UTILISATION DE DERIVES DE L'IMIDAZOLE AU TRAITEMENT D'AFFECTIONS IMPLIQUANT LES RECEPTEURS ATI ET AT2 DE L'ANGIOTENSINE, CERTAINS DE CES PRODUITS, LEUR PREPARATION. LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT

La présente invention concerne une nouvelle utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections i pli- quant les récepteurs AT^ et AT ₂ de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les ren¬ fermant.

L'Angiotensine II est connue pour être une hormone circulante pouvant agir également comme un neuropeptide au niveau du système nerveux central ainsi que l'indiquent notamment les demandes de brevets européennes EP 0465368 et EP 0503162, ou encore internationale WO 91/14367.

II a récemment été mis en évidence qu'il existe en fait deux sous-types de récepteurs à l'Angiotensine II : le récepteur AT^ et le récepteur AT ₂ .

La recherche s'était d'abord intéressée à la mise en évidence d'antagonistes au récepteur AT^ comme substances à activité anti-hypertensives. On vient de montrer que les produits de formule (I) de la présente invention ont une affinité non seulement pour le récepteur A - _j^ mais également pour le récepteur AT •

Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent ainsi tout particulièrement faire l'objet d'une nouvelle utilisation pour le traitement d'affections résul¬ tant d'une stimulation anormale des récepteurs AT- _j^ et AT ₂ de l'Angiotensine II.

La présente invention a ainsi pour objet la nouvelle utilisation pour la préparation de compositions pharmaceu- tiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs AT^ et AT ₂ de l'angio- tensine II, de produits de formule (I) :

dans laquelle R-^ représente un radical alkyl, alkylthio et alcoxy, linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone, aryle, arylthio, aryloxy, arylalkyle, dans lequel le radical alkyle est linéaire ou ramifié et renferme au plus 6 atomes de carbone, R ₂ représente : OH

I a) les radicaux -S-R, -O-R et -C-C00H dans lesquels R

représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle renfer¬ mant au plus 6 atomes de carbone ou aryle, les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle, alcoxy et alkylthio linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et phényl lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydroxyle et les radicaux alcoxy, linéaire ou ramifié renfer- ant au plus 6 atomes de carbone, b) un atome d'halogène, c) un radical -C-Z dans lequel Z représente un radical

hydroxyle, alcoxy ou carboxy libre, salifié ou estérifié, R ₃ est choisi parmi

- un radical carboxy libre, salifié ou estérifié,

- un radical acyle, éventuellement substitué par un radical

phényle, thiényle ou tétrazolyle,

- un atome d'halogène,

- un radical alkyle, alkényle ou alkylthio linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux . hydroxyle, alcoxy, acyle, aryle, . carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,

. les radicaux dans lesquels : ou bien R _g et R ₇ ou R ₈ et R ₉ , identiques ou différents, sont choisis parmi : . l'atome d'hydrogène,

. les radicaux acyle, alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone et alkylsulfonyle et arylsulfo- nyle, les radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, le radical hydro¬ xyle, les radicaux alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone ou le radical carboxy libre, salifié ou estéri¬ fié,

. les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle, dans lesquels les radicaux alkyle et alkényle linéaires ou ramifiés renferment au plus 6 atomes de carbone, ces radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle, étant éven¬ tuellement susbtitués par un ou plusieurs radicaux choi¬ sis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, les radicaux alkyle, alkényle, haloalkyle, alcoxy et acyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, le radical a ino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié, ou bien d'une part R ₆ et R _? et d'autre part R ₈ et R _g forment respectivement avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical hétérocyclique, choisis parmi les radicaux imidazo-

lyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pipérazinyle, phénylpipérazinyle, oxazolyle, morpholinyle et thio orpholinyle, azépine, indoly- le, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle et alcoxy, ces radicaux renfermant au plus 6 atomes de carbone, ou bien R ₈ et R ₉ , identiques ou différents, représentent un acide aminé ou l'un de R ₈ ou R ₉ représente un radical carba- oyle, alcoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ou R _g et Rg forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical phtalimido ou succinimido, R ₄ représente a) les radicaux -(CH ₂ ) _ml -COOR ₁₄ , -(CH ₂ ) _ml -CONHR ₁₄ ,

-(CH ₂ ) _ml -CN, dans lesquels ml représente un entier de 0 à 4, -S0 ₂ -NH-S0 ₂ -R ₁₄ , -NH-S0 ₂ -R ₁₄ , -P0 _{3 14} , -NH-S0 ₂ -CF ₃ et

^R 14 I -S0 ₂ -N=C-N(CH ₃ ) ₂ , -(CH ₂ ) _ml -S0 ₃ R ₁₄ , -CO-NH-OR ₁₄ ,

-CO-NH-NH-S0 ₂ -CF ₃ , -CO-NH-S0 ₂ -R ₁₄ , -CH ₂ S0 ₂ NHCO-R ₁₄ , -CH ₂ -S0 ₂ -NHR ₁₄ , -CH ₂ CONH-S0 ₂ R ₁₄ , -NHS0 ₂ NHCO-R ₁₄ , -NHCONHS0 ₂ -R ₁₄ , NH-CH ₂ -S0 ₂ -NHR ₁₄ , -CONHS0 ₂ NR ₁₄ R ₁₅ , -S0 ₂ NHCONR ₁₄ R ₁₅ , -S0 ₂ N(R ₁₄ )0R ₁₅ , -S0 ₂ NHP0(R ₁₄ ) ₂ , -C0NHP0(R ₁₄ ) ₂ , -S0 ₂ NHCN, -S0 ₂ NHC0R ₁₄ , S0 ₂ -NHC0 ₂ R ₁₄ ,

-S0 ₂ NHS0 ₂ NR ₁₄ R ₁₅ , -S0 ₂ NHS0 ₂ N(-CH ₂ -CH ₂ ~) ₂ D, -NHS0 ₂ NHS0 ₂ R ₁₄ , -NHS0 ₂ NHPO(R ₁₄ ) ₂ , -NR ₁₄ C0C0 ₂ H, -S0 ₂ NHC0 ₂ R ₁₄ , -S0 ₂ -NH-CS-R ₁₄ , -S0 ₂ -NH-CS-NH-R ₁₄ , avec D représente un atome d'oxygène ou de soufre, b) le radical -S0 ₂ -W-R ₁₄ dans lequel W représente le radical -NR ₁₅ -, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N=CH-N-R ₁₅ - ou -NH-C0-NR ₁₅ -, radical dans lequel ou bien R ₁₄ et ₁₅ identiques ou diffé¬ rents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié, renfermant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone et aryle, les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle et aryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux

hydroxyle, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, nitro, cyano, amino, mono et dialkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, haloalkyle, alkylthio, haloalkylthio, haloalcoxy, carbamoyle, acyle, acyloxy, cycloalkyle, cyclo- alkényle, aryle, phenylthio, pyridyle, tetrazolyle, thienyle, nitropyridyle, pyrimidyle, diazolyle, pipéridinyle, alkyl- pipéridinyle, thiazolyle, alkylthiazolyle, tétrahydrofuranyle et méthyltétrahydrofuranyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et le radical hydroxyle ou alcoxyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ; ou bien R ₁₄ et R ₁₅ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, alkylpipérazinyle, phénylpipérazinyle, morpholinyle et indolinyle, étant entendu que les radicaux alkyle dans les produits de formule (I) sont éventuellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, soufre et azote et les atomes de soufre dans les produits de formule (I) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de sul- foxyde, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantio ères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi- ques desdits produits de formule (I) .

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus sont décrits dans les demandes de brevets européennes EP 465368 et EP 503162 et peuvent dont être préparés notam¬ ment ainsi qu'il est indiqué dans ces demandes de brevets européennes.

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :

- le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle mais peut éga- lement représenter un radical pentyle ou hexyle et particu¬ lièrement isopentyle et isohexyle,

- le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propényle, butényle

et particulièrement 1-butényle, ou pentényle,

- le terme radical alkynyle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle. Parmi les radicaux alkyles interrompus par un ou plu¬ sieurs hétéroatomes, on peut citer par exemple les radicaux méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, propylthiopropyle, propyloxypropyle, propylthioéthyle, méthylthiométhyle,

- le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode,

- le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopro- poxy, mais peut aussi représenter un radical butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire,

- le terme radical acyle désigne de préférence un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple le radi¬ cal formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais également le radical pentanoyle, hexanoyle, acryloyle, croto- noyle ou carba oyle,

- le terme radical acyloxy désigne par exemple un radical dans lequel le radical acyle a les valeurs indiquées ci- dessus et désigne de préférence un radical formyloxy, acétyl- oxy, propionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy, - le terme radical cycloalkyle désigne de préférence les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle,

- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocy- cliques ou heterocycliques, étant entendu que les radicaux heterocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéro¬ atomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.

Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thienyle tel que 2-thiényle et 3- thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyridyle tel que 2-pyri¬ dyle et 3-pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, iso- thiazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tetrazolyle, thiadiazo-

lyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxa- zolyle ; benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, indolinyle ou purinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, orpholino, pipérazinyle, ces radicaux pouvant être substi¬ tués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipé- razinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipé- razinyle ou benzylpipérazinyle ; - le terme arylalkyle désigne des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle on peut citer les radi¬ caux benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, naphtyl- méthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiényl- méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylmêthyle, pyrimidylméthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phényléthyle ;

- le terme radical haloalkyle désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci- dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthyle, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou encore pentafluoro- éthyle,

- le terme radical alkylthio désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci- dessus comme par exemple dans méthylthio ou ethylthio,

- le terme radical haloalkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halo¬ gène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromo- ethylthio, trifluoromethylthio, trifluoroethylthio ou encore pentafluoroethylthio,

- le terme radical haloalcoxy désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical alcoxy est tel que défini ci-

dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que définis ci-dessus comme par exemple dans bro oéthoxy, trifluorométhoxy, trifluoroéthoxy ou encore pentafluoro- éthoxy, - le terme radical aryloxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans phénoxy,

- le terme radical arylthio désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical aryle représente les radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans phenylthio,

- le terme radical aryle substitué par un radical alkylthio représente par exemple le radical benzylthio ou phénéthyl- thio.

Dans tous les radicaux que peuvent représenter R _1# R ₂ , R ₃ et R ₄ , tels que définis ci-dessus, les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio, arylthio, cycloalkylthio tel que par exemple cyclohexylthio ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkyl- sulfinyle, cycloalkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkylsulfo- nyle, cycloalkylεulfonyle ou arylsulfonyle :

- les termes radical alkylthio, alkylsulfinyle et alkylsul- fonyle désignent les radicaux dans lesquels le radical alkyle linéaire ou ramifié peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical alkyle ; ces radicaux représentent ainsi de préférence les radicaux méthylthio, hydroxyméthylthio, ethylthio, aminoéthylthio, méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle, éthylsulfo- nyle mais peut aussi représenter un radical propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio ou isohexylthio ou ces radicaux dans lesquels le radical thio est oxydé en radical suifinyle ou suifonyle,

- le terme radical arylthio, arylsulfinyle et arylsulfonyle désigne les radicaux dans lesquels le radical aryle peut représenter, par exemple, les valeurs indiquées ci-dessus pour le radical aryle comme, par exemple, dans phenylthio, pyridylthio ou pyrimidylthio, imidazolylthio, N-méthylimida- zolylthio ou ces radicaux dans lesquels le radical thio est oxydé en radical sulfinyle ou sulfonyle tel que par exemple

dans phénylsulfinyle ou phénylsulfonyle.

Parmi les substituants des radicaux alkylthio, alcoxy, arylthio et aryloxy, éventuellement oxydés, on peut citer par exemple les radicaux hydroxyle, alcoxy, carboxy libre, sali- fié ou estérifié, acyle, acyloxy, alkyle, phényle, les atomes d'halogène.

Comme exemples de radicaux alkyle substitués par un radical aryle, on peut citer, par exemple, les radicaux benzyle, diphényl éthyle, triphénylméthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiényl éthyle tel que 2-thiényl méthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyridylméthyle, pyrimidyl- méthyle ou pyrrolylméthyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci- dessus, le radical alkyle peut être représenté tout aussi également par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans le radical phénéthyle.

Comme exemples de radicaux alkényle substitués par un radical aryle, on peut citer, par exemple, les exemples donnés ci-dessus de radicaux arylalkyle dans lesquels le radical alkyle est remplacé par un radical alkényle tel que par exemple dans les radicaux phénylvinyle ou phénylallyle, étant entendu que dans ces radicaux le radical phényle peut être remplacé tout aussi également par un radical naphtyl, pyridyle ou encore par exemple l'un des radicaux aryles tels que définis ci-dessus.

Les radicaux arylalkyle tels que définis ci-dessus, désignent de préférence des radicaux alkylphényle tels que benzyle, phénéthyle, et également les radicaux phénylpropyle et phénylbutyl. Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des éventuels substituants des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, désignent des radicaux dans lesquels à l'atome d'azote sont liés deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'hydrogène pour donner le radical amino ; les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner les radicaux monoalkyl- ou dialkylamino dans lesquels les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés renferment de 1 à

6 atomes de carbone ; les radicaux phényle, benzyle, phéné¬ thyle ou naphtyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus et ci-après. Lorsque R _g et R ₇ d'une part, R ₈ et R _g d'autre part ou R ₁₄ et R ₁₅ encore d'autre part, tels que définis ci-dessus, forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, indolinyle, purinyle, pyrrolidinyle, pipéridino, orpholino, pipérazinyle, imidazolidinyle, pyra- zolidinyle, thiomorpholinyle, azépine ; ces radicaux peuvent être éventuellement substitués par les substituants déjà mentionnés précédemment et en particulier par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor,les radicaux éthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, benzoyle, methoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, comme par exemple dans méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle : dans ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être substitués comme indiqué précédemment dans les radicaux aryle, arylalkyle et arylalkényle, comme par exemple dans chlorophényle ou trifluorophényle.

L'hétérocycle que peuvent former R _g et R ₇ d'une part, R ₈ et R ₉ d'autre part ou R ₁₄ et R ₁₅ encore d'autre part respec¬ tivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représente de préférence un hétérocycle saturé.

De plus, dans les produits de formule (I) , les radicaux carba oyle ou amino sont tels que les radicaux portés par l'atome d'azote, identiques ou différents, peuvent représen¬ ter des chaînes aliphatiques ou cyclisées ou peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, ainsi qu'il a été défini ci-dessus pour R ₆ , R ₇ , R ₈ , R _g , R ₁₄ et R ₁₅ «

Les radicaux carbamoyle substitué et amino substitué désignent respectivement les radicaux dans lesquels l'atome d'azote peut être substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux tels que définis précédemment notamment le ou les radicaux alkyle choisis parmi les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus comme par exemple pour monoalkyla ino

dans méthylamino ou éthylamino ou isopropylamino ou par exem¬ ple pour dialkylamino dans diméthylamino, diéthylamino ou encore méthyléthylamino, ces radicaux alkyles étant éventuel¬ lement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, comme par exemple les radicaux méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle.

A titre d'exemple et de façon non exhaustive, le terme radical carbamoyle désigne les radicaux carbamoyle substitué sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux alkyle éventuel- lement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus, pour former notamment un groupe N-monoalkyl carbamoyle tel que N- méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ou un groupe N,N-dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N-diéthylcarba- moyle ; un groupe N-(hydroxyalkyl) carbamoyle, tel que N-(hydroxyméthyl) carbamoyle, N-(hydroxyéthyl) carbamoyle, phénylcarbamoyle ; pyridylcarbamoyle ; benzylcarbamoyle ; N- méthyl N-phénylcarbamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle. Par ailleurs, parmi les radicaux alkyles substitués, on peut citer également les radicaux alkyles substitués par un radi- cal carbamoyle tel que défini ci-dessus, pour former un groupe carbamoylalkyle tel que carbamoylméthyle ou carbamoyl- éthyle.

