ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cocaína es una droga con un potente efecto estimulante que aumenta el estado de alerta (reduce la fatiga), aumenta la concentración, disminuye el apetito, aumenta la resistencia física y pueden inducir un estado de bienestar o euforia.

La cocaína se puede tomar por vía oral, inhalar en forma de polvo por vía nasal o inyectarse, por lo general, directamente en una vena. Cuando se hierve con bicarbonato sódico se convierte en una base llamada crack, que puede ser fumada.

La cocaína aumenta la tensión arterial y la frecuencia cardíaca y puede llegar a provocar un ataque cardíaco mortal.

Otros afectos incluyen alteraciones gastrointestinales, daño intestinal, nerviosismo intenso, sensación de que algo se mues- por debajo de la piel, ataques epilépticos, alucinaciones, alteraciones del sueño, delirios paranoides y conducta violenta.

Debido a que los efectos de la cocaína duran poco tiempo, alrededor de unos 30 minutos, los consumidores de cocaína suelen tomar dosis repetidas de dicha droga. Para reducir parte del extremo nerviosismo causado por la cocaína, muchos adictos consumen heroína o sustancias depresoras del sistema nervioso, por ejemplo, alcohol.

El síndrome de abstinencia de cocaína es un síndrome que se produce en cocainómanos que dejan de consumir cocaína. Los reacciones típicas de este síndrome incluyen cansancio extremo y depresión, es decir, las reacciones opuestas a los efectos de la droga, y, a menudo, aparecen ansias de suicidio al dejar de tomar la droga.

La dependencia de cocaína se suele tratar, inicialmente, mediante un tratamiento psicosocial. No obstante, pacientes o individuos con formas severas de dependencia de cocaína que no responden a dicho tratamiento psicosocial pueden ser sometidos a un tratamiento farmacológico. No se dispone actualmente de ningún tratamiento realmente eficaz del síndrome de abstinencia de cocaína.

Una revisión de los distintos tratamientos farmacológicos para reducir los síntomas de dependencia de cocaína y para combatir el síndrome de abstinencia de cocaína puede encontrarse en"Practice Guideline for the Treatment of Patients with substance use disorders : alcohol, cocaine and opioids", realizado por el Grupo de Trabajo sobre trastornos causados por el uso de sustancias (Work Group on substance use disorders) de la Asociación Americana de Psiquiatría (American Psychiatric Association) y publicado en Am. J. Psychiatry 152 : 11, Nov. 1995 Supplement., páginas 36-39.

En dicha publicación se menciona que se han estudiado alrededor de 20 fármacos diferentes con el fin de buscar un tratamiento farmacológico eficaz para la dependencia de cocaína, aunque todavía no se dispone de un tratamiento realmente eficaz.

Los resultados más prometedores parece que se han conseguido con desipramina y amantadina aunque existen estudios que no han podido confirmar las buenas expectativas creadas, debido posiblemente a diferencias en cuanto a la población cocainómana y a la ruta de administración de la droga. Otros fármacos ensayados han sido carbamazepina, pergolida, L-dopa/carbidopa, fluoxetina, flupenxitol, bupropion, maprolitina, fenelzina, buprenorfina y metadona.

Asimismo, en la publicación citada supra se menciona que el tratamiento con agonistas de dopamina, por ejemplo, amantadina, reduce los síntomas del síndrome de abstinencia de cocaína, aunque dos estudios posteriores no pudieron confirmar dichos resultados. Estudios iniciales con bromocriptina rindieron unos resultados prometedores en el tratamiento del síndrome de abstinencia de cocaína que tampoco fueron confirmados posteriormente. De hecho, Moscoviz et al., J. Gen. Intern. Med. 1993,8 : 1-4, no encontraron una reducción significativa entre bromocriptina y placebo en pacientes externs.

En ninguna de las revisiones mencionadas se contempla el empleo del flumazenilo en el tratamiento de la dependencia de cocaína.

El flumazenilo [éster etílico del ácido 8-flúor-5, 6- dihidroB5-metil-6-oxo-4H-imidazol [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3- carboxílico] es un antagonista de las benzodiazepinas que bloquea selectivamente los efectos ejercidos en el sistema nervioso central a través de los receptores benzodiazepínicos. Este principio activo está indicado para neutralizar el efecto sedante central de las benzodiazepinas, por lo que habitualmente se emplea en anestesia para terminar la anestesia general inducida y mantenida con benzodiazepinas en pacientes hospitalizados, o para detener la sedación producida por las benzodiazepinas en pacientes sometidos a procedimientos diagnósticos o terapéuticos cortos en régimen hospitalario o ambulatorio.

