EMPLEO DE FLUMAZENILO EN LA ELABORACIóN DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LA PATOLOGíA DEPRESIVA

CAMPO DE LA INVENCIóN La invención se refiere al empleo de composiciones farmacéuticas que contienen flumazenilo en el tratamiento de la patología depresiva, en particular, en el tratamiento de trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIóN La patología depresiva es una enfermedad mental que incluye unos trastornos psicopatológicos que cursan con una alteración del humor o de la afectividad ,en el sentido de la depresión. Este cambio suele ir acompañado de un cambio del nivel general de actividad. La mayoría del resto de los síntomas son secundarios a estas alteraciones o son comprensibles en su contexto. Estos trastornos, en general, tienden a ser recurrentes (es decir, aparecen episodios depresivos recurrentes) y el inicio de cada episodio depresivo suele estar relacionado con acontecimientos o situaciones estresantes.

En los episodios depresivos, el enfermo que los padece sufre un humor depresivo, una pérdida de la capacidad de interesarse y disfrutar de las cosas, una disminución de su vitalidad que lleva a una reducción de su nivel de actividad y a un cansancio exagerado que aparece incluso tras un esfuerzo mínimo. También son manifestaciones de los episodios depresivos: la disminución de la atención y concentración; la pérdida de confianza en sí mismo y sentimientos de inferioridad; las ideas de culpa y ser inútil; una perspectiva sombría del futuro; los pensamientos y actos suicidas o de autoagresiones; los trastornos del sueño; y la pérdida del apetito. La depresión del estado de ánimo varía escasamente de un día para otro y no suele responder a cambios ambientales, aunque puede presentar variaciones circadianas características. La presentación clínica puede ser distinta en cada episodio y en cada individuo. Las formas atípicas son particularmente frecuentes en la adolescencia. En algunos casos, la ansiedad, el malestar y la agitación psicomotriz pueden predominar sobre la depresión. La alteración del estado de ánimo puede estar enmascarada por otros síntomas, tales como irritabilidad, consumo excesivo de alcohol, comportamiento histriónico, exacerbación de fobias o síntomas obsesivos preexistentes o por preocupaciones hipocondriacas.

Alguno de los síntomas anteriores pueden ser muy destacados y adquirir un significado clínico especial. Los ejemplos más típicos de estos síntomas "somáticos" son: pérdida del interés o de la capacidad de disfrutar de actividades que anteriormente eran placenteras; pérdida de reactividad emocional a acontecimientos y circunstancias ambientales placenteras; despertarse por las mañanas dos o más horas antes de lo habitual; empeoramiento matutino del humor depresivo; presencia objetiva de inhibición o agitación psicomotrices claras (observadas o referidas por terceras personas); pérdida marcada de apetito; pérdida de peso (del orden del 5% o más del peso corporal del último mes); y/o pérdida marcada de la libido. En general, si un paciente presenta cuatro o más de dichas características, se considera que presenta síntomas "somáticos".

Los episodios depresivos pueden clasificarse, en general, en tres categorías (leve, moderado o grave). En general, las categorías de episodio depresivo leve, moderado y grave se utilizan únicamente para episodios depresivos aislados (o para el primero de ellos). Los posibles episodios depresivos siguientes deben clasificarse dentro de una de las subdivisiones del trastorno depresivo recurrente. En la práctica médica general son frecuentes enfermos con episodios depresivos leves, mientras que las unidades de internamiento psiquiátricas suelen ocuparse de las formas más graves de los episodios depresivos.

Para el diagnóstico de un episodio depresivo de cualquiera de los tres niveles de gravedad (leve, moderado o grave) se requiere, habitualmente, una duración de, al menos, dos semanas, aunque se pueden aceptar periodos más cortos si los síntomas son excepcionalmente graves o de comienzo brusco.

La diferenciación entre los grados leve, moderado y grave se basa en una complicada valoración clínica que incluye el número, el tipo y la gravedad de los síntomas presentes. El nivel de la actividad social y laboral cotidiana suele ser una guía general muy útil de la gravedad del episodio, aunque los factores personales, sociales y culturales que influyen en la relación entre la gravedad de los síntomas y la actividad social son lo suficientemente frecuentes e intensas como para hacer poco prudente incluir el funcionamiento social entre las pautas esenciales de gravedad. Entre la patología depresiva, la Clasificación Internacional de Enfermedades -

Décima Revisión (CIElO), una publicación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), incluye distintos trastornos que incluyen un cuadro o episodios depresivos, tales como los incluidos dentro de los trastornos del humor (e.g., episodios depresivos del trastorno

bipolar, trastornos depresivos recurrentes, trastornos del humor (afectivos) persistentes, trastorno depresivo breve recurrente, etc.) y algunos trastornos neuróticos, secundarios a situaciones estresantes y somatomorfos, tales como el trastorno mixto ansioso-depresiyo, la reacción depresiva breve, la reacción depresiva prolongada y la reacción mixta de ansiedad 5 y depresión.