Le radical amino peut être un radical alcoxycarbonyl- a ino, ce radical étant alors de préférence le radical tert- butyloxycarbonylamino ou le radical benzyloxycarbonylamino. Les radicaux amino et carbamoyle peuvent encore notam¬ ment être substitués par un ou deux acides aminés choisis parmi les 20 acides aminés naturels tels que notamment la proline ou par exemple la glycine, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou la phénylalanine ou l'un des autres acides aminés naturels connus de l'homme de métier. Selon que m-^ représente la valeur 0, 1, 2, 3 ou 4 le radical -(CH ₂ ) _m - représente une simple liaison, le radical méthylène, le radical éthylène, propylène, isopropylène ou butylène.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut

citer, par exemple :

- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potas¬ sium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la methylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri- éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxy- méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la pico- line, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl- glucamine,

- parmi les composés d'esterification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exem¬ ple, methoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy- méthyle, propionyloxyméthyle, éthylthiométhyle, diméthyl- aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, εulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoni¬ ques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques. Lorsque R ₂ et R ₃ représentent tous deux un groupement soufré, R ₂ et R ₃ étant identiques ou différents, dans les produits préférés de l'invention ces groupements soufrés n'ont pas nécessairement le même degré d'oxydation.

R ₂ et R ₃ peuvent ainsi notamment représenter les radi¬ caux alkylthio, substitués par un ou plusieurs atomes d'halo¬ gène tels que chlore et fluor, pour donner par exemple les radicaux : -S-CF ₃ ; -S-CHF ₂ ; -S-CH ₂ F ; -S-CF ₂ -CHF ₂ ; -S-CF ₂ -CF ₃ .

L'invention a notamment pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus, des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (I _A ) :

dans laquelle R _1A représente un radical alkyle ou alkylthio linéaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone, ^R _2A ^re Pr ^esen -.e OH

I a) les radicaux -S-R _A et -C-COOH dans lesquels R _A représente

I

^R A un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, renfer- mant au plus 8 atomes de carbone, cycloalkyle ou phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogènes et plus parti¬ culièrement le fluor, b) un atome d'halogène, c) un radical -C-Z dans lequel Z représente un radical

O carboxy libre, salifié ou estérifié. R _3A représente - un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,

- un radical formyle et acétyle éventuellement substitué par un radical phényle, benzyle, phénéthyle ou tetrazolyle,

- un atome d'halogène,

- un radical alkyle, alkényle ou alkylthio linéaire ou rami¬ fié, renfermant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, phényle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, carbamoyle et amino éventuel¬ lement substitués sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, acyle, alkylsulfonyle, phénylsulfonyle, phényle, phénylalkyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halo¬ gène, le radical hydroxyle et les radicaux alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R _4A représente ^S0 2~ ^W A~ ^R 1 ₆ A' ^dans lequel _A représente le radical -NH-, NH-CO-, -NH-CO-0-, N=CH-N-R _1?A ou -NH-CO-NH- I ^{et R} ₁₆ A ^{et R} ₁₇ A représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, ou un radical aryle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choi- sis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, nitro, cyano, amino, mono et dialkylamino, carboxy libre, salifié ou esté¬ rifié, cyclohexyle, cyclohexényle, pyridyle, thienyle et phényle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ou alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, étant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (I _A ) peuvent éventuelle¬ ment être oxydés sous forme de sulfone ou de suifoxyde, lesdits produits de formule (I _A ) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiomeres et diasteréoisomères possi¬ bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I _A ) .

Le radical ^S0 ₂ "" ^W A~ ^R 1 _6A ^gue représente R _4A peut notamment représenter les radicaux suivants :

S0 ₂ NH ₂ , -S0 ₂ -N=CH-N(CH ₃ ) ₂ , S0 ₂ -NH-C0-CF ₃ , -S0 ₂ ~NH-C-V-V ₄ ,

S0 ₂ -NH-C-V-(CH ₂ ) _n3 —/~ ^~ \

S0 ₂ -NH-C-V-(CH ₂ ) _n3 __T ^~ n \—

S0 ₂ -NH-C-V-(CH ₂ ) _n3 -y-

-S0 ₂ -NH-C-V-(CH ₂ ) _n3

-S0 ₂ -NH-C-V- (CH 2 _? )'n3

S0 ₂ -NH-C-V-(CH ₂ ) _n3 —Λ

-S0 ₂ -NH-C0-V-CH ₂ -CH=CH ₂

-S0 ₂ -NH-CO-V-(CH ₂ ) _n3 — j

-S0 ₂ -NH-C0-V-CH-C-0Me

A

avec n3 représente un entier de 0 à 3, V représente -NH-, -O- ou une simple liaison, V ₁ et V ₂ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène no¬ tamment chlore et fluor et un radical alcoxy notamment méthoxy, V ₄ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle tel que notamment méthyle, éthyle, propyle et butyle. L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus des produits de formule (I) suivants, dénomms respectivement PI à P13 : - Acide 2-butyl l-[ (2'-( ( ( ( (cyclohexylméthyl) amino) carbo¬ nyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4- (méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ( ( ( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ( ( ( (1-β-phénylpropyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-(((( (1-(4-phénylbutyl) ) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl l-[ (2'-((((( (4-méthoxy) phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4- méthylthio lH-imidazole 5-carboxylique, - Acide 2-butyl l-[ (2'-((((( (4-fluoro) phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4- méthylthio lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl l-[ (2'-(((( (1-(1-carboxy 2-phényl) éthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-méthylthio lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ( ( (2-thiényl) méthoxy- carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 1H- imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ( ( (3-thiényl) méthoxy- carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 1H- imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl l-[ (2'-( ( ( (cyclohexen 4-yl) méthoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-méthylthio

lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 2-butyl l-[ (2'-( (( (cyclohexyl) méthoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-méthylthio lH-imidazole 5-carboxylique, - Acide 2-butyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ((phénylméthoxycarbo- nyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imida- zole 5-carboxylique,

- ((4'-( (2-butyl 5-formyl 4-méthoxy lH-imidazol 1-yl) méthyl) (1,l'-biphényl) 2-yl) sulfonyl) carbamate de (phénylméthyle). Les produits indiqués ci-dessus peuvent notamment être préparés ainsi qu'il est indiqué dans la demande de brevet européen EP 0503162.

Parmi les produits de formules (I) et (I _A ) certains produits de formule (I _B ) sont nouveaux. L'invention a aussi particulièrement pour objet les produits de formule (I _B ) :

dans laquelle

^R 1B représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone,

^R ₂ B représente un radical alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement subs- titué par un ou plusieurs atomes de fluor,

R _3B représente

- un radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,

- un radical acyle, carbamoyle,

- un radical alkyle et alkényle renfermant au plus 6 atomes de carbone substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, carboxy, libre, salifié, estérifié ou amidifié, phényle et carbamoyle, éventuellement substitué par un radical phényle

ou benzyle,

R _4B représente le radical -S0 ₂ -NH ₂ , -S0 ₂ -N=CH-N(CH ₃ ) ₂ ,

-S0 ₂ -NH-C0 ₂ Et, -S0 ₂ -NH-C0 ₂ Pr, -S0 ₂ -NH-C0 ₂ Bu, -S0 ₂ -NH-C0 ₂ H,

-S0 ₂ -NH-C-L-nPr

-S0 ₂ -NH-C-L-(CH ₂ ) —

S0 ₂ -NH-C-L-CH ₂ AJ

S0 ₂ -NH-C-L-CH ₂ -o-

S0 ₂ -NH-C-L-CH ~ ^~

S0 ₂ -NH-C-L-CH ₂ —

S0 ₂ -NH-C-L-CH ₂

avec L représente -O- ou -NH- , étant entendu que les atomes de soufre dans les produits de formule (I _β ) peuvent éventuellement être oxydés sous forme de sulfone ou de suifoxyde, lesdits produits de formule (I _β ) étant sous toutes les formes isomères racemiques, enantiome¬ res et diasteréoisomères possibles ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I _β ) .

L'invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I _B ) telle que définie ci-dessus, répon¬ dant aux formules suivantes : - Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[(2'-

(( ((phénylméthoxy) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique,

- Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[(2'-

( ( ( (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique,

- Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[(2'- ((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique,

- Acide 2-butyl l-[ (2'-( ( ( ( (cyclohexylméthyl) amino) carbo- nyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétique,

- Acide l-[ (2'-( ((( (phénylméthyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy 4-(méthylthio) 2-propyl IH-

imidazole 5-acétique,

- l-[ (2'-((( ( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2- propyl lH-imidazole 5-carboxylate de sodium, - Acide 4-(méthylthio) l-[ (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2- propyl lH-imidazole 5-carboxylique,

- α-butyl α-hydroxy 4-(méthylthio) l-[ (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate de sodium,

- Acide α-hydroxy 4-(méthylthio) α-phényl l-( (2'-(((( (phényl¬ méthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétique,

- Acide l-( (2'-( ((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(difluorométhyl) thio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 4-( (difluorométhyl) thio) 1-( (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) 1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique, - Acide 4-( (difluorométhyl) thio) 2-propyl 1-( (2'-( ( ( ( (2- thiénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique.

L'invention a également pour objet un procédé de prépa¬ ration des produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que : soit l'on soumet un composé de formule (II) :

dans laquelle R'-^ a la signification indiquée ci-dessus pour R-,, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et P représente un groupement protecteur de l'atome d'azote, à une réaction d'halogénation pour obtenir un composé de

formule (III) :

dans laquelle R' ₁ et P ont les significations indiquées ci- dessus et Hal représente un atome d'halogène, que l'on soumet à une réaction d'échange halogène-métal sur l'un des atomes d'halogène puis à une réaction avec un composé de formule (IV _a ), (IV _b ), (IV _C ), (IV _d ) ou (IV _e ) :

(-S-R') ₂ (IV _a ) ou MeS0 ₂ SR' (IV _b ) OU

Cl-C-Oalk (IV _C ) ou (alk-0) ₂ -C (IV _d ) ou

(alk-0-C) ₂ (IV _e )

0 dans lesquelles R' a la signification indiquée ci-dessus pour R, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (V) :

dans laquelle R'^ P et Hal ont les significations indiquées ci-dessus et R" ₃ représente S-R' ou K-O-alk tels que définis

ci-dessus avec K représente le radical -C- ou -C-C-,

Il II II

O 00 composé de formule (V) que l'on peut soumettre à une réaction d'échange halogène-métal sur l'atome d'halogène puis à une réaction avec un composé de formule (IV' _a ) , (IV' _b ) , (IV' _C ) , (IV' _d ) ou (IV' _e ) :

(-S-R") ₂ (IV' _a ) ou MeS0 ₂ SR" (IV' _b )

Cl-C-0alk' (IV' _C ) ou (alk'-0) ₂ -C (IV' _d ) ou

(alk'-0-C) ₂ (IV' _e )

dans lesquelles R" identique ou différent de R' a la signifi- cation indiquée ci-dessus pour R, dans lesquelles les éven¬ tuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et alk' identique ou différent de alk, représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (VII) :

P R" ₃ dans laquelle R' et P ont les significations indiquées ci- dessus, et R" ₂ et R" ₃ identiques ou différents représentent -S-R', -S-R", -K-Oalk ou -K-0alk' tels que définis ci-dessus dans lesquelles R' , R", alk, alk' et K ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) dont on libère la fonction aminé bloquée par P tel que défini ci-dessus, puis fait réagir avec un composé de formule (VIII) :

dans laquelle R' ₄ a la signification indiquée ci-dessus pour R ₄ , dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (1-^) :

dans laquelle R'^ R" ₂ ' ^R,, ₃ et R' ₄ ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on soumet un composé de formule (IX) :

dans laquelle R' ^ a la signification indiquée ci-dessus et M représente un atome d'hydrogène ou le radical R' ₂ qui a la signification indiquée ci-dessus pour R ₂ , dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (X) :

dans laquelle R'^, M et R' ₄ ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formule (X) que lorsque M représente R' ₂ tel que défini ci-dessus, l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir le produit de formule (XI) :

dans laquelle R'^, R'2' ^R, 4 ^{et Ha} l ^ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'échange halogène-métal puis à une réaction avec un composé de formule (XII) :

R' ₁₀ -C-C0 ₂ Et (XII)

dans laquelle R'^ _Q ^{a la} signification indiquée ci-dessus pour

R 10' dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I ₂ ) :

dans laquelle R'^, R'2' ^R, 4 ^{et R} 'ιo ^ont ^ ^es significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on soumet le produit de formule (I ₂ ) à une réaction de saponification pour obtenir le produit de formule (I ₄ ) :

dans laquelle R'^ R' ₂ , R'4 et R' ₁₀ ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (X) que lorsque M représente un atome d'hydrogène, l'on peut soumettre à une réaction d'halogé- nation pour obbtenir le produit de formule (XIV) :

dans laquelle '^, R' ₄ et Hal ont les significations indi¬ quées ci-dessus, que l'on peut soumettre à une réaction d'échange halogène métal puis à l'action d'un composé de formule (IV _a ) , (IV _b ) , (IV _C ) , (IV _d ) ou (iv _e ) telle que définie

ci-dessus pour obtenir le produit de formule (I ₇ )

dans laquelle R' - , R' ₄ , Hal et R" ₃ ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (I ₇ ) que l'on peut soumettre à une réaction d'échange halogène métal puis à l'action d'un composé de formule (IV' _a ) , (IV' _b ) , (IV' _C ) , (IV' _d ) ou (IV' _e ) , telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I ₈ ) :

dans laquelle R'-^ R' ₄ , R" ₂ et R" ₃ ont les significations indiquées ci-dessus, soit l'on soumet un composé de formule (XX)

H R dans laquelle R^ et R' ₂ ont les significations indiquées ci-dessus et R' ₃ a la signification indiquée ci-dessus pour R ₃ dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction avec le composé de formule (VIII) telle que

définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (I')

dans laquelle R'^, ^R/ 2' ^R 3 ^{et R,} 4 ^ont ^ ^es significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I _χ ) , (I ₂ ) , (I ₃ ) , (I ₄ ) , (I ₅ ) , (I ₆ ) , (I ₇ ) , (I ₈ ) et (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I) , l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) estérification de fonction acide, b) saponification de fonction ester en fonction acide, c) transformation de fonction ester en fonction acyle, d) transformation de la fonction cyano en fonction acide, e) transformation de fonction acide en fonction amide, puis éventuellement en fonction thioamide, f) réduction de la fonction carboxy en fonction alcool, g) transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, h) oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, i) transformation du radical formyle en radical carbamoyle, j) transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, k) transformation de radical nitrile en tetrazolyle, 1) oxydation de groupement alkylthio ou arylthio en suifoxyde ou sulfone correspondant, m) transformation de fonction sulfure, suifoxyde ou sulfone en fonction sulfoximine correspondante, n) transformation de fonction oxo en fonction thioxo, o) déshydratation d'un radical hydroxylalkyle en radical alkényle,

p) transformation de fonction acide en fonction

q) transformation de la fonction β-céto-sulfoxyde en fonction α-céto thio ester, r) transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, s) élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, t) salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, u) dédoublement des formes racemiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques, enantiomeres et diasteréoisomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, la réaction d'halogénation des composés de formule (II) et (X) telles que définies ci-dessus respecti¬ vement en composés de formule (III) et (XI) ou (XIV) telles que définies ci-dessus, peut être réalisée dans les condi- tions usuelles de l'homme du métier et notamment par broma- tion à l'aide de N-bromosuccinimide dans le dichlorométhane ou encore de brome dans l'acide acétique.

L'obtention du composé de formule (V) correspondant peut être réalisée par réaction du composé de formule (III) telle que définie ci-dessus avec un composé organo métallique tel que le n-butyllithium dans un solvant tel que le tétrahydro- furanne à une température d'environ -78°C suivie de l'action d'un composé de formule (IV _a ) , (IV _b ) , (IV _C ) , (IV _d ) ou (IV _e ) .

