La présente invention concerne de nouveaux composés indoliques. préférentiel lement des dérivés de type indole benzoïque, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement et ou à la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1. Plus spécifiquement, cette invention concerne l'utilisation de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson.

Art antérieur

Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique touché. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson. les maladies lysosomales. la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Parmi ces maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre millions de personnes dans le monde. Bien qu ^' elle affecte des individus de tout âge, elle est plus commune chez les personnes âgées (avec 2 % de la population des personnes de plus de 65 ans touchées par cette maladie). Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Ces types de neurones synthétisent la dopaminc et l'utilisent comme neurotransmetteurs.

On a pu établir une relation entre le déficit de la dopaminc et les troubles nerveux. La dopamine exerce un rôle central dans le contrôle des mouvements volontaires, les fonctions cognitives et le développement de comportements associés aux émotions.

La stratégie thérapeutique actuelle pour le traitement de la maladie de Parkinson repose sur l'atténuation des symptômes en suppléant la déficience en dopamine par l'administration d'un précurseur métabolique tel que la L-DO A. Or, aujourd'hui, l'augmentation de la fréquence de cette pathologie a rendu nécessaire le développement de nouveaux agents thérapeutiques, exerçant un rôle bénéfique dans la survie et la différenciation neuronale.

Ce développement a conduit à identifier des composés capables d'activer les récepteurs nucléaires impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson,

Fortement exprimé dans le cerveau, le facteur de transcription NURR- 1. membre de la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins, a été identifié comme ayant un rôle essentiel dans le développement et le maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 1997 Apr l l;276{5310):248-50).

Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). Il favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson.

Ce récepteur se lie à FADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodimères avec RXR (Retinoid X Receptor) un récepteur nucléaire qui est rhétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le métabolisme des lipides et du glucose, le développement et la différenciation. NURR- 1 interagit ainsi avec les isoformes et γ de RXR. RXRa est exprimé de façon ubiquitaire alors que l'expression de RXRy se concentre principalement dans le cerveau et notamment dans le striatum. l'hypothalamus et l'hypophyse.

Les complexes formés NURR-1 /RXRa et NURR-1 /RXR"/ sont capables de réguler la transcription en réponse à un ligand de RXR. RXR module donc positivement le potentiel d'activation de la transcription de NURR-1.

L'identification de composés capables d'induire l'activité des complexes NURR-l/RXRot et NURR- 1 RXRy devrait en conséquence permettre de disposer de nouvelles voies pour traiter la maladie de Parkinson.

On connaît par le document WO2003/015780 des composés hétérocyeliques actifs pour le traitement de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, les documents WO2004/072050, FR 2 903 105, FR 2 903 106 et

FR 2 903 107 décrivent des composés activateurs du récepteur NURR- 1, tandis que l'utilisation de composés hétérocycliques modulateurs de l'activité des récepteurs de la famille des G I-B (dont NURR-1 est un membre) est décrite dans le document WO2005/047268.

Par ailleurs, divers composés indolîques ont été décrits dans l'art antérieur. Ainsi ;

- les documents WO 00/46196 et WO 99/07678 divulguent des composés dérivés de l'acide indole-2-carboxylique pour leur activité anti-inflammatoire ;

- le document WO 98/41092 décrit des dérivés d'indole-2-carboxamide actifs contre la douleur ;

- le document WO2005/056522 décrit des dérivés de l ^' indole qui trouvent application en tant que principes actifs de médicaments pour le traitement de certaines maladies du système cardiovasculaire.

Enfin, par les documents : Journal of Organic Chemistry, vol. 54, no.14, 1989, pages 3264-3269 ; Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society, Easton.; vol. 57, 23 octobre 1992, pages 5891-5899 ; Journal of Médicinal Chemistry, vol. 35, no. 26, 1992, pages 4854-4857 ; Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1 , Chemical Society, no. 12, 1 janvier 1991 , pages 3 165-3172 ; Journal of Organic Chemsitry, American Chemical Society, Easton.; vol. 50, no. 26, 27 décembre 1985, pages 5451-5457 ; EP 1 086 950 ; Heterocycles, Elservier Science Publishers B. V. Amsterdam, NL, vol. 34, no. 8, 27 avril 1996, pages 1613-1621 et WO2001082909, on connaît les compos s suivants :

- Acide 2-( | 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl ]carbonyl)-3-pyridinecarbo.xylique ; - Acide 2-| [5-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl ]earbonyl]-3-pyridine~ carboxylique ;

- Acide 2-[ [6-méthoxy- 1 -(phénylsul onyl )- 11 l-indol-2-yl |carbonyl |- 3-pyridine- carboxylique ;

- Acide 4-[[ 1 -(phénylsulfonyl)-l H-indol-2-yl]carbonylJ- 3 - p y r i d i nec ar bo x y 1 i que ; - Acide 3-[ [ I -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl[carbonyl[- 4-pyridinecarboxylique ;

- Acide 4-| [5-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl |carbonyl |- 3-pyridine- carboxylique ;

- Acide 2-[[l-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yI]carbonyl]-benzoïque ; - Acide 3-[[5-méthoxy-1-(phénylsulfonyI)- 1H-indol-2-yl]carbonyl]- 4-pyridine- carboxylique ;

- Acide 4-| 1 -hydroxy- 1 -[5-méthoxy- 1 -(phenylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl|éthyl]- 3- pyridinecarboxylique ;

- Acide 4-[ 1 -f 5-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl]éthyl]- 3-pyridine- carboxylique ;

- Acide 4-[ [ 3-chloro- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl |carbonyl ]- 3-pyridine- carboxylique, ester méthylique ;

- Acide 5-[hydroxy[5-(méthylthio)- 1 -(phénylsulfonyl )- 1 H-iiidol-2-yl J méthyl |-2- furanearboxylique. ester éthylique ;

- Acide 5-| [5-(méthylthio)- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl]méthylJ-2-furan- carboxylique, ester éthylique ;

- Acide 4-| [3-bromo- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl jcarbonyl j- 3-pyridinc- carboxylique ;

- 4-[ | 1 -(phénylsulfonyl)- l H-indèn-2-yl]carbonyl ]-benzonitrile.

Dans tous ces documents, lesdits composés sont présentés comme intermédiaires de synthèse.

Objet de l'invention

Selon un premier aspect, la présente invention concerne des composés dérivés de Findole qui sont des agonistes NURR- l/RXRcx et URR- l/RXRy. capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson pour leur utilisation en tant que médicament et sont choisis parmi :

i) les composés de formule

(ί)

dans laquelle :

Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;

RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes, un groupe -SCH ₃ , -OC F, , -NH ₂ , -NHR ou -NR ₂ ;

R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;

ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CJ¾) ou un groupe carbonyle (C=0) ;

R7 représente un groupe -COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ;

R8 représente :

- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ;

- un groupe aryle, hétéroaryle, cyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogènes, ou éventuellement hydroxylés. les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogènes, le groupe phénoxy. les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHFi et acyl- morpholine ; R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant

1 à 4 atomes de carbone ;

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.

ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).

Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances thérapeutique ment actives, dans le traitement et/ou la prévention des maladies ne urodé gé né rat i ve s , en particulier la maladie de Parkinson, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant.

Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des neurodégénérescences, comme en particulier la maladie de Parkinson.

Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de l'indole qui sont des agonistes URR-l/RXRa et NURR- 1/RXRy, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson, qui sont choisis parmi les composés de formule (I) telle que définie précédemment à l'exclusion des composés suivants :

- Acide 2-[ 1 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl ]carbonyl|-3-pyridineearboxylique ;

- Acide 2-[[5-niéthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 3-pyridine- carboxylique ;

- Acide 2-| |6-méthoxy- 1 -(phénylsulfonyl )- 1 H-indol-2-yl [carbonyl ]- 3-pyridine- carboxylique ;

- Acide 4-| 1 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl |earbony |- -pyridi necarbox y 1 i que ;

- Acide 3-f[l-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 4-pyridinecarboxylique ;

- Acide 4-[[5-méthoxy-l -Cphénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonylj- 3-pyridine- carboxylique ;

- Acide 2-| I l -(pliénylsulfoiiyl)- l H-ind()I-2-yl|carbonyl)-ben/.oïque ;

- Acide 3-[[5-méthoxy-l -(phénylsulfonyl)- 1H-indol-2-yl]carbonyl]- 4-pyridinecarboxylique ;

- Acide 4-[ l-hydroxy-1-[5-méthoxy-1-(phenyIsulfonyl)-1H-indol-2-yl]ét hyl]- 3- pyridinecarboxylique ; - Acide 4-[ l-f5-méthoxy-l -(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]ét yl]- 3-pyridine- carboxylique ;

- Acide 4-[[3-chloro-l-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 3-pyridine- carboxylique, ester méthylique ;

- Acide 5-[hydroxy[5-(méthylthio)- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl] méthyl ]-2- furancarboxylique, ester éthylîque ;

- Acide 5-| |5-(méthylthio)- 1 -(phénylsulfonyl)- ! H-indol-2-yl |méthyl ]-2-furan- carboxylique. ester éthylique ;

- Acide 4-[ [ 3-bromo- 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indol-2-yl]carbonyl |- 3-pyridine- carboxylique ;

- 4- [ [ 1 -(phénylsulfonyl)- 1 H-indèn-2-yl] carbonyl] -benzonitrile.

Selon un dernier aspect de l ^' invention, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur URR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé.

Description détaillée

On entend par ^" groupe alkyle ^" , une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire et ayant au moins 1 atome de carbone ou ramifiée ou cyclique et ayant au moins 3 atomes de carbone (également désigné par l'expression ^" cycloalkyle"). Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle. 1 -méthyléthyle. 1 - méthylpropyle, 2-méthyIpropyle. 1 , 1-dirnéthyléthyIe. 1 -méthylbutyle, 1 ,1- diméthylpropyle. 1 -méthylpentyle, 1 , 1 -diméthylbutyle. cyclopropyle. cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou c yc 1 open t y 1 mé t h y 1 e .

On entend par "halogène", un atome de brome, de fluor ou de chlore.

On entend par "groupe alkyle partiellement ou totalement halogène" un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un (ou plusieurs) atome(s) d'hydrogène est(sont) remplacées) par un(ou des) atome(s) d'halogène. A titre d'exemple de tel groupe, on peut citer les groupes difluorométhyle ou trifluorométhyle. On entend par "groupe alkyle hydroxylé" un groupe alkyle tel que défini ci- dessus dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé par un groupe hydroxy.

On entend par "groupe alcoxy", un groupe OR dans lequel R est un groupe alkyle tel que défini précédemment. A titre d'exemple de groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut citer les groupes méthoxy. éthoxy, propoxy, butoxy, 1- méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthyl propoxy. 2-méthylpropoxy ou cyclopropyhnéthoxy.

On entend par "groupe aryle", un groupe hydrocarboné aromatique monocyclique ou bicyclique ayant de 6 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe ryle. on peut citer les groupes phenyle et naphtyle.

On entend par "groupe hétéroaryle", un groupe hydrocarboné aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant au moins un hétéroatome dans l'un des cycles, ledit hétéroatome étant choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre (ainsi que leur forme oxydée, comme par exemple le N-oxyde, le sulfoxyde ou la sulfone).

Un groupe hétéroaryle peut être par exemple un groupe monocyclique ayant 5 ou 6 chaînons, un groupe bicyclique ayant 7 à 11 chaînons ou un groupe tricyclique ayant 10 à 16 chaînons, ledit groupe contenant 1 à 3 hétéroatomes, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes. choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.

A titre d'exemple de groupe hétéroaryle monocyclique ayant 5 ou 6 chaînons (également désigné ar l'expression "groupe hétéroaromatique"). on peut citer les groupes pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle. oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, furanyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle. thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle. pyrimidinyle. pyrazinyle et triazinyle.

A titre d'exemple de groupe hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes benzothiazolyle, benzoxazolyle, benzoxazinone, benzoxadia/olvle. 1.3-benzo- dioxolyle, benzofuryle. benzopyrazinyle, benzothiényle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzopyranyle. pyrrolopyridyuyle, furopyridinyle, isoquinolinyle, quinolinyle et iinidazothiazolyle.

On entend par "groupe cyclique", un groupe hydrocarboné saturé ou partiellement insaturé contenant 1 à 3 cycles ayant de 3 à 8 atomes de carbone par cycle. A titre d'exemple de groupe monocyclique, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo eptyle, cyclobutényle, cyclopentényle et cyclohexényle.

A titre d'exemple de groupe bicyclique, on peut citer le groupe 1.2,3,4- tétrahydronaphtalène.

On entend par "groupe hétérocyclique", un groupe cyclique tel que défini précédemment, dont un (ou plusieurs) atome(s) de carbone (éventuellement associés à un ou plusieurs atomes d'hydrogène) est(sont) remplacé(s) par un (ou plusieurs) hétéroatome(s) choisis notamment parmi l'oxygène et l'azote.

A titre d'exemple de groupe hétérocyclique, on peut citer les groupes monocycliques tels que les groupes tétrahydrofuryle, pipéridinyle, pyrrolidinyl, tétrahydropyranyle, morpholinyle. thiamorpholinyle. ou encore les groupes bicycliques tels que les groupes dihydroquinazolinyle, dihydrobenzofuryle, notamment 2,3 -dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle, dihydrobenzoxazinyle, notamment 3,4-dihydro- 1,4-benzoxazinyle et 3-oxo-3,4-dihydro- 1,4-benzoxazinyle, dihydrobenzodioxinyle, notamment 2,3-dihydrobenzodioxinyle, dihydrobenzopyrannyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, 2,3-dihydroindolyle, dihydrobenzodioxépinyle notamment 3,4-dihydro-2H- 1 ,5-benzodioxépinyle.

On entend par "groupe bioisostère d'acide carboxylique", un groupe présentant des similitudes chimiques et physiques et produisant des propriétés biologiques largement semblables à un groupe carboxylique comme décrit dans Lipinski, Animal Reports in Médicinal Chemistry. 1986,21 , p. 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Oraham, Theochem. 1995,343, p.105- 109 "Thcorctical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres".

A titre d'exemple de groupe bioisostère d'acide carboxylique, on peut citer les groupes acyl-hydrazines optionnellement substitués, acyl-hydrazine carboxylates optionnellement substitués, alkyl et aryl sulfonylcarbamoyles optionnellement substitués, sulfonamides optionnellement substitués, oxadiazolones, phosphonates optionnellement substitués, isothiazoles optionnellement substitués, isoxazoles optionnellement substitués, isoxazolones optionnellement substitués, tétrazoles, thiazolidine-diones optionnellement substitués, thioxothiazolidinones optionnellement substitués. Les composés de formule (1) dans laquelle les substituants R5 et R6 sont différents présentent un centre asymétrique. Pour ces composés, l'invention couvre aussi bien le composé racémique que chacun des isomères optiques considérés séparément.

Les composés de formule (I) dans laquelle R7 représente un groupe COOH sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence phannaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les aminés, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline.

Une première famille de composés selon l'invention répond à la formule I dans laquelle :

Cy représente un groupe de formule

dans laquelle :

A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote;

ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 chaînons et comportant un ou deux hétéroatomes;

RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. éventuellement totalement ou partiellement halog ne, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes ou un groupe OC F -, ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;

ou R5 et R6 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylèae ou carbonyle;

R7 représente un groupe COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ;

R8 représente :

- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone.

- un groupe aryle, hétéroaryle, cyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hydroxylés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHF ₂ et acyl- morpholine ;

R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone,

R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (linéaire ou ramifié) ayant 1 à 4 atomes de carbone.

Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée des composés de formule I précitée, dans laquelle :

R8 représente :

- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ;

- un groupe phényle substitué par un ou deux substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hydroxylés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmis les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHF ₂ et aeyl-morpholine ;

- un groupe naphtyle ; un groupe thiényle non substitué ou substitué par un groupe phényle ; un groupe pyridinyle non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi les groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phénoxy, les groupes hétérocycliques ayant 6 chaînons, en particulier le groupe morpholinyle ; un groupe benzofuranyle ; un groupe d ihydrobenzo azi none substitué par un groupe méthyle ;

- un groupe tétrahydronaphtyle, non substitué ou substitué par un à quatre groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxazinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle, un groupe dihydrobenzofuranyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzopyranyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les composés de l'invention, on préfère plus particulièrement les composés de formule I, dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée :

Cy représente un noyau phényle, pyridyle, furanyle. thiényle. pyrrolyle ou thiazolyle; R I représente un atome d'hydrogène, l'atome de chlore, l'atome de brome, un groupe -CF ₃ , OCH ₃ , -OCF ₃ , -C(CH ₃ )3 ou pyrrolidinyle ;

R2 représente un atome d'hydrogène ;

R3 représente l'atome d ^* hydrogène, l'atome de chlore, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ;

R4 représente un atome d'hydrogène ou l'atome de fluor ;

R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou hydroxy ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou earhonyle;

R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié : et R9 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle, de préférence un atome d'hydrogène.

Parmi les composés de l'invention, on préfère encore les composés de formule I, dans laquelle le groupe R7 représente un groupe bioisostère d'acide carboxylique et plus particulièrement les groupes isoxazolones optionnellement substitués, oxadiazolones. alkyl et aryl s u 1 f o n y I c ar b arno y 1 optionnellement substitués.

A titre de composés particulièrement préférés, on peut citer :

l'acide 4-l[l-[[3-( 1 -méthyléthyl)phényl ]sulfonyl ]-5-(trifIuorométhyI)- 1H- indol-2-yl ] méthyl ]benzoïque,

l'acide 4-[[l-[[3-(l ,l-diméthyléthyl)phényl1sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H - indol-2-yl ] méthyl |benzoïque,

l'acide 6-| [ 1 -[[3-( 1 , 1 -dimethyléthyl)phényl ]suli nyl |-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yrjhydroxymethyl]-3-pyridinecarboxylique,

l'acide 4-[ 11 -| [ 3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl ] sulfonyl) -5-trifluorométhyl- lH- indol~2-yl]méthyl] -3-fluoro-benzoïque,

l'acide 5-[[l- [3-( l,l-diméthyléthyl)-phénylJsulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H - indol-2-yl )méthyl]-furan-2-carboxylique,

l'acide 4- [ [ 1 -[ [3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl] suif onyl] -5-trifluorométhyl- 1 H- iudol-2-yl ]méthyl |-thiophène-2-carboxylique,

l'acide 5-[[ 1 - [[4-( l-méthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1 H-indol-

2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique,

l'acide 4-[ 11 -[ [4-( 1 ^néthyléthyl)-phényl ]sulfonyl 1-5-trinuorométhyl- 1 H-indol- 2-yl]méthyl ]-thiophène-2-carboxylique,

l'acide 5-[[l -[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylJ-sulfonyil -5- trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique,

l'acide 4-[[l-[(4-rnéthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sul fonyl]-5- trifluorométhyl- 1 I l-indol-2-yl |méthyl |-thiophèue-2-carboxylique.

l'acide 5-[[ 1 -((4-inéthyl-3.4-dihydro-2H-benzo| 1 ,4] oxazin-6-yl)-sulf onyl ] -5- trinuorornéthyl- 1 H-indol-2-yllméthyl |-furan-2-carboxylic]ue,

l'acide 5-r[l-[ [4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5 - trifluorométhyl-rH-indol-2-yiJméthyl]-furan-3-carboxylique , l'acide 4-{ [l-[[3-( l J-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H- indol-2-yi] -hydroxy-méthyl } - 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2-yl-carboxylique (1, 1 -diméthyl- éthyl) ester,

l'acide 2-[[ 1 -[[3-( 1 ,l-diméthylétJiyl)-phényl]-sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluor o- méthyl- l H-ind(il-2-ylJméthyl ]-thiazole-4-carboxylique éthyl ester,

l'acide 2-[ [ _. 1 -[[3-( 1 , 1 -dimétiiyléthyl)-phényl]sulf onylJ-5-trifluorométhyl- 1H- indol-2-yl [méthyl |-thiazole-4-carboxylique éthyl ester,

l'acide 4-[[l-[[3-(l,l -diméthyléthyljphényl jsulfonyl ] -5-(trifluoro)-6-fluora- 1 H-indol-2-yl Iméthyl Ibenzoïque, méthyl ester,

l'acide 4-[[l-[[3-( 1 -méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl|méthyl Ibenzoïque,

l ^' acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phénylJsulfonyl]-3-fluoro-5- (trifluorométhyl)- 1 H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester,

Γ acide 4-f[l-[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-3-fluoro-5- (trifluorométhyl)- 1 H-indol-2-yl [méthyl |-benzoïque,

l'acide 4-f[[l-[3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonylJ-5-( chloro)- 1 H-indol-2-yl Jméthyl Ibenzoïque, méthyl ester,

l ^' acide 4- [ [ [ 1 - f 3 , 3 -dimethy 1-2, 3 -dihydro-benzofuran-5-sulfonyl] -5 -(chloro)- 1 H-indol-2-yl ]méthyl Ibenzoïque,

l'acide 4-[ [ 1 -[ [3-( 1.1 -diméthyléthyl)phénylJsulfonylJ-3-méthyl-5-

(trifluorométhyl)- 1 H-indol-2-yl jméthylj-benzoïque,

l'acide 5-[ [ 1 -( |3-( 1.1 -diméthyléthyl)-phényl |sulfonyl|-5-trifhiorométhyl- 1 H- indol-2-yl |-méthyl ]-thiophène-2-carboxylique méthyl ester,

1 ^' acide 3- [ [ 1 - [[3 -( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl | sulfony 1 ] -5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2-yl] méthyl] -4-fluoro-benzoïque,

1 ' acide 3-[f 1 - [ f 3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl] sulfonyI]-5-trifluorométhyl - 1 H- indol-2-yl]méthyl]-5-fluoro-benzoïque _f

l'acide 3-[[l-[[3-( l ,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonylJ-5-trifluoromémyl-lfr iiidol-2-yl |inéthyl]-5-fluoro-benzoïque.

l'acide 3-[[l-[[3-(l J-diméthylém}d)-phé«yl]sulfon>4j-5- rifluorométhyl-1H- i ndol- 2 - yl] méthy 1] -6- méthoxy-benzoïque,

l'acide 3-[[l-[[3-(l ,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfoiiyl]-5-trifluoroinéthyl-1 H- indol-2-yl]méthyl]-4-chloro-6-fluoro-benzoïque, F acide 3-[ [ 1 -[[3~( 1.1 -diméthyléthyl)-phényl ]sulf onyl]-5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2-yl ]méthyl J-5-pyridine carboxylique,

l'acide 4-[ [ l-[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1 H- indo!-2-yl]rnéthyl |-2-chloi -benzoïque.

l'acide 3-[[l-[[3-(l, l -diméthyléthyl)-phényl lsulfonylJ-5-trifluorométhyl- 1 H- indol-2-yl]méthylJ-6-fluoro-benzoïque,

l'acide 3-[[ l-f[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzof 1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl|-5- trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl]méthyl]-6-fluoro-benzoïque,

l'acide 4-( [ 1 -[ [ 3-( 1 , 1 <limétliyléthyl)pheny] ]sidi ^' onyl |-5-(tritluorométhyl)- 1 H- indol-2-yl | fluoro-méthyl ] benzoïque.

le 4-| 1 -[3-( 1 , 1 -diméthyléthyDphényl |sulfonyl |-5-(trifluorométhyl)- 1 H-indol- 2H-tétrazol-5-yl-benzyl.