Los tratamientos habitualmente utilizados para tratar la patología depresiva incluyen tratamientos somáticos, entre los que se encuentran la terapia farmacológica y la terapia electroconvulsiva (cuando un paciente no responde o no tolera la farmacoterapia, o bien cuando la situación clínica es tan grave que se necesita una mejora rápida).

10 Entre los fármacos habitualmente utilizados para el tratamiento de trastornos depresivos se encuentran los antidepresivos cíclicos, por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazodona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, etc., inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSSs), por ejemplo, fluoxetina,

15 fliuvoxamina, paroxetina, sertralina, etc., inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs), por ejemplo, isocarboxazida, pargilina, fenelzina, tranilcipromina, etc. En general, la duración de un tratamiento con antidepresivos es de, al menos, 6 meses, mientras que una intervención profiláctica conlleva un consumo de 5 o más años. Una revisión de los distintos tratamientos de la patología depresiva puede encontrarse en "Synopsis of

20 Psichiatry", de Kaplan & Sadock, T edición, (1995), editado por Williams & Wilkins, Capítulo 15.

En general, los fármacos más utilizados son los IRSSs, aunque nuevos fármacos, tales como el bupropión, la venlafaxina y la nefazodona están ganando aceptación. Estos fármacos son más seguros que los antidepresivos tricíclicos, los antidepresivos tetracíclicos

25 y los IMAOs y, por otro lado, son tan efectivos como ellos. Los antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos, tales como trazodona, alprazolam y mirtazapina, pueden causar sedación mientras que los IMAOs requieren de restricciones en la dieta. Uno de los efectos adversos más preocupantes de los antidepresivos es su letalidad cuando se toman en dosis elevadas o mezclados con alcohol. Otros efectos preocupantes son los que ejercen sobre el sistema

3.0 cardiovascular y sobre la sexualidad produciendo disminución de la libido, disfunción eréctil o anorgasmia así como las interacciones con otros fármacos.

Aunque los trastornos depresivos son una enfermedad mental relativamente común; el tratamiento para un considerable número de pacientes no es totalmente satisfactorio.

Durante muchos años se ha considerado que las alteraciones en la función monoamina del cerebro subyacían en la causa de trastornos afectivos tales como la depresión. Hoy en día se sabe que el sistema gabaérgico desempeña un papel importante en los trastornos afectivos. De hecho, recientes descubrimientos señalan que diversos anticonvulsívos y agentes gabamiméticos poseen propiedades antidepresivas y estabilizantes del ánimo. Diversas técnicas [e.g., tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computerizada por emisión de un fotón único (SPECT), resonancia magnética espectroscópica (MRS)] están proporcionando evidencias de que anomalías gabaérgicas están asociadas con trastornos afectivos tales como la depresión. Además, se ha comprobado que los pacientes deprimidos tienen concentraciones de ácido gamma-aminobutírico (GABA) más bajas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en plasma que individuos no deprimidos.

A pesar de que se dispone de numerosos antidepresivos, siguen existiendo diversos problemas en el tratamiento farmacológico de la patología depresiva. Hay pacientes que no responden al primer tratamiento, que debe incluir dosis máximas por un período mínimo de 8 semanas ya que los antidepresivos utilizados tardan de 3 a 4 semanas para ejercer un efecto terapéutico significativo aunque puedan mostrar algún efecto con anterioridad. Otro problema radica en que los efectos secundarios de los antidepresivos requieren de una educación del paciente para que éste pueda tolerar síntomas tales como agitación o trastornos gastrointestinales. Por otro lado, a la hora de recetar se deben tener en cuenta las cantidades que se prescriben dado que la mayoría de los antidepresivos son letales si se toman en grandes cantidades. Asimismo, el uso de algunos de los fármacos utilizados en el tratamiento de la patología depresiva puede producir cuadros de dependencia y abstinencia además de las alteraciones señaladas más arriba.