La réaction du produit de formule (V) telle que définie ci-dessus avec le composé de formule (IV' _a ) , (IV' _b ) , (IV' _C ) (IV' _d ) ou (IV' _e ) , telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (VII) telle que définie ci-dessus peut être réalisée d'une manière identique en utilisant le n-

butyllithium comme agent de métallation.

La fonction aminé du composé de formule (VII) telle que définie ci-dessus, protégée par P tel que défini ci-dessus, peut être libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier et notamment lorsque P représente le radi¬ cal -CH ₂ -0-(CH ) ₂ -Si(CH ₃ ) ₃ , par action de l'acide trifluoro- acétique ou encore en présence d'ion fluorure.

Dans le produit de formule (VIII) , Hal représente de préférence un atome de brome mais peut également représenter un atome de chlore ou d'iode.

La réaction du produit de formule (VIII) sur le produit de formule (VII) ou (IX) ou (XX) , peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide ou encore le diméthylacétamide, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou le diméthylsulfoxyde au reflux du solvant ou à la tempéra¬ ture ambiante, de préférence sous agitation ; la réaction est réalisée de préférence en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium ou encore du carbonate de sodium ou de potassium, du méthylate ou éthylate ou tert-butylate de sodium ou de potassium.

L'obtention du composé de formule (I ₂ ) telle que définie ci-dessus est réalisée par action, sur le dérivé magnésien du composé de formule (XI) , du composé de formule (XII) telle que définie ci-dessus dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le toluène.

Le dérivé magnésien du composé de formule (XI) est réalisée par action du composé de formule (XI) telle que définie ci-dessus dans laquelle Hal peut par exemple repré¬ senter un atome de brome, avec un composé magnésien comme par exemple le chlorure d'isopropyle magnésium, dans un solvant tel que par exemple le toluène.

La réaction de saponification du produit de formule (I ₂ ) telle que définie ci-dessus, en produit de formule (I ₄ ) telle que définie ci-dessus, peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple en présence de soude ou de potasse ou encore de carbonate de césium, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol le dioxane ou le diméthoxyéthane.

La réaction de transformation du produit de formule (XIV) telle que définie ci-dessus, en produit de formule (I ₇ ) telle que définie ci-dessus puis en produit de formule (I ₈ ) , telle que définie ci-dessus, peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles définies pour l'obtention des produits de formules (V) et (VII) telles que définies ci- dessus, à partir du produit de formule (III) telle que défi¬ nie ci-dessus.

Selon les valeurs de R' ₁₍ '2' ^RH 2' ^R ' ₃ ' ^RH ₃ ^{et R,} 4' ^es produits de formules (1^ , (I ₂ ) , (I4) , (I7) , (I ₈ ) et (I') constituent ou non des produits de formule (I) et peuvent donner des produits de formule (I) , ou être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à u) indiquées ci-dessus. Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exem¬ ple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec¬ tion de fonctions réactives peut être citée :

- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsi- lyle, tert-butyldiméthylsilyle, methoxymethyle, tétrahydropy- rannyle, benzyle ou acétyle,

- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,

- les groupements acyles tel que le groupement formyle peu¬ vent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocetals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycetal, ou le diethylthiocétal ou l'éthylènedithiocétal,

- les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secon¬ daire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence,

par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylamino- propyl) carbodiimide à la température ambiante : - les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.

Les réactions auxquelles les produits de formules (1^ , (I ₂ ) , (I ₄ ) , (I ₇ ) , (I ₈ ) et (I'), telles que définies ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'esterification qui peuvent être réalisées selon les métho¬ des usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo- lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) La réaction d'addition sur la fonction ester -C-O-E-,

II o dans laquelle E^ peut représenter un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué et éventuellement protégé en fonction acyle - peut être réalisée notamment par

E ₃ E ₄

action de l'anion carboné C-E ₂ dans lequel E ₂ , E ₃ et E ₄ , identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyl, alkylthioaryle, alkylsul- foxyde, arylsulfoxyde, alkylsulfone, arylsulfone, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux alkyle, alkylthio et aryle étant éventuellement substitués et éventuellement protégés ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.

Une telle réaction est réalisée notamment ainsi qu'il est décrit dans la partie expérimentale, ou selon les métho¬ des usuelles connues de l'homme du métier. d) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. e) La réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion amide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et par exemple par action de S0C1 ₂ puis a idification comme indiqué ci-dessus, ou encore par amidifi- cation directe de l'acide ci-dessus.

Notamment, on peut obtenir le radical

H en transformant la fonction acide en chlorure d'acide, no¬ tamment par action de S0C1 ₂ dans un solvant tel que par exemple le toluène, ou le benzène, puis en faisant agir l'aminé

L'amide ainsi obtenu peut alors si désiré, être trans¬ formé en thioamide par action notamment du réactif de LAWESSON dans le toluène,

f) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonc¬ tion alcool notamment par de l'hydrure de bore. g) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mé- thoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhy- drique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. h) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides, i) j) Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, sont réalisées notamment pour R ₃ et R ₄ selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple passage par le céto nitrile et déplacement par une aminé (Chem. Comm. 1971, p. 733) . k) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en tetrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal¬ lique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est

indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :

J. Organometallic Chemistry., 13., 337 (1971) KOZI A S.& coll. 1) Les éventuels groupements alkylthio ou arylthio des pro- duits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le periodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.

L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupe- ment alkylthio ou arylthio et du réactif tel que notamment un peracide.

L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio ou arylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. m) Les éventuelles fonctions sulfure, sulfoxyde ou sulfone des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en les fonctions sulfoximine correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier : des exemples non exhaustifs de préparation de produits ren¬ fermant une fonction sulfoximine sont décrites ci-dessous.

Ainsi par exemple pour la préparation de composés tels que les N-(arylsulfonyl) sulfoxi ines et par exemple dans le cas où le groupement aryle est un radical toluène, la sulfo- ximine peut être obtenue par action de l'azoture de para- toluènesulfonyle sur le sulfoxyde correspondant soit -S(0)CH ₃ de préférence en présence de cuivre ainsi qu'il est indiqué, par exemple, dans la référence suivante : J. A. C. S., 95, pp. 4287 (1973) JOHNSON C.R. & coll. Une autre méthode également utilisée consiste à traiter la N-tosylsulfilimine, elle-même préparée à partir du sulfure par action, par exemple, de la chloramine "T", par un agent oxydant comme par exemple, l'hypochlorite de sodium dans des

conditions de transfert de phase ainsi qu'il est indiqué, par exemple, dans la référence suivante :

J. Org. Chem., 49, pp. 2282 (1984) AKUTAGAWA K.& coll. n) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de LAWESSON dans les conditions définies ci-dessus, o) La réaction de déshydratation d'un radical hydroxylalkyle en radical alkényle, peut notamment être réalisée au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique concentré ou l'acide sulfurique dans un alcool ou le dioxanne. p) La réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de cyanure cuivreux, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier sur le chlorure d'acide ainsi obtenu, on obtient ainsi le radical -C-C≡N que l'on peut transformer en

radical

.N

/

par exemple par action du composé Sn(Bu) ₃ N ₃ dans le toluène, q) la réaction de transformation de la fonction β céto sul¬ foxyde en fonction α céto thioester, peut être réalisée par bromation en α du cetosulfoxyde par exemple par action du N- bromosuccinimide dans par exemple le chlorure de méthylène puis par une réaction de PUMMERER réalisée dans un mélange d'acide trifluoroacétique et de chlorure de méthylène ou encore un mélange d'acide sulfurique et de dioxanne. Notamment, ainsi qu'il est défini ci-dessus en c) et q) , on peut réaliser le schéma réactionnel suivant :

composés dans lesquels R^ et R' ₄ ont les significations indiquées ci-dessus, et Rz et R'z identiques ou différents représentent un radical alkyle ou aryle éventuellement subs¬ titués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.

Une illustration de ce schéma réactionnel est donnée ci- après dans la partie expérimentale à la préparation 4. r) la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être

réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'aminé adéquate, s) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène suifonique ou para-toluène suifonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protec¬ teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. t) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, u) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racemiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après.

Certains produits de départ de formules (II) , (IX) et (XX) sont connus et peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 168 950.

D'autres produits de départ de formules (II) , (IX) et (XX) peuvent en particulier être préparés comme indiqué dans le brevet européen EP 0465368 ou dans les préparations 1 à 5 décrites ci-après.

Certains produits de départ de formules (II) , (IX) et (XX) sont commerciaux tels que par exemple : les produits de formule (II) suivants :

- le 2-phénylimidazole - le 2-méthoxyméthylimidazole

- le 2-propylimidazole

- le 2-isopropylimidazole

- le 2-éthylimidazole

- le 2-méthylimidazole les produits de formule (IX) suivants :

- le 4-méthyl 2-phénylimidazole

- le 2,4-diméthylimidazole - le 2-éthyl 4-méthylimidazole.

Des exemples de produits commerciaux de formule (XX) sont donnés dans les brevets EP 0465368 ou EP 0503162.

On peut encore notamment préparer certains produits de formules (II) , (IX) et (XX) à partir d'autres produits de formule (II) ou (IX) par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites aux points a) à u) ci-dessus réalisées comme indiquées ci-dessus.

Certains produits de formules (IX) et (XX) peuvent également être obtenus par monohalogénation du produit de formule (II) tel que défini ci-dessus en produit de formule

P Ha 1 dans lequel R'-^ et P ont les significations indiquées ci- dessus pour le produit de formule (II) , produit de formule (P^ que l'on peut faire réagir après échange suivant la réaction halogène métal connue de l'homme du métier avec l'électrophile adapté, suivant les méthodes connues de l'homme du métier et notamment ainsi qu'il a été décrit ci- dessus pour passer du produit de formule (III) au produit de formule (V) . Par le même processus, certains produits de formules (IX) et (XX) peuvent également être obtenus à partir du produit de formule (III) telle que définie ci-dessus. On peut encore noter que le produit de formule :

C0 ,Et

dans laquelle R'-^ et M ont les significations indiquées ci- dessus, décrit dans EP 0465368, peut être soumis à une réac¬ tion de saponification thermique puis à une décarboxylation pour obtenir un produit de formule (IX) telle que définie ci- dessus.

Une telle illustration est donnée dans la partie expé¬ rimentale décrite ci-après.

Les produits de formule (III) dans lesquels R' _j^ repré¬ sente un radical alkylthio peuvent être obtenus soit à partir du produit de formule (II) tel que défini ci-dessus ainsi qu'il est décrit ci-dessus, soit à partir de produits commer¬ ciaux tels que notamment le 2,4,5-tribromoimidazole ou le 4,5-dibromo 2-phénylimidazole, ainsi qu'il a été décrit ci- dessus pour passer du produit de formule (III) au produit de formule (V) .

Les composés de départ de formule (VIII) peuvent être disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Les produits de départ de formules (IV _a ) , (IV _b ) , (IV_) , (IV _d ) , (IV _e ) , (XII) et (XV) sont commerciaux notamment les produits de formule (IV _a ) comme le sec-butyl disulfide, l'éthyl disulfide, l'isopropyl disulfide, le méthyl disul¬ fide, le benzyl disulfide, le phényl disulfide, le propyl disulfide, le produit de formule (IV ) comme le méthyl méthanethiosulfo- nate, les produits de formule (IV _C ) comme le méthyl chloroformate, le benzyl chloroformate, l'isobutyl chloroformate, l'éthyl chloroformate, le N-propyl chloroformate, les produits de formule (IV _d ) comme le diméthyl carbonate, le diéthyl carbonate, les produits de formule (IV _e ) comme le di-tert-butyl oxalate, le diéthyl oxalate, le diméthyl oxalate, les produits de formule (XII) comme l'éthyl thiophène 2- glyoxylate, l'éthyl 3-méthyl 2-oxobutyrate, l'éthyl phényl glyoxylate, le méthyl pyruvate, le méthyl benzoylformate, les produits de formule (XV) comme le méthyl isocyanate, le 2-carbométhoxyphényl isocyanate, le benzyl isocyanate, le

cyclohexyl isocyanate, le N-propyl isocyanate, l'allyl iso¬ cyanate, le phényl isocyanate.

Un procédé de préparation de certains produits de for¬ mule (VIII) est notamment décrit dans le brevet européen EP 0465368.

Des exemples de préparation de composés de formule (VIII) sont également décrits dans la littérature et des exemples en sont donnés notamment dans le brevet US 4,880,804 ou par exemple dans la référence Chemistry and Industry 7 september 1987 HOWARD and COLQUHOUN pp. 612-617.

Les composés de formule (I _β ) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

Les produits sont doués de propriétés antagonistes pour le récepteur à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médi¬ caments, les produits de formule (I _β ) telle que définie ci- dessus, lesdits produits de formule (I _B ) étant sous toutes les formes isomères possibles racemiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I _B ) .

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-aprés dans les exem¬ ples et notamment les produits de formule (I _β ) suivants : - Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[(2'-

((( (phénylméthoxy) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique,

- Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[(2'-

((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique,

- Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[(2'- ((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique,

- Acide 2-butyl l-[ (2'-( ((( (cyclohexylméthyl) amino) carbo¬ nyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétique,

- Acide l-[ (2'-(((( (phénylméthyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy 4-(méthylthio) 2-propyl 1H- imidazole 5-acétique,

- l-[ (2'-( ((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2- propyl lH-imidazole 5-carboxylate de sodium, - Acide 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2- propyl lH-imidazole 5-carboxylique,

- α-butyl α-hydroxy 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate de sodium,

- Acide α-hydroxy 4-(méthylthio) α-phényl l-( (2'-( ((( (phényl¬ méthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétique,

- Acide l-( (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(difluorométhyl) thio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique,

- Acide 4-( (difluorométhyl) thio) 1-( (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) 1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique, - Acide 4-( (difluorométhyl) thio) 2-propyl 1-( (2'-(((( (2- thiénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des affections cardiovasculaires associées à une altération de la vasomotricité ou de la volémie : infarctus du myocarde et ses conséquences, insuffi¬ sance cardiaque, insuffisance rénale, angine de poitrine, hyperaldostéronisme, hypertension artérielle et ses consé- quences. Ces médicaments, objet de l'invention, pourraient également être utilisés pour le traitement du glaucome, de l'athérosclérose et de différents types de spasmes viscéraux, ainsi qu'à titre de substances protectrices neuronales ou

encore dans la prévention des resténoses post-angioplastie.

Notamment les médicaments, objet de l'invention peuvent être utilisés pour leurs effets anti-hypertrophique et anti- fibrotique aux niveaux cardiaque et vasculaire. Tout particu- lièrement, ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres cardiovasculaires associés au dia¬ bète.

Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour un effet relaxant au niveau de l'utérus. Les médicaments, objet de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement des troubles de la mémoire et des fonctions cognitives, ainsi que de l'anxiété.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médica¬ ments tels que définis ci-dessus.

Les produits de formule (I _β ) de la présente invention ont donc une affinité non seulement pour le récepteur AT^ mais également pour le récepteur AT ₂ de l'Angiotensine II. L'invention a donc particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formule (I _β ) telle que définie ci- dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimula¬ tion anormale des récepteurs AT-^ et/ou AT ₂ de l'Angiotensine II.

L'avantage que présentent de tels produits de formules (I) , (I _A ) et (I _B ) qui possèdent une affinité à la fois pour le récepteur A^ et pour le récepteur AT ₂ est par le blocage simultané de ces deux récepteurs, d'augmenter l'efficacité c'est-à-dire les effets protecteurs, résultant de l'adminis¬ tration de tels produits vis-àvis des organes touchés notam¬ ment le coeur, les vaisseaux et les reins et également d'élargir les indications notamment pour les organes non cardiovasculaires tels que l'appareil urogénital. Les taux circulants de l'Angiotensine II étant augmentés par un phénomène de rétro-contrôle lors du blocage du récep¬ teur AT _lf le blocage simultané du récepteur AT ₂ permettrait une meilleure efficacité à long terme dans le traitement

notamment de l'hypertension artérielle et la prévention des complications en particulier les hypertrophies cardiaques et vasculaires ainsi que le développement de fibroses au niveau des organes cibles. On peut également souligner l'amélioration des pro¬ priétés cognitives des produits montrant une affinité à la fois pour les récepteurs AT^ et AT ₂ .