le N-[4-[[ l-[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl]sulfonylj-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl]méthylJbenzyl]-méthanesulfonamide ;

et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon un premier procédé consistant à :

a) faire réagir le composé de formule II

dans laquelle :

RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogène, un poupe alcox ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SC¾, -(Χ¾, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes, -N¾ _» -NHR ou -NR ₂ ;

R représente un atonie d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R9 représente un atome d'hydrogène _» un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à

4 atomes de carbone ;

avec un composé de formule (III)

R8S0 ₂ C1 (III)

dans laquelle :

R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; en présence d'un solvant, comme par exemple le tétrahydrofurane. et d'une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule IV :

dans laquelle :

R I . R2. R8 et R9 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule IV avec un borate de formule B(OAlk)^ dans laquelle Alk représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbones, tel qu'en particulier B(OiPr);, en présence d'une base, comme en particulier le butyl- lithium ( BuLi) ou le diisopropyle amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -100°C à température ambiante, de préférence à -78°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule V :

dans laquelle R I . R2, R8. R9 et Alk conservent la même signification que dans les composés de départ ;

c) faire réagir le composé V ainsi obtenu avec un composé de formule VI

dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

R7 représente un groupe -COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN, et

Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;

en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, d'un solvant tel qu'en particulier un mélange diméthyléther/eau ou éthanol/eau, et d'une source de palladium telle qu'en particulier le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, pour obtenir le composé de formule la :

dans laquelle :

RI, R2, R3, R4, R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;

d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule (la), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Ib sous sa forme d'acide libre :

Les composés de formule I selon l ^' invention dans laquelle R9 est un atome d'hydrogène peuvent également être préparés selon un deuxième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule VII :

dans laquelle R I et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH ₃ , -OC F», un groupe hétérocyelique ayant 4 à 6 atomes, -N¾, - HR ou -NR ₂ ;

LG représente un atome d'iode, de brome, un groupe tosylate ou un groupe trifluorométhane sulfonate et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 14 atomes de carbone ;

avec le composé de formule III tel que défini précédemment,

dans un solvant tel que par exemple la pyridine, à température ambiante pendant une durée de 3 à 48 heures, pour obtenir le composé de formule VIII :

dans laquelle R I , R2, R8 et LG conservent la même signification que dans les composés de départ ;

b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule IX :

dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

R7 représente un groupe -COOR, dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ; et

Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;

en présence d'iodurc cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphény phosphine)palladium. et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide, au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule le : dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;

c) si nécessaire soit réduire ou éliminer le groupe hydroxy du composé de formule le ainsi obtenu par traitement avec un mélange de triéthylsilane, de diéthyléthérate de trifluorure de bore et une quantité catalytique optionnelle d'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pendant une durée de quelques minutes à 24 heures, ou selon d'autres méthodes de réduction bien connues de l'homme du métier telles que le traitement par le zinc en milieu acide après chloration ; soit oxyder le composé de formule le par traitement par le dichromate de pyridinium dans le dichlorométhane à température ambiante pendant une durée de 1 heure à 24 heures ; soit substituer le groupe hydroxy par un atome de fluor par traitement par du trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) dans du dichlorométhane, pour obtenir le composé de formule If :

dans laquelle :

RI, R2, R3, R4, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;

ou R5 et R6 forment ensemble avec Fatome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=C¾) ou un groupe carbonyl (C=0) :

d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule If, par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l ^' homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Id sous sa forme d'acide libre :

Selon une variante de réalisation de ce deuxième procédé, le composé de formule VIII précité peut être obtenu à partir du composé de formule VII précité par un procédé de sulfonylation comportant le passage par un composé disulfonylé de formule X :

dans laquelle RI, R2, R8 et LG ont la même signification qu'indiquée précédemment.

Selon cette variante :

- dans une première étape, on forme un mélange dans des proportions variables du produit monosulfonylé de formule VIII et du produit disulfonylé de formule X par un traitement identique à celui décrit à l'étape a) du second procédé, la réaction étant cependant réalisée pendant une durée beaucoup plus longue pouvant aller jusqu'à 3 semaines ; puis

- dans une deuxième étape, le produit brut réactionne] ainsi obtenu est traité directement par de la potasse dans un solvant tel qu'en particulier le dioxane pendant une durée de 2 à 24 heures environ.

Les composés de formule IX précités peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule XXII :

dans laquelle R3, R4, R5, R7 et Cy ont la même signification que dans le produit IX, avec du bromure d'éthynylmagnésium à une température de 0°C pendant une durée de 10 minutes à 18 heures.

Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R7 est un groupe carboxylique -COOH peuvent encore être préparés selon un troisième procédé consistant à :

a) faire réagir le composé de formule VII tel que défini précédemment avec un dérivé acétylénique de formule XI :

R4"

dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène _» un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ;

ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe étliylène (C=C¾) ou un groupe carbonyl (C=0) ;

R représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et

Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;

en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le d i mé t h y 1- for m amide , au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule XII :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;

b) si nécessaire faire réagir le composé de formule XII avec un agent halogénant comme par exemple le 1 -ehlorométhyl-4-fluoro- 1 ,4- diazoniabicyclo[2.2.2]octane b i s( tét rafl uoroborat e ) à température ambiante pendant environ 30 minutes à 2 heures, pour obtenir le composé de formule XXII :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; et

H al représente un atome d'halogène ;

c) faire réagir le composé de formule XII ou le composé de formule XXII ainsi obtenu avec le composé de formule III tel que défini précédemment, en présence d'un solvant tel que la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylformamide (DMF), et d'une base, comme par exemple Fhydrure de sodium, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Ig :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; et

R9 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;

d) traiter le produit réactionnel ainsi obtenu par l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Ik :

dans laquelle R I . R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ. Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène et R7 est un groupe carboxylique -COOH peuvent encore être préparés selon un quatrième procédé consistant à :

a) faire réagir le composé de formule VIII avec le dérivé acétylénique de formule XI tel que défini précédemment, en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis( ^' triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triethylamine. dans un solvant comme par exemple le diméthyl-formamide. au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule le :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;

b) faire réagir le composé de formule le ainsi obtenu avec l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Id tel que défini précédemment :

Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un cinquième procédé consistant à :

a) faire réagir le composé de formule IV précité avec un dérivé aldéhyde de formule XIII :

R4

R3^ ^ -\ ,R7 (XIII) dans laquelle :

R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

R7 représente un groupe -COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ; et

Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;

en présence d'une base, comme en particulier le butyl-lithium (BuLi) ou diisopropyle amidurc de lithium (LDA). et d ^' un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -78°C à 0°C. de préférence à -8°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 2 heures, pour obtenir le composé de formule Ij :

dans laquelle :

RI, R2. R3. R4. R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;

b) si nécessaire réduire ou oxyder le composé de formule Ij selon un traitement identique à celui décrit à l'étape c) du second procédé, pour obtenir le composé de formule I :

dans laquelle :

RI, R2, R3, R4, R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; et

R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ;

ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyl (C=0) ;

c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule I, par exemple par action d'une base minérale telle que la Iithinc selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Ik sous sa forme d'acide libre :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ.

Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un sixième procédé consistant à :

a) faire réagir le composé de formule IV précité avec un dérivé aldéhyde de formule XIV :

dans laquelle :

R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétcroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ; et

LG représente un atome d'iode, de brome ou un groupe tosylate ou trifluorométhane- sulfonate ;

en présence d'une base, comme en particulier le butyl-lithium (BuLi) ou diisopropyle amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther. à une température d'environ -78°C à 0°C. de préférence à -8°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 2 heures, pour obtenir le composé de formule

XV :

dans laquelle :

RI, R2, R3, R4, R8, R9, Cy et LG conservent la même signification que dans les composés de départ ;

b) si nécessaire, réduire ou oxyder le composé de formule XV selon un traitement identique à celui décrit à l'étape c) du second procédé, pour obtenir le composé de formule XVI :

dans laquelle :

RI, R2. R3, R4, R8, R9, LG et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; et

R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ;

ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyl (C=0) ;

c) traiter le composé de formule XVI par l ^' hexaearbonyle de molybdène en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple l'acétate de palladium, d'un ligand de type phosphine tel que par exemple la triterbutylphosphine. d'une base minérale telle que le carbonate de sodium, dans un solvant comme par exemple le di éthoxyéthane, au reflux, pendant 30 minutes à 48 heures, pour obtenir le composé de formule Ik :

dans laquelle RI, R2. R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dais le composé de départ.

Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R5, R6, et R9 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon un septième procédé consistant à :

a) faire réagir le composé de formule VIII préparé selon l'étape a) du deuxième procédé précité avec le prop-2-yn-1-ol en présence d'iodure cuivreux et d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le chlorure de bis(triphényl phosphine) palladium (II), et d'une base organique comme par exemple la diméthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant convenable comme par exemple le N.N-diméthyltormamide. à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, pendant une durée comprise entre 30 minutes et 6 heures, pour obtenir le composé de formule XVII :

dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ : b) faire réagir le composé de formule XVII précité avec une source de brome, comme par exemple le tribromure de phosphore, dans un solvant convenable, comme par exemple le dichlorométhane, à température ambiante, pendant une durée d'environ 1 à 6 heures, pour obtenir le composé de formule XVIII ;

dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ ;

c) faire réagir le composé de formule XVIII précité avec un composé de formule XIX :

dans laquelle :

Cy représente un groupe phénylc ou un groupe faétéroaromatique ayant cinq ou six chaînons ;

R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy. un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone; et

R7 représente un groupe -COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique tel que le groupe sulfonamide ou un groupe -CN ;

dans un solvant convenable, comme par exemple un mélange d'éthanol et de dioxane, en présence d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le complexe Pd(dppf)Cl ₂ , CH ₂ C1 _{2 ;} et d ^' une base convenable, comme par exemple le carbonate de potassium, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, pendant une durée d'environ 1 à 6 heures, pour obtenir ainsi le composé de formule II ;

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.

Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R3, R4, R5, R6 et R9 représentent un atome d'hydrogène, Cy représente un groupe thiazolyle et R7 représente un groupe COOH peuvent être préparés selon un huitième procédé consistant à :

a) faire réagir le composé de formule XVIII précité avec du cyanure de potassium dans un solvant convenable, comme par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de transfert de phase, comme par exemple le bromure de tétrabutylammonium, à température ambiante pendant une durée de 8 à 24 heures, pour obtenir ainsi le composé de formule XX :

dans laquelle RI , R2 et R8 conservent les mêmes significations que dans les composés de départ ;

b) faire réagir le composé de formule XX en solution dans un solvant convenable, comme par exemple un mélange de tétrahydrofurane et d'eau, avec du dithiophosphate de diéthyle à une température comprise entre environ 80° C et 120°C pendant une durée d'environ 1 à 6 heures, pour obtenir le composé de formule XXI :

dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ ;

c) faire réagir le composé de formule XXI avec le bromopyruvate d'éthyle, dans un solvant convenable, comme par exemple l'éthanol, à température ambiante pendant une durée d'environ 12 à 36 heures, pour obtenir ainsi le composé de formule Ih :

dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ ;

d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule Ih, par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule li sous sa forme d'acide libre :

dans laquelle R I . R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ.

La fonction acide carboxylique des composés de formule Ib, Id et Ik peut être avantageusement remplacée par un groupe bioisostère d'acide carboxylique selon des méthodes bien connues par l'homme du métier telles que les méthodes décrites ci- après.

Les composés de formule I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère acylhydrazine, acyl-hydrazine carboxylate ou oxadiazolone peuvent être préparés selon un procédé consistant à :

a) faire réagir le composé de formule Ib, Id, Ii ou Ik sur un carbazate en présence d'un agent de couplage tel que notamment le couple de réactifs l-(3- di méth laminopropyl )-3-éthyl-carbodiimide (EDCI) / 1 -hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT). dans un solvant organique tel que en particulier du toluène à température ambiante et pendant 2 à 24 heures pour conduire à Γ acylhydrazine carboxylate de formule Im :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;

b) si nécessaire, déprotéger le composé de formule Im précité selon un mode opératoire bien connu de l'homme du métier comme par exemple en traitant le composé de formule 1m par un acide tel que l'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que, en particulier le dichlorométhane, pour obtenir une acyl-hydrazine ;

c) si nécessaire, cycliser Γ acyl-hydrazine en présence d'un agent de condensation tel que le carbonyldiimidazole (CDI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, à température ambiante et pendant 2 à 1 heures pour obtenir l'oxadiazolone de formule In :

Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère sulfonylcarbamoyl ou un groupe dérivé peuvent être préparés selon un procédé consistant à coupler le composé de formule Ib, Id. Ii ou Ik avec un sulfonamide en présence d ^' un agent de couplage tel que en particulier le couple de réactifs l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide chlorhydrate / 4- diméthylaminopyridine (EDCI/D AP) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à température ambiante pendant 12 à 24 heures.

Les composés de formules 1 selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère isoxazole ou un groupe dérivé tel qu'un groupe isoxazolone peuvent être préparés selon un procédé consistant à :

a) activer la fonction acide du composé de formule Ib, Id, Ii ou Ik à l'aide du carbonyldiimidazole (CDI) et le faire réagir sur le sel de magnésium du monomalonate d'éthyle : b) cycliser en présence d'hydroxylamine et en milieu basique à température ambiante pendant 2 à 4 jours pour obtenir le composé de formule Io :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.

La fonction cyano représentée par R7 dans les composés de formule I ou II peut être avantageusement remplacée par un groupe bioisostère d'acide carboxylique selon des méthodes bien connues par l'homme du métier telles que les méthodes décrites ci-après.

Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère tétrazole peuvent être préparés selon un procédé consistant à coupler le composé de formule I ou de formule II, dans laquelle R7 représente un groupe cyano, avec de l'azidotriméfhylétain dans un solvant tel que de l'ortho-xylène, pour former après 10 à 24 heures, au reflux du solvant, le tétrazole de formule Ip :

dans laquelle RI , R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ. Les composés de formule I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère oxadiazole ou un groupe dérivé tel qu'un groupe oxadiazolone peuvent être préparés selon un procédé consistant à :

a) additionner l'h droxylamine sulfate sur le groupe cyano du composé de formule I ou de formule II, dans laquelle R7 représente un groupe cyano, en présence de triéthylamine et d'un solvant tel que de l'éthanol ;

b) faire réagir le composé obtenu avec du chloroformate d'éthyle pendant 18 à 24 heures à reflux du solvant pour obtenir après traitement acide, le composé de formule Iq :

dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.

On peut encore citer les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère thiazolidine ou un groupe dérivé tel que le groupe thia/olidinedione ou le groupe thioxothiazolidinone qui peuvent être préparés selon un procédé consistant à réaliser une condensation de Knoevenagel d'une thiazolidine sur le composé de formule XXIII en présence d'un solvant inerte tel que le toluène, d'un catalyseur tel que la pipéridine et en présence d'acide acétique.

dans laquelle RI, R2. R3, R4, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ. Le composé de formule XXIII peut être obtenu selon un procédé de réalisation identique à l'étape c) du septième procédé, en faisant réagir le composé de formule XVIII précité avec le composé de formule XXIV :

Les composés de l'invention sous forme de sels des acides de formule Ib, Id, Ik, Ii avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiomé triques de l'acide de formule Ib, Id, Ik, Ig,(ïi et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue.

Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique.

Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule I permettront de mieux comprendre l'invention.

Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention.

Les abréviations suivantes ont été utilisées :

- m M : millimole,

- CH ₃ CN : acétonitrile,

- DCM : dichlorométhane.

- DMAP : 4-diméthylaminopyridine

- DME: diméthoxyéthane. - DMF : Ν,Ν-diméthylformamide,

- DMSO: diméthylsulfoxyde,

- EDCI : l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiirnide chlorhydrate,

- HOAt : l -Hydroxy-7-a/aben/oti azole,

- HaO : eau,

- LiOH : hydroxyde de lithium,

- MgS0 : sulfate de magnésium,

- NH4CI : chlorure d'ammonium,

- NMP : N-méthylpyrrolidone,

- NallCC : hydrogénocarbonate de sodium,

- NaCl : chlorure de sodium,

- Pd ₂ (dba)ï : tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium(O),

- TFA : acide trifluoroacétique,

- THF : tétrahydrofurane.

Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique, (Optimelt) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été caractérisées par le déplacement chimique (δ) calculé par rapport au TMS (tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet, sept pour septuplet, dd pour doublet de doublet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé.

La température ambiante est de 20°C + 5°C. PREPARATION I

l-| [4-(l-méthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-1H -indole

1,3 g (32,41 mM) d ^' hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) ont été ajoutés portion par portion sur une solution de 3,0 g (16,2 mM) de 5-trifluorométhyl- 1 H- indole dans 30 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionne 1 a été agité 30 minutes à température ambiante, puis 4,25 g (19.44 mM) de chlorure de 4-( 1 -méthyléthyl)- ben/ènesulfonyle en solution dans 8 mL de tétrahydrofurane ont été ajoutés lentement. Après lh30 d'agitation, le mélange réactionnel a été hydrolyse par de l'eau et extrait à l'acétate d ^' éthyle. La phase organique a ensuite été lavée par une solution aqueuse saturée en NaCl, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le cyclohexane puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 6,36 g de l-[[4-(l- méthyléthyl)phényl]sulfonylJ-5-(trifluorométhyl)-1H-indo le sous la forme d'un solide orange (rendement = 69 %).

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1 H), 6,98 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,68 (d, 1 H), 7,96 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8, 17 (d, 1 H).

PREPARATION II

5-(chloro)-1-H4-( l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1/7-indole

En opérant de façon analogue à la préparation I au départ du 5-chloro-1H- indole, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un liquide jaune (rendement quantitatif).

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,91 (d. 2H), 7,96 (m,1H).

PREPARATION III

l-[ [3-(14-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trinuorométhyl) -1H-indole

En opérant de façon analogue à la préparation I au départ du chlorure de 3- tertiobutyl-benzènesulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 98 %).

F = 85°C.

PREPARATION IV

Acide 1 -[ [4-( l - méth léthy I )phényl Jsulfony 1 ] -5-(trifluorométhy 1)- i//-indole-2- boronique

A une solution de 5,5 g (14.97 mM) du composé obtenu selon la préparation I dans 50 ml. de tétrahydrofurane refroidi à -78°C ont été additionnés goutte à goutte 14,03 n iL (22,46 mM, c = 1.6M dans hexane) de butyl-lithium (BuLi). Le mélange réactionnel a été réchauffé à température ambiante et agité 20 minutes supplémentaires. Après refroidissement à -78°C, 5,87 ml. (25,45 mM) de borate de triisopropyle ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 18 heures, hydrolyse par 150 mL d ^' eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite pour donner 6,5 g d'une huile verte. Le produit a été utilisé brut dans la réaction suivante. PREPARATION V

Acide 5-(chloro)-1-[ [4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-indole-2-boronique

En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé obtenu selon la préparation II, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante.

PREPARATION VI

Acide l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényI]suIfonyI]-5-(trifluoromé thyl)-1H-indole-2- boronique

En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé obtenu selon la préparation III, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante.

EXEMPLE 1

Acide 2-nuoro-4-| [ l-[[4-(l-méthyléthyI)phényI]sulfonyl]-5-(trinuorornéthyl )-1H- indol-2-yl]méthylIbenzoïque, méthyl ester

Un mélange de 900 mg (2.19 mM) du composé obtenu selon la préparation IV, 540 mg (2, 19 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro- benzoïque, 126,46 mg (0.1 1 mM) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 974,29 mg (9,1 mM) de carbonate de sodium, 10 mL d'eau et 50 mL d'éthylène glycol diméthyl éther a été chauffé sous reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel a été dilué par de l ^' eau et extrait deux fois par le dichlorométhane. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en él uant par le cyclohexane puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 290 mg d'ester méthylique de l'acide 2-fluoro-4-f [ 1 -[[4-( 1 -méthyléthyl)phényl ]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl Jméthyl Iben/oïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 132°C.

EXEMPLE 2

Acide 2-fluoro-4-[[l-f[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(tri fluorométhyI)-1H- indol-2-ylJméthyl]benzoïque

A une solution de 180 mg (0,34 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 16 mL de tétrahydrofurane et 4 mL d'eau ont été additionnés 17 mg (0,40 mM) d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel a été agité 7 heures à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après deux extractions par le dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 175 mg d'acide 2-fluoro-4-| [ ] -| [4-( 1 -méthyléthyDphényl |sulfonyl |-5-(trinuorométhyl)- 1H- indol-2-ylJméthyl)benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 197°C.

EXEMPLE 3

Acide 2-méthoxy-4-[ [ 1 -| [ 4-( I -méthyléthyl)phény I jsulfony 1 ]-5-(trinuorométhyl )- l//-indol-2-yI]méthyI|benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhy!)-2-méthoxy-benzc que et du composé obtenu selon la préparation IV, on a obtenu le produit attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 30 %).

Ή RMN (DMSOd _f ,. 250 MHz)

δ = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, 111), 3,73 (s, 3H). 3,78 (s, 311 ), 4,49 (s, 2 H), 6,58 (s, 1 M). 6,82 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (dd, I H). 7,72 (d, 2H). 7.97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H). EXEMPLE 4

Acide 2-méthoxy-4-|| l-[[4-( l-méth léthyl)phényI]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- l//-indol-2-yl|méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on a obtenu le produit attendu sous forme d ^' huile beige (rendement = 98 %).

Ή RM (DMSOde, 250 MHz)

δ = 1 , 15 (d, 6H), 2,92 (sept, 1H), 3,73 (s, 3 H). 4,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1 H), 6,82 (dd, 1H), 7,00 (d, 1 H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (dd, 1 H), 7,73 (d, 2H). 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,51 (s large, 1H).

EXEMPLE 5

Acide 4-[[5-chIoro-1-[[4-(l-méthyléthyl)p ényl]suIfonyI]-1H-indoI-2-yl]méthyl]- 2-fluoro-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation V, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 12 %).

F = 1 7 T.

EXEMPLE 6

Acide 4-[[5-chIoro-1-[[4-(l-méthyléthyI)phényl]sulfonyIJ-1H-ind oI-2-yI]méthyl]- 2-fluoro-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 5, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 34 %).

F = 196°C.

EXEMPLE 7

Acide 3-[[1 [3-(l,l-diméthyIét yl)p^

indol-2-y 1 |méthy 1 jbenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-(bromométhyl)-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 15 %). Ή RMN (DMSOd _ô , 250 MHz)

δ = 1,17 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 4,51 (s, 2 H), 6,55 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,68 (m, 4H ). 7,81 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (s, 1 H). 8.28 (d, 1H).

EXEMPLE 8

Acide 3-[ [ l-[ [3-( 14-diméthy léthyl)phényl ]sulfonyl ]-5-( trifluorométhyl)-1H- indoI-2-yl]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 7, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre cristalline beige (rendement = 95 %).

F = 146°C.

EXEMPLE 9

Acide 2-fluoro-4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyI]-5- (trifluorométhyl)- 1H-indoI-2-yl]méthyI]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 22 %).

Ή RMN (DMS04, 250 MHz)

δ = 1,16 (s, 911 ). 3,85 (s, 3 H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7, 18 (m, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,83 (m. 1H), 7.97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).