Debido a que los fármacos hábitualmente utilizados para el tratamiento de la patología depresiva causan numerosos efectos secundarios, sigue existiendo la necesidad de buscar fármacos alternativos para el tratamiento de la patología depresiva que superen los inconvenientes previamente mencionados y que sean, a la vez, eficaces y seguros.

Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que el flumazenilo puede ser utilizado de forma eficaz y segura en el tratamiento de la patología depresiva. El flumazenilo [éster etílico del ácido 8-flúor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H- imidazol[l,5-α][l,4]benzodiazepin-3-carboxílico] es un antagonista de las benzodiazepinas que bloquea selectivamente los efectos ejercidos en el sistema nervioso central a través de los receptores benzodiazepínicos. Este principio activo está indicado para neutralizar el

efecto sedante central de las benzodiazepinas, por lo que habitualmente se emplea en anestesia para terminar la anestesia general inducida y mantenida con benzodiazepinas en pacientes hospitalizados, o para detener la sedación producida por las benzodiazepinas en pacientes sometidos a procedimientos diagnósticos o terapéuticos cortos en régimen hospitalario o ambulatorio.

Asimismo, se ha descrito el empleo del flumazenilo en el tratamiento del síndrome de abstinencia del alcohol (WO 02/056964) y en el tratamiento de la dependencia de la cocaína (WO 02/064213).

COMPENDIO DE LA INVENCIóN

El objeto de la invención radica en proporcionar un fármaco efectivo en el tratamiento de la patología depresiva, en particular, en el tratamiento de trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, que evite o reduzca los efectos secundarios indeseables de los antidepresivos conocidos. En un aspecto la invención se dirige al empleo de flumazenilo para elaborar un medicamento para el tratamiento de la patología depresiva, en particular, trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

En otro aspecto la invención se dirige a un método para el tratamiento de la patología depresiva, en particular, trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, que comprende la administración a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de .flumazenilo.

Se ha encontrado que el flumazenilo es efectivo en el tratamiento de la patología depresiva, en particular, de los trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, produciendo una mejoría de base, especialmente a nivel de los receptores para GABA, no presenta efectos intrínsecos propios (efectos secundarios o adicciones) y no crea efecto rebote ni dependencia. Además, se ha encontrado que se pueden obtener resultados significativos con una cantidad a administrar muy pequeña.

DESCRIPCIóN DETALLADA DE LA INVENCIóN Para facilitar la comprensión de la presente solicitud de patente, a continuación se expone el significado de algunos términos y expresiones en el contexto de la invención.

El término "sujeto" se refiere a un miembro de una especie de un animal mamífero, e incluye, pero no se limita a, animales domésticos, primates y humanos; preferentemente, el

sujeto es un ser humano, masculino o femenino, de cualquier edad o raza.

El término "tratamiento" como se usa aquí se refiere a la reversión, inhibición del progreso o prevención del desorden o condición al cual se aplica, o de uno o más síntomas de tal desorden o condición. La expresión "patología depresiva", tal como aquí se utiliza, se refiere, en general, a cualquier trastorno mental que cursa con uno o más episodios depresivos, sin alteración psicótica, e incluye trastornos clínicos. En una realización particular, la patología depresiva se relaciona con los trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica e incluye aquellos trastornos mentales admitidos como tales por la OMS, por ejemplo, los trastornos mentales incluidos dentro de los grupos F30-F48 recogidos en la CIElO [véase, por ejemplo, "CIElO - Trastornos mentales y del comportamiento - Descripciones clínicas y pautas para el diagnóstico", editado por MEDITOR (1992), en adelante "CIElO"]. A modo ilustrativo, dichos trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, incluyen: los episodios depresivos del trastorno bipolar, tales como el episodio actual maníaco con síntomas psicóticos, el episodio actual depresivo leve o moderado (sin síntomas somáticos o con síntomas somáticos), o el episodio actual depresivo grave sin síntomas psicóticos, etc., tales como los que se describen y definen en "CIElO", páginas 149-150, apartados F31.2, F31.3 y F31.4, respectivamente; los episodios depresivos leves (sin síntomas somáticos o con síntomas somáticos), los episodios depresivos moderados (sin síntomas somáticos o con síntomas somáticos), los episodios depresivos graves (sin síntomas somáticos), otros episodios depresivos y episodios depresivos sin especificación, etc., tales como los que se describen y definen en "CIElO", páginas 152-158, apartado F32 completo excepto F32.3; los trastornos depresivos recurrentes, episodio actual leve (sin síntomas somáticos o con síntomas somáticos), episodio actual moderado (sin síntomas somáticos o con síntomas somáticos), episodio actual grave (sin síntomas somáticos), trastorno depresivo recurrente actualmente en remisión, otros trastornos depresivos recurrentes y trastornos depresivos recurrentes sin especificación, etc., tales como los que se describen y definen en "CIElO", páginas 158-162, apartado F33 completo excepto F33.3;