COMPENDIO DE LA INVENCION La invención se enfrenta con el problema de desarrollar un método para el tratamiento de la dependencia de cocaína.

La solución proporcionada por esta invención se basa en el empleo de flumazenilo en el tratamiento de la dependencia de la cocaína.

Por tanto, un objeto de esta invención lo constituye el empleo de flumazenilo para reducir o erradicar los síntomas de la dependencia de cocaína.

Un objeto adicional de esta invención lo constituye el empleo de flumazenilo para elaborar un medicamento para el tratamiento de la dependencia de cocaína.

Otro objeto adicional de esta invención lo constituye un método para el tratamiento de la dependencia de cocaína que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al empleo de flumazenilo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la dependencia de cocaína. En el sentido utilizado en esta descripción, el término"dependencia de cocaína"incluye el abuso de cocaína, el síndrome de abstinencia de cocaína y la recaída.

En una realización particular, el flumazenilo se administra de forma secuencial, a pequeños intervalos de tiempo, en pequeñas cantidades, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la dependencia de cocaína.

De forma más concreta, la invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar un medicamento para la administración secuencial, a intervalos de tiempo comprendidos entre 1 y 15 minutos, de cantidades de flumazenilo comprendidas entre 0,1 y 0,3 mg, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz, habitualmente comprendida entre 1,5 y 2,5 mg/día, de flumazenilo para tratar la dependencia de cocaína.

Aunque la dosis terapéuticamente eficaz diaria de flumazenilo podría administrarse en una única aplicación, se ha descubierto, sorprendentemente, el flumazenilo se puede administrar con seguridad a-pacientes con dependencia de cocaína, en pequeñas cantidades, aplicadas de forma secuencial y separadas por un intervalo de tiempo relativamente corto, hasta alcanzar una cantidad de flumazenilo terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de cocaína. Este sorprendente descubrimiento significa que es posible administrar flumazenilo en pequeñas dosis sucesivas para tratar la dependencia de cocaína en un muy corto periodo de tiempo, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios en el paciente y supone un mejor aprovechamiento del flumazenilo para tratar los síntomas de la dependencia de cocaína.

El Ejemplo 1 ilustra que la administración a pacientes de 2 mg/día de flumazenilo dividida en dosis de 0,2 mg cada 3 minutos erradica los síntomas de la dependencia de cocaína en un porcentaje elevado de los pacientes tratados.

Por tanto, en una realización particular, la invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar un medicamento para la administración, de forma secuencial, a intervalos de 3 minutos, de 0,2 mg de flumazenilo, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 2 mg/día de flumazenilo, para tratar la dependencia de cocaína.

El flumazenilo puede administrarse por cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, por vía oral o parenteral, para lo cual se formulará con *Los excipientes adecuados para la forma de administración a utilizar. En una realización particular, el flumazenilo se administra por vía IV.

La invención también se refiere a un método para e : l tratamiento de la dependencia de cocaína que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo, habitualmente comprendida entre 1,5 y 2,5 mg/día de flumazenilo.

En una realización particular, el método para el tratamiento de la dependencia de cocaína proporcionado por esta invención comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo, habitualmente comprendida entre 1,5 y 2,5 mg/día de flumazenilo, repartida en cantidades de flumazenilo comprendidas entre 0,1 y 0,3 mg y destinadas a su administración secuencial, a intervalos de tiempo comprendidos entre 1 y 15 minutos, hasta alcanzar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para tratar la dependencia de cocaína.

En una realización concreta, la invención proporciona un método para el tratamiento de la dependencia de cocaína que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de 2 mg/día de flumazenilo, repartida en cantidades de 0,2 mg-de flumazenilo destinadas a su administración secuencial cada 3 minutos hasta alcanzar dicha cantidad de 2 mg/día de flumazenilo.

El método para el tratamiento de la dependencia de cocaína proporcionado por esta invención es aplicable a cualquier paciente que, cuando vaya a realizar el tratamiento, no tenga una enfermedad aguda o no compensada, o bien esté ingiriendo medicación contraindicada con el flumazenilo. En general, el método de tratamiento de la dependencia de cocaína proporcionado por esta invención comienza con un reconocimiento médico y psicológico completo. Normalmente, antes y después de la administración del flumazenilo se evalúan los síntomas de abstinencia de cocaína, la frecuencia cardíaca y la tensión arterial. En caso de que el paciente presente una crisis de ansiedad se puede administrar un agente terapéutico adecuado, por ejemplo, clometiazol, antes de la administración de flumazenilo. Asimismo, en caso de que el paciente presente una reacción disfórica significativa, la primera administración de flumazenilo se realiza bajo sedación, por ejemplo, con propofol, en condiciones de cuidados intensivos. La administración del flumazenilo se puede realizar por vía oral o IV, por ejemplo, mediante bolos que contienen la cantidad adecuada y observando la reacción en el paciente. Una vez finalizado el tratamiento hospitalario, como parte del programa terapéutico, el paciente debe seguir un tratamiento farmacológico y, opcionalmente, mantener reuniones con su terapeuta para evaluar su evolución.

El siguiente ejemplo ilustra la invención y no debe ser considerado como limitativo del alcance de la misma.

EJEMPLO 1 Tratamiento de pacientes con flumazenilo a bajas dosis y de forma secuencial 1.1 Protocolo experimental 3 cocainómanos (2 hombres y 1 mujer) se apuntaron voluntariamente a un programa de tratamiento para abandonar el consumo de cocaína. A dichos pacientes se les proporcionó la información apropiada y se obtuvo de ellos el correspondiente consentimiento informado. Los pacientes fueron advertidos de que no consumieran cocaína la mañana en la que se iba a realizar el tratamiento con el fin de poder evaluar mejor los síntomas de abstinencia.

En la Tabla 1 se resumen las características de los pacientes tratados relacionadas con el consumo de cocaína.

Tabla 1 Características de los pacientes relacionadas con el consumo de cocaína Códig o pacie nte Edad (años) P01 27 P02 31 P03 35 Edad de inicio del consumo Pou. 25 diario de cocaína (años) P02 30 P03 33 Cantidad de consumo en mg P01 6.000 en los últimos 30 días P02 5.000 anteriores al tratamiento P03 500 Número de desintoxicaciones P01 0 previas P02 0 P03 0 Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes fueron sometidos a un examen médico y psicológico completo. La monitorización de los pacientes a lo largo de la mañana incluía un exhaustivo análisis de sangre con un recuento completo de todas las series (roja, blanca y plaquetaria), un perfil bioquímico [creatinina, glucosa, urea, colesterol (HDL y Lui.,), triglicéridos, fosfatasa alcalina, LDH (lactato deshidrogenasa) y proteínas totales], ensayos de la función hepática [GOT, GPT, GGT, bilirrubina], electrocardiograma y, en caso necesario, test de embarazo y exploración por rayos X. Los criterios de exclusión seguidos incluían enfermedades agudas o no compensadas. Tras la entrevista pre-admisión y las pruebas realizadas no se excluyó a ningún paciente.

Antes y después de la administración de flumazenilo se valoró la sintomatología de abstinencia mediante criterios clínicos así como la frecuencia cardíaca y la tensión arterial.

En la Tabla 2 se muestra el protocolo del tratamiento seguido durante la hospitalización.

Tabla 2 Protocolo seguido durante la hospitalización Hora Día de admisión Día 2 Día de salida 9 : 00 Clometiazol 192 mg Clometiazol 192 mg Complejo vitami. na B Cornplejo Vitarnina B Piracetam 3 g (oral) Piracetam 3 g (oral.) Bebida con vitaminas Bebida con vitaminas minerales, proteínas minerals, proteínas y aminoácidos y aminoicidos 11 : 00 Flumazenilo 2 mg 13 : 00 Clometiazol 192 mg Complejo vitamina B Piracetam 3 g (oral) 16 : 30 Flumazenilo 2 mg 19 : 30 Complejo vitamina B Complejo vitamina B Disulfiram 250 mg 21 : 30 Clometiazol. 384 mg Clometiazol 384 mg El flumazenilo se administró en dosis de 0,2 mg cada 3 minutos (hasta un total de 2 mg/día), debido a que los efectos del flumazenilo se pueden detectar al cabo de 1-2 minutos tras su administración. Esta cantidad por dosis se estableció para reducir al mínimo efectos secundarios indeseables relacionados con la abstinencia o interacciones con otros fármacos o psicopatologías. Mediante la administración de 2 mg de flumazenilo en un periodo de tiempo inferior a 1 hora, se ocupan más del 55% de los receptores de GABA B.

A los pacientes que presentaban una marcada ansiedad se les administró una dosis adicional de 192 mg de clometiazol 30 minutos antes de la administración de flumazenilo. Antes de comenzar la primera administración de flumazenilo, se realizó un test consistente en la administración de un bolo de 0,1 mg de flumazenilo para evaluar la reacción del sujeto. En aquellos pacientes que presentaban una reacción disfórica significativa, la primera administración de flumazenilo se realizó bajo sedación con propofol en condiciones de cuidados intensivos.

Antes de que salieran del hospital, se les prescribió la siguiente medicación : Complejo vitamina B : un mes 1-1-0 (desayurlo-comida--cqna) ; Piracetam 3 g : una semana 1-0-0 ; piracetam 800 mg : ut-met 1-1--0 ; Fluoxetina 20 mg : 2 meses'-0--0i y Clometiazol 192 mg : una semana 1-0-1, y reducción G 0-0-0 durante la segunda semana.

1.2 Resultados De los 3 pacientes tratados, en 2 casos el test inicial fue positivo y la primera administración de flumazenilo se realizó bajo sedación con propofol en la unidad de cuidados intensivos.

Resultados tras la primera administración de flumazenilo La sintomatología de abstinencia de los pacientes puso de manifiesto que no pudo objetivarse singún síntoma físico o psicológico en ninguno de los 3 pacientes.

Los valores de la frecuencia cardíaca de los pacientes, normales al inicio [67 + 5 latidos por minuto (l. p. m.)], permanecieron estables durante toda la administración de flumazenilo, a excepción de un incremento de 15 + 5 l. p. m. tras la administración del primer y segundo bolo de flumazenilo en los 2 pacientes que requirieron el empleo de sedación.

Los valores de la tensión arterial sistólica de los pacientes tampoco experimentaron cambios significativos que pudieran evidenciar sufrimiento por parte del paciente. Con un valor inicial de 110 + 10 mm Hg, a lo largo de la administración del flumazenilo se objetivó en los 3 casos una disminución de 10 + 5 mm Hg en estos valores.

Los valores de la tensión arterial diastólica de los pacientes, 75 + 5 mm Hg al inicio, evolucionaron de la misma manera que los anteriores, con un descenso ligeramente más acusado (15 + 5 mm Hg).

Resultados tras la segunda administración de flumazenilo La sintomatología de abstinencia de los pacientes puso de manifiesto que, al igual que en la primera administración.. no pudo objetivarse singún síntoma físico en ninguno de.,. los 3 pacientes, manifestando los 3 que las"ideas"y"recuerdos" relacionados con la droga eran de una intensidad marcadamente inferior.

Los valores de la frecuencia cardiaca de los pacientes (65 F 5 l. p. rn.), permanecieron estables durante toua, ; la administración de flumazenilo, sin picos de elevación en ningún momento.

Los valores de la tensión arterial sistólica de los pacientes tampoco experimentaron cambios significativos, con valores prácticamente idénticos a los de la primera administración : con un valor inicial de 115 + 5 mm Hg, a lo largo de la administración del flumazenilo se objetivó en los 3 casos una disminución de 10 + 5 mm Hg en estos valores.

Los valores de la tensión arterial diastólica de los pacientes, 75 + 5 mm Hg al inicio, evolucionaron de la misma manera que los anteriores, de nuevo con un descenso ligeramente más acusado (15 + 5 mm Hg).

Las funciones psicofisiológicas tales como el apetito y el sueño se recuperaron muy rápidamente durante la admisión en el hospital, progresivamente desde la primera noche y alcanzando la práctica normalidad en el momento del alta.

E1 segundo día de admisión se permitió a los pacientes pasear fuera de la clínica durante unas horas por la tarde.

Probablemente, el resultado más impactante es el informe verbal espontáneo de la mayoría de los pacientes acerca de la ausencia de ansia y deseo de consumir cocaína.