EXEMPLE 10

Acide 2-fluoro-4-[| l-| [3-( U-diméthyléthyl)p^

l//-indoI-2-yl]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 75 %),

F = 144°C. EXEMPLE 11

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]siiIfonyl]-5-(trffluo roniéthyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]-2-méthoxy-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l ^' exemple 1 , au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl )-2-méthoxy-beuzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 1 %).

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 1,17 (s. 9H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,07 (d. 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,94 (s, 1 H). 8,28 (d, 1H).

PREPARATION VII

Acide 4-[[5-(trifIuorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

Dans trois réacteurs séparés adaptés pour un chauffage par micro-ondes, un mélange de 9,44 g (32,88 mM) de 2-iodo-4-trifluorométhyl-aniline (ou 2-iodo-4- trifluorométhyl-benzèneamine) , 6,3 g (36,17 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-(2- propynyl)-benzoïque 1,15 g (1,64 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 0,31 g ( 1 ,64 mM) de iodure de cuivre, 26.5 niL de triéthylamine et 26,5 mL de diméthyl ormamide a été chauffé 1 fois 10 minutes à 120°C, puis 2 fois 3 minutes à 120° C dans un appareil à micro-onde. Les mélanges réactionnels réunis ont été évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par chromât ographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 6,3 g d'ester méthylique de l'acide 4-[ [5-(trifluorométhyI)- lH-indol-2- yl Jméthyl ]benzoïque sous la forme d'un solide jaune pale (rendement = 61 %).

F = 127°C.

EXEMPLE 12

Acide 4-( [ 1-114-( 1 , 1 -diméthy Ipropy 1 (phény I jsulfon 1 ]-5-( trifluorométhy 1)- 1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque

On a préparé une solution stock en mélangeant 2,9 g de l'ester obtenu selon la préparation VII en solution dans 14,5 mL de NMP et 696 m g d ^' hydrure de sodium (suspension à 60 % dans l'huile pendant 20 minutes. On a ajouté 500 pL de cette solution à une solution de 148 mg de chlorure de 4-( 1 , 1 -diméthylpropyl)- benzènesul onyle dans 700 pL de NMP, et le mélange réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante. Le solvant a ensuite été évaporé sous pression réduite, et on a ajouté au résidu ainsi obtenu 500 pL d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et le mélange réactionnel a été agité 15 minutes. 3 mL d'acétate d'éthyle et 7 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO i ont été additionnés et le mélange ainsi obtenu a été agité vigoureusement. La phase aqueuse a été extraite deux fois supplémentaires par 1 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et évaporées sous jet d'azote.

Le résidu ainsi formé a été dilué par 5,4 mL de tétrahydrofuranc puis traité par 1,2 mL d'une solution stock d'hydroxyde de lithium (préparée par dissolution de 1,25 g de LiOH dans 34,8 mL d'eau) à température ambiante pendant 18 heures. Le solvant organique a été évaporé sous jet d'azote, et le résidu a été dilué par 1 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et extrait par un mélange dichlorométhane/ méthanol (95/5 ; v/v). La phase organique a ensuite été évaporée sous jet d'azote et le produit a été purifié par HPLC semi préparât! e en obtenant ainsi 41 m g d'acide 4-[ 1 1 - [ |4-( 1.1 -diméthylpropyl )phény ]sulfonyl |-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]rnéthyllbenzoïque sous forme d'une pâte beige (rendement = 25 %).

Ή RMN (DM804, 500 MHz)

δ = 0,52 (t, 3 H), 1, 18 (s, 6H). 1,55 (q, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H). 7,45 (d. 2H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7,98 (s, 1 H). 8,27 (d, 1H), 12,92 (s large, I I I ).

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du chlorure du dérivé sulfonylé correspondant, on a obtenu les composés des exemples 13 à 26 ci-après.

EXEMPLE 13

Acide 4-[( l-[(3-méthoxyphén l)sulf nyl]-5-(trinuoromélh l)-1H-indol-2- y I ] nié t h y 1 ] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 32 %

Ή RMN (DMSOds, 500 MHz) δ = 3,74 (s, 3 H), 4,52 (s, 2H). 6,62 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (d, 211), 7,36 (m, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,65 (d, IH), 7,87 (d, 2H). 7,98 (s, 1 H). 8,24 (d, 1H), 12,98 (s large, 1H). EXEMPLE 14

Acide 4-[[l-[(5-phényl-2-thiényl)suIfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2- y 1 Jméth l ]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 17 %

Ή RMN (DMSOd _f t, 500 MHz)

δ = 4,54 (s, 2H), 6,70 (s, 111), 7,42 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,93 (m, 3 H). 8,01 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,98 (s large, 111).

EXEMPLE 15

Acide 4-[[l-[(3-chloro-4-fluorophényI)sulfonyl]-5-(trifluorométh yl)-1H-indoI-2- yl]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 7 %

Ή RMN (DMSOd _é , 500 MHz)

δ = 4,53 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,89 (s large. 1H).

EXEMPLE 16

Acide 4-[[l-(3-thiénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indoI-2-y l]méthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 19 %

Ή RMN (DMS0 , 500 MHz)

δ = 4,51 (s. 2H), 6,53 (s, 1H). 7,26 (d, 1H). 7,36 (d, 2H), 7,63 (d, I H). 7,72 (m. 1 11), 7,90 (d. 2H), 7,96 (s, 1H), 8,23 (d, I H). 8,59 (s, 1 H). 12, 1 (s large, I H). EXEMPLE 17

Adde 4-[[l-[(3,4-dihydro-2/7-l -ben2odio^

méthyl l/f ndol-2-yl]méthyl]beiizoique

Aspect : pâte beige

Rendement : 27 %

*H RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 2,10 (q, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H).

EXEMPLE 18

Acide 4 [l-[[3-(l-méthyl-m-pyrazoI-3-yI)phényl]sulfonyl]-5 trifluoroniéthyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoÎque

Aspect : pâte beige

Rendement : 27 %

1H RMN (DMSOde, 500 MHz)

δ = 3,90 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H).

EXEMPLE 19

Acide 4-[[l-[(5,6,7 -téti^ydr )-5^,8^-tétraméthyI-2-naphthaIènyl)suIfonyl]-5- (trifluorOméthyl)-.L^-mdol-2-yl]méthyl]benzoÎque

Aspect : pâte beige

Rendement : 16 %

Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)

δ = 1,10 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,58 (s, 4H), 4,50 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 12,91 (s large, 1H).

EXEMPLE 20

Adde 4-[[H[3^1-méthyl-1H^yrazol-5-y-)phényI]s^

lH-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige- Rendement : 9 %

lH RMN (DMSOd _ô , 500 MHz)

δ = 3,68 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,42 (d, IH), 6,65 (s, 1 H). 7,36 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,86 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, IH), 12,88 (s large, I H).

EXEMPLE 21

Acide 4-[[l-[ 4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl )-1H- indol-2-yl Jméthyl ]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 27 %

Ή RMN (DMSOd _ô , 500 MHz)

δ = 1,22 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H).

EXEMPLE 22

Acide 4-[[l-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yI)suIfonyl]-5-(triflu orométhyI)-1H- indol-2-yI] méthyljbenzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 24 %

Ή RMN (DMSOdr,, 500 MHz)

Ô = 4,23 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,90 (s large, IH).

EXEMPLE 23

Acide 4-f[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-4-(méthoxy)phényl]sultonyl J-5-(trifluoro- m thyl)-1H-indoI-2-yi]méthyl]benz ïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 32 %

Ή RMN ÇDMSOd _ô , 500 MHz) δ = 1.19 (s. 9H). 3,84 (s. 3 H), 4,49 (s, 2H). 6,56 (s, 1H), 7,06 (d, 1 H), 7,29 (d, 2H), 7,48 (d, 1H). 7,66 (d, 1 H), 7,70 (d, 1H), 7.86 (d, 2H). 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H). EXEMPLE 24

Acide 4-[[l-(éthylsulfonyl)-5-(trifluorométhyI)-iH-indoI-2-yI]m� �thyl]benzoïque Aspect : pâte beige

Rendement : 9 %

]H RMN (DMS0 , 500 MHz)

δ = 1,06 (t, 3H), 3,52 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,94 (s large, 1H).

EXEMPLE 25

Acide 4-[[l-(2-naphthalényIsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-lH-indo l-2-yI]raéthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 30 %

Ή RMN (DMSOd,,, 250 MHz)

δ = 4,60 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,84 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,84 (s large, 1H).

EXEMPLE 26

Acide 4-[[l-[[2-méthyl-5-(l-méthyléthyI)phényï]sulfonyl]-5-(t rifluorométhyl)- 1H-indoI-2-yl)méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement ; 15 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 1,02 (d, 6H ). 2,35 (s, 3H), 2,82 (sept, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 12.86 (s large. 1 H).

PREPARATION ¥111

Acide 4-[(5-chl<»ro-l//-indol-2-yDméthyl]benzoïque. méthyl ester En opérant selon le mode opératoire de la préparation VII, au départ de la 4- chloro-2-iodo-aniline, on a obtenu le produit attendu sous la tonne d'un solide beige (rendement = 50 %).

F = 1 18°C.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 12, au départ de la préparation VIII et du dérivé sulfonylé correspondant, on a préparé les exemples 27 à 29 ci-après.

EXEMPLE 27

Acide 4-[l5-chloro-l-|(4-chloro-3-méthyl-phén l)sulfon l]-1H-indol-2- l]- méthyI]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 8 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 2,27 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,32 (m,3H), 7,57 (m, 2H), 7,62 (d,1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,98 (s large, 1H).

EXEMPLE 28

Acide 4-[[5-chloro-1-[[3-(trinuorométhyl)phényl]sulfonyl]-lH-ind ol-2-yl|- méthyl ]ben/.oïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 14 %

Ή RMN (DMSOd,,. 250 MHz)

δ = 4,50 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,86 (d, 2H). 7.90 (s, I H), 8,05 (m, 3 H). 12,84 (s large, 1 H).

EXEMPLE 29

Acide 4-[[5-chloro-1-(3-thiényLsulfonyl)-lH-indoI-2-yI]méthyllbe nzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 17 %

Ή RMN (DMSOd _ô , 250 MHz)

δ = 4,46 (s, 211 ). 6,37 (s, I H), 7,21 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H). 7,90 (d, 2 H). 8,02 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 12,89 (s large, I H). PREPARATION IX

N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phénylJ-3-(l-méthyIéthyI)b enzènesuIfonam

A une solution de 72 g (250,86 mM) de 2-iodo-4-tnt-luorométhyl-aniline dans 216 mL de pyridine on a ajouté goutte a goutte sur une durée de 10 minutes 67.78 g (309,92 mM) de chlorure de 3-( 1 -méthyléthyl )-ben/ènesulfonyle et le mélange réactionnel a été agité 21 heures à température ambiante. 42,22 g (752,57 mM) de potasse puis 250 mL d'eau et 125 mL de dioxanc ont ensuite été ajoutés. Après 5 heures d'agitation au reflux, puis 64 heures à température ambiante et 8 heures supplémentaires au reflux, le mélange réactionnel a été versé sur 2L d'eau glacée et 325 mL d'acide chlorhydrique 10N, et extrait trois fois par 500 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v) puis (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 128 g de N-[2-iodo-4- (trifluorométhyI)-phényl]-3-( 1 -méthyléthyl )-benzèncsuIfonamide sous la forme d'un solide beige (rendement quantitatif).

Ή RMN (DMSOd _f i, 300 MHz)

δ = 1, 15 (d, 6H), 2,94 (sept, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,99 (s large, 1 H).

EXEMPLE 30

Acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyI]-5-( trifluoro- méthyI)-1H-indol-2-yI ]méthyl|benzoïque, méthyl ester

Un mélange de 1 17,72 g (250,86 mM) de N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)- phényl]-3-(l-méthyléthyl)-benzènesulfonamide (préparation IX), 52,48 g (275,95 m M) d'ester méthylique de l'acide 4-( 1 -hydroxy-2-propyny nbenzoïque, 5,54 g (7,89 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 2,7 g ( 14,18 mM) d'iodure de cuivre (cuivreux), 150 mL de diéthylamine et 500 mL de diméthylformamide a été chauffé 30 minutes au reflux . Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d ^' éthyle (70/30 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 102 g d'ester méthylique de l'acide 4-[(/?S)-hydroxy [ 1 - [[3-(l-méAyléAyl)phényl]-sulfonyl]-5-(trifiuorom

benzoïque sous la forme d'un huile orange (rendement = 82 %).

lH RMN (DMSOdj$, 300 MHz)

δ = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,85 (sept, 1 H). 3,86 (s, 311 ). 6,50 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,53 (m, 7H), 7,95 (d, 211), 8,01 (m, 1H), 8,23 (s, 1 H).

EXEMPLE 31

Acide 4-( [ l-[ [ 3-( 1 -méthy léthy I )phényI]sulfony 1 ]-5-(trifluorométhyI)-1H-indoI-2- yI]méthyl]benzoïque, méthyl ester

A une solution de 102,7 g (193,21 m M) d'ester obtenu selon l'exemple 30 dans 1 L de dichlorométhane ont été additionnés successivement et goutte à goutte 154,3 mL (966 mM) de triéthylsilane, 10 mL d'acide trifluoroacétique et 122,42 mL (966 mM) de diethyl éth rate de trifluorure de bore. Le mélange réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante, puis versé lentement sur 1 L d'eau glacée. Après décantation, la phase organique a été lavée successivement par 0,5 L d'eau, 0,5 L d ^' une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium et 0,5 L d'eau, puis séehée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5; v/v) puis progressivement jusqu'au mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 78 g d'ester méthylique de l'acide 4-[ [ 1 -( [ 3-( 1 -méthyléthyl Iphényl |sulfonyl |-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yljméthyllbenzoïque sous la forme d'une huile jaune pâle (rendement = 78 %).

Ή RMN (DMSOd _ô , 300 MHz)

δ = 1,08 (d, 6H), 2,86 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H). 4,54 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,45 (t, 1 H), 7,60 (m, 4H), 7,91 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).

EXEMPLE 32

Acide 4-[[ l-[[3-(l iiéthyIéthyl)phényl]suIfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l//-ï ndol-2^ yljméthyljbenzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 31, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 ' ( ).

F = 175°C.

PREPARATION X

N-(2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl)-4-(I-^

A une solution de 0,5 g ( 1.74 m M) de 2-iodo-4-(trifluorométhyl)aniline dans 5 mL de pyridine ont été additionnés 370 μΕ (2,09 mM) de chlorure de 4-( l- méthyléthyl)benzènesulfonyle. Le mélange réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante, puis versé sur 5 mL d'une solution aqueuse d ^' acide chlorhydrique IN. Le mélange a été extrait par 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 430 mg de N-(2-iodo-4-trifluorométhyl-phényl)-4-(l- méthyléthyl)-benzènesulfonamide sous la forme d'un solide jaune (rendement = 55 %).

F = 101°C.

En opérant de façon analogue à la préparation X au départ du chlorure du dérivé sul onylé correspondant, on a obtenu les composés des préparations XI et XII. PREPARATION XI

N-(2-i()do-4-(tnnuorométhyl)-phényl)-3-(l,l-diméthyléthy I)-benzène- sulfonamide

Aspect : solide blanc

Rendement : 42 %

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1,22 (s, 9H), 7,32 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,72 (m, 2H) _f 8,10 (d, 1H), 9,99 (s large, 1.H). PREPARATION XII

N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro-4-méthyl -2H-1,4-benzoxazine- 6-sulfonamide

Aspect : solide orange

Rendement : 81 %

F = 127°C.

PREPARATION XIII

N 2-iodo-4-(trifluorométh<)xy)-phényl)-4-( l-niéthyIéthyl)-benzènesulfonamide.

En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de la 2-iodo-4-

( t r i Π uoro met hox y ) - an i 1 i ne et du chlorure de 4-(l-méthyléthyl-)-benzènesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 91 %). F = 72°C. PREPARATION XIV

N -(4-chloro-2-iodo-phényl)-4-(l-méthyléthyI)-benzènesuIfo namide.

En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de 2-iodo-4-chloro- aniline et du chlorure de 4-(l-méthyléthyl-)-benzènesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %).

F = 149°C.

EXEMPLE 33

Acide 4-[(^5)-hydroxyfl-[[4-(l-méthyléthyI)phényl]sulfonyl]-5-( trifluoro- méthoxy)-l//-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XIII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 69 %).

Ή RMN (DMSOde. 250 MHz)

δ = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, I H), 3,85 (s, 3H), 6,45 (m, 2 H), 6,72 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (d, 211 ). 7,48 (d, 211 ). 7,63 (m, 1 H), 7,75 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8, 12 (d. 1 H). EXEMPLE 34

Acide l-[[4^1-méthyléthyl)phényllsuIfonyl]-5-(trinuorométhoxy) -l//-in yl]méthyI]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 33, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %).

F = 103°C.

EXEMPLE 35

Acide l-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhox y)-lH-indoI-2- yl ]méthyl lbenzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 34, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 66°C.

EXEMPLE 36

Acide 4-[hydroxyll-[[4-(l-méthy!éthyl)phényl]sulfonyIj-5-itrinu orométhyl)-1H- indoI-2-yI]méthyl]benzo ^' ique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation X, on a obtenu le composé attendu sous forme d ^' un solide jaune

(rendement = 83 %).

F = 68°C.

EXEMPLE 37

Acide 4-[[l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-l _» 4-benzoxaziii-6-yl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-l//-indol-2-yI|hydroxyniéthyl]benzoïque , méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation XII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 53 %).

F = 80° EXEMPLE 38

Acide 4-[[5-chloro-1-[[4-(l-méthyIéthyI)phényl]sulfonyl]-1H-ind ol-2-yl]hydroxy méthyl ]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-( I -hydroxy-prop-2-ynyl )-bcn/.oïque et du composé de la préparation XIV, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 76 %). F = 71°C.

PREPARATION XV

Acide 4-[( l - )-1-hydroxy- l-méthyl-2-propynvlIbenzoïque, méthyl ester

Sous argon, 44,9 mL (22,45 mM) de bromure d ^' éthyny 1 magnési uni ont été additionnés sur une solution de 2 g (11,22 mol) d'ester méthylique de l'acide 4- acétyl-benzoïque en solution dans 40 mL de tétrahydrofurane et le mélange a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution aqueuse saturée en NH4C1 et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20; v/v) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 2,3 g d'ester méthylique de l'acide 4-( 1 -hydroxy- 1 -méthyl-2-propynyl)benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 33%).

Ή RMN (DMSOd ₆ , 300 MHz)

δ = 1,62 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,28 (s, 1 H). 7,69 (d, 211). 7,95 (d, 2H). EXEMPLE 39

Acide 4-[ L-[ l-[[3-( lJ-diméthyléthyl)phényl ]sulfonyl]-5-(trifluoroniéthyl)- 1H- indol-2-yl ]-1-hydroxyéthy]]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de l'ester de la préparation XV et du composé de la préparation XI. on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %).

F = 70°C. EXEMPLE 40

Acide 4-[[5- hloro-l-[|4-( l-méthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-lH-indol-2-yl) méthyl jbenzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 38, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 ).

F = 99°C.

EXEMPLE 41

Acide 4-[[5-chIoro-1-[[4-(l-méthyléthyl)phényI]suIfonyl]-1H-ind ol-2-yl] méthyljbenzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 40, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). F = 192°C.

EXEMPLE 42

Acide 4-[[l-[[4-(l-méthyléthyI)phényl]suifonyl]-5-(trifluoromé thyl)-1H-indol-2- yl]méthyl Jbenzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l ^' exemple 3 1. au départ de l ^' ester de l'exemple 36, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 72 %).

F = 123°C.

EXEMPLE 43

Acide 4-[[l-[[4Kl-méthyléthyI)phényl]sulfonylJ-5-(trifluoromét hyI)-1H-indol-2- yl Iméthyl Jbenzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 42, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %). F = 227°C.

EXEMPLE 44

Acide 4-| | l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2//-1,4-benzo\azin-6-y])sulfonyl)- 5- (trifluoroniéthyl)-lH-indol-2-yl|inéthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 37, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %).

F = 63°C.

EXEMPLE 45

Acide 4-f[ 14 _i (3,4-dih dro-4-méthyI-2//-1,4-benzoxazin-6- l)sulfon l]-5- (trifluorométhyl)-lH-indol-2-yI]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 44, on a obtenu le composé attendu sous forme d ^' un solide blanc (rendement = 3 1 ). F = 2Û6°C.

EXEMPLE 46

Acide 4-[(-RS)-1-[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényI]suIfonyI]-5-( trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl]éthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple

39, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 62%). Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 1,13 (s, 9H), 1,62 (d, 3 H). 3,83 (s, 3H), 5,03 (q, 1H), 7,01 (s, IH), 7,28 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,83 (d, 2 H), 7,99 (s, 1 H). 8,25 (d, 1H).

EXEMPLE 47

Acide 4-[(RS)-1-[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyl]-5-(t rifluorométhyl)- l//-indoI-2-yl)éthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple

46, on a obtenu le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 65 %).

F = 212°C.

EXEMPLE 48

Acide 4-[[l-[[3-( 1 -diméthyléthyl)phényI]suIfonyl]-5-(trîfluorométhyl)-1H- indoI-2-yI]méthyl]benzoïque, méthyl ester Un mélange de 250 m g (0,52 mM) de X-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl|- 3-(l ,l-dimémyléthyl)-benzènesulfonamide obtenu à la préparation XI, 90 nig (0,52 mM) d'acide 4-(2-propynyl)-benzoïq e, méthyl ester, 9,08 m g (0,01 ni M) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 4,93 mg (0,03 mM) de iodure de cuivre, 2 mL de triéthylamine et 2 mL de diméthylformamide a été chauffé 2 fois 20 minutes à 12Û°C dans un appareil à micro-ondes. Le mélange réactionnel a été dilué dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromât ographie sur gel de silice en éluant par le cyclohexane / acétate d'éthyle puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 83 mg d'ester méthylique de l'acide 4-[[l-[[3-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonylj-5-(trifluorométhyl)-1H-in dol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 38 %).

Ή RMN (DMSOdg, 300 MHz)

δ = 1 , 17 (s. 9H), 3,85 (s, 3 H), 4,52 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

EXEMPLE 49

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényl]sulfonyl]-5-(trifluor ométhyl)-1H- indol-2-yl [méthyl ]r>enzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple

48, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 128°C.

EXEMPLE 49a

Acide 4-[[ l-f[3-(ia-diméthyléthyl)phényI lsulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-1H- indoI-2-yl]méthvl]benzoïque ; sel de sodium

A une solution de 200 mg (0,39 mM) d'acide 4-[[l-[f3-(l,l- dimétoylé&yl)phényl]sulfonylJ-6-(trifluorom

dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 15.5 mg (0,39 mM) d'hytlroxyde de sodium. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 195 mg de sel de sodium de l'acide 4-[[l~f [3-(l,l- diméthyléthyl)phényl}sulfonyl]-6-(trii^^

sous la forme d ^' un solide blanc (rendement = 94 %).

Ή RMN (DMSO, 400MHz)

δ = 1,18 (s, 9H), 4,37 (s, 2H). 6,39 (s, 1 H), 7, 10 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H). 7,73 (m, 2H). 7,80 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,27 (d, 111).