los trastornos del humor (afectivos) persistentes, tales como la ciclotimia, la distimia, trastornos del humor (afectivos) persistentes sin especificación, etc., tales como los que se describen y definen en "CIElO", páginas 162-165, apartado F34 completo; - los trastornos depresivos breves recurrentes, etc., tales como los que se describen y definen en "CIE10", páginas 165-166, apartado F38.10; y los trastornos depresivos incluidos en "CIE10", apartados F40 a F48, relacionados con trastornos neuróticos, secundarios a situaciones estresantes y somatomorfos, tales como el trastorno mixto ansioso-depresivo descrito en "CIElO", apartado F41.2; la reacción depresiva breve y la reacción depresiva prolongada así como la reacción mixta de ansiedad y depresión, descritas en los apartados F43.20, F43.21 y F43.22 respectivamente de "CIElO". Como se ha mencionado previamente, en un primer aspecto, la invención se relaciona con el empleo de flumazenilo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la patología depresiva. En una realización particular, dicha patología depresiva comprende trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

En una realización particular, el flumazenilo se administra de forma secuencial, a pequeños intervalos de tiempo, en pequeñas cantidades, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de dicha patología depresiva, tal como un trastorno que incluye un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

De forma más concreta, la invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar un medicamento para la administración secuencial, a intervalos de tiempo comprendidos entre 1 segundo y 60 minutos, preferentemente entre 30 segundos y 30 minutos, más preferentemente entre 1 minuto y 15 minutos, de cantidades de flumazenilo comprendidas entre 0,01 y 2 mg, preferentemente entre 0,05 y 1 mg, más preferentemente entre 0,1 y 0,3 mg, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz, habitualmente comprendida entre 0,5 mg y 4 mg, preferentemente entre 1 y 3 mg/día, más preferentemente entre 1,5 y 2,5 mg/día, de flumazenilo, para tratar la patología depresiva. En una realización particular, dicha patología depresiva comprende trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

Hay que tener en cuenta que la dosis adecuada para cada sujeto vendrá dada por su edad, peso, sexo, condición física y otra medicación que pueda estar tomando, por lo que los valores indicados anteriormente se pueden ajustar dependiendo de estos factores. .

El flumazenilo se puede administrar en combinación con otra medicación utilizada para el tratamiento de la patología depresiva, en particular, para el tratamiento de los trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

Aunque la dosis terapéuticamente eficaz diaria de flumazenilo podría administrarse en una única administración, se ha descubierto, sorprendentemente, que el flumazenilo se puede administrar con seguridad y eficacia a sujetos con patología depresiva, por ejemplo, sujeto con trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, en pequeñas cantidades, administradas de forma secuencial y separadas por un intervalo de tiempo relativamente corto, hasta alcanzar una cantidad de flumazenilo terapéuticamente eficaz para tratar dicha patología depresiva, en particular, dichos trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica. Este descubrimiento significa que es posible administrar flumazenilo en pequeñas dosis sucesivas para tratar trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica en un periodo de tiempo muy corto, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios en el sujeto y supone un mejor aprovechamiento del flumazenilo para tratar los síntomas propios de la patología depresiva, por ejemplo, los síntomas propios de los trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica. Otras ventajas del empleo del flumazenilo para el tratamiento de la patología depresiva, y, en particular, de trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, consisten en una ausencia de efecto rebote y dependencia y en la mejora de base a nivel de los receptores para GABA sobre los cuales produce modificaciones estables, que se traducen en un efecto más prolongado del fármaco.

De hecho, el tratamiento con flumazenilo de la patología depresiva, en particular, de los trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, presenta, al menos, la ventaja de que la mejoría que induce alcanza un nivel clínico en menos de una semana. Asimismo, merece la pena destacar la muy escasa iatrogenia farmacológica que se deriva de su uso, siendo la duración de ésta, además, muy limitada en el tiempo.

