.4±41.3*** 133.5±38.3*** 315.1±85.5

100 103.4±43.5*** 101.7±45.1 *** 303.8±81.2

25 235.6±44.5** 223.2±41.4** 299.2±61.3

50

实施例 45 136.6±40.5*** 123.3±47.6*** 291.5±60.4

100 112.5±35.4*** 105.6±48.5*** 288.8±69.5

25 300.8±49.2* 299.2±38.9* 275.4±81.3

50

实施例 46 264.4±41.3** 254.1±53.2** 284.7±78.7

100 176.8±43.2*** 163.4±36.5*** 294.4±67.5

25 328.6±49.7 312.7±56.1 315.1±85.4

50

实施例 47 280.7±61.3* 278.6±47.5* 310.5±75.3

100 237.2±35.6** 250.3±46.2** 307.1±82.3

25 225.6±43.2** 229.4±53.7** 308.5±75.2

50

实施例 48 145.1±41.6*** 140.6±40.8*** 317.4±95.6

100 120.3±48.3*** 118.5±42.6*** 302.1±89.0

25 305.2±78.7* 299.8±94.1 * 281.4±94.3

50

实施例 49 267.9±21.5** 246.6±13.9** 274.2±34.8

100 179.9±35.9*** 170.5±34.1 *** 286.1±12.7

25

实施例 50 319.2±55.4 290.6±41.2* 303.2±78.6

50 297.5±42.5* 253.5±40.4** 304.7±92.8 100 279.4±48.3* 224.7±46.3** 312.4±79.1

25 227.8±75.6** 231.8±79.8** 321.6±70.7

50

实施例 51 143.3±64.7*** 130.7±63.2*** 306.3±68.2

100 115.8±34.4*** 108.8±39.4*** 300.4±77.5

25 300.5±71.3* 280.7±76.4* 320.3±65.5

50

实施例 52 246.2±62.2** 233.5±61.3** 299.6±80.3

100 198.7±34.0*** 191.7±39.6*** 287.5±90.2

25 303.8±67.4* 283.8±73.8* 314.9±68.9

50

实施例 53 249.3±61.0** 236.7±60.8** 297.7±87.6

100 201.8±36.6*** 194.8±42.5*** 330.9±73.6

25 307.3±65.2* 287.3±72.9* 331.2±67.4

50

实施例 54 252.8±62.1 ** 240.2±62.6** 320.7±75.1

100 205.3±42.8*** 198.3±48.5*** 315.3±79.2

25 232.5±66.1 ** 229.8±75.0** 295.2±89.3

50

实施例 55 138.3±67.6*** 135.6±69.2*** 297.5±81.0

100 110.8±55.7*** 103.8±60.9*** 289.8±89.7

25 317.2±70.8 297.4±81.1 333.5±68.2

50

实施例 56 262.5±75.7** 250.3±78.8** 296.1±88.3

100 215.4±69.9** 208.4±74.6*** 327.6±66.1

25 299.9±58.2* 288.1±73.0* 311.7±81.2

50

实施例 57 245.4±45.9** 240.8±63.24** 315.9±85.6

100 206.6±44.2*** 199.6±49.9 325.7±82.6

25 298.2±57.7* 288.7±73.1 * 301.7±93.5

50

实施例 58 244.1±45.3** 241.5±63.9** 318.5±92.3

100 206.6±45.8*** 199.7±51.3*** 307.1±88.7

25 280.4±62.8** 277.8±79.8* 296.4±92.8

50

实施例 59 234.1±45.3** 230.7±63.2** 297.9±86.8

100 195.8±34.4*** 188.8±39.4*** 305.9±77.7

25

实施例 60 243.8±73.8** 238.9±78.3** 340.4±76.8 50 143.3±64.7*** 131.8±62.3*** 327.6±75.3