EXEMPLE 49b

Acide 4-f[l-[[3-(1 -dïméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl] benzoïque ; sel de trisfhydroxyméthyl)aminométhane

A une solution de 200 mg (0,39 mM) d'acide 4-[[l-[[3-(U- diméthyléthyl )phényl] sulfonyl] -6-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl ] méthyl]benzoïque dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 47 mg (0,39 mM) de tris(hydroxyméthyl)aminométhane et 2 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 110 mg de sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide 4-[ [ 1 -[ [3-( 1.1 -diméthyléthyl)- phény 11 sulfonyl | -6-( tiï luorométhyl )- 1H-indol-2-y 1 ] méthy 1 ] benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 45 %).

1 I I RMN (DMSO, 400MHz)

δ = 1,17 (s, 9H), 4,45 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).

EXEMPLE 49c

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-5-(trifluor ométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl (benzoïque ; sel de pipérazine

A une solution de 90 mg (0, 17 ni M) d- acide -[[3-( 1 , 1 - diméthylémyl)phényI]sulfonyl]-6-(trifl^

dans 10 mL de tetraàydrofurane, on a ajouté 15 mg (0,17 mM) de pipérazine. Le milieu réactionnel a été agité une heure trente à température ambiante, puis évaporé sous vide. Le. résidu a ensuite été lavé successivement à l'émet de pétrole, puis à l'éther diéthylique pour obtenir 8 mg de sel de pipérazine de l'acide 4-[[ 1 -[[3- 1, 1 - dimémyléthyl)phényl]sulfonyl]-6~(trifl^

sous la forme d ^' une huile blanche (rendement = 4 %).

Ή RMN (DMSO, 400MHz) δ = 1,17 (s, H). 2,70 fs, 4); 4,45 (s, 2 H), 6,50 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,63 (m, 2H). 7,73 (m, 2H). 7,84 (d, 2H). 7,93 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).

PREPARATION XVI

N-(4- hloro-2-i<)do-phén l)-3-(l-méthyIéthyl)-benzènesulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 4~chloro-2- iodo-aniline et de chlorure de 3-( 1 -rnéthyléthyljbenzènesulfonyle. on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 51 %).

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 1,17 (d, 6H), 2,95 (sept, 1H), 7,05 (d, 1H), 7.46 (m, 5 H). 7,88 (d, 1 H), 9,76 (s large, 1H).

EXEMPLE 50

Aeide 4-[[5-cMoro-1-[[3-(l-méthyIéthyI)phényl]sulfonyl]-1H-indo l-2- yl]méthyI]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVI, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 19 %).

Ή RMN (DMSOd6, 250 MHz)

δ = 1,10 (d, 6H), 2.87 (sept, I H). 3,85 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,47 (m, 8H), 7,91 (d, 2H), 8,03 (d, 1H).

EXEMPLE 51

Acide 4-[[5-ch!oro-1-[ [3-(l-méthyléthyl)phényllsulfonyl]-1H-indol-2-yI]- méthyl ]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 50, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 29 %).

F = 181 .

PREPARATION XVII

N-(2-iodo-5-(trinuorométhyl)-phér]yl)- 3-(l,l-diméthyléthyl)-l>enzène- sulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de la 2-iodo-5- (trifluorométhyl)aniline et du chlorure de 3-(l,l-dimémyléthyl)benzènesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %).

F = 134°C.

EXEMPLE 52

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-6-(trifluor ométhyl)-1H- indol-2-yljméthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVII. on a obtenu le composé attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 42 %).

Ή RMN (DMSOds, 250 MHz)

Ô = 1,19 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,29 (s, 1H).

EXEMPLE 53

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényl]sulfonyl]-6-( trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïqiie

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 52, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 %).

F = 199°C.

PREPARATION XVIII

A--(3-chloro-2-iodophényI)-3,4-dihydro-4-méthyl-2//-1,4 -benzoxazine-6- sulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 2-iodo-3- chloroaniline et de chlorure de 3,4-dihydro-4-méthyl-2/ - l ,4-lien/oxazine-6-sulfony e, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). Ή RMN (DMSOds 300 MHz)

Ô = 2,79 (s, 3H), 3,29 (m. 2H), 4.28 (m. 2H),6,79 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,30 (t, 1 H ). 7,40 (d, 111 ), 9,56 (s, 1H). EXEMPLE 54

Acide 4-[ [4-chloro- 1 -[ (3,4-dih ydro-4-méth 1-2H- 1 ,4-benzoxazin-6- v )sulfony 1 ]- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVIII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 18 ).

Ή RMN (DMSOd _é , 250 MHz)

ô = 2,73 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (d, 1 H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (m, 1H).

EXEMPLE 55

Acide 4-[l4-chloro-1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-y i)suIfony J- 1H-indol-2-yl|méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 54, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %).

F = 236°C.

EXEMPLE 56

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]suifonyl]-5-trifluoro méthyl-lH-indoI- 2-ylméthyl]-2-hydroxy-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 1 1. on a obtenu l'acide 4-[f l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonylJ-5- trifluorométhyl- 1H-indol-2-ylméthyl |-2-mémoxy-benzo ^' ïque.

A une solution de 200 mg (0,37 m.Vl) de ce composé dans 10 mL de dichloroinéthanc refroidi à -78°C ont été ajoutés goutte à goutte 0,73 mL (0,73 m M) d'une solution de tribomure de bore (BBn) 1M dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel a été agité 5 heures à -78°C, puis hydrolysé par 20 mL d'eau. Après décantation et extraction au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite, La réaction étant incomplète, le résidu a été remis en solution dans 10 mL de dichlorométhane à -78°C, et 0,73 mL (0,73 mM) d ^' une solution de BBr. I M dans le dichlorométhane a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 3 h à -78°C, puis hydrolyse par de l'eau. Après deux extractions au dichlorométhane. les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par ehromatographie liquide préparative en éluant par un mélange H ₂ O/CH ₃ CN/ 0, 1 % TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 85 mg d'acide 4-[[l-[[3-(l, l-diméthyléthyl)phénylJsulfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthylJ-2-hydroxy-benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 44 %).

F = 129°C.

EXEMPLE 57

Acide 4-[ l-(3-bromo-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-y lméthyl]- benzoïque, raéthyl ester

A une solution de 83 mg (0.25 m M) d ^' acide 4-(5-trifluorométhyl- lH-indol-2- ylméthyl)-benzoïque méthyl ester obtenu à la préparation VII dans 2 mL de DMF refroidie à 0°C ont été additionnés 17 mg (0,71 m M) d ^' hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile). Après 5 minutes d'agitation à 0°C, 140 mg (0,55 111M) de chlorure de 3-bromobenzène sulfonyle ont été additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 15 minutes à 0°C, puis hydrolyse par 100 mL d'une solution aqueuse de NH ₄ CI 10 %, puis extrait 3 fois par 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par ehromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 1 10 mg d ^' acide 4-[ 1 -(3-bronK)-benzènesullbnyI )-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthylJ-benzoïque méthyl ester sous la forme d'un solide orange (rendement = 80 %).

Ή RMN (DMSOd _f t, 300 MHz)

δ = 3,85 (s, 3 H). 4,55 (s, 2 H), 6,73 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,67 (m, 1 H), 7,74 (t, 1H). 7,82 (m, 1 ( 1). 7,87 (m, 1 H), 7.89 (d, 2H), 8,01 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H). EXEMPLE 58

Acide 4-[ l-(3-c cloprop l-benzènt^ulfon l)-5-trifluorornéth l-1H-indol-2- ylméthylj-benzoïque méthyl ester

A une solution de 1 10 mg (0,20 ni M) d'acide 4-[ l -(3-bromo- benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthyl]-b enzoïque méthyl ester obtenu à l'exemple 57 et de 24 mg (0,28 mM) d'acide cyclopropyle boronique dans 1,38 mL de toluène ont été additionnés 161 mg (0,76 m M) de potassium phosphate tribasique, 5,58 mg (0,02 mM) de tricyclohexyle phosphine, 2,24 mg (0,01 mM) d'acétate de paladium et 0,06 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde, puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séehées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. La réaction a alors été relancée dans les mêmes conditions que précédemment (même quantité de réactif). Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séehées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par ehromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 54 m g d ^' acide 4-[l-(3-cyclopropyl-benènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-i ndol-2-ylméthyl]- benzoïque méthyl ester sous la forme d'un solide jaune (rendement = 53 %).

' I l RMN (DMS0 , 300 MHz)

δ = 0,60 (m, 2H). 0.96 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 211). 6,64 (s, 1H), 7.3 1 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 111). 7,90 (d, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H).

EXEMPLE 59

Acide 4-[l-(3-cyclopropyl-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyI-1H- indoI-2- ylméthy I] -benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de Tester de l'exemple

58, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =79 %). F = 147°C. PREPARATION XIX

Trifluorométhanesulfonate de 1,2-diméthyl-3-(pipéridine-1-sulfonyl)-3H- imidazol-1-ium

A une solution de 0,25 g (1,07 niM) de 1 -(2-méthyl-imidazole- 1 -sulfonyl)- pipéridine dans 6 mL de dichlorométhane refroidie à -5°C a été additionné 133 pL ( 1,13 mM) de méthyl trifluorométhanesulfonate. Le mélange réactionnel a été agité 1 heure à 0°C, puis concentré sous vide. 400 m g de 1 ,2-diméthyl-3-f pipéridine- 1 - sulfonyl)-3H-imidazol-1-ium ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %).

F = 169°C.

PREPARATION XX

iV-(4-chIoro-2-iodop ényI)-1-pipéridinesulfonamide

0,23 g (0,90 mM) de 4-chloro-2-iodoaniline et 0,380 g (0,97 mM) de trifluorométhanesulfonate de 1,2-diméfhyl-3-(pipéridine-1-sulfonyl)-3H-imidazol-1- ium obtenu à la préparation XIX en solution dans 3,5 mL d'acétonitrile ont été chauffés 30 minutes à 150°C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été dilué par l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse a été extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Le résidu a été à nouveau purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le toluène. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 130 mg de N-(4-chloro-2-iodophényl )- 1 -piperidinesulfonamide sous la forme d'une huile rose (rendement = 35 ).

Ή RMN (DMSOd ₆ , 300 MHz)

5 = 1,47 (m, 6H). 3,13 (m, 4H), 7,45 (m, 2H). 7,92 (d, 1H), 9, 13 (s, 1 H).

EXEMPLE 60

Acide 4-(hydroxy|5-ehloro-l l-pip«ridinyI.sulfonyl)-1H-indoJ-2-yl]méthyll- benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation XX, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 88 ).

Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)

δ = 1,34 (m, 611). 3, 11 (m, 4H). 3,84 (s, 3 H). 6,28 (s large, 111), 6,32 (s large, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,31 (dd, 1 H), 7,47 (d. 2H), 7,71 (d, M), 7,87 (d, 1H), 7,93 fd, 2H).

EXEMPLE 61

Acide 4-l[5 hloro-1-( l-piperidinylsulfonyl)-l//-indol-2- l]méthyI]benzoïquts méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 60, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 %).

F = 133°C.

PREPARATION XXI

Acide 3-(l-hydroxy-2-propynyI)-benzoïque

Sous argon, 23 mL (0,01 15 mol) de bromure d'éthynyl magnésium ont été additionnés sur une solution de 0,7 g (0,0043 mol) de d'acide 3 -formy 1 -benzoïque méthyl ester dans 25 mL de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution aqueuse saturée en NH ₄ C1 et lavé 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été ensuite acidifiée par de l'acide chlorhydrique (C1 ) IN, puis extraite 3 fois par le dichlorométhane. Les phases organiques chlorées réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. On a ainsi obtenu 563 mg d'acide 3-(l-hydroxy- 2- prop ynyl)-benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 69 ).

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 3,53 (d, 1H), 5,45 (m, 1 H), 6,17 (d, 1 H). 7,49 (t, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,86 (dt, 1H), 8,07 (t, 1H), 12,98 (s large, 1H). EXEMPLE 62

Acide 3-[[5-chloro-1-(|4-(l-méthyléthyI)phényllsuIfonyl]-lH-ind oI-2-yl]- hy d roxy mé t hy 1 ] be nzoïq ue

En opérant de façon analogue à l'exemple 30, en utilisant l'acide 3-(l- hydroxy- 2-propynyl )-benzoïque obtenu à la préparation XXI et le composé obtenu à la préparation XIV. on a obtenu le produit attendu sous la forme d'un solide blanc (rendement = 65 %).

F = 97°C. EXEMPLE 63

Acide 3-[[5-chloro-1-[[4-{ l-méthyléthyl)phényllsulfonyl]- lH-indol-2-yI]

méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 62, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 14 %).

F = 170°C.

EXEMPLE 64

Acide 6-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyl]-5-(trifluor ométhyl)-1H- indol-2-yl]hydroxyméthyl]-3-pyridinecarboxylique, méthyl ester

Sous argon, on a ajouté lentement 2,46 mL (3,93 m M) d'une solution de n- butyllithium (c = 1,6 M dans l'hexane) à une solution de lg (2,62 mM) de l-(3-tert- butyl-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indole (préparation III) dans 10 mL de tétrahydrofurane refroidi à -8°C. Le mélange réactionnel a été agité 1 h30 à 0°C. puis ajouté goutte à goutte à -70°C sur une solution de 433 mg (2,62 mM) de 6- formylnicotinate de méthyle dans 20 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel a été agité 2 heures à -70°C, puis dilué à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v), puis par un mélange dichl orométhane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 522 mg d'acide 6-{ [l- [[3-( 1, l-dimét_iyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl- lH-indol-2-yl |hydroxy- méthyl Jnicotinique, méthyl ester sous la forme d'une pâte marron (rendement = 36 %).

^] H RMN (DMSOtl,. 300 MHz)

δ = 1,22 (s, 9H), 3,90 (s, H). 6,54 (s, 1 H), 6,60 (d, 1H), 6,74 fd, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,73 (m, 1 H), 7,80 (d, 1 H). 7,81 (m, I II). 7,97 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).

EXEMPLE 65

Acide 6-[[l-[[3-(l,l-diraéthyléthyl)phényI]sulfonyI]-5-(trifluo rométàyl)-1H- indol-2-yl] méthylJ-3-pyridineearboxylique, méthyl ester

A une solution de 140 mg (0,26 m M) d'acide obtenu selon l'exemple 64 dans l mL de dichloromethane refroidie à 5°C ont été ajoutés 27,87 pL (0,38 m M) de SOCla, puis le mélange réactionnel a été agité 4 heures à température ambiante. La solution a été ensuite refroidie à 5°C, diluée à l'eau et le pH de cette solution a été ajusté à 8 par ajout d ^' une solution aqueuse saturé en hydrogénocarbonate de sodium ( aHCOî). Après extraction au dichlorométhane, la phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le brut a été repris dans 1 mL d'acide acétique et 83,75 mg (1,28 m M) de zinc ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 7h30 à température ambiante, et lh30 au reflux. Après filtrat ion pour éliminer le zinc et évaporation des solvants, le résidu a été repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 46 mg sous la forme d'une pâte orange (rendement = 34 %).

' H RMN (DMSÛ , 400 MHz)

δ = 1, 18 (s, 9H), 3,88 (s. 3H), 4,70 (s, 211 ). 6,68 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (t, 1 H),

7,63 (dm, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,72 (dm, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,27 (d. 1H), 8.95 (dd, 1H). EXEMPLE 66

Acide 6-[[ 1 L3-( l,l-dimeth Iéthyl)phényl]sulfon l]-5-(trinuorométh I)-lH- indol-2-yl]hydroxymethyl]-3-pyridinecarboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 65, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 44 %).

F = 200°C.

PREPARATION XXII

a-(4-bromo-2-fluorophényI)-1-[[3-(l,l-diméthyléthyl)ph ényl]suIfonyl]-5- (trifluorométhyl)-lH-indole-2-méthanol

En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-fluoro-benzaldehyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 39 %).

1H RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1,20 (s, 9H), 6,52 (s, I H), 6,62 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,74 (dm, 1H), 7,88 (t, 1 H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H). PREPARATION XXIII

2-[(4-bromo-2-fluoro-phényl)méthyI]-1-[[3-(1 -diméthyIét yl)phényI]suIfonyl]- 5-(trifluorométhyl)-1H-indole

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de la préparation XXII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 71 ).

Ή RMN (DMSOd ₆ , 300 MHz)

δ = 1 , 19 (s, 9H), 4,41 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,23 (t, I H). 7.40 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8.30 (d, 1H). EXEMPLE 67

Acide 4-[[ l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl] sulfonyl] -5-trifluorométhyl- 1H-indoI- 2-yl]méthyl]-3-fluoro-benzoïque Un mélange de 136 mg (0,24 mM) de 2-[(4-bromo-2-fluorophényl)méthyl]-1- [[3-(l, 1 -diméthyléthyDphényl] sulfonyl |-5-trilluorométhyl- lH-indole (préparation XXIII), 5,37 mg (0,02 mM) de palladium acétate, 6,94 mg (0,02 mM) de triterbutylphosphoniu tétrafluoroborate, 94,75 mg (0,36 mM) de molybdène hexacarbonyle, 38.04 mg (0,36 mM) de carbonate de sodium dans 1,63 mL de DME et 0,54 mL d'eau a été chauffé 1 heure à 120°C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été filtré sur papier et le filtrat a été évaporé. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie liquide préparative en éluant par un mélange H ₂ 0/CH ₃ CN/ 0, 1 % TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 101 mg d ^' acide 4-[ [ l -[ [3-( l, l - diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylJméthylJ-3-fluoro - benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).

F = 177°C. EXEMPLE 68

Acide 2-hydroxy-4-[[l-[[4-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyl]-5-(tr ifluorométhyl)- l//-indol-2-yI]méthyl]-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 56, au départ du composé de l'exemple 3, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22%).

F = 150°C.

Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant :

D'autres exemples de préparation de composés selon la formule (I) sont mentionnés dans ce qui suit.

PREPARATION XXIV

Acide (4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl]-sulfonique (2-iodo-4- chlorométhyl-phényl)-amide

En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de la 2-iodo-4- chloro-phénylamine et du chlorure de 2,3-dihydro-benzo[ 1 ,4 jdioxine-6-sulfonyI, on a obtenu le produit attendu sous forme d ^' un solide blanc (rendement 74 %).

F = 109-110°C. PREPARATION XXV

[ 1 -[[3-( l,l-d>méthyléthyl)-phényI]suIfony 1 ] -5-trifluorométhyl- 1H-indoI-2-yl]- méthanol

Un mélange de 18 g (37,25 mM ) de 3-(l, l -diméthyléthyl)-N-[2-iodo-4- (trifluorométliyl)-phényl]-benzènesulfonamide, 2,64 mL (44,7 mM) de prop-2-yn- l - ol, 0,52 g (0,74 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 0,35 g ( 1,86 mM) de iodure de cuivre, 100 mL de dicthylamine et 100 mL de diméthylformamide a été chauffé une heure au reflux. Le milieu réactionnel a été dilué par de l'acétate d'éthyle et lavé successivement par de l'eau puis une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 14.7 g de [ 1 -| [3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)- phényl Isulfonyl j-5-trinuorométhyl- 1 H-indol-2-yl |-méthanol sous la forme d'une huile marron (rendement = 96 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 8,26 (d, 1H), 8,00 (s, 1 H ). 7,93 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,88 (d, 2H), 1,20 (s, 9H).

PREPARATION XXVI

[l-[[4-(l-méthylét yl)phényI]sulfonyll-5-(trifluorométhyl)-1H-indoI-2-yl]- tnéthanol

En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation X, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 55 ).

F = 112°C.

PREPARATION XXVII

l-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxaziii-6-yl]-sulfony I]-5-trifluoro- méthyl-lH-indoI-2-ylJ -méthanol

En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement 91 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ ) δ = 8,23 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (dd, 1 H). 7,17 (m, 2H). 6,88 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,88 (d, 2H). 4,23 (m, 2H). 3,25 (m, 2H), 2,79 (s, 3H).

PREPARATION XXVIII

[5-Chloro-1-l[2 -dihydro-benzot1,4]dioxin-6-ylj-sulfonyIl-1H-indoI-2-yl]- methanol

En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement 86 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 7,99 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,60 (t, 111), 4,83 (d, 2H), 4,27 (m, 4H).

PREPARATION XXIX

2-bromométhyl-1-[[3-(1 -diméthyléthyl)-p ényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyI-1H- indole

A une solution de 4 g (9.72 mM) de [l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)- phényllsulfonyl )-5-trifluorométhyl- l H-indol-2-yl |-méthanol (préparation XXV) dans 15 niL de dichlorométhane refroidie à 0°C on a ajouté goutte à goutte 3.65 mL (38.9 mM) de tribromure de phosphore. Le milieu réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante. 20 mL d'éthanol ont ensuite été additionnés lentement puis le milieu réactionnel a été versé sur la glace. Après deux extractions au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur MgS0 ₄ et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 4 g de 2-bromométhyl- 1 - [ [3-( 1.1 -diméthyléthyl)- phényl |sulfonyl |-5-trifluoroinéthyl- 1 H-indole sous la forme d'un solide blanc (rendement = 87 %).

F = 80°C. PREPARATION XXX

2-(bromométhyl)-1 [4-(l-méthyléthyl)phé

indole

En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé obtenu selon la préparation XXVI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 78 ).

F = 100°C.

PREPARATION XXXI

6[-[2-bromométhyl-5-trinuorométhyI-indol-1-yll-suIfonyl ]-4-méthyl-3,4- dihy dro-2H-benzo[ 1 ,4]oxazine

En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé obtenu selon la préparation XXVII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 58%).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 8,21 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (dd, 1 H). 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,80 (s, 3H).

PREPARATION XXXII

2-bromométhyl-5-chloro-l-[[2,3-dihydro-benzo[1,4Jdioxin- 6-yl]-suIfonyl]-1H- indole

En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé obtenu selon la préparation XXVIII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 81 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

5 = 7,99 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,43 (m, 3H ). 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, 1 H). 5,16 (s, 2H),

4,26 (m, 4H),

EXEMPLE 69

Acide 5-[ [ 1 -( [3-( 1 -diméthy léthy l)-phény 1 JsuIfonyIJ-5-trinuorométhyI- 1H-indoI- 2-yl|méthyll-furan-2-carboxylique

A une solution de 200 mg (0,42 mM) de 2-bromométhyl-l-(3-(l ,l- diméthyléthyl)-benzènesulfonyl)-5-triiluorométhyl- 1H-indole (préparation XXIX) clans 4 mL d'éthanol et 1 mL de 1,4-dioxaiine on a additionné successivement 78,9 mg (0,51 mM) d'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-furoique, 34.4 mg (0.04 mM) de PdidppOCh.CH li complexe et 165,8 mg (1,2 mM) de carbonate de potassium. Le milieu reactionnel a été chauffé 20 minutes aux micro-ondes à 120°C, puis dilué à l'acétate d'étliyle et lavé successivement par de l'eau puis une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par LC-UV préparative (sunfire Cl 8) en éluant par un mélange H2O/CH ₃ CN/ 0.1%TFA. Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 15 mg de l'acide 5-[ 1 -(3-( 1.1 -diméthyléthyl)- benzènesulfonyD-5-trifiuorornéthyl- 1 H-indol-2-ylméthylj-furan-2-carboxylique sous la forme d'une huile orange (rendement = 7 %).

Ή RMN (400 MHz, DMSOde)

Ô = 12,9 (si, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,18 (s, 9H).

EXEMPLE 70

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluor ométhyl-1H-indol- 2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXIX et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 30 %).