L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formules (I) , (I _A ) et (I _β ) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compo¬ sitions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hyper¬ tension artérielle, de l'insuffisance cardiaque et des resté¬ noses post-angioplastie.

L'invention a tout particulièrement pour objet l'utili- sation des produits de formules (I) , (I _A ) et (I _β ) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions phar¬ maceutiques destinées au traitement de l'insuffisance rénale.

L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formules (I) , (I _A ) et (I _B ) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceuti¬ ques destinées au traitement et à la prévention des désordres cardiovasculaires associés au diabète.

Les compositions pharmaceutiques indiquées ci-dessus peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parenterale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri¬ més simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non,

les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem¬ ple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute¬ fois la limiter. PREPARATION l : 2-butyl α-hydroxy α-méthyl l-[ (2 ^, -( ( ( (dimé- thylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : 4'-[ (2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazol 1-yl) méthyl] N-[ (diméthylamino) méthylène] (1,l'-biphényl) 2- sulfonamide a) 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole

On introduit 760 mg de 2-n-butyl 4-méthylthio imidazole 5-carboxylate d'éthyle, préparé ainsi qu'il est décrit dans la demande de brevet européen EP 0465368, dans 15 cm ³ de NaOH(2N) . On porte à reflux et agite durant 24 heures. Après refroidissement, on dilue par 50 cm ³ H ₂ 0, extrait par 3 x 20 cm ³ CH ₂ C1 ₂ , lave par 20 cm ³ H ₂ 0 et sèche. On obtient 535 mg de produit attendu. F = 64°C. Spectre IR (CHC1 ₃ ) Absence de C=0

=C-NH 3452 cm ^'1

Système conjugué 1596 - 1502 cm ^"1 b) 4'-[ (2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazol 1-yl) méthyl] N-

[ (diméthylamino) méthylène] (1, l'-biphényl) 2-sulfonamide On dissout 5 g de 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole dans 120 cm ³ de THF. Puis on ajoute lentement à la solution orangée obtenue 1,55 g d'hydrure de sodium à 50 % en disper¬ sion dans l'huile. La température s'élève jusqu'à 25° C. On agite 30 mn à cette température puis on introduit 14 g de 4'- bromométhyl N-[ (diméthylamino) méthylène] (1,l'-biphényl) 2- sulfonamide. On agite à température ambiante jusqu'à fin d'évolution, soit pendant environ 3 heures. On reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sépare par chromatogra-

phie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle puis empâte à l'éther iso, filtre et sèche. On obtient ainsi 9,35 g du produit attendu (cristaux incolores) . PF = 148° C. Spectre IR : CHC1 ₃ Absence de =C-NH-

-SO,-N=C-N' 1627 cm ^"1

aromatique, hétéroaromatique 1593-1564-1516-1500 cm ^-1

Stade B : 4'-[(5-bromo 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazol 1- yl) méthyl] N-[ (diméthylamino) méthylène] (1,l'-biphényl) 2- sulfonamide

On dissout 10,4 g du produit obtenu au stade A, ci- dessus, dans 450 cm ³ de CH ₂ C1 ₂ et ajoute 3,9 g de N-bromo- succinimide. On agite environ 15 mn à température ambiante, lave à l'eau et à l'eau salée, décante, sèche, filtre et chasse le solvant sous vide à 50°C.

On empâte à l'éther iso, filtre et sèche. On obtient 11,8 g de produit attendu (cristaux incolores) F = 158°C. Spectre IR : CHC1 ₃

-N=CH-N' 1628 cm-1

aromatique et hétéroaromatique 1592-1568 cm ^"1

Microanalyse : Br

% calculé 14,54

% trouvé 14,4-14,7

Stade C : 2-butyl α-hydroxy α-méthyl l-[ (2'-((( (diméthyl¬ amino) méthylène) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On disεout 11,8 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 160 cm ³ de THF. Puis on ajoute sans dépasser 25°C, 17,5 cm ³ d'une solution IM de chlorure d'isopropyl magnésium en solution dans l'éther. Après environ 30 mn d'agitation à température ambiante, on ajoute lentement 4 cm ³ de pyruvate

d'éthyle. On agite environ 1 heure à température ambiante, ajoute 1 cm ³ de pyruvate d'éthyle et poursuit l'agitation pendant encore environ 1 heure.

On reprend par 200 cm ³ de NH ₄ C1 en solution à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, concentre jusqu'à

~ 200 cm ³ , filtre et sèche les cristaux obtenus.

On obtient 6 g de produit attendu (cristaux incolores) .

F = 208-210°C.

Spectre IR : CHC1 ₃ OH complexe - 3530 cm ^-1

C=0 1722 cm ^"1

C=N 1626 cm ^"1

Hétérocycle + aromatique 1565, 1518 cm ^"1 Spectre UV :

1) Dans EtOH infl. 274 nm e = 3100 infl. 231 nm e = 23000

2) Dans EtOH - HCl N/10 infl. 228 nm e = 30000 infl. 273 nm e = 3400

PREPARATION 2 : 2-méthyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-((( (dimé¬ thylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-oxo lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : 4,5-dibromo 2-méthyl l-[ (2-(triméthylsilyl) éthoxy) méthyl] lH-imidazole

Le produit est obtenu par 2 réactions consécutives. 1) Etape de protection de la 2-méthyl imidazole

On dissout 6,8 g de 2-méthyl imidazole dans 250 cm ³ de THF et on ajoute par petites fractions 4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. La réaction étant exothermique, on maintient la température du milieu à température ambiante durant environ 30 mn.

On ajoute alors goutte à goutte dans le milieu réac- tionnel 17,5 cm ³ de chlorure de SEM. Après environ 20 mn d'agitation à 20°C, on hydrolyse l'excès d'hydrure de sodium par addition de THF à 20 % H ₂ 0.

La solution obtenue est amenée à sec, reprise par de

l'acétate d'éthyle et lavée par de l'eau. La phase organique ainsi recueillie est séchée. On obtient une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur silice avec pour éluant : CH ₂ C1 ₂ -méthanol (90-10) . On obtient ainsi 14 g de produit protégé.

2) Bromation

Le produit protégé obtenu ci-dessus est dissout dans

250 cm ³ de CH ₂ C1 ₂ . On ajoute ensuite à cette solution 25 g de

N-bromo succinimide par petites fractions. L'agitation est maintenue environ 30 mn à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution de bicarbonate de sodium, puis abondamment à l'eau. Après séchage et evaporation, on récupère 13,4 g de produit attendu

(huile jaune homogène) . Spectre IR : CHC1 ₃

Absence de =C-NH-

Système conjugué 1520 cm ^"1

-Si- 1253 cm ^"1 , 862 cm ^"1 , 840 cm ^"1

I Stade B : 2-méthyl 1-[ (2-(triméthylsilyl) éthoxy) méthyl] 5- (méthylthio) α-oxo lH-imidazole 4-acétate d'éthyle

On dissout, sous atmosphère anhydre, 3 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, dans 20 cm ³ de THF anhydre. Cette solution est alors refroidie à -78°C et on y ajoute, tout en maintenant la température à -78°C, 5,6 cm ³ de n-butyl lithium 1,5 molaire dans l'hexane. L'agitation est maintenue à -78°C pendant environ 10 mn.

On introduit ensuite 0,76 cm ³ de diméthyl disulfure, puis laisse remonter lentement la température jusqu'à 20°C et agite pendant environ 30 mn.

Le milieu réactionnel est de nouveau refroidi à -78°C, et on y ajoute comme précédemment 5,6 cm ³ de n-butyl lithium 1,5 M dans l'hexane. Après environ 10 mn d'agitation à -78°C, on introduit en une fois 5,5 cm ³ d'oxalate de diéthyle. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant environ 30 mn. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée. On extrait par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium

puis par de l'eau et sèche. On récupère une huile brune, que l'on purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50) . On obtient 1,63 g de produit attendu (huile). Spectre IR : CHC1 ₃

C=0 1738-1673 cm ^"1

Système conjugué 1538 cm ^"1

Stade C : 2-méthyl 5-(méthylthio) α-oxo lH-imidazole 4-acé- tate d'éthyle

On dissout 1,6 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 30 cm ³ de CH ₂ C1 ₂ , et ajoute 10 cm ³ d'acide trifluoroacé- tique. Le milieu réactionnel est alors porté au reflux pen¬ dant environ 10 h. La solution est ensuite amenée à sec, et le résidu repris par de l'eau. On alcaline la phase aqueuse par addition de bicarbonate de sodium, extrait par de l'acé¬ tate d'éthyle, lave à l'eau puis sèche et récupère 920 mg de produit attendu (huile jaune) utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. Spectre IR : CHC1 ₃ =C-NH 3415 cm ^"1

C=0 1716-1633 cm ^"1 Système conjugué 1530-1502 cm ^"1

Stade D : 2-méthyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-((( (diméthylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α- oxo IH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On dissout 880 mg du produit obtenu au stade C ci-dessus dans 10 cm ³ de DMF/anhydre et ajoute successivement 800 mg de carbonate de potassium puis 2,2 g de 4'-bromométhyl N-[ (dimé¬ thylamino) méthylène] (1, l'-biphényl) 2-sulfonamide. L'agita¬ tion est maintenue pendant environ 3 H à température ambiante. La suspension jaune ainsi obtenue est versée sur de l'eau. On extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis sèche et récupère une résine jaune que l'on purifie sur silice avec pour éluant l'acétate d'éthyle.

On obtient ainsi 1,17 g de produit attendu.

Spectre IR : CHC1 ₃

Absence de =C-NH

C=0 ester 1735 cm ^"1

Autre C=0 1629 cm ^"1 (F) C=N

Aromatique 1570 cm ^"1 hétéroatome 1516 cm ^"1

PREPARATION 3 : l-[ (2'-(a inosulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) α-oxo 2-propyl lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

Stade A : 4,5-dibromo 2-n-propyl l-[ (2-(triméthylsilyl) éthoxy) méthyl] lH-imidazole

On procède comme au stade A de la préparation 2, en remplaçant 2-méthyl lH-imidazole par le 2-propyl lH-imida- zole.

Le produit est obtenu par 2 réactions consécutives.

1) Etape de protection de la 2-propyl imidazole

On dissout 30 g de 2-propyl imidazole dans 500 cm ³ de THF et on ajoute par petites fractions 12,5 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile.

On ajoute alors dans le milieu réactionnel 53 cm ³ de chlorure de SEM, on hydrolyse par du THF à 20 % H ₂ 0. On obtient ainsi 57,3 g de produit protégé.

2) Bromation Le produit protégé obtenu ci-dessus est dissous dans

500 cm ³ de CH ₂ C1 ₂ . On ajoute 93,5 g de N-bromo succinimide et obtient 93,7 g de produit attendu.

Spectre IR : CHC1 ₃

Absence de =C-NH- Système conjugué 1520 cm ^"1

-Si- 1253 cm ^"1 , 862 cm ^"1 , 840 cm ^"1

I

Stade B : 2-n-propyl l-[ (2-(triméthylsilyl) éthoxy) méthyl] 5-(méthylthio) α-oxo lH-imidazole 4-acétate d'éthyle On introduit, sous atmosphère anhydre, 36,7 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, dans 200 cm ³ de THF, on ajoute à -78°C 63,7 cm ³ de n-butyl lithium 1,5 Molaire dans l'hexane puis 8,62 cm ³ de diméthyl disulfure, on laisse remonter à

température ambiante. Puis on ajoute comme précédemment à -78°C 63,7 cm ³ de n-butyl lithium 1,5 Molaire dans l'hexane suivi de 55 cm ³ d'oxalate d'éthyle. On obtient 11,75 g de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃

C=0 1737-1672 cm ^"1

Système conjugué 1527 cm ^"1

I

-Si- 1501 cm ^"1 |

Stade C : 2-n-propyl 5-(méthylthio) α-oxo lH-imidazole 4- acétate d'éthyle

On procède comme au stade C de la préparation 2 à partir de 11 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 200 cm ³ de CH ₂ C1 ₂ , et 40 cm ³ d'acide trifluoroacétique. On obtient

7,15 g de produit attendu.

Spectre IR : CHC1 ₃

=C-NH 3413 cm ^"1

C=0 1714-1633 cm ^"1 Système conjugué 1524-1492 cm ^"1

Stade D : 2-n-propyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-((( (diméthylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α- oxo lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On procède comme au stade D de la préparation 2 à partir de 7 g du produit obtenu au stade C ci-deεsus dans 100 cm ³ de

DMF et 7,5 g de carbonate de potassium et 15,6 g de 4'-(bro¬ mométhyl) N-[ (diméthylamino) méthylène] (1, l'-biphényl) 2- sulfonamide. On obtient ainsi 7,83 g de produit attendu.

Spectre IR Absence de =

C=0 ester

Autre C=0 (F)

C=N

Stade E : l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-n-propyl 4-(méthylthio) α-oxo lH-imidazole 5- acétate d'éthyle

On procède comme au stade A de l'exemple 2 à partir de

7,8 g du produit obtenu au stade D ci-dessus, dans 100 cm ³

d'éthanol et 30 cm ³ de HC1 concentré et obtient ainsi 3,6 g de produit attendu. Spectre IR CHC1 ₃

-NH ₂ 3443-3343 cm ^"1 C=0 1734-1627 cm ^"1

Aromatique 1593 cm ^"1

Hétéroatome 1565 cm ^"1

NH ₂ def. 1542 cm ^"1

PREPARATION 4 : l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl 4-(méthylthio) α-oxo lH-imidazole 5-éthane thioate de S-méthyle

Stade A : 4'-[ (2-butyl 5-( (méthylsulfinyl) acétyl) 4-(méthyl- thio) lH-imidazol 1-yl) méthyl] (1, l'-biphényl) 2-sulfonamide On prépare d'abord l'anion du DMSO en introduisant 3,36 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Le NaH est débarrassé de son huile par 3 lavages successifs au pentane. Puis on sèche et on ajoute 70 cm ³ de diméthylsulfoxyde anhy¬ dre et le mélange est porté à 75°C, pendant environ 1 H. On baisse alors la température à 0 ^* C et ajoute à l'anion du DMSO ainsi formé 70 cm ³ de THF anhydre et 9,5 g de 2-butyl l-[(2'- ((( (diméthylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1,l'-biphé¬ nyl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle, préparé ainsi qu'il est indiqué dans la demande de brevet européen EP 0503162, dissous dans 70 cm ³ de THF anhy- dre. Puis on laisse remonter à température ambiante et agite pendant environ 1/2 H. Le mélange réactionnel est alors versé dans 400 cm ³ H ₂ 0.

La solution est acidifiée jusqu'à pH 2 avec HC1 2N. On extrait par 4 x 200 cm ³ de chlorure de méthylène et lave la phase organique par 4 x 100 cm ³ d'H ₂ 0 distillée. On sèche la phase organique, filtre et évapore.