El Ejemplo 1 ilustra que la administración a pacientes de 2 mg/día de flumazenilo dividida en dosis de 0,2 mg cada 3 minutos mejora sustancialmente el estado anímico de los pacientes tratados. Por tanto, en una realización particular, la invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar un medicamento para la administración, de forma secuencial, a intervalos de 3 minutos, de 0,2 mg de flumazenilo, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 2 mg/día de flumazenilo, para tratar la

patología depresiva. En una realización particular, dicha patología depresiva comprende trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

El flumazenilo puede administrarse por cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, por vía oral, nasal o parenteral, para lo cual se formulará con los excipientes adecuados para la forma de administración a utilizar. En una realización particular, el flumazenilo se administra por vía intravenosa (FV).

El flumazenilo se metaboliza muy rápidamente cuando se administra por vía oral, mucho más rápido que cuando se administra por vía intravenosa. Por lo tanto, cuando el flumazenilo se administra por vía oral hay que ajustar la dosis de manera que se alcance una concentración en plasma similar a la obtenida cuando se administra una cantidad de flumazenilo mayor o igual a 0,2 mg por vía intravenosa.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de la patología depresiva que comprende la administración a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo, habitualmente comprendida entre 0,5 y 4 mg/día, preferentemente entre 1 y 3 mg/día, más preferentemente entrel,5 y 2,5 mg/día.

En una realización particular, dicha patología depresiva comprende trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

En otra realización particular, el método para el tratamiento de dicha patología depresiva, tal como un trastorno que incluye un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, proporcionado por esta invención comprende la administración a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo, habitualmente comprendida entre 0,5 y 4 mg/día, preferentemente entre 1 y 3 mg/día, más preferentemente entre 1,5 y 2,5 mg/día, repartida en cantidades de flumazenilo comprendidas entre 0,01 y 2 mg, preferentemente entre 0,05 y 1 mg, más preferentemente 0,1 y 0,3 mg y destinadas a su administración secuencial, a intervalos de tiempo comprendidos entre 1 segundo y 60 minutos, preferentemente entre 30 segundos y 30 minutos, más preferentemente entre 1 y

15 minutos, hasta alcanzar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para tratar la patología depresiva. En una realización particular, dicha patología depresiva comprende trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica.

En una realización concreta, la invención proporciona un método para el tratamiento de la patología depresiva, por ejemplo, un trastorno que incluye un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, que comprende la administración a un sujeto en necesidad de dicho

tratamiento de aproximadamente 2 mg/día de flumazenilo, repartida en cantidades de 0,2 mg de flumazenilo destinadas a su administración secuencial cada 3 minutos hasta alcanzar dicha cantidad de aproximadamente 2 mg/día de flumazenilo.

El método para el tratamiento de la patología depresiva, en particular, de trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, proporcionado por esta invención es aplicable a cualquier sujeto que, cuando vaya a realizar el tratamiento, no tenga una enfermedad aguda o no compensada, o bien esté ingiriendo medicación contraindicada con el flumazenilo. En general, el método de tratamiento de la patología depresiva, en particular, de los trastornos que incluyen un cuadro depresivo, sin alteración psicótica, proporcionado por esta invención comienza con un reconocimiento médico y psicológico completo. Antes y después de la administración del flumazenilo se evalúa el estado del sujeto. En caso de que el paciente presente una crisis de ansiedad se puede administrar un agente terapéutico adecuado, por ejemplo, clometiazol, antes de la administración de flumazenilo. La administración del flumazenilo se puede realizar por vía oral o TV, por ejemplo, mediante bolos que contienen la cantidad adecuada y observando la reacción en el paciente. Una vez finalizado el tratamiento, como parte del programa terapéutico, el paciente debe seguir un tratamiento farmacológico y, opcionalmente, mantener reuniones con su terapeuta para evaluar su evolución.

El siguiente ejemplo ilustra la invención y no. debe ser considerado como limitativo del alcance de la misma.

EJEMPLO l

Tratamiento de pacientes con flumazenilo a bajas dosis y de forma secuencial 1.1 Protocolo experimental

Se sometieron a tratamiento 3 pacientes que presentaban un trastorno depresivo. Los pacientes POl y P02 referían consumos asociados de cocaína y el tercer paciente (P03) consumo asociado de alcohol. Los datos relativos a la escala SCL-90-R (Symptom Checklist 90 Revised, desarrollado por Derogatis) se recogen en la Tabla 1 :

Tabla 1 Datos relativos a la escala SCL-90-R

A los pacientes sometidos al tratamiento se les proporcionó previamente la información apropiada y se obtuvo de ellos el correspondiente consentimiento informado.