Ή RMN (400 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 13,10 (si, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7.72 (d. 1H), 7.68 (t, 1H). 7.73 (m. 3H), 7,54 (m, 1 H). 7,48 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 1,17 (s, 9H).

EXEMPLE 71

Acide 5-[ll-[[4-(l-méthyléth l)-phényl]sulfonyl|-5-trifluorométh l-1H-ind^ yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXX et de l'acide 5~(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 6 %).

F = 199-216°C. EXEMPLE 72

Acide 4-[{l-[[4-(l-mét yIét yI)-phényl]sulfonyl]-5-trinuorométhyl-1H-iiidol-2- ylJméthyl l-thiophène-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXX et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophènc carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 39 %). Ή RMN (400 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 13,03 (s, I H). 8,25 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,55 (s, I H), 7,47 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,46 (s, 211 ). 2,93 (m, I H), 1,14 (d, 6H),

EXEMPLE 73

Acide 5-[[l-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-b€nzo[1,4]oxazin-6-yl]-su lfonyl]-5- trifluorornéthyl-1H-indol-2-yl]méthylJ-thiophène-2-carbox yIique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 4 %).

F = 120-144°C.

EXEMPLE 74

Acide 4-[[l-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulf onyl]-5- trifluorométhyI-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxy lique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 15 %).

1 H RMN (500 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 13,10 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,02 (dd, 1 H),

6,89 (d, 1H), 6,74 (d, 1 H), 6,60 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,77 (s, 3H). EXEMPLE 75

Acide 5-( [ 1■[ (4-méthy l-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4 |oxazin-6-y l)-sulfonyl j-5-

(rinuorométhyl-1H-indol-2^vl]méthyl]-furan-2-carb xylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-furoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 4 %).

Ή RMN (400 MHz, DMSOd*)

Ô = 12,60 (s, I H), 8,29 (d, IH), 8,19 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (dd, 1 H), 7,05 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (d, I H), 6,61 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,78 (s, 3H).

EXEMPLE 76

Acide 5-[[l-[[4-méthyI-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulf onyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyI]-furan-3-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-3-furoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide noir (rendement 6 %).

Ή RMN (500 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 13,00 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,78 (s, 3H). EXEMPLE 77

Acide 5-[[5-chloro-1-[(2,3-dihydro-benzo[ 1,4jdioxin-6-yl)sulf ^' onyl]-lFI-indol-2- yl]méthyl]-thiophène-2-carboxyIique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxs lique. on a obtenu le produit attendu sous orme d'un solide blanc (rendement = 4 ).

F = 1 6 C.

EXEMPLE 78

Acide 4 (5-chloro-l-[ 2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-yl]-suifonyl]-1H-indol-2- yl|méthyl]-thiophène-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII et de l'acide 4-(dihydro.xyboryl )-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron

(rendement 24 %).

Ή RMN (400 MHz, D SOd ₆ )

δ = 13,01 (s, 1H), 8,03 (d, 1 H). 7,55 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7, 12 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H). 6,48 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,26 (m, 4H).

EXEMPLE 79

Acide 5-[[5-chloro-1-l(2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl]-1H-indol-2- yl]méthyl|-furan-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-iuroïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 12 %).

Ή RMN (400 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 12,95 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,26 (m, 4H).

PREPARATION XXXIII

l-[[3-(1 -diméthyléthyl)-phényl]suIfony0-3-mét yl-5-trifluorométhyl-1H-îndole

1,43 g (59,5 mM) d ^' hydrure de sodium ont été ajoutés portion par portion sur une solution de 7,9 g (39,6 mM) de 3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indole dans 79 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel a été agité 10 minutes à 0°C, puis 10,15 g (43,63 mM) de chlorure de 3-( 1.1 -diméthyléthyl )benzènesulfOnyle ont été ajoutés lentement. Après 1 heure d ^' agitation, le milieu a été hydrolyse par 500 mL d'eau glacée et 100 mL d'acide chlorhydrique IN et filtré sur Bùchner. Le solide a été lavé par de l'eau, puis séché pour donner 14,9 g de 1 - [ [3 -( 1 , 1 -dimé thyléthyl)- phényl]sulfonyll-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indole sous la forme d'un solide orange (rendement = 95 %).

F = 90-108°C. PREPARATION XXXIY

Acide [4-forrnyl-1-méthyl-l H-p\Trol-2-yI]-carboxyliqiie. ( 1,1 -diméthyléthyl) ester Une solution de 796,00 mg (5,20 mM) de l'acide [4-fonnyl- l -méthyl- 1 H- pyrrol-2-yl]-carboxylique dans 20 mL de toluène a été portée à reflux et 9,97 mL (41,58 mM) de N, -diméthyl formamide di-tert-butyl acétal ont été ajoutés lentement (le milieu devient homogène au fur et à mesure de l'addition). Le milieu réactiormel a été agité 2 heures à reflux, puis hydrolyse par de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été ensuite lavée successivement par une solution aqueuse saturée en NaHCOi puis en NaCl, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis progressivement jusqu'à cyclohexane / acétate d'éthyle 60/40, (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 515 mg de l'acide 4-formyl- 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2-carboxylique (1, 1- diméthyléthyl) ester sous la forme d ^' un solide beige (rendement = 47 %).

F = 92°C.

PREPARATION XXXV

l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phényI]suIfonyl]-5-trifluoro méthyl-1H-indole

En opérant de façon analogue à la préparation XXXIII au départ du 5- triiluorométhyl-l H-indole. on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement quantitatif).

F = 84-86°C.

EXEMPLE 80

Acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)-phénylJsuIfonyi]-3-mét yl-5-trifluorométhyl- 1H-ind()l-2-yl]-hydroxy-méthyl]-thiophène-2-carboxylique, méthyl ester

Sous argon, à une solution de 1,12g (3 mM) de 1 -[[3-( 1 , 1 -diméfhyléthyl)- phényljsulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyL1H-indole (préparation XXXIII) dans 12 mL de tétrahydrofurane refroidie à 0°C ont été ajoutés lentement 240 mg (4,5 mM) d'une solution de n-hutyllithium (c = 1,6 M dans l'hexane). Le milieu réactionnel a été agité 15 min à 0°C, puis ajouté goutte à goutte à -78°C sur une solution de 433 mg (2,62 mM) d'ester méthylique de l'acide 5-formyl-thiophène-2-carboxylîque dans 12 mL de tétrahydrofurane. Le milieu a été agité 30 minutes à -70°C, puis dilué par une solution aqueuse saturée en NH ₄ CI et extrait trois fois par le dichlorométhane. La phase organique a été sécfaée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange c clohexane / acétate d ^' éthyle (95/5 ; v/v), puis cyclohexane / acétate d'éthyle 90/10, v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 1020 mg de l'acide 5-[[l-[[3- (1,1 -dimémyléthyl)-phényl]sulfonyl] -3 -méthyl-5-trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl] - hydroxy-méthyl]-thiophène-2-caiboxylique méthyl ester sous la forme d'une huile orange (rendement = 62 %).

Ή RMN (300 MHz, D SOd ₆ )

δ = 8,34 (d, 1H), 7,69 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (d, 111). 3,78 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,14 (s, 9H).

EXEMPLE 81

Acide 2-[[ l-[[3-( ia-diméthyléthyl)-phényllsulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorom éthyl- 1H-indoI-2-yl]-hydroxy-méthyl] hiazoIe-4-earboxyIique, éthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 80 au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-formyl-thia/ole-4-carboxylique et du composé de la préparation XXXIII, on a obtenu le produit attendu sous forme d ^' une huile orange (rendement 40 %). Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 8,53 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,25 (s, 9H).

EXEMPLE 82

Acide 4-{ f 1 -[ [3-( 1 , 1 -diméthy léthy I )-phényllsulfony 1 ]-5-trifluorométhy 1- 1 H-indol- 2-yl]-hydroxy-méthyl}-l-inéthyl-1H-pyrrole-2-yl-carboxyIiq ue, (1,1 -diméthy I- éthyl) ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 80 au départ du composé de la préparation XXXIV et du composé de la préparation XXXV, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement 9 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 8,23 (d, IH), 8,02 (s, 1 H). 7,64 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,63 (d, 1 H), 6,29 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,15 (s, 9H). EXEMPLE 83

Acide S-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyI]-3-méthyl- 5-trifluorométhyl- 1H-indol-2-yl]méthyl|-thiophène-2-carboxylique, méthyl ester

A une solution de 1,02 g (1,8 mM) de l'acide 5 - [[ 1 - [f 3 -( 1 , 1 -diméthyléthy 1)~ phényl|sulfonyl |-3-méthyl-5-trifluoromé

thiophène-2-carboxylique méthyl ester (exemple 80) dans 10,2 mL de dichlorométhane on a ajouté successivement et goutte à goutte 1,05 g (9,02 mM) de triéthylsilane, 0,02 g d'acide trifluoroacétique et 1,28 g (9,02 mM) de trifluorure diéthyl éther de bore. La réaction a été instantanée et le milieu réactionnel a été évaporé, puis purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohe.xane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 490 mg de l'acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phénylJsulfonylj-3-méthyl- 5-trifluorométhyl- 1 H-indol-2-yl | méthyl |-thiophène-2-carboxylique méthyl ester sous la forme d'une huile jaune (rendement = 49 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 8,29 (d, 1 H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1 ,12 (s, 9H).

EXEMPLE 84

Acide 2-[[l-[[3-(1 -diméthyIéthyI)-phényl]-sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluoro- méthyl-1H-indoI-2-yl]méthyl]-thiazole-4-carboxylique, éthyl ester

A une solution de 200 mg (0,34 mM) de l'acide 2-[[l-[[3-(U-diméthyléthyl)- phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-mfluorométhyl-1H-indol-2-yr]- hydroxy-méthylj- thia/ole-4-earboxylique éthyl ester (exemple 81) dans 2 mL de dichlorométhane et 1 m g de diméthylformamide (0,17 mM) refroidie à 5°C on a ajouté 204 mg

(1,72 mM) de S(X¾, puis le milieu réactionnel a été agité 24 heures à température ambiante. La réaction étant incomplète, 204 mg (1.72 mM) de SOCL ont été rajoutés deux fois à 24 heures d'intervalle. La solution a été ensuite évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel a été placé en suspension dans 10 mL d'acide chlorhydnque et 109,15 mg (1,67 mM) de zinc ont été ajoutés. Le milieu réactionnel a été agité trois jours à température ambiante. Après trois extractions à l ^' acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en élu an t par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v) puis (80/20) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 58 mg de l'acide 2-[[l-[[3-(l,l -diméthyléthy 1)- phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl Jméthyll-thiazole-4- carboxylique. éthyl ester sous la forme d'un solide incolore (rendement = 31 %). Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 8,35 (s, I II), 8,30 (d. 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,64 (m, 3 H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (t, I I I). 4,88 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 1 ,15 (s, 9H).

EXEMPLE 85

Acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)-phényl]sulfonyl]-3-méthyI- 5-trifluorométhyI- 1H-indol-2-yl]méthyI]-thiophène-2-carboxyIique

A une solution de 490 mg (0,89 mM) de l'acide 5-f[l-[Î3-(l,l-diméthyléthyl)- phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl ]mémyl]-thiophène-2- carboxylique méthyl ester préparé à l'exemple 83 dans 10 mL de tétrahydrofurane et 5 mL d'eau on a ajouté 192 mg (8,01 mM) d'hydroxyde de lithium. Le milieu a été agité 4 jours à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique I . Après deu extractions par le dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v) puis progressivement jusqu'à cyclohexane / acétate d'éthyle (50/50 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 250 mg de l'acide 5-[[l-[[3-(l, l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-3- méthyl-5-trifluorométhyl- 1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc (rendement = 52 %).

F = 171°C.

EXEMPLE 86

Acide 2-L[ l-[ l3-( U -diméthyléthy! )- ^

méthyl )- 1 H-indoI-2-y 1 Jméth ]-thiazole-4-carboxy lique En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 84, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 65 %).

F = 60°C.

EXEMPLE 87

Acide 4-f[l-[[3-(l,l-diniéthyIéthyl)-phéiiyI]sulfoiiyI]-5-trifl uorométhyl-1H-indol- 2-yl]méthyl]-1-méthyl-pyrroI-2-yl-carboxyIique

En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 82, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 58 %).

F = 160°C.

PREPARATION XXXVI

[l-[[3-(1 -diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyI-1H-in dol-2-yl]- aeétonitrile

A une solution de 520 mg (1,10 mM) de 2-bromométhyl-1-[[3-(l,l- diméthyléthyl)-phényl [sulfon l J-5-trifluorométhyl- 1 H-indole obtenu selon la préparation XXIX dans 4 mL de dichlorométhane et 1 mL d'eau on a ajouté 35,34 mg (0, 11 m M) de bromure de tétrabutylamonium et 107 m g ( 1.64 mM) de cyanure de potassium, et le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel a ensuite été hydrolyse par une solution aqueuse saturée en Na^CG* et extrait deux fois au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. La réaction étant incomplète, le résidu obtenu a été de nouveau placé en solution dans 4 mL de dichlorométhane et 1 mL d'eau, en présence de 35.34 mg (0,1 1 mM) de bromure de tétrabutylamonium et 107 mg (1,64 mM) de cyanure de potassium pendant 4 heures à température ambiante. Après hydrolyse par une solution aqueuse saturée en Na^COa et extraction deux fois au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 420 mg de [ l-[[3-( 1 , 1 -diméthy léthyl)-phényl] sulfonyl] -5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl)-acétonitriie sous la forme d'une huile marron (rendement 1 %). Ή RMN (300 MHz, DMSG l,)

5 = 8,22 (d, 1H), 8,06 (s, 1 H). 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,60 (s, 2H). 1,19 (s, 9H). PREPARATION XXXVII

2-[l-[[3<1 -diméthyléthyI)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyI-1H-in dol-2-yll- thioacétamide

A une solution de 420 mg (1 mM) de [ 1 -[[3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)- phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-acétoni trile (préparation XXXVI) dans 4 mL de tétrahydrofurane et 8 mL d'eau on a ajouté 0,75 mL (4 mM) de dithiophosphate de diéthyle. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à 85°C,

La réaction étant incomplète, on a ajouté 744 mg (3,9 mM) de dithiophosphate de diéthyle ont été ajouté, puis agité pendant 7 heures à 85°C. Le milieu réactionnel a été hydrolysé par une solution aqueuse saturée en Na ₂ COj et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 320 mg de 2-[l-[[3-(l,l- diméthyléthyl)-phénylJsulfonyl]-5-trifluorométhyl- 1 H-indol-2-ylJ-thioacétamide sous forme d ^' une huile orange (rendement = 71 %).

Ή RMN (300 MHz. DMSOd ₆ )

δ = 9.70,(s large. 1H), 9,43 (s large, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1 H). 7,75 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 1,20 (s, 9H).

EXEMPLE 88

Acide 2-[[ l-l[3-(l,l-diméthyIéthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trinuoromét hyl-1H-i 2-yI]méthyll-thiazole-4-carboxylique, éthyl ester

A une solution de 50 mg (0,1 1 mM) de 2-11 - 1 [ 3 -( 1 , 1 -diméthyléthy 1)~ phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-mdol-2-yl]-thioacét amide (préparation XXXVII) dans 5 mL d'éthanol on a ajouté 21,45 mg (0,11 mM) de bromopyruvate d'éthyle. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis le solvant a été évaporé pour donner 57 mg de l'acide 2-[[ 1 - [[3-( 1 , 1 -diméthyléthy 1)- pfaényl]sulfonyl]-5~trifluorométfa^^

éthyl ester sous la forme d'une huile jaune (rendement = 94 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

Ô = 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,48 (t, 1 H). 6,91 (s, 1H). 4,91 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,18 (s, 9H),

EXEMPLE 89

Acide 2-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phénylJsuIfonyl]-5-trifluor ométhyl-1H-indol- 2-yl]méthyl]-thiazole-4-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 88. on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement 33 %).

Ή RMN (400 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 12,95 (s large, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,89 (d, 2H), 1,18 (s, 9H).

PREPARATION XXXVIII

Acide 5-(l-hydroxy-prop-2-ynyI)-thiophène-2-carboxylîque, méthyl ester

A une solution de 1,7 g (10 mM) d'ester méthylique l'acide 5-formyI- thiophène-2-carboxylique dans 17 mL de tétrahydrofurane refroidie à 0°C on a ajouté goutte à goutte 40 mL de bromure d ^' éthylnylmagnésium, puis le milieu a été agité 30 minutes à 0°C. La solution a été versée sur 100 mL d ^' une solution aqueuse saturée en

NH ₄ C1 et extrait trois fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 2 g de l'acide 5-( 1 iydroxy-prop-2-ynyl)-thioph ne-2-carboxylique méthyl ester sous la forme d'un solide marron (rendement quantitatif),

F = 67°C.

EXEMPLE 9ê

Acide 5-[f l-[[3-( lJ-diméthyléthyl)-phényl]sulfonylI-5-trinuoroinéthyl- 2-ylJ-hyclroxy-méthyl] -thiophène-2-carboxylique. méth l ester

En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVIII et du composé obtenu selon la préparation XI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une pâte orange (rendement 38%). Ή RMN (300 MHz, DMSOde)

δ = 8,25 (d, 1 H), 8,04 (s, 1H), 7,79 (m, I H), 7,72 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,10 (d, 1H). 6,99 (d, 1H), 6,95 (s, 111). 6.70 (d, 1H). 3,80 (s, 311). 1 ,17 (s, 9H). EXEMPLE 91

Acide 5-[[l-| l3-(l,l-diméthyléthyI)-phényl]sulfonyl]-5 rinuorométhyl-1H- indole-2-yI]hydroxy-méthyl] hiophène-2-carbaxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 90. on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 66 %).

F = 90°C.

EXEMPLE 92

Acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phényl]suIfonyl]-5-trifluor ométhyl-1H- indoIe-2-yI]-méthyl]-t iophène-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 91, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 37 %).

F = 110°C.

EXEMPLE 93

Acide 5-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluor omét yI-1H-indol- 2-yl]-carbonyl]-thiophène-2-carboxylique, méthyl ester

A une solution de 200,0 m g (0.36 mM) de l'acide 5-[[l-[[3-( l, l- diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluoro

thiophène-2-carboxylique obtenu selon l'exemple 90 dans 2,00 mL de dichlorométhane, on a ajouté 136,4 mg (0,36 mM) de dichromate de pyridinium, puis le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel a été filtré sur Whatman membrane nylon et le solide rincé par du dichlorométhane. Le solvant du filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane/acétate d ethyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite. L ^' acide 5-[[l-[[3- ( 1.l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H -indol-2-yl]-carbonyl]- thiophène-2 -carboxylique méthyl ester a été obtenu sous la forme d'un solide orange (186,00 mg ; rendement : 93 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 8,31 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7,96 (m, 1 H), 7,86 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,25 (s, 9H).

EXEMPLE 94

Acide 5-[[l-[[3 1 -diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluoroniéthyl-1H-i ndol- 2-yl]-carbonyl]-thiophène-2-earboxyIique

En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement 41 %).

F = 217°C. PREPARATION XXXIX

Acide 5-{l-hydroxy-1-méthyl-prop-2-ynyl) hiophène-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à la préparation XXXVIII au départ de l'acide 5-Acétyl-thiophène-2-carboxyliquc, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 99 %).

Ή RMN (300 MHz, DMSOd ₆ )

δ = 7,56 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 1,72 (s, 3H).

EXEMPLE 95

Acide 5-[l-[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]suIfonyI]-5-(trifl uorométhyl)-1H- indol-2-yIl-1-hydroxyéthyl]-thiophène-2-carboxyiique

En opérant de façon analogue à la préparation XXV au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIX et du composé obtenu selon la préparation XI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement 95 %).

F = 80°C.

EXEMPLE M

Acide 5-[ 1 -[ 1 -[ [3-( 1 , 1 -diméthyléthy 1 )-phény I ]sulfony I ]-5-(trifluorométhy 1)- 1 H- indol-2-ylJ - 1 -éthènyl 1 -thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 95, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 62 %).

F = 195°C.

EXEMPLE 97

Acide 4-[[5-chIoro-1-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]suIfonyl]-1H-ind oI-2-yl]méthyl]- 2-tnethoxy-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-méthoxy-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation V, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 28 %).

]H RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,82 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,33 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 211), 8,06 (d, 1H).

EXEMPLE 98

Acide 4-[[5-chloro-1-[[4-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyl]-lH-ind oI-2-yl]méthyl]- 2-m2thoxy-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 97, on a obtenu l'acide 2-methoxy-4-(isopropyl-phénylsulfonyl]-5- (chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide jaune (rendement = 99 %).

F = 67°C.

EXEMPLE 99

Acide 4-[|5-chloro-1-[[4-(l-méthyIéthyI)phényIlsuIfonylJ-1H-ind oI-2-yl |^ 2-hydroxy-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 56, au départ du composé de l'exemple 98, on a obtenu le produit désiré sous la forme d ^' un solide gris (rendement = 90 %).

F = 139°C. EXEMPLE 100

Acide 4-[l-[l[[4-(l-méthyléthyI)phényl]suIfon l]-5-(chIoro)-1H-indol-2-yl]-1- hydroxyéthyl]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XIV et du composé de la préparation XV, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 69 %).

F = 163°C.

EXEMPLE 101

Acide 4-[l-[l[[4-(l-méthyléthyl)phényI]sulfonyI]-5-(chloro)-1H- indol-2-yl]-1- éthènyl]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé obtenu selon l'exemple 100, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 47 %).

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 1,13 (d, 6H). 2,88 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,07 (d, 1H).

EXEMPLE 102

Acide 4-[l-[l[[4-(l-méthyIéthyl)phényl]suifonyl]-5-(chloro)-1H- indol-2- yl]-1-éthènyl]-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 101, on a obtenu l'acide désiré sous la forme d'une poudre beige (rendement = 34 %).

F = 236°C.

En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de l'aniline correspondante, on a obtenu les composés des préparations XL, XLÎ, XLII, XLIII.

XLIV et XLV.

PREPARATION XL

N-[2-iodo-4-(terbutyl)-phényI]-3-(l,l-diméthyléthyl) benzènesulfonamide

Aspect : huile marron

Rendement : 93% H RMN (DMSOd*. 300 MHz)

δ = 1,20 (s, 9Η), 1,22 (s, 9H), 6,97 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,51 (t, ! H). 7,58 (dt, 1H), 7,69 (dd, 1 H). 7,73 (d. 1H), 9,55 (s, 1H), PREPARATION XL!

N-[2-iodo-4-bromo-pht'nyl]-3-( l,l-diméthyléthyl) benzènesulfonamide

Aspect : solide noir

Rendement : quantitatif

F= 145°C

PREPARATION XLII

N-[2-iodo-4-(trifluoromethyI)-5-fluoro-phényl]-3-( l,l-diméthyléthyl)

benzènesulfonamide

Aspect : huile jaune

Rendement : 92%

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

Ô = 1,24 (s, 9H), 7,19 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).

PREPARATION XLM

N-[2-iodo-4-meth I -phényl]-3-( 1 , 1 -dimethyléth I) benzènesulfonamide

Aspect : pâte jaune

Rendement : quantitatif

Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)

δ = 1 ,24 (s, 9H), 2,21 (s. 3H), 6,90 (d. 1H), 7, 11 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7,68 (td. 1 H), 9,55 (s.1H).