On purifie sur silice avec pour éluant CH ₂ Cl ₂ -méthanol (9-1) et récupère 7,5 g de produit attendu. Spectre IR dans CHC1 ₃ Absence de S0 ₉ N=-N^

NH ₂ 3440-3340 cm ^"1

C=0 1628 cm ^"1

Aromatique 1545 - 1525 - 1495 cm ^"1

+ Hétérocycle

S0 ₂ 1345-1165 cm ^"1 SO 1050 cm ^"1

Stade B : 4'-[ [5-[bromo (méthylsulfinyl) acétyl] 2-butyl 4- (méthylthio) lH-imidazol 1-yl] méthyl] (1,l'-biphényl) 2- sulfonamide

On introduit 1 g du produit obtenu au stade A, ci-dessus et 530 mg de K ₂ C0 ₃ . Puis on ajoute 10 cm ³ de CH ₂ C1 ₂ anhydre, porte la température du milieu à 0°C et ajoute goutte à goutte 342 mg de N-bromo succinimide, dissout dans le minimum de CH ₂ C1 ₂ anhydre. On ajoute alors 100 cm ³ de CH ₂ C1 ₂ et lave la phase organique par 3 x 200 cm ³ d'eau distillée, et 1 x 100 cm ³ de NaCl saturée. On sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 1,09 g de produit attendu.

Spectre IR dans CHC1 ₃

NH ₂ 3440-3344 cm ^"1

>=0 1634 cm ^"1 Système conj . 1542 - 1520 cm ^"1

+ Aromatique

+ NH ₂

Stade C : l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl 4-(méthylthio) α-oxo 2-propyl lH-imidazole 5- éthane thioate de S-méthyle

On dissout 6,8 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, dans 60 cm ³ d'un mélange 25 cm ³ TFA-75 cm ³ CH ₂ Cl ₂ et porte à reflux de chlorure de méthylène,' pendant environ 5 heures. On traite la réaction en neutralisant par une solution de NaHC0 ₃ saturée jusqu'à pH 5-6, extrait par 2 x 200 cm ³ d'acétate d'éthyle, lave par 1 x 100 cm ³ de NaCl saturée, sèche, filtre et concentre à sec. On purifie sur silice, avec pour éluant

ACOEt-cyclohexane (5-5) . On récupère ainsi 2,7 g de produit attendu. Spectre IR dans CHC1 ₃

NH ₂ 3445-3350 cm ^"1

>=0 1670-1614 cm ^"1

Aromatique 1542 cm ^"1 - 1518 cm ^"1

+ hétéroaromatique

+ NH ₂ dif.

PREPARATION 5 : l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle

Stade A : cyano-[ (1-oxobutyl) amino] acétate d'éthyle

On mélange 5 g d'éthyl (hydroxyimino) cyanoacétate,

40 cm ³ de tétrahydrofuranne, 11,5 cm ³ d'anhydride butyrique et 2,5 g de platine et agite en atmosphère d'hydrogène jusqu'à saturation. On filtre, rince par 5 x 15 cm ³ d'éther éthylique, évapore l'éther, ajoute peu à peu 200 cm ³ d'essence G, essore, lave avec 3 x 10 cm ³ d'essence G et sèche à environ 75°C. On concentre à - 10 cm ³ , ajoute 50 cm ³ d'essence G, laisse cristalliser 30 mn à température ambiante, essore, lave avec 3 x 3 cm d'essence G et sèche à environ 75°C. On obtient 5,73 g de produit. F = 110°C.

Recristalliεation pour analyses :

On dissout 540 mg du produit obtenu dans 50 cm ³ d'éther isopropylique à reflux, filtre, concentre, laisse environ 1 h au repos à température ambiante, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche. On obtient 440 mg de produit attendu.

F = 110°C.

Microanalyse pour ^c g ^H C

% calculé 54,53

% trouvé 54,5

Spectre IR CHC1 ₃

=C-NH -C≡N C=0

Amide II

Stade B : 3-amino 2-[ (1-oxobutyl) amino] 3-(méthylthio) 2- propenoate d'éthyle

A une solution de 20 g de nitrile obtenu au stade A ci- dessus, dans 400 ml d'éthanol, on ajoute 1,4 ml de triéthyl- amine, on refroidit à environ -10°C et introduit environ 22 g

de methylmercaptan par barbotage. On agite environ 72 heures à 0°C. On élimine l'excès de éthanethiol chasse l'éthanol, empâte à l'essence G, filtre et sèche. On obtient 24,3 g de produit attendu (cristaux incolores) . F _K115 = 120-124°C

Microanalvse pour C ₁₀ H ₁₈ N ₂ O ₃ S = 246,33

Spectre UV dans EtOH

Max. 220 nm e = 5500

Max. 291-292 £ = 19400

Stade C : 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle

A 20,1 g de pentachlorure de phosphore dans 300 cm ³ de chlorure de méthylène, refroidis à environ -70°C on ajoute une solution de 12,9 g de 4-diméthylaminopyridine dans 90 cm ³ de chlorure de méthylène. On maintient encore environ 15 mn à environ -70°C puis on introduit une solution de 12 g du produit obtenu au stade B ci-dessus dans 120 cnr de chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante et maintient sous agitation pendant environ 22 heures. On verse le mélange réactionnel dans 2,5 1 d'eau + glace et neutralise par addition d'environ 60 g de bicarbonate de sodium. On agite encore environ 30 mn, on décante et on extrait avec 500 cm ³ de CH ₂ C1 ₂ . On lave à l'eau salée, sèche et chasse le solvant à environ 50°C. On purifie par chromato- graphie sur silice avec pour éluants CH ₂ Cl ₂ -ACOEt (90-10) puis CH ₂ Cl ₂ -ACOEt (80-20) . On chasse les solvants à environ 50°C, empâte à l'essence G, filtre et sèche. On obtient 7,4 g de produit attendu (cristaux incolores) . F _κg5 = 85°C.

Microanalvse

Concordance pour C _1C C

% calculé 52,61 % trouvé 52,7

Spectre IR CHC1 ₃

=C-NH 3440 - 3260 cm ^"1

C=0 Complexe max. - 1672 cm ^"1

Hétérocycle 1542 - 1498 cm ^"1 Spectre UV dans EtOH

Max. 213-214 nm e = 14500

Infl. 229 nm e = 7200

Max. 286 nm e = 12200

Spectre UV dans EtOH/HCl N/10 Max. 238 nm e = 6800

Max. 277 nm e = 9600 par retour basique —> max. 296 nm.

Stade D : l-[ (2'-( (( (diméthylamino) méthylène) amino) sulfo¬ nyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle

On dissout 8,1 g du produit obtenu au stade C ci-dessus, dans 80 cm ³ de diméthylformamide et ajoute 16,1 g de 4'-(bro¬ mométhyl) N-[ (diméthylamino) méthylène] (1, l'-biphényl) 2- sulfonamide et 4,9 g de carbonate de potassium. On agite à température ambiante pendant environ 24 heures. On chasse le

DMF à 50°C, empâte à l'eau, filtre, lave à l'eau et sèche à environ 60°C.

On empâte dans 240 cm ³ d'ACOEt, sous agitation pendant environ 30 mn à environ 50°C, ajoute 160 cm ³ d'hexane, filtre et sèche. On obtient 14 g de produit attendu (cristaux incolores). F _K163 : 182°C.

Spectre IR CHC1 ₃

Absence de =C-NH

C≈O 1690 cm ^"1 C=N 1628 cm ^"1

Hétérocycle 1504 - 1565 cm ^"1

Spectre UV dans EtOH

Infl. 230 nm e = 32000

Max . 287 nm e = 15500

Stade E : l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2-propyl IH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On mélange 11,2 g du produit obtenu au stade D, ci- dessus avec 200 cm ³ d'éthanol et 100 cm ³ d'acide chlorhydri¬ que concentré. On chauffe au reflux pendant environ 2 heures. On évapore l'éthanol, dilue par addition de 400 cm ³ d'eau, alcalinise sous agitation par addition de lessive de soude et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau et à l'eau salée, sèche, filtre et chasse le solvant à environ 50°C. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant ACOEt 60 Hexane 40. On obtient 9,3 g de produit attendu (cristaux incolores) . F _K135 = 130-132°C. Spectre IR CHC1 ₃

Absence de produit de départ

C=0 1689 cm ^"1

NH ₂ 3444 - 3340 cm ^"1

Système conjugué + aromatique 1618 - 1590 - 1560 - 1540 - 1508 cm" ¹

NH ₂ déf.

Spectre UV dans EtOH Infl. 210 nm e = 45000

Infl. 234 nm e = 17000 Max. 286 nm e = 15000

EXEMPLE 1 : l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) mé¬ thyl] 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 1,24 g du produit obtenu à la préparation 1, 30 cm ³ d'éthanol à 95 et 10 cm ³ d'HCl concentré.

On chauffe au reflux jusqu'à transformation totale, la solution obtenue soit pendant environ 2 heures.

On refroidit, dilue à l'eau, alcalinise par addition de NaOHc, sature la phase aqueuse par K C0 ₃ , extrait à l'AcOEt, puis purifie par chromatographie sur silice avec comme sol¬ vant AcOEt. On obtient 930 mg de produit attendu (résine jaune paille) . Spectre IR CHC1 ₃

Absence de -SO,-N=CH-N^

OH - 3520 cm ^"1 complexe

NH ₂ - 3442 cm ^"1 , ~ 3355 cm ^"1

C=0 1721 cm ^"1 Aromatique 1614 cm ^"1

Hétéroaromatique 1592 cm ^"1 NH ₂ 1565-1543-1517 cm ^"1

EXEMPLE 2 : 2-butyl l-[(2'-(((éthoxycarbonyl) amino) sulfo¬ nyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-méthylène 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

Stade A : l-[ (2'-(aminoεulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl α-méthylène 4-(méthylthio) lH-imidazole 5- acétate d'éthyle

On introduit 5,7 g du produit obtenu à la préparation I, dans 300 cm ³ de dioxane et ajoute 30 cm ³ d'acide sulfurique concentré. On chauffe au reflux pendant environ 5 heures. On reprend à l'eau et à l'AcOEt, alcalinise à la soude concen¬ trée, sature par addition de K ₂ C0 ₃ et poursuit l'extraction à l'AcOEt. On purifie sur silice avec pour éluant AcOEt-CH ₂ Cl ₂ (60-40) et obtient 1,33 g de produit attendu.

Stade B : 2-butyl l-[ (2'-( ( (éthoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-méthylène 4-(méthylthio) 1H- imidazole 5-acétate d'éthyle

On mélange 1 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, dans 15 cm ³ de diméthoxyéthane, 550 mg de K ₂ C0 ₃ et 0,4 cm ³ de chlorofor iate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant environ 1 heure, dilue à l'eau et extrait à l'AcOEt. On purifie sur silice avec pour éluant AcOEt-hexane (60-40) , puis élue par CHC1 ₃ à 2 % de MeOH et récupère 720 mg de produit attendu. EXEMPLE 3 : acide 2-butyl α-méthylène 4-(méthylthio) l-((2'- (( (éthoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-acétique

On agite à température ambiante pendant 6 heures 650 mg du produit de l'exemple 2, dans 10 cm ³ de dioxanne avec 5 cm ³ de NaOH 2N. On dilue à l'eau, extrait une fraction neutre à l'AcOEt, acidifie par addition d'HClc et extrait à l'AcOEt. On purifie d'abord sur silice avec pour éluant CHCl ₃ -MeOH

(80-20), chasse les solvants, empâte à l'éther iso, filtre et sèche à température ambiante. On dissout 200 mg de l'acide obtenu dans 10 cm ³ de NaOH 2N et dilue par 10 cm ³ d'eau.

On filtre, lave la phase aqueuse à l'éther, puis acidi- fie par addition d'HClc. On extrait à l'AcOEt, lave à l'eau salée, sèche, filtre et chasse le solvant. On empâte à l'essence G, filtre et sèche à température ambiante. On obtient 118 mg de produit attendu. Microanalvse concordance pour C ₂₇ H ₃₁ N ₃ 0gS ₂ = 557,69 C H N S

% calculé 58,15 5,60 7,53 11,50 % trouvé 57,8 5,7 7,7 11,9 EXEMPLE 4 : Acide l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl 4-(méthylthio) α-méthylène lH-imidazole 5-acétique

Stade A : Acide l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) lH-imida- zole 5-acétique

On introduit 5,9 g du produit obtenu à la préparation I dans 300 cm ³ de dioxanne et ajoute 30 cm ³ d'acide sulfurique dilué au demi. On chauffe à environ 100°C et agite pendant environ 3 heures. On évapore le dioxanne, dilue à l'eau et extrait par CHC1 ₃ à 20 % de MeOH. On purifie sur silice avec pour éluant CHCl ₃ -MeOH (80-20) et récupère 4,5 g de produit attendu.

Stade B : Acide 1-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl 4-(méthylthio) α-méthylène lH-imidazole 5- acétique

On introduit 1 g du produit obtenu au stade A ci-dessus dans 50 cm ³ de dioxanne et ajoute 5 cm ³ d'acide sulfurique concentré. On chauffe pendant environ 5 heures, dilue à l'eau, sature par NaCl et extrait par CHC1 ₃ à 20 % de MeOH.

On purifie sur silice avec pour éluant CHCl ₃ -MeOH (80-20) et obtient 595 mg de produit attendu. EXEMPLE 5 : Acide 2-butyl α-méthylène 4-(méthylthio) l-((2'- ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-acétique (sel de sodium)

A un mélange de 545 mg du produit de l'exemple 4, 310 mg

de K ₂ C0 ₃ dans 20 cm ³ d'acétone, chauffé au reflux on ajoute 0,12 cm ³ d'isocyanate de propyle. Puis poursuit le reflux pendant environ 3 heures.

On chasse une partie de l'acétone, dilue à l'eau, sature par addition de NaCl après acidification par HClc et extrait par CHC1 ₃ à 20 % de MeOH. On purifie sur silice avec pour éluant CHCl ₃ -MeOH (80-20) puis dissout dans 20 cm ³ de NaOH 2N et acidifie sous agitation par addition d'HClc jusqu'à pH 1. On agite à température ambiante pendant environ 3 heures, filtre, lave à l'eau jusqu'à neutralité et sèche. On obtient 190 mg de produit attendu. Microanalyse concordance pour C ₂₃ H ₃₃ N ₄ Na0 ₅ S ₂ = 592,72

C H N S % calculé 56,74 5,61 9,45 10,82 % trouvé 56,6 5,7 9,7 11,1

EXEMPLE 6 : 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[(2'- ( ( ( (phénylméthoxy) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

A une solution de 265 mg du produit de l'exemple 1, dans 4 cm ³ de diméthoxy éthane on ajoute 138 mg de K ₂ C0 ₃ et

0,08 cm ³ de chloroformiate de benzyle. On chauffe 30 mn au reflux, dilue à l'eau, extait à l'AcOEt et purifie sur silice avec pour éluant CHCl ₃ -MeOH (95-5) . On récupère 180 mg de produit attendu. EXEMPLE 7 : Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-((( (phénylméthoxy) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique

On introduit 311 mg du produit de l'exemple 6, dans 10 cm ³ de MeOH, ajoute 10 cm ³ de NaOH 2N et agite environ 2 heures à température ambiante. On extrait à l'éther, la phase aqueuse puis l'acidifie à pH 1 par addition d'HClc et extrait par CHC1 ₃ à 20 % de MeOH, puis évapore. On redissout dans 10 cm ³ de soude 2N et 15 cm ³ d'eau, filtre, acidifie par addition d'HClc, filtre, lave à l'eau et à l'essence G et sèche. On obtient 216 mg de produit attendu. F = 140-150°C. Spectre IR : Nujol Absorption complexe région OH/NH C=0 1744 cm ^"1 complexe

Aromatique 1620 cm ^"1

Hétéroaromatique 1591 cm ^"1

Amide 1500 cm ^"1

Microanalvse concordance pour C ₃₂ H ₃₅ N ₃ 0 ₇ S ₂ = 637,78 C H N S O

% calculé 60,26 5,53 6,59 10,05 17,56

% trouvé 59,95 5,3 6,6 10,4

EXEMPLE 8 : 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[(2'-

((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 1,3 g du produit de l'exemple 1 dans 40 cm ³ d'acétone et ajoute 680 mg de carbonate de potassium. On chauffe au reflux, ajoute 0,25 cm ³ d'isocyanate de propyle.