Durante las valoraciones previas al ingreso, a primera hora de la mañana (9:00 AM) se llevó a cabo una exhaustiva evaluación tanto psicopatológica como médica. Dentro del reconocimiento médico se incluyeron un electrocardiograma y un completo análisis de sangre, en el que se estudiaron las diferentes series celulares (roja, blanca y plaquetaria) y el perfil bioquímico (glucosa, creatinina, urea, colesterol y sus fracciones, triglicéridos, fosfatasa alcalina, GOT, GPT, GGT, LDH, proteínas totales, etc.). En ninguno de los tres casos se encontraron criterios de exclusión al tratamiento, tales como embarazo o enfermedades orgánicas no compensadas.

El protocolo de medicación de los tres pacientes, a lo largo de la estancia, se recoge en la Tabla 2.

Tabla 2 Protocolo seguido durante la estancia

La medicación al alta de los tres pacientes fue la siguiente:

Complejo Vitamínico B: 1-1-0 (desayuno-comida-cena) durante un mes; Clometiazol: 192 mg durante 15 días: 1-0-1 durante la I ^a semana, y 1-0-0 durante la 2 ^a semana; y

Gabapentina: 300 mg, 1-1-1 durante seis meses, según valoración. El flumazenilo se administró en dosis de 0,2 mg cada 3 minutos (hasta un total de 2 mg/día). Esta cantidad por dosis se estableció para reducir al mínimo efectos secundarios indeseables relacionados con posibles interacciones con otros fármacos o psicopatologías. Antes de comenzar la primera administración de flumazenilo, se realizó un test consistente en la administración de un bolo de 0,1 mg de flumazenilo para evaluar la reacción del sujeto.

1.2 Resultados Resultados tras la primera administración de flumazenilo

. En uno de los casos, la paciente POl, presentó sintomatología secundaria asociada a la administración del flumazenilo, en forma de mareo leve que desapareció sin precisar ninguna intervención posterior, salvo un ligero ajuste en el ritmo de aplicación del

tratamiento.

Los valores de frecuencia cardiaca de los pacientes no experimentaron incrementos significativos durante la administración del flumazenüo, y los valores de tensión arterial se mantuvieron asimismo dentro del rango de la normalidad, a excepción de uno de los pacientes (paciente P03) que presentaba desde el inicio valores elevados de tensión arterial por patología hipertensiva previa.

Tras esta primera administración se apreciaron cambios importantes en el estado anímico de los pacientes: los tres refirieron sensación de bienestar y una mayor tranquilidad con respecto al momento del ingreso. Igualmente se iniciaron cambios en las funciones psicofisiológicas alteradas tales como el sueño: la paciente POl refería un "despertar temprano" que no se dio en esta primera noche, y el paciente P03, que refería dificultad para conciliar el sueño, siendo éste entrecortado e irregular, durmió desde primera hora de la noche.

Resultados tras la segunda administración de flumazenilo

En esta nueva administración de flumazenilo no se produjeron síntomas secundarios, no presentándose la sensación de mareo que la paciente POl experimentó en la primera aplicación.

Los valores cardiovasculares (frecuencia cardiaca y tensión arterial) tampoco experimentaron cambios significativos, persistiendo la elevación de las cifras de tensión arterial que presentaba el paciente P03.

Donde sí se evidenciaron cambios fue en el estado de anímico de los tres pacientes. En un entorno general de mayor tranquilidad, relajación y serenidad, en los tres casos los pacientes manifestaron mejor estado de ánimo, mayor capacidad de atención y concentración, mayor capacidad de autocrítica y conciencia de enfermedad, mayor predisposición a la hora de realizar cambios en sus vidas y de establecer nuevos proyectos de futuro.

Resultados tras la tercera administración de flumazenilo Tal como se esperaba, tras esta nueva administración de flumazenilo no se presentó

^~ sintomatología asociada con tal administración. Asimismo, los valores cardiovasculares quedaron dentro de los parámetros normales.

En el aspecto anímico se afirmaron los cambios ya establecidos tras la segunda

administración de flumazenilo, siendo más evidente la mejora de la atención, concentración, y demás facultades superiores. Se aplicó de nuevo la escala SCL-90-R, observándose una reducción en los valores de depresión, tal como puede apreciarse en la Tabla 1.

Los trastornos de sueño existentes, ya referidos, se corrigieron en su totalidad.