PREPARATION XLIV

N-[2-iodo-3-chloro-4-ehloro-phényl]-3-(l,l-diméthyIéthyI) benzènesulfonamide

Aspect : solide beige

Rendement : 65%

F= 148°C PREPARATION XLV

N-[2-iodo-6-nuoro-phényl]-3-(l -diméth> Iéthyl) ben/ènesulfonamide

Aspect : solide blanc

Rendement : 69%

F= 133°C

EXEMPLE 103

Acide 4-[( _J RS)-hydroxy[l-[[3-(l,l-dîméthyléthyl)phényl]suIfon yI]-5-(terbutyl)- 1 H-indol-2 - l ] méthy 1 ] benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XL et de l'acide 4-( 1 -hydroxy-2-propynyl ) benzoïque, on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile marron (rendement = 40 %).

Ή RMN (DMSOd _ft , 300 MHz)

δ = 1,15 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,93 (m, 3H).

EXEMPLE 104

Acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyI] -5-(bromo)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLI, on a obtenu le composé attendu sous l forme d'un solide marron (rendement = 77 %).

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1,19 (s, 9H). 3,85 (s, 3H), 6,48 (m, 2H). 6,60 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,66 (dt, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,98 (d, 1H).

Acide 4-f(^S)-hydroxy[l-[[3-(1 -diméthyIéthyl)phényl]sulfonyI]-5-(trifliioro)-6- fluoro-lH-indol-2-yl]méthyl |benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLII. on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile jaune (rendement = 80 %),

Ή RMN (DMSÛ , 300 MHz) δ = 1,21 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,77 (td, 2H), 7,94 (d, 3H), 8,08 (m, H).

EXEMPLE 106

Acide 4-[(^S)-hydroxy[l-[[3-(l _» l-diméthyléthyl)phényI]suItonyl]-5-(methyl)-lH- indol-2-yl ]méth l]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLIII. on a obtenu le composé attendu sous la forme d ^' une huile jaune (rendement = 38 %).

Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)

δ = 1 , 17 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,85 (s, 3 H), 6,37 (s large, 1H), 6,45 (s large, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,30 (s, I I I), 7,44 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (td, 1H), 7,67 (td, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,93 (d, 2H). EXEMPLE 107

Acide 4-[( _J RS)-hydroxy[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfony l]-4-(chIoro)-5- (chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLIV, on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile jaune (rendement = 85 %).

Ή RMN (DMSOd^, 300 MHz)

δ = 1,20 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,66 (td, 1H), 7.74 (td, 1H), 7,84 (t, I H). 7,94 (d, 2H), 8,04 (d, 1H). EXEMPLE 108

Acide 4-[[l-[l3-(l _» l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyIj-5-(terbutyl)-lH-in doI-2- yl ]méthyl ]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 103, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 73 %).

Ή RMN (DMSOde, 400 MHz) 5 = 1,13 (s, 9H), 1,27 (s, 9H), 3,84 (s, 3H). 4,45 (s, 2H), 6,46 (s, 1 H). 7,35 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,47 (d, I H), 7,57 (td, 1H), 7,58 (d. 1H), 7,67 (td, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,96 (d, 1H). EXEMPLE 109

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényI]sulfonyl].5-(bromo)-l H-iiidol-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 104, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 24 %).

Ή RMN (DMSOd _ô , 300 MHz)

δ = 1,18 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,00 (d, 1H). EXEMPLE 110

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényi]sulfonyl]-5-(trifluor o)-6-fluoro-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 105, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 48 %).

Ή RMN (DMSOde, 400 MHz)

δ = 1,20 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,09 (d, 1H). EXEMPLE 111

Acide 4-[[14 _t [3-(l,l-diméthyléthyl)phényï]sulfonyl]-5-(m2thyl)- lH-indol-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 106, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 70 %).

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,16 (s, 9H). 2,32 (s, 311), 3,84 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,41 (s, I II), 7,13 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7,54 (td, I II). 7,63 (t, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,90 (m, 3H). EXEMPLE 112

Acide 4-f[14 _^ [3-(l,l-diméthylétliyl)phényI]sulfonyl]-4-(chloro)5 -(chloro)-lH- indoI-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 107, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 65 %).

Ή RMN (DMSOde, 400 MHz)

δ = 1, 19 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,59 (td, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,06 (d, 1H). EXEMPLE 113

Acide 4-[[ I -[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-fluoro-1H-indo l-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLV, on a obtenu l'acide 4-[ (/f.S ^' )-hydroxy[ 1 -[ [ 3-( 1 , 1 -diméthyléthyl )- phényl jsulfonyl ]-6-(fluoro)- 1 //-indol-2-yl |méthyl |benzoïque. méthyl ester qui est engagé sans purification dans l'étape suivante.

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile blanche (rendement = 47 %).

Ή RMN (DMSOd _é , 400 MHz)

δ = 1,17 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,61 (s large, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,21 (m,

1H), 7,35 (d, 111). 7,41 (d, 211), 7,44 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7.70 ( dt, 1H),

7,92 (d, 2H).

EXEMPLE 114

Acide 4-111 -[ [3-( 1 -méthv léthyDphényl Jsulfonyl )-5-( trifluorométhyl)- l//-indol-2- yl jméthyl |henzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l ^' exemple 108, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).

F = 180°C,

EXEMPLE 115

Acide 4-[[l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(pyrrolidin)- 1H-indol-2- yl]méthyl jbenzoïque, méthyl ester

A une solution de 260 mg (0,48 mM) d'acide 4-[[l-[[3-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonyll-5-(bromo)-1H-indol-2-yl]m� �thyl]benzoïque méthyl ester obtenu à l'exemple 109 et de 200 mL (2,41 mM) de pyrrolidine dans 10 mL de toluène ont été additionnés 204,22 mg (0,96 mM) de potassium phosphate tribasique, 14,36 mg (0,05 mM) de 2-(di-tert-butylphosphino)biphényI, 44,05 mg (0,05 m M) de Pd ₂ (dba)3. Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde, puis dilué dans 50 mL d'HCl (IN) et extrait deux fois par 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chroniatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 40 mg d'acide 4- I I I -[ [3-( l -méthyléthyl)phényl ]sulfonyl ]-5-( pyrrolidin)- l/Y-indol-2-yl |méthyl ] benzoïque, méthyl ester sous la forme d'une pâte incolore (rendement = 15 %).

Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)

δ = 1,17 (s, 9H), 1,93 (m, 4H), 3, 17 (m, 4H), 3,84 (s, 3H). 4,41 (s. 2H), 6,32 (s, 1H). 6,50 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (dd, 1 H ), 7,61 (t, 1H), 7,67 (d, 1 H). 7,81 (d, 1H), 7,90 (d, 2H).

EXEMPLE 11.6

Acide 4-[[l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]suIfonyI]-5-(pyrrolidin)- 1H-îndoI-2- yl]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 1 15, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 34 %). F = 90°C.

EXEMPLE 117

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-5-(trifluor o)-6-fluoro-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque.

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 110, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 34 %).

F = 175°C.

EXEMPLE 118

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(méthyl) -1H-indol-2- y 1 Jméthy I |benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 111, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 24 %).

F = 161 T.

EXEMPLE 119

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-4-(chIoro)- 5-(chloro)-1H- indoI-2-yl]méthyl]benzoïque.

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 112, on a obtenu le produit attendu sous forme d ^' une poudre blanche

(rendement = 61 %).

F = 216°C.

En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du chlorure du dérivé sulfonylé correspondant et du composé de la préparation VII, on a obtenu les composés des exemples, ci-après. EXEMPLE 120

Acide 4-[ 1 (6-méthoxy-3-pyridinyI)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l//-i ndol-2- y I jméthyl ]benzoïq ue

Aspect : pâte beige Rendement = 13 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 3,88 (s, 3H), 4,54 (s, 2H). 6,62 (s, 1H), 6.87 (d, 1 H). 7,32 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,27 (d, 1 H), 8.66 (d, 1H).

EXEMPLE 121

Acide 4-[[l-[4-chloro-3-méthyI-phénylsuIfonyl]-5-(trifluorométh yI)-1H-indoi-2- yl]méthyl]benzoïque

Aspect ; pâte beige

Rendement : 22 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 2,25 (s, 3 H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,24(d, 1H). EXEMPLE 122

Acide 4-[[l-[benzofuran-2-suIfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H-indol- 2- l J méthyl ]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 10 %

Ή RMN (DMSOd _f ,, 250 MHz)

δ = 4,56 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (t, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,94(d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.23 (d, 1H).

EXEMPLE 123

Acide 4-f[l-[4-propoxy-phénylsuIfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H-in dol-2- yl ]méthyl ]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 27 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

5 = 0,93 (t, 3H), 1.68 (sept, 2 H). 3,96 (t, 2H). 4,51 (s, 2H ). 6,55 (s, 1 H), 7,00 (d, 2 H). 7,33 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12.76 (s large, 1H). EXEMPLE 124

Acide 4-[[ l-[3-chloro-4-dinuorométhoxy-phén l.sulfonyI]-5-(trifluorométh l)- l//-indol-2-yl]méthyI]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement: 10 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 4,54 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,26(d, 1H), 12,82 (s large, 1H).

EXEMPLE 125

Acide 4-[| l-(4-méthyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4Joxazine-6-sulfon yl]-5- (trinuoroinéthyl)-1H-indol-2-yl]niéthyI]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 23 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 3,19 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,31 (d, 1H). EXEMPLE 126

Acide 4-[ [ l-[3-dinuorométhylsulfanyl-phénylsulfonyI]-5-(trifluoromé thyl)-l//- indol-2-yl]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 14 %

Ή RMN (DMSOd . 250 MHz)

δ = 4,5 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,87 (m, 5H), 7,65 (dd. 1H), 7,98 (s, 1H). 8,24 (d, 1H).

EXEMPLE 127

Acide 4-[[ l-[4-isobutoxy-phénylsulfonyI]-5-(trinuorométhyl)-1H-indol -2- yljméthyljbenzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 32 % Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 0,93 (cl, 6H), 1,97 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,55 (s, ! H). 7,00 (d, 2H),

7.33 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H).

EXEMPLE 128

Acide 4-[[l-[4-(3-méthyl-butyl)-phényisulfonylJ-5-(trifluoromét hyl)-1H-indol-2- yl ]méthyl ibenzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 33 %

Ή RMN (DMSOd _f i, 250 MHz)

δ = 0,86 (d, 6H), 1,41 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,32 (d, 2H),

7.34 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,75 (s large, 1H).

EXEMPLE 129

Acide 4-[[l-[4-(morpholine-4-carbonyl)benzenesulfonyl]-5-(trifluor ométhyI)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 9 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 3,41 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 6,63 (s, 1 H), 7,35 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H), EXEMPLE 130

Acide 4-l( l-|(6-phenoxy-3-pyridinyl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyI)-lH- indol-2- yl ]méthyl Ibenzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 16 %

1 Η RMN (DMSOd ,. 500 MHz)

δ = 4,53 (s, 2H), 6,61 (s. 1H), 7,08 (d, 1H). 7,16 (d. 2H), 7,27 (t, M), 7,34 (d, 2H), 7,43 (td, 2H). 7,63 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,19 (dd, 1 H), 8,26 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 12,93 (s large, 1 H). EXEMPLE 131

Acide 4-[[l-[4-(3,5-dIméthyI-pyrazol-1-yl)-phénylsuIfoiiyr]-5-{t rifluoroinéthyI)- 1H-indol-2-yI]méth l]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 21 %

Ή RMN (DMSOd _f ,, 250 MHz)

δ = 2,16 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,58 (s, 1 H). 7,36 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,91 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H). EXEMPLE 132

Acide 4-[[ l-[(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yI)sulfonyl]- 5- (trifluorométhyI)-1H-indol-2-yl]methyI] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 19 %

Ή RMN (DMSOd _é , 250 MHz)

δ = 1,24 (s, 6H), 1,71 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,63 (s large, 1H). EXEMPLE 133

Acide 4-[[l-[4-éthyI-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-ind ol-2- yl]méthyI]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 21 %

Ή RMN (DMSOd ₆ . 250 MHz)

S = 1, 12 (t, 3 H ). 2,62 (q, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,56 ( s. 1 H), 7,32 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,65 (s large, 1H). EXEMPLE 134

Acide 4-[ l -|4-méthyIphényI )sulfonyl)-5-(trilluorométhyI)-1H-indol-2- yljméthyljbenzoïque

Aspect : pâte beige Rendement : 20 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 2,32 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,33 (dd, 4H), 7,62 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,88 (d, 2H). 7,94 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,60 (s large, 1H).

EXEMPLE 135

Acide 4-[[l-|[6-(4-morphoIinyl)-3-pyridinyl]sulfonylJ-5-(trifluoro méth )-l//- indol -2-y 1] méthy 1] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 20 %

Ή RMN (DMSOd _ô , 250 MHz)

Ô = 3,60 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 12,82 (s large, 1H).

EXEMPLE 136

Acide 4-[[l-[4-chloro-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-ind ol-2- yl]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 22 %

Ή RMN (DMSOd _f i, 250 MHz)

δ = 4.50 (s. 2H), 6,60 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H). 12,86 (s large, 1H). EXEMPLE 137

Acide 4-( [l-[4-fluoro-pht'nyIsulfonyl]-5-(trifluorométhyI)-l//-indol -2- yl Jméthyl Ibenzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 8 %

1 H RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 4,51 (s, 2H), 6,58 (s, 111), 7,35 (dd, 4H), 7,64 (dd, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). 12,91 (s large, 1H). EXEMPLE 138

Acide 4-[[l-[4-méthoxy-phényIsulfonylI-5-(trifluorométhyI)-1H-i ndoi-2- yl jméthyl ]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 16 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

Ô = 3,79 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 12,94 (s large, 1H). EXEMPLE 139

Acide 4-[[l-[4-propyl-phényIsulfonyI]-5-(trifluorométhyl)-1H-ind oI-2- yl]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 37 %

Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)

δ = 0,83 (t, 3 H). 1,52 (m, 2H). 2,56 (t, 2 H). 4.51 (s, 211), 6.56 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).

EXEMPLE 140

Acide 4-[[l-[4-pentyl-benzeènesulfonylJ-5-(trifluorométhyl)-1H-i ndol-2- y I [méthyl ]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 23 %

Ή RMN (DMSOd*. 500 MHz)

δ = 0,82 (t, 3H), 1,19 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7.32 (d. 2 H). 7,34 (d, 2H), 7,63 (dd, IH), 7,72 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, I H). 8,24 (d, 1H).

EXEMPLE 141

Acide 4-[il4,(3-méthylphényl)sulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-l//-i ndol-2- yI]méthyl]benzoïque

Aspect ; pâte beige

Rendement : 31 % 'H RMN (DMSOdô, 500 MHz)

δ = 2,26 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,23 (d, I H). EXEMPLE 142

Acide 4-[[l-[4-trifluorométhoxy-phénylsulfonyl]-5-(trifliioromé t yl)-lH-indol-2- yl ]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 21 %

Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)

δ = 4,51 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

EXEMPLE 143

Acide 4-[[l-[3-chloro-phénylsulfonyI]-S-(trifluorométhyl)-1H-ind oI-2-yl]méthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 20 %

Ή RMN (DMSOd _f i, 500 MHz)

Ô = 4,54 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,56 (t, 1H). 7,63 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).

EXEMPLE 144

Acide 4-[[l-[4-phénoxy-phényIsulfonyI]-5-(trifluorométhyl)-lH-i ndoI-2- yljméthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 14 %

Ή RMN (DMSOd _ô , 500 MHz)

δ = 4,50 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,97 (d, 2H). 7, 12 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,47 (d, 111), 7.63 (dd. 1H), 7.83 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, I H). EXEMPLE 145

Acide 4-[[ l-f3 rinuoromethoxy-phénylsulfonyl|-5-(trinuorométhyl)-l//-indo l-2- yl]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement ; 22 %

Ή RMN (DMSOd,,. 500 MHz)

Ô = 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, I H). 7,33 (d, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,87 (d, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EXEMPLE 146

Acide 4-[[l-[4'-chloro-biphényI-3-sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl] méthyl jbenzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 10 %

Ή RMN (DMSOd _f i, 250 MHz)

δ = 4,56 (s, 2H), 6,65 (s, 1H). 7,33 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,28 (d, 1H).

EXEMPLE 147

Acide 4-[[l-[4-chIoro-3-difluorométhoxy-phényIsuIfonyl]-5-(trifl uorométhyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 9 %

Ή RMN (DMSOd,,. 250 MHz)

δ = 4,50 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (t, 1H). 7,65 (m, 2H), 7,79 (d, 2H). 7,87 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 8,25(d, 1H), 12,88 (s large, 1H).

PREPARATION XL¥I

Acide 4-[[3-nuoro-5-tnnuorométhyI)-l//-indol-2^vI]méthy!]benzoï que, méthyl ester

 une solution de 1 g (3 niM) d'ester obtenu selon la préparation VII dans 50 niL d'acétonitrile ont été additionnés à 0°C 1,28 g (3,60 mM) de i -chIorométhyl-4- fluoro- 1 ,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tétra luoroborate). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 20 heures, puis dilué dans de l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution d'HCl (IN) puis NaCl. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (85/15 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 310 mg de produit désiré sous la forme d'une poudre orange (rendement = 29 %),

Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)

Ô = 3,83 (s, 3 H), 4,23 (s, 2H). 7,40 (m, 3 H), 7,49 (d, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7,93(d, 2H), 11,45 (s large, 1H).

EXEMPLE 148

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-dimét yléthyI)phényl]sulfonyl]-3-fluoro-5-( trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du composé de la préparation XLVI et du 3-ter-butyl phénylsulfonyl chloride, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 72 %).

Ή RMN (DMSOde, 400 MHz)

δ = 1 ,18 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4,54 (s. 2H), 7,32 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (d, 1H),

7,59 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 8.38 (d, 1H).

EXEMPLE 149

Acide 4-[[ l-[f3-( l -diméthyléthyl)phényI]sulfonyIl-3-nuoro-5-(trifIuorométh yl)- l/7-indol-2-yl]méthyl |-henzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 148, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 36 %).

F = 158°C.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 12, au départ du composé de la préparation VIII et du dérivé sulfonylé correspondant, on a préparé les exemples ci-après. EXEMPLE 150

Acide 4-[Il-[3-chloro-4-fluoro-phénylsulfonyl]-5-ic loro)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 7 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 4,49 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,35 (dd, 1 H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, I H), 7,81 (d, 2H). 7,87 (d, 2H), 8,05(d, IH), 12,65 (s large, I H). EXEMPLE 151

Acide 4-[[l-[biphényI-4-suIfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthy l]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 7 %

Ή RMN (DMSOd _ô , 250 MHz)

δ = 4,51 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,35 (d, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,63 (dd, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,05(d, 1H), 12,84 (s large, 1H).

EXEMPLE 152

Acide 4-[[l-[4-propyI-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yI]m� �thyI] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 26 %

Ή RMN (DMSOd _ô , 250 MHz)

δ = 0,83 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 4,47 (s, 2H). 6,40 (s, I H). 7,33 (dd, 5H), 7,60 (dd, IH), 7,68 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, I H ). 12,85 (s large. 1H).

EXEMPLE 153

Acide 4-[ [ l-[3-nuoro-4-fluoro-phénylsulf ^' onyl]-5-(chloro)-lH-indoI-2- y! Jméthyl ]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 10 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz) § = 4,49 (s, 2H), 6,49 (s, 1 H), 7,34 (m, 3H), 7.59 (dd. IH), 7,63 (d, 1H), 7,70 (m, 1H),

7,82 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).

EXEMPLE 154

Acide 4-[[l-[3-fluoro-phényisulfonyI]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]m� �th l] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 18 %

1H RMN (DMSOd _é , 250 MHz)

δ = 4,49 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,58 (m, 5H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,80 (s large, 1H).

EXEMPLE 155

Acide 4-[[l-[4-ter-butyl-phénylsulfonyl]-5-ichloroJ-1H-indoI-2-yl ]méthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 21 %

Ή RMN (DMSOd _é , 250 MHz)

δ = 1,22 (s, 9H), 4,47 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).

EXEMPLE 156

Acide 4-[[l-[4-trifluoromethoxy-phénylsul onyl]-5-(chloro)-1H-indoI-2-yl] méthyljbenzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 10 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 4,47 (s, 2H), 6,46 (s, I H), 7,32 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,63 (d, 1H). 7,86 (d, 211). 7,91 (d, 2H), 8,04 (d, I H), 12,58 (s large, IH).

EXEMPLE 15?

Acide 44.[l-[2 -dihydro-benzo[ 1,4]dioxine-6-sulf ^' onyl]-5-(chloro)-lH-indol-2-y! | méthy 1 Ibenzoïque

Aspect : pâte beige Rendement ; 23 %

Ή RMN ( DMSOd . 250 MHz)

δ = 4,25 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 6,44 (s, I H), 6,95 (d, 1H), 7,08 (dd, 1 H), 7,30 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H). 12,88 (s large, 1H),

EXEMPLE 158

Acide 4-[[l-[4-trifluoro-phénylsuIfonyI]-5-(chIoro)-1H-indol-2-yl JméthyI] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 1 1 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 4,48 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H). EXEMPLE 159

Acide 4-[[l-[4-ethyI-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indoI-2-yl]mé thyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 24 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 250 MHz)

δ = 1 ,12 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,60 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).

EXEMPLE 160

Acide 4-[[l-[4-chIoro-phénylsulfonyIJ-5-(chloro)-1H-indoI-2-yl]m� �thyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 19 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 4,46 (s, 2H), 6,44 (s, I H), 7,34 (m, 3H), 7,59 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 12.89 (s large. 1 H).

EXEMPLE 161

Acide 4-[[5-chloro-1-[(3-méthylphényl)siiIfonyl]-1H-indol-2-yl]m éthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige Rendement : 24 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 2,26 (s, 3 H). 4,49 (s. 2H), 6,46 (s, 1HJ, 7,34 (m, 3 H), 7,42 (d, 1 H), 7,48 (m, 2 H). 7,58 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,01 (d, I H).

EXEMPLE 162

Acide 4-[[l-[4-isopropoxy-phénylsulfonyl]-5-(chIoro)-1H-indol-2-y l]méthyI] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 6 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).

EXEMPLE 163

Acide 4-[[5-chloro-1-(2-naphthalényIsulfonyl)-1H-indol-2-yI]méth yl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 9 %

'H RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 4,56 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,85 (d, 2 H). 8,01 (t, 2H), 8,13 (t. 2H), 8.6 l (d. 1H), 12,86 (s large, 1H).

EXEMPLE 164

Acide 4-[[l-[3-chloro-phénylsulfonyIJ-5-(chIoro)-1H-indol-2-yl]m� �thyI] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 16 %

¾ RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 4,49 (s, 2H), 6,54 (s, 1 H). 7,33 (d, 2H), 7,35 (dd, IH). 7,55 (t, 1 H). 7,60 (t, ! H). 7,64 (d, 111). 7,75 (m, 2H), 7,87 (d. 2H), 8,03 (d. 1 H), 12.87 (s large, I H). EXEMPLE 165

Acide 4-[[l-[4-méthoxy-phénylsuIfonyl]-5-(chloro)-1H-indoI-2-yl] méthylJ benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 25 %

Ή RMN (D SOd ₆ , 250 MHz)

δ = 3,79 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,37 (s, I H). 7,01 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H). EXEMPLE 166

Acide 4-[[l-[3-méthoxy-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl] méthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 27 %

Ή RMN (DMSOd _é , 250 MHz)

δ = 3,74 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7, 14 (t, 1H), 7,24 (ddd, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,45 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).