100 116.9±33.8*** 109.9±39.2*** 293.4±84.9

25 317.3±50.1 289.4±40.2* 301.9±77.5

50

实施例 61 295.1±41.9* 250.7±42.8** 300.2±91.3

100 287.1±45.9** 221.5±45.8** 317.9±80.3

25 279.2±45.4* 264.9±44.7* 309.0±81.9

50

实施例 62 237.4±41.9** 242.6±49.2** 297.2±69.5

100 125.6±32.8** 170.3±35.2*** 279.4±86.3

25 250.6±35.5** 239.3±34.6** 269.5±79.5

50

实施例 63 168.5±53.0*** 151.3±57.0*** 283.8±79.3

100 124.5±42.0*** 117.3±54.8*** 320.3±76.0

25 323.9±45.4 310.9±55.9 331.3±94.5

50

实施例 64 283.8±60.4* 269.7±44.6* 313.6±93.1

100 239.4±35.6** 248.2±44.7** 300.1±81.3

25 280.5±47.4* 279.4±43.5* 291.2±83.6

50

实施例 65 174.3±49.2*** 185.5±56.6*** 289.0±89.4

100 127.5±36.5*** 132.6±44.6*** 280.7±92.3

25 307.7±54.6 281.3±31.2* 314.7±66.7

50

实施例 66 275.8±44.3* 270.7±46.3** 314.1±81.4

100 258.4±40.3** 243.9±41.2** 334.7±62.9

25 287.7±45.4* 312.5±54.8 307.4±77.0

50

实施例 67 247.2±44.5** 251.3±38.8** 314.6±94.9

100 223.4±46.5** 243.7±40.6** 301.9±88.6

25 287.3±47.9* 267.7±40.4* 322.9±76.0

50

实施例 68 248.2±57.4** 243.2±54.6** 319.6±75.9

100 128.2±30.9** 241.7±40.9** 298.1±80.2

25 322.3±51.3 278.3±40.3* 299.1±80.7

50

实施例 69 298.0±41.5* 251.7±39.4** 309.1±91.0

100 289.3±50.7** 235.8±47.4** 320.4±80.4 25 233.5±58.2** 227.8±32.9** 316.0±66.9

50

实施例 70 159.9±45.0*** 141.0±46.3*** 320.9±81.4

100 129.3±41.3*** 117.8±39.6*** 320.7±60.9

25 301.5±58.2 267.8±32.9* 318.0±66.9

50

实施例 71 278.9±45.0* 263.0±46.3** 322.9±81.4

100 249.3±41.3** 245.8±39.6** 325.7±60.9 与对照组比较 *P<0.05 , **P<0.01 , ***P<0.001 o

2.3对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响 小鼠单次灌胃给药 60min后， 腹腔注射戊巴比妥钠 25mg/kg, 观察 30min内动物睡眠情况。 与对照组比较，各试验药品低剂量组、各试验 药品中剂量组及各试验药品 高剂量组均能够不同程度的增加小鼠睡眠发生 率（ P < 0.05 ~ P < 0.001 ), 提示能协同阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用， 结果参见表 8, 表 8为本发 明实施例 1~71提供的化合物对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量� �眠作用的影响 的试验结果。

表 8为本发明化合物对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量� �眠作用的影响结果

( ± s , _n =io )

剂量 入睡动物数 睡眠发生率

组别 P

( mg/kg ) (只） ( % ) 对照组 0 0 0 -

25 5 50** 0.0098 实施例 1 50 7 0.0010

100 100 100*** 0.0000

25 5 50** 0.0098 实施例 2 50 6 60** 0.0034

100 7 0.0010

25 3 30 0.0603 实施例 3 50 4 40* 0.0253

100 6 60** 0.0034 实施例 4 25 6 60** 0.0034

50 7 0.0010 ·¾■

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00

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o o o in o ( o o o o o o o

100 8 0.0002

25 4 40* 0.0253 实施例 65 50 6 60** 0.0034

100 7 0.0010

25 3 30 0.0603 实施例 66 50 5 50** 0.0098

100 8 0.0002

25 5 50** 0.0098 实施例 67 50 6 60** 0.0034

100 7 0.0010

25 3 30 0.0603 实施例 68 50 4 40* 0.0253

100 6 60** 0.0034

25 3 30 0.0603 实施例 69 50 5 50* 0.0153

100 7 0.0010

25 6 60** 0.0034 实施例 70 50 8 0.0002

100 9 0.0000

25 3 30 0.0603 实施例 71 50 5 50* 0.0153

100 6 60** 0.0034 与对照组比较 *P<0.05 , **P<0.01 , ***P<0.001 o

2.4对小鼠戊巴比妥钠阈剂量催眠作用的影响 小鼠单次灌胃给药 60min后， 腹腔注射戊巴比妥钠 50mg/kg, 记录动物的入睡时间 （睡眠潜 伏期）及睡眠持续时间。 与对照组比较， 各试验药品低剂量组、 各试验药 品中剂量组及各试验药品高剂量组均能够不同 程度的缩短小鼠入睡时间 (睡眠潜伏期）， 延长睡眠持续时间 （P < 0.05 ~ P < 0.001 ), 提示能协同 阈剂量戊巴比妥钠的催眠作用，结果参见表 9,表 9为本发明实施例 1~71 提供的化合物对小鼠戊巴比妥钠阈剂量催眠作 用的影响的试验结果。 明化合物对小鼠戊巴比妥钠阈剂量催眠作用的 影响结果