Et on poursuit le reflux pendant environ 2 heures, refroidit, filtre, lave à l'acétone et chasse le solvant. On purifie sur silice avec pour éluant CHCl ₃ -MeOH (98-2) . On empâte à l'éther iso, filtre et sèche à température ambiante. On obtient 170 mg de produit attendu.

EXEMPLE 9 : Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-((( (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique

A une solution de 582 mg du produit de l'exemple 8 dans 10 cm ³ de MeOH on ajoute 5 cm ³ de NaOH 2N. On agite à tempé¬ rature ambiante pendant environ 5 heures. On chasse le MeOH sous vide, dilue à l'eau et extrait une fraction neutre à l'AcOEt. On filtre la phase aqueuse, acidifie par addition de HClc et extrait par CHC1 ₃ à 20 % de MeOH puis évapore. On empâte à l'éther iso sous agitation, filtre et sèche à tempé¬ rature ambiante. Pour purifier, on dissout 420 mg de produit obtenu dans 50 cm ³ de soude N sous agitation. On extrait une fraction neutre à l'éther, filtre la phase aqueuse et acidi-

fie par addition lente d'HClc sous agitation. On agite encore environ 30 mn, filtre, lave à l'eau et à l'essence G et sèche. On obtient 170 mg de produit attendu. Spectre IR : Région OH très complexe

=C-NH 3400 cm ^"1

C=0 1753 - 1705 - 1632 cm ^"1

Aromatique 1592 cm ^"1

Hétéroaromatique 1551 cm ^"1 (F) . Amide II 1504 cm ^"1

Spectre UV :

Dans EtOH pour M = 588,75 Max. 268 nm e = 3100

Max. 276 nm e = 2800 Infl. 215, 236 nm

EXEMPLE 10 : 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l- [ (2'-( (( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle On introduit 500 mg du produit de l'exemple 1 dans 15 cm ³ d'acétone et ajoute 260 mg de carbonate de potassium. On chauffe au reflux et introduit 0,13 cm ³ d'isocyanate de benzyle. Puis on poursuit le reflux pendant encore 1 heure. On filtre, chasse le solvant et purifie sur silice avec pour éluant CHCl ₃ -MeOH (98-2) . On récupère 590 mg de produit attendu.

EXEMPLE 11 : Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( (( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique

A une solution de 590 mg du produit de l'exemple 10 dans 10 cm ³ de méthanol on ajoute 5 cm ³ de soude 2N et agite à température ambiante pendant environ 1 heure. On glace, dilue à l'eau, acidifie par HClc et extrait par CHC1 ₃ à 20 % de MeOH. Pour purifier, on dissout le produit obtenu dans 20 cm ³ de NaOH 2N et 30 cm ³ d'eau, extrait à l'éther, filtre la solution aqueuse et acidifie sous agitation par addition d'HCl concentré. On filtre et lave à l'eau, puis sèche. On obtient 444 mg de produit attendu. Fk = 158-160°C. Microanalvse concordance pour C ₃₂ H ₃₆ N ₄ 0 ₆ S ₂ = 636,79

C H % calculé 60,36 5,70 % trouvé 60,2 5,5 EXEMPLE 12 : 2-butyl l-[ (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] α- hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 178 mg du produit de l'exemple 1 dans 10 cm ³ d'acétone et ajoute 46 mg de carbonate de potassium. On chauffe au reflux puis on introduit 47 mg de cyclohexymé- thylisocyanate. On chauffe environ 1 heure au reflux, filtre l'insoluble et chasse le solvant. On purifie sur silice avec pour éluant AcOEt-hexane (60-40), puis CHCl ₃ -MeOH (95-5). On récupère 200 mg de produit attendu. EXEMPLE 13 : Acide 2-butyl l-[ (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétique

On introduit 200 mg du produit de l'exemple 12 dans 2 cm ³ d'éthanol ajoute 0,2 cm ³ de KOH 6N et agite à tempéra¬ ture ambiante pendant environ 48 heures. On dilue à l'eau et acidifie par addition d'HCl concentré. On filtre, lave à l'eau et sèche. Pour purifier, on dissout dans 60 cm ³ de NaOH 2N et 9 cm ³ d'eau. On extrait à l'éther, filtre la phase aqueuse, acidifie par HCl concentré, filtre, lave à l'eau et sèche à température ambiante. On obtient 129 mg de produit attendu. Microanalvse pour C ₃₂ H ₄₂ N ₄ 0 ₆ S ₂ = 642,84

C H N S % calculé 59,79 6,59 8,72 9,98 % trouvé 59,3 6,5 8,7 9,9 EXEMPLE 14 : 1-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy α-2-diméthyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : α-hydroxy α-2-diméthyl 4-(méthylthio) l-[(2'-

((( (diméthylamino) méthylène) amino) sulfonyl) (1,l'-biphé¬ nyl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 1,1 g du produit obtenu à la préparation 2.

dans 20 cm ³ de THF, à laquelle on ajoute lentement 2,4 cm ³ de chlorure de méthyl magnésien, l'agitation est maintenue environ 1 heure à température ambiante. On ajoute lentement au milieu une solution saturée de NH ₄ C1, après extraction par de l'acétate d'éthyle, lavage par de l'eau puis séchage, on purifie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle + 5 % d'éthanol et obtient 770 mg de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃ OH 3520 cm ^"1 C=0 1725 cm ^"1

C=N 1624 cm ^"1

Aromatique 1592 - 1564 cm ^"1

Hétéroaromatique 1531 - 1517 cm ^"1 Stade B : l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy α-2-diméthyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 750 mg du produit obtenu au stade A ci- dessus, dans le mélange éthanol-HCl (20 cm ³ -5 cm ³ ) et porte au reflux pendant environ 5 heures. Puis on concentre, re- prend par de l'eau glacée, et alcalinise par addition de NH OH, essore, lave à l'eau puis sèche à température ambiante. On extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle et lave à l'eau, sèche. On récupère au total 540 mg de produit attendu.

EXEMPLE 15 : N-(phénylméthyl) l-[ (2'-( ((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-2-diméthyl α-hydroxy 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-acétamide

On introduit 500 mg du produit de l'exemple 14 dans 20 cm ³ d'acétone à laquelle on ajoute 282 mg de carbonate de

potassium et porte au reflux. On ajoute 0,15 cm ³ d'isocyanate de benzyle. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation au reflux pendant environ 3 heures. On essore, lave par de l'acétate d'éthyle puis la solution organique est amenée à sec. On purifie d'abord sur silice avec pour éluant CH ₂ C1 ₂ - méthanol (95-5) puis empâtage dans 20 cm ³ d'éthanol, essore, lave par 2 x 5 cm ³ d'éthanol puis sèche. On dissout dans un mélange éthanol 10 cm ³ , NaOH 2N 10 cm ³ , puis pendant une nuit à température ambiante. On acidifie le milieu réactionnel par addition d'hydrogéno phosphate de sodium, extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau puis sèche. On purifie d'abord sur silice avec pour éluant CH ₂ C1 ₂ -méthanol (90-10) , puis par empâtage dans 5 cm ³ d'éthanol à chaud, essore et lave par 5 cm ³ d'éthanol. On récupère 144 mg de produit attendu (solide blanc) . F = 220°C. Spectre IR : Nujol

Absorptions complexes région OH/NH C=0 1711 - 1645 cm ^"1

Aromatique 1592 - 1547 cm ^"1 Hétéroaromatique 1518 - 1493 cm ^"1 Amide II

EXEMPLE 16 : α-hydroxy α-2-diméthyl 4-(méthylthio) l-[(2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (^l'- biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : l-[ (2'-(aminosulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-méthyl 4-(méthylthio) α-oxo lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 4,8 g du produit obtenu à la préparation 2, dans le mélange de 50 cm ³ d'éthanol et 30 cm ³ de HCl concen- tré. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant envi¬ ron 5 h. La solution est alors concentrée sous vide puis reprise par de l'eau glacée. On alcalinise par addition de NH ₄ OHa jusqu'à pH - 8 puis extrait par de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche puis purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant l'acétate d'éthyle.

On obtient ainsi 2,4 g de produit attendu. Spectre IR CHC1 ₃ -NH ₂ 3443-3343 cm ^"1

C=0 1734-1627 cm ^"1

Aromatique 1593 cm ^"1

Hétéroatome 1565 cm ^"1

NH ₂ def. 1542 cm ^"1 Stade B : 2-méthyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-oxo lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 0,8 g du produit obtenu au stade A ci- dessus dans 25 cm ³ d'acétone et ajoute 465 mg de carbonate de potassium. Le milieu est alors porté au reflux, et on ajoute goutte à goutte 0,2 cm ³ d'isocyanate de benzyle, l'agitation est maintenue dans ces conditions pendant environ 1 h. On évapore à sec, reprend le résidu par de l'eau puis on acidi¬ fie par addition d'hydrogénophosphate de sodium, le précipité est essoré, lavé abondamment à l'eau puis séché. On purifie par empâtage dans un mélange isopropanol 10 cm ³ , éther iso¬ propylique 20 cm ³ , essore, lave par 2 x 25 cm ³ d'éther iso¬ propylique et obtient 480 mg de produit attendu (solide jaune) . F = 130°C. Spectre IR : CHC1 ₃ Absence de S0 ₂ NH ₂

-NH-C= complexe 3395-3375 cm ^"1 C=0 1732-1714-1624 cm ^"1 épai

Aromatique 1539 cm ^"1 Hétéroatome 1497 cm ^"1

Amide II

Stade C : α-hydroxy α-2-diméthyl 4-(méthylthio) l-[(2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle On introduit 455 mg du produit obtenu au stade B ci- dessus, dans 10 cm ³ de THF, à laquelle on ajoute lentement 1,25 cm ³ de chlorure de méthyle magnésien, l'agitation est maintenue environ 30 mn à la température ambiante, la solu¬ tion ainsi obtenue est versée sur de l'eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau et séchée. On purifie sur silice avec pour éluant CH ₂ C1 ₂ - méthanol (95-5) et obtient 270 mg de produit attendu. F = 110°C.

Spectre IR : CHC1 ₃

-OH 3515 cm ^"1 + associé

=C-NH 3395 cm ^"1

C≈O 1713 cm ^"1 complexe Aromatique 1605 - 1592 cm ^"1

Hétéroatome 1562 - 1535 cm ^"1

Amide II 1498 cm ^"1

EXEMPLE 17 : Acide α-2-diméthyl α-hydroxy 4-(méthylthio) 1- [(2'-(((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique

On introduit 250 mg du produit de l'exemple 16 dans le mélange NaOH-éthanol (5 cm ³ -5 cm ³ ) et l'agitation est mainte¬ nue pendant environ 3 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau, puis on acidifie par addition d'HCl 2N et ajoute 20 cm ³ d'acétate d'éthyle. Après environ 30 mn d'agitation à environ 0°C, on lave abondamment à l'eau, on empâte dans 2 x 10 cm ³ d'éthanol bouillant, puis par 10 cm ³ d'éther isopropylique et sèche. On obtient 165 mg de produit attendu (solide blanc) . F = 245°C. Spectre IR : CHC1 ₃

OH/NH 3350 cm ^"1 + absorption générale

C=0 1666 cm ^"1

Région COO ^" 1625 cm ^"1

Aromatique 1607 - 1580 cm ^"1 Hétéroatome 1560 - 1535 cm ^"1

Amide II 1497 cm ^"1

EXEMPLE 18 : α-hydroxy α-2-diméthyl 4-(méthylthio) l-[(2'- ((( (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : 2-méthyl 4-(méthylthio) α-oxo l-[ (2'-((( (propyl¬ amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On procède comme au stade B de l'exemple 16. On intro¬ duit 0,85 g du produit obtenu au stade A de l'exemple 16, dans 15 cm ³ d'acétone, à laquelle on ajoute 500 mg de carbo¬ nate de potassium. On porte au reflux et ajoute 0,17 cm ³ d'isocyanate de n-propyle puis maintient au reflux pendant environ 1 h. La suspension est ensuite concentrée, le résidu

obtenu repris par de l'eau puis on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 2. Puis on essore, lave à l'eau et sèche à température ambiante. On purifie sur silice avec pour éluant CH ₂ C1 + 3 % méthanol et obtient 380 mg de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃

=C-NH 3402-3378 cm ^"1

C=0 1732- 1716 - 1625 cm ^"1

Région COO ^" 1625 cm ^"1 Aromatique 1561 cm ^"1

Amide II 1540 cm ^"1

Stade B : α-hydroxy α-2-diméthyl 4-(méthylthio) l-[(2'- ((( (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétate d'éthyle On procède comme au stade C de l'exemple 16 en utilisant au départ 350 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, dans 10 cm ³ THF et ajoute 1 cm ³ de chlorure de méthyl magnésien à une température d'environ 10°C. Puis l'agitation est mainte¬ nue à température ambiante pendant environ 1 heure. On ajoute ensuite une solution saturée de NH ₄ C1, extrait par de l'acé¬ tate d'éthyle, lave à l'eau puis sèche. On purifie sur silice avec pour éluant CH ₂ Cl ₂ -méthanol (95-5) et obtient 130 mg de produit attendu. EXEMPLE 19 : Acide α-2-diméthyl α-hydroxy 4-(méthylthio) 1- [ (2'-(((( (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'- biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-acétique

On procède comme à l'exemple 17 en utilisant 130 mg du produit de l'exemple 18 dans 5 cm ³ de NaOH N et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite acidifié par addition d'hydrogéno phosphate de sodium, puis on essore, lave abon¬ damment à l'eau et sèche. On purifie par empâtage dans 5 cm ³ d'acétate d'éthyle et obtient 70 mg de produit attendu. F = 205°C. Spectre IR : Nujol

Absorptions complexes région OH/HN

C=0 1709- 1667 - 1629 cm ^"1

Aromatique 1575 - 1559 cm ^"1

Amide II 1550 - 1513 cm ^"1

EXEMPLE 20 : α-hydroxy 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ((( (phénylmé¬ thyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate d'éthyle Stade A : l-[ (2'-(( (éthoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'- biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) α-oxo 2-propyl 1H- imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 3,3 g du produit obtenu à la préparation 3, dans 60 cm ³ de diméthoxyéthanol, à laquelle on ajoute succes- sivement 1,81 g de carbonate de potassium puis 1,25 cm ³ de chloroformiate d'éthyle. La solution est alors portée au reflux pendant environ 5 heures puis filtre, lave par de l'acétate d'éthyle et la solution organique est amenée à sec. On reprend par du CH ₂ C1 ₂ , lave abondamment à l'eau puis sèche. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant : CH ₂ C1 ₂ -méthanol 96-4 et obtient 1,5 g de produit attendu.

Spectre IR : CHCl ₃ =C-NH 3384 cm ^"1 C=0 1739 - 1626 cm ^"1

Aromatique 1564 cm ^"1

Hétéroatome 1516 cm ^"1

Amide II 1480 cm ^"1

Stade B : 1-[ (2'-(( (éthoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy 4-(méthylthio) 2-propyl 1H- imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 1,3 g du produit obtenu au stade A ci- dessus dans 50 cm ³ d'éthanol, refroidit à environ -20°C/-25°C et ajoute 90 mg de borohydrure de sodium. L'agitation est maintenue à environ -20°C pendant environ 15 mn. On évapore l'éthanol puis reprend par 100 cm ³ d'eau glacée et ajoute 50 cm ³ d'acétate d'éthyle, puis évapore la phase organique, essore, lave abondamment puis sèche. On obtient 1,05 g de produit attendu. F = 147°C. Spectre IR : CHC1 ₃

Absence de cétone conjuguée

OH 3590 - 3508 cm ^"1

-NH 3385 cm ^"1

+ absorption générale C=0 1746 cm ^"1

Aromatique 1614 - 1590 cm ^"1

Hétérocycle 1560 - 1540 cm ^"1 Amide 1538 - 1500 cm ^"1

Stade C : α-hydroxy 4-(méthylthio) l-[ (2'-( (( ( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 1 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, dans 30 cm ³ de toluène, à laquelle on ajoute 1 cm ³ de benzyl- amine, et porte au reflux pendant environ 30 mn. On sèche puis reprend par de l'eau et acidifie par addition d'hydro- géno phosphate de sodium. On extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée. On purifie sur silice avec pour éluant CH ₂ Cl ₂ -éthanol (96-4) et obtient 730 mg de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃ Absorption OH 3500 cm ^"1

NH 3370 cm ^"1 complexe C=0 1714 cm ^"1

Système conjugué 1664 - 1592 cm ^"1

Aromatique 1538 - 1502 cm ^"1

Amide II

EXEMPLE 21 : Acide l-[ (2'-(((( (phénylméthyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] α-hydroxy 4-(méthylthio) 2- propyl lH-imidazole 5-acétique

On introduit 400 mg du produit de l'exemple 20 dans le mélange éthanol-NaOH (5 cm ³ -5 cm ³ ) et l'agitation est mainte¬ nue environ 3 h à température ambiante. Puis on concentre, reprend par de l'eau et acidifie par addition HCl N, essore, lave abondamment à l'eau puis sèche. Pour purifier, on dissout à chaud dans un mélange acétate d'éthyle 25 cm ³ et d'éthanol 25 cm ³ , filtre, concentre de moitié, puis laisse 1 nuit à température ambiante. Après essorage, lavage du préci- pité successivement par 20 cm ³ d'acétate d'éthyle puis 20 cm ³ d'éthanol et séchage, on récupère 136 mg de produit attendu. F = 225°C. Spectre IR : CHC1 ₃

Absorption OH/NH

EXEMPLE 22 : l-[ (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 2-propyl IH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle

On introduit 400 mg du produit obtenu à la préparation 5 dans 5 ml d'acétone anhydre et 236 mg de carbonate de potas¬ sium K ₂ C0 ₃ . On porte au reflux et ajoute 200 μl d'isocyate de cyclohexylméthyle. Après environ 1 h d'agitation à chaud, la solution est refroidie à température ambiante, hydrolysée par une solution NH ₃ C1 aqueuse saturée puis extraite au CH ₂ C1 ₂ . Après séchage et evaporation, on recristallise dans l'éther après dissolution dans le minimum de CH ₂ C1 ₂ , puis filtre, sèche et obtient 420 mg de produit attendu (solide blanc) . Sprectre RMN : CDC1 ₃

0,98 (t) CH-

1,73 (m) CH.

2,67 (t) CH ₂ -imidazole

0,7 à 1,8 (m) -o

2,61 (s) SMe 2,92 (t,d, après échange)

NH-CH _:

6,12 (t, mobile) -o

1,35 (t) ; 4,26 (q) COOEt

6,55 (s) NCH ₂ ph

7,06 (2H) ^~ \_ 7,35 (2H)

8,16 (dd)

EXEMPLE 23 : l-[ (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio)

2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate de sodium

On introduit 380 mg du produit de l'exemple 22 dans 8 ml d'éthanol et 5 ml de NaOH 2N et laisse sous agitation à température ambiante pendant environ 48 heures. L'ethanol est ensuite évaporé et après ajout de 10 ml d'eau, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle, puis filtrée, placée à 0°C et acidifiée lentement jusqu'à pH 2. Après environ 30 mn d'agitatin, le précipité est filtré et séché et on obtient 240 mg de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃

Acide d'après région OH

=C-NH 3390 cm ^"1

>=0 1705 - 1680 cm ^"1

Aromatique 1606 cm ^"1 Hétéroatome 1545 cm ^"1

Amide II 1517 cm ^"1

EXEMPLE 24 : 4-(méthylthio) l-[ (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2- propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit 2 g du produit obtenu à la préparation 5, dissous dans 25 ml d'acétone anhydre et 1,2 g de carbonate de potassium. On porte au reflux et ajoute 740 μl de benzyliso- cyanate. Après environ 2 h d'agitation, on refroidit à tempé¬ rature ambiante, hydrolyse par une solution aqueuse saturée de NH ₄ C1 puis extrait au chlorure de méthylène. On sèche, recristallise dans l'éther, filtre et obtient 1,9 g de pro¬ duit attendu.

EXEMPLE 25 : acide 4-(méthylthio) l-[ (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique

On introduit 1,8 g du produit obtenu à l'exemple 24, dans 10 ml d'éthanol et 10 ml de soude 2N puis laisse sous agitation à température ambiante pendant environ 36 heures. L'ethanol est ensuite évaporé et, après ajoute de 25 ml d'eau, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther, puis filtrée, placée à 0°C et acidifiée lentement jusqu'à pH 1,5 avec HCl IN. On filtre et sèche et obtient 1,4 g de produit attendu.

Spectre IR : CHCl ₃ Acide d'après la région OH =C-NH 3480 cm ^"1

>=0 1706 - 1690 cm ^"1 complexe Aromatique 1539 cm ^"1

Hétéroaromatique 1521 cm ^"1

Amide II 1500 cm ^"1

EXEMPLE 26 : 4'-( (5-acétyl 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imida- zole 1-yl) méthyl) N-( (propylamino) carbonyl) (1,1'-biphényl) 2-sulfonamide

Stade A : 4'-((2-butyl 5-( (méthylsulfinyl) acétyl) 4- (méthylthio) lH-imidazol 1-yl) méthyl) N-( (propylamino) carbonyl) (1, l'-biphényl) 2-sulfonamide

On introduit 3,52 g de NaH à 50 % dans l'huile, on débarrasse le NaH de son huile par 3 lavages successifs au pentane. Puis on sèche. On ajoute 42 cm ³ de DMSO anhydre, on porte le mélange à 75°C, pendant environ 1 heure, puis refroidit le mélange à 0°C et on ajoute à l'anion du DMSO formé 40 cm ³ de THF anhydre et goutte à goutte 12 g de 2-butyl H-(méthylthio) 1-[ [2'-((( (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl] méthyl] lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle, dissous dans 80 cm ³ de THF anhydre. On laisse remonter à la température ambiante et laisse sous agitation pendant environ 1 heure. Puis le mélange réaction- nel est versé dans 400 cm ³ d'eau distillée et acidifié jus¬ qu'au pH 2, avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait par 3 x 200 cm ³ de chlorure de méthylène et lave la phase organi¬ que par 1 x 200 cm ³ de solution saturée de NH ₄ C1 et 2 x 200 cm ³ d'eau distillée. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée à sec. On empâte avec de l'éther isopropylique puis purifie sur silice avec pour éluant CH ₂ Cl ₂ -méthanol (95-5) , empâte dans l'éther iso et obtient 8,93 g de produit attendu (poudre blanche) . Microanalvse

C % calculé 55,61 % trouvé 55,5

Spectre IR : CHC1 ₃

NH ~~ 33337700 ccmm ^""11 aaεssocié

Stade B : 4'-( (5-acétyl 2-butyl 4-(méthylthio) lH-imidazole 1-yl) méthyl) N-((propylamino) carbonyl) (1,l'-biphényl) 2- sulfonamide

A une solution de 1 g du produit obtenu au stade A ci- dessus dans 35 cm ³ d'éthanol, on ajoute 20 cm ³ d'une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 650 mg de zinc électrocyclique. On agite pendant 24 heures puis filtre, évapore, redissout dans l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 2 % de méthanol. On obtient 711 mg de produit attendu fondant à 176-177°C. Microanalyse

% calculé

% trouvé

Spectre IR NH 3402 et 3368 cm" ¹

>=0 1716 et 1632 cm" ¹

Aromatique

+ hétéroaromatique 1541 - 1493 cm" ¹

+ Amide II EXEMPLE 27 ; 2-butyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ( ( ( (diphénylmé- thyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle

On dissout dans 70 cm ³ de toluène, 1,8 g de 2-butyl 1-

[ (2'-(( (éthoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle préparé ainsi qu'il est indiqué dans EP 0503162 et

1,16 g de diphényl amino méthane. On chauffe environ 14 h à

85°C, refroidit, ajoute de l'AcOEt et lave la phase organique par HCl N, puis à l'eau. On sèche, évapore, cristallise dans l'éther, essore et obtient 0,8 g de produit attendu.

F = 125°C.

Spectre IR : CHC1 ₃

=C-NH 3366 cm" ¹

>=0 1715-1689-1665 cm ^"1

EXEMPLE 28 : 2-butyl l-[ (2'-(((( (diphénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4- (méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylate de potassium (disel de potassium)

On introduit 7 ml de EtOH 99 dans 350 mg du produit de l'exemple 27 et ajoute goutte à goutte 0,33 ml de KOH 6N. On agite environ 48 h à température ambiante, essore, lave par 2 x 2 ml EtOH 99. On empâte par 3,5 cm ³ EtOH 96, agite environ 45 mn, essore, lave par 2 x 1 cm ³ EtOH 96, puis à l'éther. On recristallise par chaud et froid dans 5 cm ³ d'EtOH 96 et obtient 170 mg de produit attendu. F > 260°C. Spectre IR : Nujol Absorption complexe région OH/NH >=0

Aromatique Hétéroatome

Microanalyse pour C ₃₆ H ₃₄ K ₂ C H

% calculé 56,6 4,7 % trouvé 56,0 4,7 EXEMPLE 29 : 2-butyl 4-(méthylthio) l-[ (2'-( ( (diphénylacétyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl] lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle

A une suspension dans 10 ml de toluène de 365 mg de 1- [ (2'-(aminosulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 2-butyl 4- (méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle, préparé ainsi qu'il est indiqué dans EP 0503162, on ajoute 225 mg de chlorure de diphenyl acétyle et 119 mg de DMAP. On chauffe environ 30 mn à 70°C, refroidit, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. On cristallise dans 5 cm ³ d'acétonitrile puis par chaud et froid dans 7 cm ³ d'acétonitrile et obtient 200 mg de produit attendu. F > 210°C.

Spectre IR : CHC1 ₃

Absence de NH ₂

NH 3360 cm ^"1 + associé

C=0 1725 - 1680 cm ^"1 (ester)

Aromatique 1613 - 1600 cm ^"1

Hétérocycle 1560 - 1508 cm ^"1

Amide II 1496 - 1483 cm ^"1 S0 ₂ 1346 cm ^"1

EXEMPLE 30 : Acide 2-butyl l-[ (2'-( ( (diphénylacétyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl] 4-(méthylthio) 1H- imidazole 5-carboxylique

On dissout dans 10 ml de MeOH, 500 mg du produit de l'exemple 29 et ajoute 5 ml de NaOH 2N. On agite environ 18 h à température ambiante, évapore le méthanol, reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, acidifie la phase aqueuse par HCl 2N (pH 1) et extrait par CH ₂ C1 ₂ puis sèche et évapore. On recristallise par chaud et froid dans 50 cm ³ d'éthanol et obtient 340 mg de produit attendu. F = 205°C. Spectre IR : Nujol

Région OH/NH : max 3249 cm ^"1 + absorption générale >=0 1728 - 1645 cm ^"1

Aromatique + 1584 - 1565 cm ^"1 Hétéroaromatique 1545 - 1510 - 1495 cm ^"1 Spectre UV : dans EtOH Max. 284 nm e = 14400

Infl. 213,241 EXEMPLE 31 : α-butyl α-hydroxy 4-(méthylthio) l-[(2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (^l'- biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

Stade A : 4-(méthylthio) alpha-oxo 1-( (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl IH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 3,6 g de produit obtenu à la préparation 3 dans 50 cm ³ d'acétone puis en une fois 2 g de carbonate de potassium. Le milieu est alors porté au reflux et on y ajoute goutte à goutte 1 cm ³ d'isocyanate de benzyle. Le reflux est maintenu durant 2 h. Puis on verse sur 500 cm ³ d'eau glacée, acidifie le milieu par addition d'acide chlorhydrique N, essore, lave abondamment à l'eau, sèche à 50°C. On purifie par empâtage dans 50 cm ³ d'éther isopropylique et obtient

4,2 g de produit dont 500 mg sont purifiés par recristallisa¬ tion dans 25 cm ³ d'éthanol, après essorage et séchage, on obtient 300 mg de produit attendu. F = 188°C. Spectre IR : CHC1 ₃ =C-NH 3375 cm ^"1

C=0 1714 - 1621 cm ^"1

Système conjugué + 1537 cm ^"1 Aromatique + 1495 cm ^"1

Amide II + Stade B : α-butyl α-hydroxy 4-(méthylthio) l-[(2'-

(((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'- biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate d'éthyle

On introduit 750 mg du produit obtenu au stade A ci- dessus, dans 50 cm ³ de THF anhydre, refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte 2,8 cm ³ de chlorure de n-butyl magnésium, l'agitation est maintenue à 0°C pendant 30 mn puis à tempéra¬ ture ambiante pendant 1 h. Le milieu réactionnel est acidifié par addition d'acide chlorhydique 0,1 N, puis on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est abondamment lavée par de l'eau puis séchée. On récupère une résine jaune. On purifie par 2 chromatographies successives sur silice avec pour éluant CH ₂ C1 ₂ + 2 ,5 % méthanol et obtient 300 mg de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃

OH 3520 cm ^"1

NH 3408 cm ^"1

C=0 1714 cm ^"1

Système conjugué 1604 cm ^"1 Aromatique 1532 cm ^"1 (complexe, F)

Amide II 1500 cm ^"1

EXEMPLE 32 : α-butyl α-hydroxy 4-(méthylthio) l-[(2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl] 2-propyl lH-imidazole 5-acétate de sodium

On introduit 260 mg du produit obtenu à l'exemple 31, dans 5 cm ³ de soude, 20 cm ³ d'éthanol, l'agitation est main¬ tenue pendant 4 h à température ambiante. Le milieu réac-

tionnel est acidifié par addition d'HCl 2N, après extraction par de l'acétate d'éthyle, lavage à l'eau de la phase organi¬ que, puis séchage, on purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant CH ₂ C1 -méthanol. On purifie à nouveau par HPLc sur silice avec pour éluant H ₂ 0-méthanol (60-40) et obtient 90 mg de produit attendu. F = 210°C. Spectre IR : Nujol Absorption complexe région OH/NH C=0 1610 cm ^"1 (F) Aromatique 1520 cm ^"1

Hétéroatome 1500 cm ^"1

Amide II

EXEMPLE 33 : 4'-[ (5-(1,2-dihydroxyéthyl) 4-(méthylthio) 2- propyl lH-imidazole 1-yl) méthyl) N-( ( (phénylméthyl) amino) carbonyl) (1,1'-biphényl) 2-sulfonamide

On dissout 500 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 31 dans 10 cm ³ de THF. On refroidit à 0°C et ajoute 2 ml de LibH ₄ en solution 2M/THF. Après 3 heures à tempéra¬ ture ambiante, on ajoute 2 cm ³ d'acide acétique, 20 cm ³ H ₂ 0 et on extrait à l'ACOEt. On sèche et évapore à sec. Après chromatographie sur silice, éluant CH ₂ Cl ₂ /Me0H (94/6) et empâtage dans l'éther isopropylique, on récupère 75 mg de produit attendu. F = 140°C. EXEMPLE 34 : Acide α-hydroxy 4-(méthylthio) α-phényl l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétique

On dissout 250 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 31 dans 5 cm ³ de THF anhydre. On ajoute goutte à goutte 430 μl de PhMgBr 3M dans l'éther. Après une heure à température ambiante, on hydrolyse avec HCl 2N, extrait à l'ACOEt, sèche et évapore à sec.