EXEMPLE 167

Acide 4-[[l-[4-fluoro-phényIsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]m� �thyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 19 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

ô = 4,47 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,87 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 7,90 (m, 4H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).

EXEMPLE 168

Acide 4 |5-chloro-l-[[4-( l -diméth Ipropyl)phénylIsulionyl]-l//-indol-2- yIlméthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 19 %

Ή RMN (DMSOdé, 250 MHz) δ = 0,53 (t, 3H), 1, 18 (s, 6H), 1,56 (q, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,43 (s. 1H), 7,29 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H). EXEMPLE 169

Acide 4-[l5-chloro-1 (6-méthoxy-3-p ridinyl)sulfon l]-l//-indol-2- yI]rnéthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 19 %

Ή RMN (DMSOde, 500 MHz)

Ô = 3,88 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H). EXEMPLE 170

Acide 4-[[l-[4-pentyl-phényIsulfonyI]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]m� �thyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 10 %

1 Η RMN (DMSOd _é , 500 MHz)

δ = 0,82 (t, 3H), 1,23 (m. 4H), 1,51 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,59 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H). 12,89 (s large, 1H). EXEMPLE 171

Acide 4-[[5-chloro-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl|-l//-indol-2-yIjm éthyl]benzoïqu

Aspect : pâte beige

Rendement : 10 %

Ή RMN (DMSOde, 250 MHz)

δ = 2,32 (s, 3 H), 4,47 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,88 (d, 2H). 8,02 (d, 1H). 12.91 (s large. 1H). EXEMPLE 172

Acide 4-[I l-[3 ^, -nuoro-biphényl-4-sulfonyl]-5-(chloro)-l//-indol-2- l]méthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 23 %

Ή RMN (DMSOd _é , 500 MHz)

δ = 4,51 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,54 (m, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,86 (m, 6H), 8,09(d, 1H), 12,90 (s large, IH). EXEMPLE 173

Acide 4-[[5-chloro-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-7 -yl)sulfonyI]- lH-indoI-2-yl]méthyl]-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 17 %

Ή RMN (DMSOd _ô , 500 MHz)

Ô = 1,24 (s, 6H), 1,71 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H). EXEMPLE 174

Acide 4-[[l-(1,3-benzodioxoI-5-ylsuIfonyl)-5-chloro-1H-indoI-2- yl]méthyl]benzoïque

Aspect ; pâte beige

Rendement : 30 %

Ή RMN (DMSOdc, 500 MHz)

δ = 4,48 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,00 (d, 1 H), 7, 19 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H). EXEMPLE 175

Acide 4-[ [5-chloro-l-[(6-phénoxy-3-pyridinyl)sulfonyl]-lH-indoI-2- yl]méthyl |benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 6 % Ή MN (DMS04, 500 MHz)

δ = 4,49 (s, 2Η). 6,45 (s, M), 7,08 (dd, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7.44 (td, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (d, I H). 8,15 (dd, 1H),

8.64 (d, 1H), 12.90 (s large, I H).

EXEMPLE 176

Acide 4-[[5-chloro-1-(éthyIsulfVmyl)-l//-ind l-2-yl]méthyl]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 24 %

Ή RMN (DMS0 , 500 MHz)

Ô = 1,04 (t, 3H), 3,47 (q, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 12,92 (s large, 1H). EXEMPLE 177

Acide 4-[[l-rbenzofuran-2-sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méth yI]benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 6 %

Ή RMN (DMSOdg, 250 MHz)

δ = 4,52 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,61 (d, 1H),

7.65 (d, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 12,86 (s large, 1H).

EXEMPLE 178

Acide 44. [5-chloro-1-[(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépin-7-yl)sulfony lJ-l//- indol-2-yl J méthyl] -benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 25 %

Ή RMN (DMSOd _é , 500 MHz)

δ = 2.10 (m. 2H), 4,14 (t, 2H), 4,21 (t. H). 4,46 (s, 2H). 6,48 (s, 1H). 7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,37 (dd, I H). 7,63 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,02 (d, I H), 12,88 (s large, 1H). EXEMPLE 179

Acide 4-[[l-[4'-fluoro-bip ényl-4-siilfonyl]-5-(chloro)-1H-indoï-2-yl]méthyl] benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement : 9 %

Ή RMN (DMSOd _f e 250 MHz)

δ = 4,50 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,61 (d, I I I). 7,80 (m, 8H), 8,09 (d, 1H), 12,91 (s large, 1 H). PREPARATION XLVII

i\-[2-iodo-4-chloro-phényl]-méthanesulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du 2-iodo-4- chloroaniline et du chlorure de méthanesulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement quantitatif).

Ή RMN (DMSOds, 300 MHz)

δ = 3,06 (s, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 9,34 (s, 1H).

EXEMPLE 180

Acide 4-[[5-chloro-1-(méthylsuIfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyI]benzo ïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XLVII, on a obtenu le composé attendu sous forme d ^' un solide blanc

(rendement = 48 %).

F=143°C

EXEMPLE 181

Acide 4-[[5-chloro-l-(méthylsulfonyl)-lH-indol-2-yI]méthyl]benzo ïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple

180, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement =

88 %).

F = 244°C.

PREPARATION XL III

Chlorure de 3,3-diméthyï-2,3-dihydro-benzofuran-5-suIfonique A une solution de 3,80 g (25,64 mM) de 3-diméthyl-2,3 dihydro-benzofuran dans 8 mL d'éther éthylique, 5,48 mL (102,56 mM) d'acide sulfurique en solution dans 48 mL d'éther éthylique ont été ajoutés goutte à goutte à 0°C. Le milieu réaetionnel a été agité à température ambiante pendant 30 minutes puis au reflux pendant 20 heures et évaporé sous vide.

Le résidu ainsi formé a été dilué dans 250 mL de dichlorométhane puis traité avec 15,27 mL (177.86 mM) de chlorure d'oxalylc et 1,28 mL de diméthyl formamide. Le milieu réaetionnel a été agité à température ambiante pendant 16 heures, puis évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par du cyelohexane puis par un mélange eyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 720 mg de chlorure de 3.3-diméthyl-2 J-dihydro-benzofuran-5-sulfonique sous forme d'une huile jaune (rendement = 11%).

Ή RMN (DMSOd _f i, 300 MHz)

δ = 1,29 (s, 6H), 4,22 (s, 2H), 6,67 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H).

PREPARATION XLIX

N-(2-iodo-4-trifluoromethyI-phényl)-3,3-diméthyl-2,3-dihyd ro-benzofuran-5- sulfonamide

En opérant de façon analogue à la préparation X. au départ de 4- trifluoromethyl-2-iodo-aniline et du chlorure de 3,3-diméthyl-2,3-dihydro- benzof u ran- 5 - s u 1 f n y 1 (composé de la préparation XLVIII) on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 63 %).

! H RMN (DMSOd _é , 300 MHz)

δ = 1,25 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 6,93 (d, 1 H). 7,30 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,55 (dd. 1H),

7,71 (d, 1 H). 8,10 (s, 1H), 9,74 (s, 1H).

EXEMPLE 182

Acide 4-fl[l-[3,3-diméthyl-2,3-dihydro-beiizofuran-5-sulfonyl]-5- (chloro)-1H- indol-2-yl lméthyljbenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XLIX, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 50 ).

F= 160°C

EXEMPLE 183

Acide 4-[f[l-[3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(c hloro)-1H- indol-2-yI]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de Tester de l'exemple 182, on a obtenu le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 99 %).

F= 190°C.

EXEMPLE 184

Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]suIfonyl]-3-méthyI5- (trifluorométhyI)- 1H-indoI-2-yI]hydroxyméthyI]-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 64, au départ du composé de la préparation XXXIII et du 3-carbométhoxybenzaldéhyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d ^' une pâte incolore (rendement = 37 %).

Ή RMN (DMSOd _ô , 300 MHz)

δ = 1 ,14 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,51 (d, 1H), 6,80 (d, 1 H). 7,21-8,37 (m, 11H).

EXEMPLE 185

Acide 3-I[l-|[3-( l J-diméthyIéthyl)phényI]sulfonyl]-3-méthyl-5- (trinuorométhyl)-l//-indol-2-yI]méthyI|-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 184, on a obtenu le composé attendu sous forme d ^' une pâte jaune (rendement = 25 %).

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1 , 12 (s, 9H). 2,27 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,56 ( t. 1H), 7,65 (td, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,71 (dd. 1H), 7,78 (td, 1H), 7,98 (s, 1 H), 8,31 (d, 1H). EXEMPLE 186

Acide 3-[[l-[[3-(1 -diméthyléthyl)phényl]sulfonyIJ-3-méthyl5-(trifluoro

1H-indol-2-yllméthyIJ-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 185, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 75 %).

F= 194°C.

EXEMPLE 187

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]suifonyl]-3-méthyI-5 -

(trinuorométhyl)-1H-indol-2-yl]hydroxyméthyl]-benzoïqu e, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation XXXIII et du méthyl 4-formylbenzoate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement 51 %).

F= 65°C

EXEMPLE 188

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényI]sulfonyl]-3-méthyI-5 - (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 187, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une résine jaune (rendement 87 %).

Ή RMN (DMSOd _ft , 300 MHz)

δ = 1,12 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,56 (s, 2H). 7,21 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,56 (s. 1H), 7,65 (td, 1H), 7,71 (dd, 1 H). 7,83 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8.30 (d, 1H),

EXEMPLE 189

Acide 4-[ll-i[3-(1 -diméthyléthyI)p nyI]suIfonyl]-3-mét yl-5- (trifluorométhyI)-l//-indol-2-yl]rnéthyl]-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2 au départ de l'ester de l'exemple

188, on a obtenu le produit attendu sous fonne d ^' une poudre blanche (rendement 91 ).

F= 90°C W

1 19

EXEMPLE 190

Acide 5-[ 11 -[ [3-( 1 , 1 -diméth lét hy! )-phényl Jsulfony 11-5-trifluorométh l- 1 H-indol- 2-yl]-méthyl]-thiophène-2- arboxyIique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 185 au départ du composé obtenu 5 selon l'exemple 90, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 93%).

Ή RMN (DMSOd ₆ , 400 MHz)

δ = 1,16 (s, 9H). 3,78 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,71 (dd, 1H), 7,99 (s, I H). 8,27 (d, 1H).

0

EXEMPLE 191

Acide 4-{[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phényI]suIfonyl]-5-trifluor ométhyI-1H-indol- 2-yl]-hydroxy-méthyI}-l -méthyl- 1H-pyrrole-2-yl-carboxylique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la5 préparation III et du 4-formyl- 1 -méthyl- 1 H-pyrrole-2-carboxylate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 5 %).

Ή RMN (DMSOd _é , 300 MHz)

Ô = 1,15 (s, 9H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,00 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,44 (t, 1H),7,59 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,020 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).

EXEMPLE 192

Acide 4-{[ l-[|3-( l,l-diméthyIéthyI)-phényl]suIfonyl]-5-trifIuorométhyl-1H -indol- 2-yll-méthyl}-l-méthyl-1H-pyrrole-2-yl-carboxylique, méthyl ester

5 En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ de l'ester de l'exemple

191, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une résine marron (rendement 17 %). Ή RMN ( DMSOde, 400 MHz)

δ = 1 ,16 (s, 9H), 3,70 (s, 3 H). 3,79 (s, 311 ), 4,19 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,97 (d, IH), 7,48 (t, I I I), 7,61 (m, 311 ), 7,72 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,25 (d, 1 H).0

PREPARATION L

l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl|suIfonyr|-l//-indoie En opérant de façon analogue à la préparation 1 au départ de IH-indole et du chlorure de 3-( l ,l-diméthyléthyl)-phénylsulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 99 %).

Ή RMN (DMSOd,,. 300 MHz)

δ = 1,22 (s, 9H), 6,84 (d, 1H), 7,25 (t, I H ), 7,35 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, IH), 7,87 (t, I H). 7,97 (d, IH).

EXEMPLE 193

Acide 4-[ [ 1 -[ [ 3-( 1 , 1 -diméthyléthyl)phényl ]sulfony 1 ]- l//-indol-2-y l]

hydroxyméthylj-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation L et du méthyl 4-formylbenzoate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 34 %).

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

Ô = 1,17 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (td, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,67 (td, 2H), 7,81 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,02 (d, 1H).

EXEMPLE 194

Acide 4-[[l-[[3-(l»l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyll- lH-indoI-2-yl]méthyI]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé obtenu en 193, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 81 %). Ή RMN (DMSOd _ft . 400 MHz)

δ = 1,15 (s, 9H), 3,85 (s. 3H), 4,47 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 7,23 (td, 1H), 7,32 (td, I H). 7,37 (d, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,57 (dt, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,68 (dt, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (d, 1H).

EXEMPLE 195

Acide 4-| 1 1 -[ [ 3-< 1 , 1 -diméthyléthyl )phényl]suIfony 11- l//-indol-2-yïlméthyl]- benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2 au départ de l'ester de l'exemple

194, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement 100 %).

F= 175°C

PREPARATION LI

(4-bromo-2-fluoro-5-méthyI-phényI)-1-[[3-(l,l-diméthyIét hyl)phényl]sulfoiiyl]-5- (trifluorométhyl)-l//-indole-2-méthanol

En opérant de façon analogue à l ^' exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-nuoro-5-méthylbenzaldéhyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une mousse orange (rendement = 65 %).

Ή RMN (DMSOd _é , 300 MHz)

δ = 1,19 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73 (s, IH), 7,30 (d, 1H), 7,47 (t, 1 H). 7,54 (d, I H), 7,66 (td, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).

PREPARATION LU

2-[(4-bromo-2-fluoro-5-méthyl-benzyl]-1-[[3-(l,l- diméthyIéthyl)phényI|suIfonyI]-5-(trinuorométhyl)-1H-ind ole

En opérant de façon analogue à l'exemple 31 , au départ du composé de la préparation LI, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %).

Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)

Ô = 1,19 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,51 (t, IH), 7,57 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).

EXEMPLE 196

Acide 4-[[l-[[3-(l _» l-diméthyléthyl)phényll sulfonyl] -5-trifluorométhyl-1H-indoI- -v llméthylj-S-fluoro- -méthyl-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 67, au départ du composé de la préparation LU, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 44%),

F = 195°C. PREPARATION LUI

(4-bromo-2-méthyI-phényI)-1-[t3-(1 -diméthyléthyI)phényl]sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-l//-indole-2-méthanol

En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-fluoro-5-méthylbenzaldéhyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %).

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1,20 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 6,30 (d, I H), 6,50 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,68 (td, 2 H), 7,74 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).

PREPARATION LIV

2-[(4-bromo-2-méthyl-benzyl]-1-[[3-(l,l-dimét yléthyl)phényI]suIfonyI]-5- (trifluorométhyl)-1H-indole

En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de la préparation LUI, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une résine incolore (rendement = 69 %).

Ή RMN (DMSOdc, 300 MHz)

δ = 1,19 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H),7,78 ( td, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,33 (d, 1H).

EXEMPLE 197

Acide 4-| [ l-f[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl l -5-trifluorométhyl-l//-indol- 2-yl]méthyl |-3-méthyI-ben/.oïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 67, au départ du composé de la préparation LIV, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 31 %).

F= 135°C

En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXIX et du dérivé boronique correspondant, on a obtenu les composés des exemples ci-après. EXEMPLE 198

4-[[ l-[[3-( l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H

yl]méthyl]-benzènesulf ^' onamide

Aspect : huile marron

Rendement = 10 %

Ή RMN (DMS0 , 400 MHz)

δ = 1,18 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 111), 7,33 (s, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,66 (d, IH), 7,72 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, H). EXEMPLE 199

Acide 3-[[l-[[3-(1 -dimét yléthyl)-phényI]suIfonyI]-5-trifluorométhyI-1H-indol- 2-yl]méthyl]-4-fluoro-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 27 %

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1,19 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 13,01 (s large, 1H).

EXEMPLE 200

Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)-phényI]sulfonyl]-5-trifluor ométhyl-1H-indoI- 2-yl]méthyl]-5-fluoro-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 23 %

Ή RMN (DMSO k 300 MHz)

δ = 1,16 (s, 9H), 4.54 (s, 2H), 6,65 (s, I H). 7,36 (dt, 1H). 7,47 (t, I H). 7.54 (dd, 111).

7,63 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,58 (d, I H). 13,18 (s large, 1H).

EXEMPLE 201

Acide 3-| [l-I[3-( U-diméthyléthyl)-p^

2-yl]méthylJ-5-fluoro-ben2ûïque Aspect ; pâte beige

Rendement = 20 %

Ή RMN (DMSOd _é , 300 MHz) δ = 1, 17 (s, 9H), 4,47 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,67 (m, 5H), 7,95 (s, 1 H ), 8,27 (d, 1H), 13,21 (s large, 1H).

EXEMPLE 202

Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]suIfonylJ-5-trifluor ométhyl-1H-indoI- 2-yl|méthyl]-6-méthoxy-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 30 %

'H RMN (DMSOd _f i, 300 MHz)

δ = 1,17 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,54 (s large, 1 H).

EXEMPLE 203

Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyI)-phényl]sulfonyl]-5-trifluor ométhyl-1H-indol- 2-yI]méthyI]-4-eMoro-6-fluoro-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 9 %

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1,19 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,79 (m, 3H),

7,92 (s, 1 H), 8,33 (d, 1H), 13,43 (s large, 1H),

EXEMPLE 204

Acide 3-[[l-[[3-(1 -diméthyléthyI)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-in dol- 2 -y 11 met hy 1 J -5- py ri di ne carboxylique

Aspect: huile marron

Rendement = 17 %

Ή RMN (DMSOdg, 400 MHz)

δ = 1,16 (s, 9H). 4,57 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,65 (t, 3H), 7,71 (dd. 1 H), 7,96 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,73 (dd. 1 H). 8,95 (dd, 1H), 13,47 (s large, 1H). EXEMPLE 205

Acide 4-[[l-f[3-(1 -diméthyléthyl)-phényIJsulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-in dol- 2-yl]méthyl]-3-chloro-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 34 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 300 MHz)

Ô = 1,20 (s, 9H), 4,54 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,86 (dd, 1 H), 7,94 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 13,30 (s large, 1H). EXEMPLE 206

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluor ométhyl-1H-indoi- 2-yllméthyl)-2-chloro-benzoïque

Aspect: huile orange

Rendement = 4 %

Ή RMN (DMSOd _ô , 400 MHz)

δ = 1 ,17 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).

EXEMPLE 207

Acide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)-phényl]suIfonyl]-5-trii1uor ométhyl-1H-indoI- 2-yl]méthyl]-2-méthoxy-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 30 %

Ή RMN (DMSOd ₆ , 300 MHz)

δ = 1,20 (s, 9H), 3,53 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 7,16 (t, 1 H), 7,35 (dd, 1H), 7,57 (t, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,33 (d, 1H), 12,95 (s large, 1 H).

EXEMPLE 208

Acide 3-[[l-[[3^ -diméthyléthyl)^hé^

2-yl]méthyIJ-4-méthoxy-benzoïque

Aspect ; pâte beige

Rendement = 28 % Ή MN (DMSOdô, 300 MHz)

5 = 1,21 (s, 9H), 3,79 (s, 3H). 4,37 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,67 (m. 3H), 7,76 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,30 (d, 1 H). 12,60 (s large, 1H).

En opérant de façon analogue à l ^' exemple 69. au départ de la préparation XXX et du dérivé boronique con'espondant, on a obtenu les composés des exemples 209 et 210 ci-après.

EXEMPLE 209

Acide 4-[[ l-l[4-( l-méth léthyl)-phényllsulf nyl|-5-trinuorométh l-1H-indol-2- yl]méthyl]-2-chlorobenzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 24 %

Ή RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 1, 14 (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 13,31 (s large, 1H).

EXEMPLE 210

Aeide 3-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)-phényl]suIfonyl]-5-trifluor ométhyl-1H-indol- 2-yI]méthyI]-6-fluoro-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 37 %

Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)

δ = 1 , 14 (d, 6H), 2,92 (sept, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (m, 1H). 7,64 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,97 (s. 1H), 8,26 (d. 1H), 13,20 (s large, 1H).

En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXXI et du dérivé boronique correspondant, on a obtenu les composés des exemples 21 1 et 212 ci-après.

EXEMPLE 211

Acide 4-|[ l-| |4 néthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yllméthyl]-2-chl<)ro-benzoï que Aspect : pâte beige

Rendement = 37 %

Ή RMN (DMSOd,,. 300 MHz)

8 = 2,75 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 4,23 (t, 2H). 4,50 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,25 (dd. 1H), 7,34 (d, 1H), 7,64 (dd. 1H), 7,75 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 13,27 (s large, 1H).

EXEMPLE 212

Acide 3-[[ l-[[4-méthyl-3,4-dih dro-2H-benzol 1,4joxazin-6-yl|-suIfonyl]-5- trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-6-nuoro-benzoïque

Aspect : pâte beige

Rendement = 22 %

'H RMN (DMSOd _ô , 300 MHz)

Ô = 2,75 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,49 (td, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 13,20 (s large, 1H).

En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXXII et du dérivé boronique correspondant, on a obtenu les composés des exemples 213 et 214 ci-après.

EXEMPLE 213

Acide 3-[[l-[(2,3-di ydro-benzof1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl]-5-chloro-1H-indol-2- yllméthyIj-5-pyridine carboxylique

Aspect : pâte beige

Rendement = 19 %

¾ RMN (DMSOde, 300 MHz)

δ = 4,24 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1 H). 7,63 (d, I H ). 8,01 (t, 1H), 8,03 (d. I H), 8,73 (d, 1H),

8,96 (d, 1H), 13,38 (s large, 1H).

EXEMPLE 214

Acide 3-[[l-[(2J-dihydro- benzol 1,41dioxin-6-yl)sulfonyl)-5-trinuorométhyl-1H- indol-2-yl|méthyl]-4-ttuoro-benzoïque Aspect : pâte beige

Rendement = 39 %

Ή RMN (DMS0 , 300 MHz)

δ = 4,23 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06 (d. 1H), 7,27 (m. 2H), 7,34 (dd, 1 H), 7,49 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 13,20 (s large, 1H).

EXEMPLE 215

Acide 4-[(^S)-hydroxy[l-t[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suifonyl] -5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XI et de l'acide 4-(l-hydroxy-2-propynyl)benzoïque, on a obtenu le produit désiré sous la forme d'une poudre orange (rendement = 89 %).

F= 60°C

EXEMPLE 216

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényl]sulfonyI]-5-(trifluor ométhyI)-1H- indoI-2-yl]fluoro-méthyl]benzoïque, méthyl ester

A une solution de 0,3g ( 1 ,83 mM) de trifluorure de diéthylaminosulfure dans 3 inL de dichlorométhane refroidie à -78°C, 1 g (1,83 mM) d'acide 4-\(RS)- hydroxyl 1-| [ 3-( 1 J -diméthyléthyl)phényl |sulfonyl |-5-(trifluorométhyl)- l H-indol-2^ y 1 ] méthyl ]benzoïque. méthyl ester (exemple 215) en solution dans 16 mL de dichlorométhane ont été ajoutés goutte à goutte à - 78°C. Le milieu réactionnel a été agité à - 78°C pendant 30 minutes. Puis, le mélange réactionnel a été dilué avec 50 mL de dichlorométhane. La phase organique a été lavée avec 50 mL de Na ₂ C0 ₃ puis deux fois par 50 L d'eau. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en l liant par un mélange eyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 858 mg d ^' ester désiré sous la forme d'une poudre orange (rendement = 8 %).