( ， n=10 )

剂量 入睡时间 睡眠持续时间 组别

( mg/kg ) ( min ) ( min )

. 对照组 2. 0 6.57±2.14 25.17± 12.46

25 3.84±1.65** 65.42±27.30**

实施例 1 50 3.54±1.44** 78.60±14. 67**

100 2.75±1.62*** 98.33±21.63***

25 6.61±2.22 35.56±15.89

实施例 2 50 4.95±2.23 39.23±23.45

100 3.92±1.12** 53.55i22.04**

25 4.41±1.43* 39.65±18.32*

实施例 3 50 3.90±1.93** 56.76±24.86**

100 3.86士1.22** 59.76i25.75**

25 3.75±1.81 ** 63.65il9.54**

实施例 4 50 3.41±1.69** 69.91il9.82**

100 2.51±1.61 *** 81.66i30.31 ***

25 3.39±1.71 ** 59.92±17.44**

实施例 5 50 3.26士1.47** 74.82±22.78**

100 2.23±1.19 ^{,!: !i: !i:} 89.01±18.25***

25 5.51±1.39 29.81±21.65 实施例 6 50 4.20±1.40* 47.21±22.93*

100 3.91±2.16** 55.33il9.32**

25 3.25士1.93** 61.21±22.82**

实施例 Ί 50 3.03±1.41 ** 79.27±21.17**

100 2.32±1.21 *** 87.43±21.56***

25 5.40±1.83 21.52±16.93 实施例 8 50 5.05±1.73 29.13±26.44

100 3.21±1.32** 66.82±33.63*** 25 3.31±1.81 ** 49.14±16.71 * 实施例 9 50 2.91±1.52** 72.3 !±21.42**

100 2.12±1.12*** 85.16±21.97***

25 5.42±1.58 31.72±21.73 实施例 10 50 3.90士1.34** 39.4 !±21.74*

100 3.81士1.63** 59.21i22.41 **

25 3.42±1.37** 47.25±14.42* 实施例 11 50 3.13±1.21** 63.75i20.27**

100 2.13±1.33*** 78.54il9.27**

25 5.43±2.05 22.71±26.17 实施例 12 50 5.01±2.00 28.68±27.56

100 4.25士1.16* 38.55±23.27*

25 4.26±1.23* 39.25il7.25* 实施例 13 50 3.93±1.15** 57.33±29.41**

100 3.83±1.21** 59.23i25.36**

25 4.78±1.81 34.12±28.26 实施例 14 50 4.25士1.55* 57.34il9.33**

100 3.93±1.57** 60.26±32.36**

25 4.31±1.65* 39.93il5.22* 实施例 15 50 3.53±1.22** 51.53i21.35**

100 3.29±1.58** 58.25±21.48**

25 5.48±2.25 25.69±27.26 实施例 16 50 4.21士1.53* 48.1 !±25.41 *

100 3.86±1.45** 55.62± 19.72**

25 5.55±1.45 32.56±25.95 实施例 17 50 3.97±1.26** 45.62i21.08*

100 3.96士1.14** 57.86i25.22** 实施例 18 25 5.51±2.06 21.71±22.17

50 4.21士1.53* 31.68±20.56 100 3.25±1.28** 61.47±35.29**

25 4.95±2.00 30.63±20.25 实施例 19 50 4.57±1.65* 37.67±13. 45*

100 3.94±1.23** 52.65±20.15**

25 4.33±1.58* 38.67±21.87* 实施例 20 50 3.36±1.20** 66.34±22.15***

100 3廉1.10*** 68.09±29.56***

25 3.15±1.76** 50.52±23.64** 实施例 21 50 3.05士1.44** 69.79±19.97**

100 2.28±1.51 *** 77.81±22.58**

25 4.79±2.43 30.12±20.60 实施例 22 50 4.68±1.59* 37.78±14.02*

100 3.88±1.18** 52.57±20.74**

25 5.35±2.33 22.77±25.89 实施例 23 50 5.17±2.26 28.59±26.98

100 3.14±1.21 *** 64.89±45.78***

25 3.53±1.58* 59.05±15.88* 实施例 24 50 3.03±1.39** 73.65±22.01 **

100 2.31±1.28*** 78.48±19.29**

25 4.41士1.67* 41.02±18.97* 实施例 25 50 3.84±1.31 ** 62.87±28.45**

100 3.05±1.20*** 70.23±23.65***

25 5.38±2.22 23.01±25.99 实施例 26 50 5.12±2.32 28.69±26.56

100 3.24士1.16** 65.28±46.29***

25 4.88±1.89 31.32±22.99 实施例 27 50 4.15±1.65* 60.34±16.90**

100 3.73±1.47** 62.15±33.37** 实施例 28 25 5.48±2.25 27.68±23.55 50 4.31士1.19* 46.89i23.61 *

100 3.93±2.45** 55.49i21.02**

25 4.37±1.48* 38.15il5.66* 实施例 29 50 3.86±1.31** 56.89±27.32**

100 3.65士1.31** 60.12±25.86

25 4.37±1.58* 38.82il5.41 * 实施例 30 50 3.73±1.22** 43.66±21.43*

100 3.25±1.31** 58.74il9.57**

25 5.01±2.03 31.28±23.66 实施例 31 50 4.45±1.54* 60.14±16.90**

100 3.92±1.57** 60.05i33.89**

25 5.38±2.21 25.80±22.64 实施例 32 50 4.34±1.45* 46.1 !±24.53*

100 3.86±2.35** 54.78i20.89**

25 4.81±2.37 30.43±22.06 实施例 33 50 4.62士1.75* 36.53il3. 21 *

100 3.82±1.12** 51.56±20.75**

25 4.39±1.61 * 37.89il5.21 * 实施例 34 50 3.87±1.42** 44.75i21.85*

100 3.45±1.38** 54.77il9.67**

25 4.35±1.42* 38.25±15.16* 实施例 35 50 3.88士1.16** 57.54i28.39**

100 3.76士1.49** 58.38i26.82**

25 4.21±1.65* 38.32i20.03* 实施例 36 50 3.77±1.12** 61.41±26.54**

100 3.09±1.25* 72.03i21.92***

25 4.99±1.97 30.27±22.71 实施例 37 50 3.98士1.46** 40.03±20.58*

100 3.88士1.43** 57.5 !±25.63** 25 4.92±2.48 29.67±21.25 实施例 38 50 4.67±1.55* 36.68±12. 30*

100 3.98±1.27** 52.95±20.05**

25 4.52士1.61 * 34.33±16.25* 实施例 39 50 4.36±1.22* 56.64±27.89**

100 _{3 91±1} 41 ** 60.02±25.52**

25 5.32±2.47 21.71±26.77 实施例 40 50 5.13±2.64 27.68±27.86

100 4.92士1.26* 61.35±45.27**

25 5.33±2.25 22.16±16.23 实施例 41 50 5.12±2.09 28.34±17.13

100 3.16±1.23*** 65.44i37.54***

25 4.42±1.65* 58.90±15.38* 实施例 42 50 3.30±1.32** 69.37i20.24**

100 2.26±1.28*** 78.53±19.87**

25 4.88±1.91 32.33±23.16 实施例 43 50 4.19±1.74* 59.98il8.43**

100 3.85±1.76** 63.07±33.12**

25 4.43士1.55* 58.25±15.16* 实施例 44 50 3.46士1.23** 76.74±25.45**

100 3.05±1.57** 89.39±23.44***

25 4.19±1.78* 59.67±19.87* 实施例 45 50 3.26±1.24** 66.42i28.90**

100 2.17±1.14*** 90.03±23.72***

25 5.52±2.31 27.80±23.24 实施例 46 50 4.22±1.23* 47.16±23.51 *

100 3.96±2.45* 55.58i20.72** 实施例 47 25 4.45±1.43* 39.86±16.75*

50 3.72±1.65** 43.26±20.65* 100 59.78±19.65**

25 3.40±1.25** 50.55±20.76* 实施例 48 50 3.19±1.21 ** 67.54±21.07**

100 2.05±1.80*** 87.51±24.93***

25 4.59士1.55* 37.90±13.18* 实施例 49 50 3.69±1.32** 40.75±23.05*

100 3.38±1.29** 57.65±17.87**

25 5.41±2.17 22.71±26.17 实施例 50 50 5.07±2.34 28.68±27.56

100 3.25士1.16** 65.35±46.27***

25 4.61±1.74* 49.88±19.09* 实施例 51 50 3.43±1.99** 57.61±14.98**

100 2.71±1.72** 82.27±15.68***

25 4.86士1.66* 37.31±16.74* 实施例 52 50 4.35±1.90* 45.03±13.56***

100 3.65±1.58** 50.53±16.58***

25 4.82±1.61 * 39.56±20.45* 实施例 53 50 4.31±1.84* 47.28±16.84***

100 3.61±1.48*** 52.86±19.25***

25 4.84士1.64* 35.81±17.2 实施例 54 50 4.33±1.87* 43.53±14.97**

100 3.63±1.54*** 47.53±15.92***

25 4.03±1.97* 37.98±13.71 实施例 55 50 3.52士2.22** 58.53±11.96**

100 3.21±2.01 ** 65.94±14.95**

25 4.94±1.80 33.64±15.04 实施例 56 50 4.43±2.04* 41.36±13.84**

100 3.73±1.78** 46.03±16.63** 实施例 57 25 4.61士1.53* 41.14±23.51 * 50 4.13±1.71 ** 48.87±19.80**

100 3.43±1.20*** 54.44±21.81 ***

25 4.44±1.70* 40.56±22.36* 实施例 58 50 3.93±1.81 ** 48.28±18.68**

100 3.23±1.23*** 52.94士19.06***

25 4.48±1.64* 40.06±21.38* 实施例 59 50 3.98±1.77** 47.78±17.73**

100 3.28±1.19*** 53.94±21.24***

25 4.13±1.59* 46.64±22.53* 实施例 60 50 3.62±1.74** 58.37±18.85**

100 2.32±1.17*** 73.03士19.21 **

25 4.42±1.43* 38.44±15.12* 实施例 61 50 3.92±1.31 ** 58.53±27.42**

100 3.79±1.44** 58.47±24.40**

25 4.87±1.96 34.29±22.83 实施例 62 50 4.21±1.72* 57.24±17.30**

100 3.78±1.90** 65.03士32.12***

25 3.43±1.46** 47.87±14.62* 实施例 63 50 3.09±1.41 ** 62.64±22.64**

100 2.33±1.27*** 87.42il8.53***

25 5.87±2.32 24.78±24.51 实施例 64 50 4.32±1.29* 48.23±24.48*

100 3.87±2.43** 53.43士21.81 **

25 5.65±1.83 31.48±22.67 实施例 65 50 3.93±1.39** 39.63±20.19*

100 3.92±1.40** 57.62±24.57**

25 5.37±2.12 23.81±25.29 实施例 66 50 5.12±2.65 27.79±26.78

100 3.14±1.10*** 61.44士47.33** 25 4.34±1.26* 80.69±20.87*** 实施例 67 50 4.09±1.45* 48.12±22.48*

100 3.87±2.98** 54.43±19.81 **

25 5.36±2.23 20.69±25.22

实施例 68 50 5.09±2.44 29.78±28.77

100 3.31±1.14** 64.55±47.91 ***

25 4.98±1.88 31.77±22.78

实施例 69 50 4.27±1.62* 57.73±18.49**

100 3.87±1.78** 64.09i31.23***

25 3.60±1.69* 47.57±18.97*

实施例 70 50 3.21±1.35** 61.38±27.39**

100 2.28±1.13*** 73.09±25.56**

25 5.55±1.83 30.48±22.67

实施例 71 50 3.73±1.39** 36.63±20.19*

100 3.82±1.40** 56.62±24.57**

与对照组比较 *Ρ<0.05, **Ρ<0.01 , ***Ρ<0·001。

3. 结论

本发明实施例 1~71制备的具有式（ I )结构的黄酮衍生物或具有式（ II ) 结构的二氢黄酮衍生物单次灌胃给予小鼠， 在 25~100mg/kg剂量范围内 对小鼠中枢神经系统均具有明显抑制作用，在 延长由戊巴比妥钠引起的小 鼠睡眠时间的同时使接受了阈下催眠剂量的小 鼠进入睡眠的个体数增加 且呈剂量相关性。

在上述药理实验的基础上可以确定，本发明的 化合物具有宝贵的中枢 抑制作用， 具有镇静、 催眠生物活性， 可用于制备镇静、 催眠药物。

本发明提出的黄酮及二氢黄酮衍生物在制 ^^静、催眠药物中的用途 已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显 能在不脱离本发明内容、精 神和范围内对本文所述的化合物的应用进行改 动或适当变更与组合，来实 现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类 似的替换和改动对本领域技 术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括 在本发明的精神、范围和内 容中。