Le brut obtenu est dissous dans un mélange de 5 cm ³ d'éthanol et 5 cm ³ NaOH 2N. Après une nuit à température ambiante, on acidifie avec HCl IN, on filtre, lave le préci- pité obtenu à l'eau puis avec 5 cm ³ d'ACOEt et 5 cm ³ d'éther isopropylique. On obtient 67 mg d'un solide blanc. F = 170°C. EXEMPLE 35 : 2-butyl 4-(méthylthio) l-( (2'-((( (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) IH-

imidazole 5-carboxamide

On introduit 600 mg de l'acide 2-butyl H-(méthylthio) 1- [ [2'-((( (propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphé¬ nyl) 4-yl] méthyl] lH-imidazole 5-carboxylique, dans 15 ml de toluène et on ajoute 600 μl de chlorure de tionyle S0C1 ₂ . On agite environ 1 h à température ambiante, puis 1 nuit à environ 55°C. Le solvant est ensuite évaporé, repris dans du toluène et à nouveau évaporé. On sèche, reprend dans 15 ml de de dioxanne et ajoute 10 gouttes de NH ₄ OH (à 20 %) . Après environ 1 heure d'agitation, on acidifie à pH 4 avec HCl IN, puis extrait avec CH ₂ C1 ₂ et sèche. On purifie sur silice avec pour éluant CH ₂ Cl ₂ -AcOEt (50-50) , puis AcOEt-CH ₂ Cl ₂ -MeOH (50- 50-5 %) et obtient après evaporation, 350 mg de produit attendu (solide blanc) .

Les produits suivants ont été préparés suivant le pro¬ cédé décrit à l'exemple 23 ou 25 en utilisant au départ les composés appropriés. EXEMPLE 36 : Acide 4-bromo l-( (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2- propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 128°C. rf = 0,34 (Me0H-CH ₂ Cl ₂ 20-80). EXEMPLE 37 : Acide 4-bromo alpha hydroxy alpha méthyl l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétique F = 153°C. rf = 0,46 (MeOH-CH ₂ Cl ₂ 20-80). EXEMPLE 38 : Acide 4-(butylthio) alpha oxo l-((2'-

(((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétique F = 192°C. rf = 0,36 (MeOH-CH ₂ Cl ₂ 20-80).

EXEMPLE 39 : Acide 4-(butylthio) l-( (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 197°C.

EXEMPLE 40 : Acide l-((2'-(((3-cyclopentyl l-oxopropyl) amino) sulfonyl (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F ≈ 190°C. rf = 0,4 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 41 : Acide α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétamide F = 213-215°C. rf = 0,25 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 9-1) .

EXEMPLE 42 : Acide 2-butyl 4-(méthylthio) l-(2'-

(( (phenylacetyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique

F ≈ 175°C. EXEMPLE 43 : Acide 2-butyl α-hydroxy α-méthyl 4-(méthylthio) l-( (2'-(( (phenylacetyl) amino) sulfonyl (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 5-imidazolacétique rf = 0,4 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 70-20-10). EXEMPLE 44 : Acide 2-êthyl 4-(méthylthio) l-( (2'-( ( ( ( (phényl- méthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4- yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique F = 164'C. rf # 0,6 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 70-20-10) . EXEMPLE 45 : Acide 1-( (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl 4-yl) méthyl) 4- (difluorométhyl) thio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 125 ^* C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -Me0H 95-5). EXEMPLE 46 : Acide 4-( (difluorométhyl) thio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 150"C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -Me0H 95-5).

EXEMPLE 47 : Acide 4-((difluorométhyl) thio) 2-propyl l-(2'- ( ( ( ( (2-thièn-2-yl-éthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique

F = 130 ^* C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 48 : Acide 4-((difluorométhyl) thio) l-(2'-( ( ( ( (2- phényléthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphé¬ nyl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 118 ^* C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 49 : Acide l-( (2'-( ( ( ( (2-chlorophénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4- ( (difluorométhyl) thio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 134 ^* C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5). EXEMPLE 50 : Acide 4-((difluorométhyl) thio) 2-propyl l-((2'- ( ( ( ( (2-thiénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique F = 142 ^* C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5). EXEMPLE 51 : Acide 1-( (2'-((((( (l,3-benzodioxol 5-yl) méthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphényl 4-yl) méthyl) 4-( (difluorométhyl) thio) 2-propyl lH-imidazole 5- carboxylique

F = 124'C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 52 : Acide 4-( (difluorométhyl) thio) 1-( (2'-(((( (1- naphtylmethyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphé¬ nyl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 144'C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 53 : Acide 4-( (difluorométhyl) thio) l-( (2'-( ( ( ( (3- phénylpropyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'-biphé- nyl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 108 ^* C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 54 : Acide 1-( (2'-( ( ( (2-cyclopentyléthyl) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl 4-yl) méthyl) 4-( (difluoro- méthyl) thio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 118'C. rf = 0,2 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 55 : Acide 4-( (difluorométhyl) thio) l-( (2'-( ( ( ( (4- fluorophénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'- biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 122 ^* C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5). EXEMPLE 56 : Acide 1-( (2'-(((( (2-cyclohexen-l-yl-éthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-( (difluorométhyl) thio) 2-propyl lH-imidazole 5- carboxylique

F = 114'C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 57 : Acide 4-(méthylthio) l-( (2'-( ( ( ( (1-phénylêthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 139 ^* C. rf = 0,15 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 58 : Acide l-( (2'-( ( ( (cyclohexylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique F = 150'C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5). EXEMPLE 59 : Acide 2-butyl 4-chloro l-( (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique F ≈ 135'C. EXEMPLE 60 : Acide 2-butyl 4-( (difluorométhyl) thio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique rf = 0,4 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 90-10) .

EXEMPLE 61 : Acide 2-butyl 1-( (2 ' ( ( ( ( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-( (difluorométhyl) thio) lH-imidazole 5-carboxylique F = 130"C.

EXEMPLE 62 : Acide 4- (méthylthio) 1-( (2'-( ( ( (phénylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2- propyl lH-imidazole 5-carboxylique rf = 0,55 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 70-20-10).

EXEMPLE 63 : Acide l-( (2'-(((( (4-méthylphényl) amino) carbo¬ nyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4- (méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique rf = 0,70 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 70-20-10). EXEMPLE 64 : Acide 2-éthyl α-hydroxy 4-(méthylthio) α-phényl l-( (2'-(((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-acétique F ≈ 200"C (décomp.). rf # 0,25 (CH ₂ Cl ₂ -Me0H 90-10). EXEMPLE 65 : Acide 2-butyl β-hydroxy 4-(méthylthio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'- biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-propionique F ≈ 190'C. rf # 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -Me0H 90-10). EXEMPLE 66 : Acide 1-( (2'-( ( (butoxycarbonyl) amino) sulfonyl)

(1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) 2-propyl 1H- imidazole 5-carboxylique

F = 202-204'C. rf = 0,30 (CHCl ₃ -MeOH 90-10).

EXEMPLE 67 : Acide 4-(méthylthio) 2-propyl l-( (2'-( ( ( ( (2- thienylmethyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphé¬ nyl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique

F ≈ 140 ^* C. rf = 0,1 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 95-5).

EXEMPLE 68 : Acide l-((2'-(((((cyclopentylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4- (méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylique

F ≈ 190'C. rf = 0,4 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 90-10).

En opérant de manière identique à l'exemple 28, on a préparé :

EXEMPLE 69 : 1-( (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1, l'-biphényl 4-yl) méthyl) 2-éthyl 4-

(méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylate de potassium (sel de potassium)

F > 260 ^* C. rf # 0,33 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 90-10).

En opérant comme à l'exemple 5 en utilisant au départ l'acide ou l'ester et l'isocyanate appropriés, on a préparé :

EXEMPLE 70 : '-( (5-formyl 4-(méthylthio) 2-propyl îH-imida- zol-l-yl) méthyl) N-( ( (phénylméthyl) amino) carbonyl) (1,l'- biphényl) 2-sulfonamide

F = 180"C. rf = 0,3 (CH ₂ Cl ₂ -AcOEt 70-30) . EXEMPLE 71 : Acide 2-butyl 1-( (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) α-hydroxy 4-(méthylthio) α-(trifluorométhyl) 1H- imidazole 5-acétique rf = 0,45 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 70-20-10). EXEMPLE 72 : Acide 2-butyl α-hydroxy 4-(méthylthio) l-((2'-

(((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) α-(trifluorométhyl) lH-imidazole 5- acêtique rf = 0,60 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 70-20-10). EXEMPLE 73 : Acide 2-butyl 4-(méthylthio) l-( (2'-( ( ( (phényl- amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-carboxylique

F ≈ 165'C. rf # 0,65 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 70-20-10).

EXEMPLE 74 : Acide 2-butyl α-hydroxy 5-(méthylthio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) α-(trifluorométhyl) lH-imidazole 4- acétique rf = 0,25 (AcOEt-EtOH-H ₂ 0 70-20-10).

EXEMPLE 75 : Acide 2-butyl l-( (2'-(((( (cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) lH-imidazole 5-carboxylique F ≈ 175 ^* C. rf # 0,6 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 80-20). EXEMPLE 76 : 1-( (2'-(((((cyclohexylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle F ≈ 104'C. rf = 0,30 (CHCl ₃ -MeOH 80-20).

En opérant comme à l'exemple 26 en utilisant au départ l'ester et le chloroformiate appropriés, on a préparé : EXEMPPLE 77 : 1-( (2'-( ( (butoxycarbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) 2-propyl 1H- imidazole 5-carboxylate d'éthyle rf = 0,40 (AcOEt-Hexane 60-40) . En opérant comme à l'exemple 20 stade B au départ du dérivé approprié, on a préparé :

EXEMPLE 78 : 4'-((2-butyl 5-(α-hydroxy (lH-tétrazolyl) méthyl) 4-(méthylthio) lH-imidazol-l-yl) méthyl) N-( ( (phényl¬ méthyl) amino) carbonyl) (1,l'-biphényl) 2-sulfonamide, dérivé sodé

F = 180'C. rf = 0,2 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 80-20).

EXEMPLE 79 : 3-(2-butyl 1-( (2'-((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) lH-imidazol-5-yl) 3-hydroxy propanoate d'éthyle F = 135-136'C.

En opérant comme à l'exemple 31 stade B ou à l'exemple 34 en utilisant le magnésien et l'ester appropriés, on a préparé : EXEMPLE 80 : α-éthyl α-hydroxy 4-(méthylthio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (l,l'- biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétate de sodium (sel de sodium) F = 215"C. rf = 0,35 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 90-10).

EXEMPLE 81 : α-hydroxy α-hexyl 4-(méthylthio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-acétate de sodium (sel de sodium) F ≈ 190 ^* C. rf = 0,35 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 90-10).

EXEMPLE 82 : α-hydroxy 4-(méthylthio) α-(phénylméthyl) 1- ( (2'-( ( ( ( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétate de sodium (sel de sodium) F = 220 ^* C. rf = 0,3 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 90-10).

EXEMPLE 83 : Acide α-hydroxy α-(l-méthyléthyl) 4-(méthylthio) l-( (2'-( ((( (phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5- acétique F = 180 ^* C. rf = 0,36 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 90-10).

EXEMPLE 84 : Acide α-éthényl α-hydroxy 4-(méthylthio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) 2-propyl lH-imidazole 5-acétique F = 225'C. rf = 0,15 (CH ₂ Cl ₂ -MeOH 90-10). En chauffant à 100 ^' C le carbamate approprié avec de la cyclopentylméthylamine dans du toluène, on a préparé : EXEMPLE 85 : 1-( (2'-(((( (cyclopentylmêthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,l'-biphényl) 4-yl) méthyl) 4-(méthylthio) 2-propyl lH-imidazole 5-carboxylate d'éthyle F ≈ 163 "C. rf = 0,5 (CH ₂ Cl ₂ -AcOEt 80-20).

En hydrogénant 2 heures à 50 ^* C sous une pression de 2 bars le dérivé approprié dans du méthanol en présence d'un catalyseur, on a préparé : EXEMPLE 86 : Acide 2-butyl α-méthyl 4-(méthylthio) l-((2'- (((((phénylméthyl) amino) carbonyl) amino) sulfonyl) (1,1'- biphényl) 4-yl) méthyl) lH-imidazole 5-acétique rf = 0,30 (CHCl ₃ -MeOH 90-10). EXEMPLE 87 de composition pharmaceutique.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 15 50 mg

Excipient pour un comprimé terminé à 200 mg

(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon,

stéarate de magnésium) .

RESULTATS PHARMACOLOGIOUES :

1 - Test sur le récepteur AT-^ de l'angiotensine II

On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4, le broyage est suivi de 3 centrifu- gations à 30 000 g 15' avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4.

Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KC1 10 mM, glucose 5 mM, MgCl ₂ 135 mM, PMSF 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM, lysozyme 0,1 %) . On répartit des fractions aliquotées de 1 ml dans des tubes en verre et ajoute de la ¹²⁵ I angiotensine II (25 000 DPM/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3 x 10~ ⁵ M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifi- quement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récep¬ teur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %) . La liaison non spécifique est déterminée par addition du produit de l'exemple 94 du brevet européen 0253310, à 10~ ⁵ M (en triple) . On incube à 25°C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à 0°C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence de scintillant solide. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI ₅₀ ) , c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.

Résultats

2) Test sur le récepteur AT ₂ de l'angiotensine II

On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir d'utérus de lapine, prétraitées 4 jours auparavent par 50 μg d'estradiol administré par voie percutanée. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM, pH 7,4 et le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15 minutes, avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4.

Les derniers culots sont remis en suspension dans un

tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KC1 10 mM, glucose 5 mM, MgCl ₂ , 6H ₂ 0 10 mM, PMSF 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM, lysozyme 0,1 %, pH 7,4).

L'homogénat obtenu est mis à préincuber 20 minutes à 25°C en présence de dithiothreitol 10 mM, puis ramené à 0°-4°C.

On répartit des fractions aliquotées de 1 ml dans des tubes en verre et ajoute de la ¹²⁵ ι angiotensine II (25 000 DPM/tube) et le produit à étudier. Le produit est d'abord testé à 3.10~ ⁵ M en triple. Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.

La liaison spécifique est déterminée par addition de EXP 655 (= PD 123-177 de arner-La ber) à 10" ⁵ M en triple. On incube à 25°C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à 0°C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence de scintillant solide. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI _5Q ) , c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié.

Résultats

On obtient aussi notamment pour les produits PI à P13 cités ci-dessus les résultats suivants :

3 - Test d'activité antagoniste de l'angiotensine II chez le rat démédullé

Des rats mâles Sprague-Dawley (250 à 350 g) sont anes- thésiés par une injection intra-péritonéale de pentobarbital sodique (60 mg/kg) . La pression artérielle diastolique est enregistrée grâce à un cathéter (PE50) héparine introduit dans la carotide gauche de l'animal, et relié à un calcula¬ teur de pression (Gould, Pressure Processor) par l'intermé- diaire d'un capteur de pression Gould.

Un cathéter est introduit dans la jugulaire droite de l'animal afin de permettre l'injection des molécules à étudier.

L'animal est placé sous respiration assistée. Une sec- tion bilatérale des nerfs vagues est effectuée. Le rat est alors démédullé.

Après une période de stabilisation suffisante, l'étude de l'antagonisme des molécules vis-à-vis de l'angiotensine II (Hypertensine, CIBA) est abordée de la façon suivante :

1 - Trois injections consécutives d'angiotensine II (0,75 microgrammes/kg) espacées de 15 minutes permettent d'obtenir une réponse pressive reproductible et stable.

2 - Tout en gardant une périodicité de 15 minutes pour l'administration d'angiotensine II, les molécules (0,01 à 10 mg/kg) sont injectées 5 minutes avant l'angiotensine II.

Les effets presseurs de l'angiotensine II en présence de l'antagoniste sont exprimés en pourcentage des effets presseurs de l'angiotensine II administrée seule. La dose inhibitrice à 50 % (DI ₅₀ ) de l'effet étudié est ainsi déterminée. Chaque animal est considéré comme son propre témoin.

Résultats :