Ή RMN (DMSOd ₆ , 300 MHz) δ = 1,19 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,73 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,53 (d, 1 H). 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,81 (td, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,06 (d, 3 H), 8,33 (d, 1H).

EXEMPLE 217

Acide 4-[[l-| |3-(ia-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trinuorométhyl) -1H- indol-2-yI]fluoro-méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 216, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 55 %).

F = 170°C.

EXEMPLE 218

Acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]sulfonyl] -5- (trifluororaéthyI)-1H-indol-2-yl]méthyI]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 215, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 94 %).

F = 110°C. EXEMPLE 219

Acide 4-[l-[[3-(l,l-diraéthyIéthyl)phényI]sulfonyl]-5-(trifluor omethyl)-lH-indoI- 2-yl ]carbonyl jbenzoïque

En opérant de façon analogue à l ^' exemple 93, au départ du composé de l'exemple 218, on a obtenu le produit attendu sous la forme d'une poudre blanche (rendement : 8 7c).

F= 180°C

EXEMPLE 220

4-[ l-[[3-( U-diméthyléthyI)phényllsul^

yI]méthyI]benzonitrile

En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXIX et de l'acide 4-cyanophényl boronique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 38 ). F = 47°C.

EXEMPLE 221

4-[l-[3-(1 -diméthyléthyl)phényI]su ^' onyl]-5-itrifluorométhyl)-1H-indoI-2H- tétrazol-S-yl-benzyl

A une solution de 565 mg (1,14 m M) du benzonitrile obtenu selon l'exemple 220 dans 16,95 mL d'ortho-xylène, on a ajouté 819,73 mg (3,98 mM) d'azidotriméthylétain, puis le milieu reactionnel a été agité une nuit au reflux. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d ^' éthyle avec un gradient allant de (90/10 ; v/v) jusqu'à (20/80 ; v/v) puis avec de l 'éluant dichlorométhane / méthanol de (100/0 ; v/v) à (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 66 %).

F= 100°C

EXEMPLE 222

3-[[4-[l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényI]suIfonyI]-5-(trifl uorométhyl)-1H- indoI-2-yI |méthyl]-phényl]-4H-[ 1,2,4JoxadiazoI-5-one

A une solution de 444 mg (0,89 mM) du benzonitrile obtenu selon l'exemple

220 dans 1 mL d'éthanol et 1 mL de triéthylamine, 587,07 mg (3,58 mM) d ^' hydroxylamine sulfate ont été ajoutés puis le milieu réactionnel a été chauffé une nuit à 80°C. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite puis dissout dans du CFLCk Les sels ont été éliminés par filtration et le filtrat a été évaporé.

Au résidu ainsi formé, dissout dans 1 ,5 mL de pyridine. on a ajouté à 0°C 343 μΐ, (3,59 mM) de chlorofermate d ^' éthyle, puis le milieu réactionnel a été agité trente minutes à température ambiante et une nuit au reflux. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec C1 (IN) puis avec NaCl. Les phases organiques réunies ont été concentrées sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle (90/10 ; v/v) jusqu'à (20/80 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (rendement : 12 %).

F= 175°C PREPARATION LV

4- [l -l[3-( 1 ,1-diméthy léthyl)phényl JsuIfonyl]-5-(trifluorométhy I)-1H-indoI-2- y 1 Jméthy 1 Jbenzaldéhy de

En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXIX et de l'acide 4-formylphényl boronique. on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 22 %).

Ή RMN (DMSOd , 300 MHz)

δ = 1,17 (s, 9H), 4,55 (s, 2H), 6,62 (s, 1 H). 7,46 (m, 3H), 7,67 (m, 4H), 7,86 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8,27 (d. 1H), 9,99(s, 1 H). EXEMPLE 223

5- tl-[4 1-[[3-(14-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoromét hyl)-1H-indoI- 2-yl]méthyl]-phényI]-méthylidène]-2-thioxo-thiazoIin-4-o ne

A une solution de 131 mg (0,26 mM) du benzaldéhyde obtenu selon la préparation LV et 34,93 mg (0,26 mM) de rhodanine dans 1 mL de toluène, on a ajouté une solution de 18,13 μL· (0,18 mM) de pipéridine et 10,52 μL (0,18 mM) d'acide acétique dans 5 mL de toluène, puis le milieu réactionnel a été agité 2 heures à 120°C. Le milieu réactionnel a été dilu avec de l'eau puis extrait a l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été concentrées sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparât ive et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H ₂ O/CH ₃ CN/ 0, 1 % TFA, Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre jaune (rendement = 12 %).

Ή RMN (DMSOdô, 300 MHz)

δ = 1,17 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 6,60 (s, 1 H), 7,39 (d, 2H), 7,47 (m. 2H), 7,56 (d, 2H), 7.60 (s, 1 H ). 7,63 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,68 u. 1H), 7,72 (td, 1H), 7,95 (s, 111). 8,27 (d, 1 H). 13,79 (s large , 1H), EXEMPLE 224

Acide N 44-[[l-[[3-(1 -diméth léthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyI]benzoyll-hydrazinecarboxylique, terbutyl ester

A une solution de 400 mg (0,78 mM) de l'acide 4-[[l-[[3-(l,l - diméftyléthyl)phényl]sulfonyl]-5 trifluoromé

(exemple 49) dans 2 mL de toluène, on a ajouté 163,61 mg (0,85 mM) d'EDCI et 1 16, 17 mg (0,85 mM) d'HOAT, puis le milieu réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante. 0,12 mL (0,85 mM) de triéthylamine et 1 12,79 mg (0,85 mM) de earbamate de terbutyle ont ensuite été ajouté et le milieu a été agité à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel a été été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par ehromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H ₂ O/CH ₃ CN/0,l% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une huile jaune (rendement = 75 %).

Ή RMN (DMSOd _ô , 300 MHz)

δ = 1,18 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (s, 1 H), 8,27 (d, 1H), 8,90 (s large, 1H). EXEMPLE 225

Acide 4-[[l-[[3-(l,l-diméthylét yI)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yI]méthyl]benzoïque hydrazide

A une solution de 360 mg (0,57 mM) d'acide N-[4-[[l-f[3-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoyl]- hydrazinecarboxylique terbutyl ester obtenu selon l'exemple 224 dans 5 mL de dichlorométhane, on a ajouté 5 mL d'acide trifluoroacétique puis le milieu réactionnel a été agité 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel a été été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par ehromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H2O/CH3CN/ 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d ^' une huile incolore (rendement = 80 %).

Ή RMN (DMSOd _f i, 300 MHz) δ = 1,18 (s, 911), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,38 (d, 2 H), 7,49 (t, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,83 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,93 (s large, 1H).

EXEMPLE 226

5-[4-[[l-[[3-( U -diméthyléthy^

yl]méthyl]-phényl]-3H-[1,3 _» 4]oxadiazol-2-one

A une solution de 250 m g (0,47 mM) de l'acide hydrazide obtenu selon l'exemple 225 dans 9,5 mL de dichlorométhane, on a ajouté à 0°C 90 ,uL (0,61 mM) de triéthylamine et 99,51 mg (0,61 mM) de 1 - 1 ^' -carbonyldiimidazole, puis le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionne 1 a été dilué avec de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique a été lavée avec C1 ( IN) puis NaHCO-,. Les phases organiques réunies ont été concentrées sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H ₂ 0/CH ₃ CN/ 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 28 %).

F= 92°C

EXEMPLE 227

N-[4-f[l-[[3-(l,l-diméthyIéthyI)phényl]sulfonyI]-5-(trifl uorométhyI)-1H-indol-2- yl]méthyI|benzyl]-méthanesulfonamide

A une solution de 200 mg (0,39 mM) de l'acide obtenu selon l'exemple 49 dans 910 mL de dichlorométhane, on a ajouté 74,37 mg (0,39 mM) d'EDCI, 47,39 mg (0,39mM) de 4-di mé th y 1 aminop yr i d ine et 73,80 mg (0,78 mM) de méthanesulfonamide, puis le milieu réactionnel a été agité 20 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange FLO/C LCN/ 0,1% TFA.

Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 53 ).

F= 96°C EXEMPLE 228

3-[4-[ [ l-[[3-( 1 -diméthyléthyl)phényI ]sulfonyl^

yl ]méthyI l-phényl]-4H-isoxaz l-5-one

A une solution de 680 mg (1,32 m M) de l'acide obtenu selon l'exemple 49 dans 5 mL de tétrahydrofurane distillé ont été additionnés 235,26 mg (1,45 mM) de 1 , Γ-carbonyldiimidazole puis le milieu a été agité à température ambiante 4 heures.

A une solution de 174,26 mg (1 ,32 mM) de malonate d'éthyle dans 5,0 ml de tétrahydrofurane ont été additionnés 75,46 mg (0,66 mM) d'éthoxide de magnésium puis la suspension a été agitée 4 heures à température ambiante. Le solvant a été évaporé puis le solide blanc obtenu a été additionné par fractions au premier milieu. L'agitation a été poursuivie 24 heures à température ambiante et 100 mL de DCM ont été additionnés puis la phase organique a été lavée trois fois par 50 mL d' HCl M. La phase organique a été séchée par MgS0 ₄ et le solvant évaporé pour obtenir 700 mg du produit désiré sous la forme d'un solide amorphe orange.

A une solution de 100 mg (0,17 mM) de l'ester obtenu ci-dessus dans 5,0 ml de méthanol ont été additionnés 28,20 mg (0,85 mM) d'hydroxylamine puis 0,85 ml (0,85 mM) de soude (IN). Le milieu a été agité 3 jours à température ambiante. Le milieu a été dilué avec 50 mL de glace et 5 mL d' HCl et agité 30 minutes. On a filtré sur une membrane Wathmann Autocup nylon, lavé par de l'eau et séché sous vide. Le solide a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d ^' un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle (80/20 ; v/v) jusqu'à (50/50 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 46 %).

F= 70°C

EXEMPLE 229

N-[4-[[ 14.(3-( -dÎméthyléthyl )phényl]s^

yljméthyl]benzoyl]-benzènesulfonamide

A une solution de 200 mg (0,39 mM) de l'acide 4-[[l-[[3-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfOny¾^

(exemple 49) dans 10 mL de dichlorométhane, on a ajouté 74,37 mg (0,39 mM) d'EDCI , 47,39 mg (0,39 mM) de 4-diméthylaminopyridine et 121,96 mg (0,78 mM) de benzènesulfonamide, puis le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel a été été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparative et détection par spectroinétrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H ₂ O/CH ₃ CN/0, 1 % TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 53 %).

F= 99°C PREPARATION LVI

1 -B romo-3-(2-méthoxyméthoxy- 1 , 1 -diméthyl-éthy l)-benzène

A une solution de 5g (21,8 mM) de 2-(3-bromo-phényl)-2-méthyl-propan- l -ol dans 50 mL de DCM et 5 mL de diisopropylamine refroidie à 0°C, on a ajouté goutte à goutte 2,18 mL (24 mM) de bromo-méthoxy-méthane. Le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante, puis dilué au DCM et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgS0 ₄ , concentré sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant heptane /acétate d'éthyle (100/0 ; v/v jusqu'à 65/35 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une huile jaune (rendement = 41%).

Le produit a été utilisé sans purification dans la réaction suivante.

PREPARATION LVII

Chlorure de 3-(2-méthoxyméthoxy-l,l-diméthyl-éthyl)-benzèn sulfonyle

Une solution de 1,95g (7,14 mM) de 1 -Bromo-3-( 2-métho.xyméthoxy- 1 , 1 - diméthyl-éthyl)-ben/ène, obtenu à la préparation LVI, dans 10 mL de THF a été refroidie à -65°C, puis 3,28 mL (8,2 mM) de n-BuLi (solution de 2,5 M dans l'hexane) ont été ajoutés goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à -65°C et 1 heure d'agitation à -30°C, le milieu réactionnel a été ajouté à une solution de 10 mL de dioxyde de soufre condensé sur le THF refroidie à -78°C. Le mélange a été réchauffé progressivement jusqu'à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu a été repris et filtré. Le solide obtenu a été placé en suspension dans l'heptane à 0°C et 0 ,66 mL (8,2 mM) de chlorure de sulfuryle ont été ajoutés goutte à goutte. Le milieu a été agité 1 heure à 0°C puis la suspension a été filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le chlorure de sulfonyle obtenu a été utilisé sans purification dans l'étape suivante. PREPARATION LVIII

Acide 4-[[ l-[3-(2-méthoxyméthoxy-1 -diméthyl-éthyl)-phényl]sulfonyl]-5- trinuorométhyl-1H-indol-2-yl]rnèthyl}-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 12. au départ du chlorure de sulfonyle de la préparation LVII et du composé de la préparation VII, on a obtenu le produit attendu sous forme d ^' une huile incolore (rendement = 13%). Le produit obtenu a été utilisé sans purification dans l'étape suivante.

EXEMPLE 230

Acide 4-[ [ 1 -[3-(2-hydroxy- 1 ,1 -diméthyl-éthy l)-phénylsulf onyl] -5-trifluorométhyl- 1H-indol-2-yl]méthyl]]- benzoïque, méthyl ester

A une solution de 12 mg (0,02 m M) d'acide 4-[[l-[3-(2-méthoxyméthoxy- 1 , 1 -diméthyl-éthyl)-phényl] sulfonyll -5-trifluorométhyl- lH-indol-2-yl]mèthyl } - benzoïque, méthyl ester obtenu à la préparation LVIII dans 3 mL de DCM on a ajouté 3 mL de TFA. Le milieu réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite (rendement quantitatif). Le produit obtenu a été utilisé sans purification dans l'étape suivante.

EXEMPLE 231

Acide 4-t[l-[[3-(2-hydroxy-l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5 - (trifluorométhyl)-1H-indoI-2-yI]méthyl]-brenzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 2 au départ du composé obtenu à l'exemple 230, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 14%).

Ή RMN (CDCI3, 300 MHz)

δ = 1,20 (s, 6H), 3,47 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,40 (s, 1 H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (t, 1 H). 7,55 (m, 2H), 7,68 (d, 1 H ). 7,95 (m. H). 7,94 (d. 2H), 8,34 (d, 1H).

Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant : TABLEAU I

Activité pharmatologique

Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies neurodégénératives. 5 Dans un premier temps, on a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR- 1 et les récepteurs nucléaires RXR.

Un test de transactivation a été utilisé comme test de screening primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du

10 récepteur humain NURR- 1-Gal4, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR (récepteur RXRa ou RXRy) et un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3-T -Lue. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI).

Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures.

15 Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 10- et 3.1CT ¹⁰ M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide 4-[[6-méthyl-2-phényl-5-(2-propényl)-4-pyrimidinylJamino] - benzoïque (nommé XCT0135908 qui a été décrit dans l'article de Wallen-Mackenzie et al. publié dans Gènes & Development 17, pages 3036-3047) à 2.10 ^-5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence,

Les niveaux d'induction (désigné par l'expression "efficacité") ont été calculés par rapport à l'activité basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %).

Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 150 % (NURRl/RXRa) et 152 % (NURRl/RXRy) et des EC50 allant jusqu'à 0,2 nM (NURRl/RXRa) et 8 nM (NURRl/RXRy).

A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats comparatifs suivants exprimés en pourcentage par rapport à un composé de référence activateur NURR-1/RXR (XCT0135908):

Exemple hNurr 1 _RXR"yFL hNurr l_RXRaFL

EC ₅₀ (nM) Eff ( ) EC ₅₀ (nM) Eff (%)

8 99 74 101 96

40 2108 75 560 96

56 417 51 1161 82

51 1130 69 801 74

49 110 71 48 73

43 616 79 291 73

45 201 50 97 70

59 297 31 274 70

13 528 36 207 69

14 778 30 396 69

32 219 62 103 68

15 746 54 372 66

16 62S 45 617 66

718 60 412 65

¹ 201 nd nd 3 96

202 nd nd 19 104

203 nd nd 85 83

204 195 93 107 102

205 nd nd 98 75

206 363 85 174 71

207 nd nd 513 48

208 nd nd 240 31

209 741 51 333 69

210 81 68 69 70

211 465 56 385 83

212 40 81 19 80

213 > 10 000 31 3003 45

214 804 55 681 75

217 355 80 149 83

219 3199 32 1132 57

221 162 57 191 66

222 676 55 367 62

223 3388 30 1318 72

226 > 10 000 70 465 82

227 316 86 219 73

228 335 63 113 90

229 303 70 157 60

231 164 62 65 81

Eff signifie : efficacité en % par rapport à la référence XCTO 135908

Nd : non déterminé

Une première série de tests in vivo a été pratiquée avec quelques composés selon l'invention, dans le but de déterminer leur profil pharmacoeinétique plasmatique et cérébral chez la souris C57B16 maie et vérifier ainsi que les composés passent la barrière hématoencéphalique. Le protocole suivant a été utilisé.

Des souris maies C57B16 (25-30 g) provenant des établissements Janvier, Le Genest-St-Isle, France ont été utilisées pour cette étude (12 souris par dose).

Les animaux ont été nourris avec de la nourriture standard pour rongeurs (Purina Mills, St. Louis, MO), placés dans des cages et soumis à des cycles lumière/obscurité de 12h/12h, la température de pièce étant maintenue à 22± 2°C et le taux d'humidité à 55±10 %.

Les souris n'ont pas été mises à jeun avant l'administration. L'eau a été fournie à volonté durant toute l ^' étude.

Le composé à tester a été administré par voie orale à 10 mg/kg.

Pour l'administration orale à 10 mg kg, les animaux ont été gavés avec 10 mL/kg d'une suspension du composé à tester, préparée dans de la méthylcellulose 400 cp 1 %.

Les animaux ont été sacrifiés sous anesfhésie aux temps 15 mn, 30 mn, 1 h, 3 h, 6 h et 8 h après gavage.

A chaque temps, et sur chaque animal sacrifié, le sang a été collecté et le cerveau a été prélevé.

1 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 μL· d'anticoagulant évaporé (solution d'héparinate de sodium à 1000 UI/mL) a été centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 400 μL· de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 200 μL· qui ont été conservés à -20°C jusqu ^' à extraction par précipitation protéique puis analyse par chroniatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du composé testé.

Les cerveaux ont été plongés dans l'azote liquide directement après le prélèvement, puis conservés à -20°C pour analyse. Les cerveaux ont ensuite été broyés en présence de mélange aqueux/solvant organique afin d'obtenir un homogénat. Ces homogénats ont ensuite été centrifugés et le composé testé a été extrait à partir du surnageant obtenu, par une extraction liquide-liquide, puis quantifié par LC-MS/MS.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à partir d'une approche non-compartimentale sous Excel. L'aire sous la courbe (AUCo- _t ) a été déterminée par la méthode trapézoïdale linéaire. Cette méthode permet une estimation de l'intégrale des concentrations pendant un intervalle de temps (AUC0-t) et est basée sur la somme des aires des trapèzes délimités par les concentrations mesures aux temps de prélèvement (exemple AUC0-8h= AUC0-0.25h + AUC0.25h-0.5h + AUC0.5h-t + AUCt-8h).

La pénétration des composés à travers la barrière hémato-encéphalique est évaluée par le rapport de l'AUC mesurée dans le cerveau sur celle mesurée dans le plasma.

A titre d'exemple, avec les composés des exemples 32 et 49 on a obtenu les résultats suivants :

Les résultats obtenus montrent que ces deux composés pénètrent la barrière hématoencéphalique de manière satisfaisante.

Une seconde série de tests in vivo a été pratiquée avec les composés selon l'invention, dans le but de vérifier que les molécules possèdent bien l'effet neuroprotecteur attendu.

Les composés des exemples 32 et 49, ont été testés sur un modèle de souris traitées par la 1 -méthyl-4-phényl- 1 ,2.3.6-tétrahydropyridine (MPTP) afin de confinner leurs activités potentielles. La MPTP est une neurotoxine qui provoque les symptômes permanents de la maladie de Parkinson en détruisant certains neurones dans la substantia nigra du cerveau. Le protocole suivant a été utilisé.

Des souris mâles C5 BL6/J âgées de 10-12 semaines au début des études, ont été réparties par groupe de 8 animaux. Les composés ont été administrés par voie orale, 2 fois par jour pendant 1 1 jours au total. L'administration a commencé 3 jours avant le traitement avec la toxine MPTP à 25 m g/kg. La MPTP a été administrée une fois par jour par injection intra-péritonéale pendant 5 jours. L'administration des composés à tester a été poursuivie pendant 3 jours après le traitement à la MPTP. Un groupe de souris a reçu le véhicule seul (solution de méthylcellulose à 0,5%). Les animaux ont été euthanasiés après le dernier gavage et le striatum a été prélevé. La dopamme a été extraite du striatum et la quantité de dopamine (DA) exprimée en ng par g de striatum (moyenne ± SE M) a été mesurée par chromatographie liquide haute performance (CLHP) avec détection électrochimique.

Les résultats obtenus ont été reportés dans les figures 1 et 2 annexées.

Ces résultats montrent que l'administration de la MPTP provoque une diminution caractéristique du niveau de dopamine dans le striatum et que les composés selon les exemples 32 et 49 diminuent de manière dose dépendante l'action de la MPTP, une toxine qui provoque un syndrome parkinsonien.

On observe ainsi un effet significatif aux doses de 10 et 30 mg /kg : les composés de l'invention, administrés par voie orale, sont capables de rétablir l'activité dopaminergique inhibée par la MPTP au niveau du cerveau.

De tels composés, qui traversent la barrière hématoencéphalique et possèdent un effet favorable à la communication entre les neurones, peuvent avantageusement être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.

Ces résultats in vitro et in vivo montrent que les composés de l'invention sont capables de modifier les mécanismes de la maladie sur certains modèles cellulaires et animaux et de stopper le processus dégénératif en générant des agents neuroprotecteurs permettant de lutter contre la mort cellulaire des neurones dopaminergiques. Ils confirment donc l'intérêt de ces composés pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments destinés à la prévention et/ou au traitement des maladies neurodégénératives, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de la formule (I), ou l'un de ses sels pharmaeeut i quement acceptable.

Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir l'utilisation d'une telle composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives. et plus particulièrement la maladie de Parkinson. Selon encore un autre aspect, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodé gé nérat i ves , et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.

Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule I sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué précédemment, les sels sont pré fére ntiel le ment formés entre un composé de formule Ib, Id ou Ik (acide) et une base non toxique pharmacologiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisât du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient.

De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg.

Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé. et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium.

A titre d'exemple, on a granulé un mélange constitué de 500 g du composé de l'exemple 2 finement broyé, 500 g d'amidon prégélatinisé, 1250 g de lactose, 15 g de lauryl sulfate de sodium et 235 g de polyvinylpyrrolidone. Ce mélange granulé a ensuite été additionné à 20 g de stéarate de magnésium et 80 g de cellulose microcristalline et le mélange obtenu a été réparti après broyage et tamisage dans des gélules de 260 mg. On a ainsi obtenu des gélules contenant chacune 50 mg de principe actif. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg.