Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines medizinischen Implantats als Adhäsionsbarriere.

Adhäsionsbarrieren werden nach Operationen im Körper des Patienten zum Getrennthalten von Gewebeschichten eingelegt und verbleiben dort mit dieser Funktion während der kritischen Phase der Wundheilung. Bevorzugt werden die Adhäsionsbarrieren aus unter physiologischen Bedingungen abbaubaren Materialien hergestellt, sodass diese dann im Laufe der Zeit über den Stoffwechsel abgebaut und vom Körper ausgeschieden werden können und ein operativer Eingriff zum Entfernen der Adhäsionsbarriere sich erübrigt.

Schwerpunktmäßig werden die Adhäsionsbarrieren in der Abdominalchirurgie angewendet, insbesondere bei Eingriffen an Dünn- oder Dickdarm bzw. Enddarm, bei der vollständigen und teilweisen Entfernung von Dünn- oder Dickdarm, bei der Lösungen von Verwachsungen (Adhäsiolysen) sowie generell bei offenen Operationen im Bauchbereich mit zu erwartenden Folgeoperationen . Weitere Anwendungsgebiete sind die Gynäkologie und Urologie, insbesondere bei der Entfernung eines Myoms, bei Operationen an den Eileitern, bei der Entfernung von Zysten an den Eierstöcken und ähnlichen Indikationen.

Durch die Verwendung einer Adhäsionsbarriere werden unerwünschte Adhäsionen von Gewebeschichten nach chirurgischen Eingriffen vermieden, die sonst nur durch einen erneuten chirurgischen Eingriff wieder gelöst werden mussten. Dadurch werden vielfältig Komplikationen nach Operationen vermieden und die Notwendigkeit chirurgischer Maßnahmen minimiert. Unter Adhäsionen werden in diesem Zusammenhang unerwünschte Verwachsungen bzw. pathologische Narbenbildungen als Folge eines chirurgischen Eingriffes verstanden. Herkömmliche Adhäsionsbarrieren, die während der Wundheilungsphase eine physische Barriere zwischen betroffenen Gewebeschichten bilden und im Laufe der Zeit physiologisch resorbiert werden, bestehen im Wesentlichen aus einer Mischung von chemisch modifizierten anionischen Polysacchariden, nämlich Hyaluronsäurederivaten und Carboxymethylzellulose.

Während der Carboxymethylzelluloseanteil der herkömmlichen Adhäsionsbarrieren relativ kostengünstig und mit verhältnismäßig großer Chargensicherheit herstellbar ist, sind die Eigenschaften des zweiten funktionsmäßig in den herkömmlichen Adhäsionsbarrieren unverzichtbaren Bestandteils, nämlich des Hyaluronsäurederivats, problematisch. Dieser Stoff ist nicht nur teuer, sondern auch nur schwer in reiner Form erhältlich, sodass die Eigenschaften der damit hergestellten Adhäsionsbarrieren, insbesondere deren Resorptionszeiten, schwankend sind, und damit keine ausreichende Chargensicherheit aufweisen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung eines medizinischen Implantats als Adhäsionsbarriere vorzuschlagen, die ähnlich wie die herkömmlichen biologisch resorbierbaren Adhäsionsbarrieren im Körper des Patienten verbleiben kann und physiologisch abgebaut wird, andererseits kostengünstiger hergestellt werden kann und eine größere Chargensicherheit aufweist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass das medizinische Implantat ein Flächenmaterial ist, welches mindestens eine Lage eines Faserwirrgeleges aus Fasern eines vernetzten Gelatinematerials umfasst.

Aufgrund der Verwendung eines vernetzten Gelatinematerials kann auf Hya- luronsäure ebenso wie auf Carboxymethylzellulose verzichtet werden, wodurch zum einen das Hyaluronsäurederivat durch ein mit großer Chargensicherheit herstellbares und kostengünstigeres Material ersetzt ist und sich andererseits eine Reihe von zusätzlichen vorteilhaften Eigenschaften der Adhäsionsbarriere ergeben. Die Körperverträglichkeit von Gelatine basierenden Materialien gut ist bekannt, da es sich bei Gelatine - etwa im Gegensatz zu Kollagen - um ein Material mit einer weitgehend definierten Zusammensetzung handelt, welches in der für medizinische Anwendungen erforderlichen Reinheit herstellbar ist. Ferner lässt sich über den Vernetzungsgrad des Gelatinematerials die Resorptionszeit der Adhäsionsbarriere unter physiologischen Bedingungen in einem breiten Fenster vorgeben, sodass Adhäsionsbarrieren mit unterschiedlich langen Barrierefunktionszeiten hergestellt werden können.

Neben den allgemeinen Vorteilen, die Gelatine als Ausgangsmaterial für ein medizinisches Implantat bietet, hat sich überraschenderweise gezeigt, dass ein Faserwirrgelege aus Fasern eines vernetzten Gelatinematerials besonders gut als Adhäsionsbarriere geeignet ist. Die Wirksamkeit des erfindungsgemäß verwendeten medizinischen Implantats ist sogar deutlich höher als bei den Adhäsionsbarrieren gemäß dem Stand der Technik, deren Wirksamkeit in der Regel nur bei etwa 60% liegt (d.h. in ca. 40% der Fälle kommt es trotz dieser Adhäsionsbarrieren zu Verwachsungen).

Das Faserwirrgelege kann gemäß der Erfindung die einzige Lage des Flächenmaterials bilden, d.h. weitere Lagen sind für die Funktionalität als Adhäsionsbarriere nicht erforderlich, können aber optional vorgesehen sein (siehe unten). Ein Faserwirrgelege (auch als Vlies bezeichnet) ist aus einer Vielzahl von Fasern mit einer zufälligen Anordnung gebildet, d.h. die Fasern weisen innerhalb des Flächenmaterials keine Vorzugsrichtung auf.

Bevorzugt ist das Faserwirrgelege mittels eines Rotationsspinnverfahrens hergestellt. Ein solches Verfahren sowie die entsprechend hergestellten Wirrgelege aus Fasern eines vernetzten Gelatinematerials sind in der Offenlegungsschrift DE 10 2007 011 606 AI beschrieben. Als Verwendungsmöglichkeiten des Faserwirrgeleges im medizinischen Bereich werden dort insbesondere Wundabdeckungen und Trägermaterialien für lebende Zellen genannt, nicht jedoch eine Verwendung als Adhäsionsbarriere im Bereich der Chirurgie gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Vernetzung des Gelatinematerials erfolgt günstigerweise im Anschluss an die eigentliche Herstellung des Faserwirrgeleges, insbesondere durch die Einwirkung eines Vernetzungsmittels (z. B. Formaldehyd) in der Gasphase. Alternativ oder zusätzlich kann auch bereits die in der Spinnlösung für das Rotationsspinnverfahren gelöste Gelatine vernetzt werden. Insgesamt ergibt sich damit die Möglichkeit, den Vernetzungsgrad relativ gezielt einzustellen und so die Resorptionszeit der Adhäsionsbarriere an die jeweiligen Erfordernisse verschiedener Anwendungssituationen anzupassen.

Das Faserwirrgelege weist durch seinen Aufbau eine hohe Flexibilität auf, wodurch die Handhabung durch den Chirurgen vereinfacht und eine Anpassung der Adhäsionsbarriere an die Form des betroffenen Gewebes ermöglicht wird. Aufgrund dieser Flexibilität ist die Adhäsionsbarriere nicht nur in der klassischen Chirurgie anwendbar, sondern kann auch laproskopisch als medizinisches Implantat in den Patienten eingebracht werden.

Des Weiteren weist das Faserwirrgelege eine relativ hohe Porosität auf, aufgrund derer die einzelnen Fasern relativ schnell und gut benetzbar sind. Durch diese Benetzung haftet die Adhäsionsbarriere an dem Gewebe, mit dem es in Kontakt gebracht wird, sodass eine Fixierung durch Nähen in vielen Fällen nicht erforderlich ist. Trotz dieser Haftung des benetzten Faserwirrgeleges an Geweben ergibt sich überraschenderweise die beschriebene Funktion als Adhäsionsbarriere, d.h. es wird unerwünschten Verwachsungen zwischen den beiden durch die Adhäsionsbarriere getrennten Geweben entgegengewirkt. Mit zunehmender Benetzung geht das Faserwirrgelege in einen hydratisierten Zustand über, in dem eine geschlossenporige, faserige Gelstruktur vorliegt.

Das Gelatinematerial, aus dem die Fasern des Wirrgeleges gebildet sind, umfasst einen überwiegenden Anteil an Gelatine, d.h. insbesondere mindestens 50 Gew.%. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Material mindestens 90 Gew.% Gelatine oder besteht sogar im Wesentlichen vollständig aus Gelatine (jeweils bezogen auf die Trockenmasse). Alternativ kann das Gelatinematerial aber auch ein oder mehrere weitere Materialien umfassen, um die Eigenschaften der Adhäsionsbarriere gezielt zu beeinflussen. Solche Materialien können insbesondere ausgewählt sein aus Chi- tosan, Carrageen, Alginat, Pektin, Stärke und Stärkederivaten, Zellulose und Zellulosederivaten (z. B. CMC, HPMC, HEC und MC), modifizierter Gelatine (z. B. Gelatineterephthalat, -carbamoylat, -succinat, -dodecylsuccinat und -acrylat) sowie Gelatine-Copolymeren (z. B. Gelatine-Polylactidkonjugat).

Das medizinische Implantat, das erfindungsgemäß als Adhäsionsbarriere verwendet wird, weist bevorzugt ein Flächengewicht von 100 bis 300 g/m ² auf, insbesondere von 180 bis 220 g/m ² . Das resultierende Flächengewicht kann insbesondere durch die Wahl der Verfahrensparameter bei der Herstellung des Faserwirrgeleges beeinflusst werden .

Die Dicke des medizinischen Implantats liegt günstigerweise im Bereich von 1 bis 6 mm, insbesondere im Bereich von 2,5 bis 4,5 mm. Bei gleichem Flächengewicht kann die Dicke des Faserwirrgeleges durch eine mechanische Kompression (z. B. Walzen) verringert werden, was gleichzeitig mit einer Verringerung der Porosität einhergeht.

Die Fasern des Wirrgeleges weisen bevorzugt einen mittleren Durchmesser von 1 bis 500 μηη auf, insbesondere von 5 bis 100 μηι . Die Faserdicke kann ebenfalls durch verschiedene Parameter des Herstellungsverfahrens (z. B. bei einem Rotationsspinnverfahren) beeinflusst werden. Die Struktur des zum Teil aus sehr dünnen Fasern gebildeten Wirrgeleges wird günstigerweise dadurch stabilisiert, dass das Wirrgelege eine Vielzahl von Bereichen aufweist, an denen zwei oder mehr Fasern ohne Phasengrenze ineinander übergehen. Dies wird bei der Herstellung mittels eines Rotationsspinnverfahrens dadurch erreicht, dass die Einzelfasern, wenn sie nach dem Verlassen der Spinndüse miteinander in Kontakt kommen, noch einen relativ hohen Wasseranteil aufweisen und oberflächlich miteinander "verschmelzen". Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das Faserwirrgelege entlang der Dickenrichtung des Flächenmaterials einen Dichtegradienten auf. In diesem Fall wird die weniger dichte (d.h. porösere) Seite des Flächenmaterials mit einem Gewebe in Kontakt gebracht, um auf diesem Gewebe zu haften, während die Haftung zwischen der dichteren (d.h. weniger porösen) Seite des Flächenmaterials und einem auf dieser Seite befindlichen Gewebe geringer ist. Dadurch wird die Funktion als Adhäsionsbarriere zusätzlich begünstigt.

Bei einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform umfasst das Flächenmaterial zwei Lagen von Faserwirrgelegen aus Fasern eines vernetzten Gelatinematerials, wobei die beiden Lagen eine unterschiedliche Dichte aufweisen. Auch in diesem Fall wird die weniger dichte Seite direkt auf ein Gewebe aufgelegt, wobei derselbe Effekt erzielt wird wie bei der vorstehend beschrieben Variante mit einem Dichtegradienten.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das Flächenmaterial eine weitere Lage, die eine glatte, porenfreie Oberfläche aufweist. Eine solche Lage weist in der Regel eine wesentlich geringere Haftung an einem Gewebe auf als ein Faserwirrgelege, da aufgrund der fehlenden Porosität die Benetzung und Hydratisierung langsamer erfolgt. In diesem Fall wird die Lage mit dem Faserwirrgelege auf ein Gewebe aufgelegt und die glatte Oberfläche der weiteren Lage kann an einem anderen Gewebe mehr oder weniger entlanggleiten. Diese weitere Lage kann hier auch als Träger für das Faserwirrgelege dienen und die Stabilität und Handhabbarkeit des medizinischen Implantats verbessern.

Die weitere Lage mit der glatten, porenfreien Oberfläche umfasst günstigerweise eine Folie aus einem Gelatinematerial . Dies ermöglicht, trotz der unterschiedlichen Funktionalitäten, die Herstellung der Adhäsionsbarriere aus einem einheitlichen Material . Die Herstellung von geeigneten Folien aus vernetzter Gelatine ist z. B. in der Offenlegungsschrift DE 10 2004 024 635 AI beschrie- ben. Zur Erzielung einer ausreichenden Flexibilität kann die Gelatinefolie einen Weichmacher (z. B. Glycerin) enthalten.

Die Adhäsionsbarriere gemäß der vorliegenden Erfindung kann prinzipiell in allen Bereichen des Körpers zur Verhinderung einer Adhäsion zwischen Geweben eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist eine Verwendung in der Abdominalchirurgie, insbesondere zur Verhinderung von Adhäsionen bzw. Verwachsungen zwischen der Bauchwand und inneren Organen (z. B. Dünndarm, Dickdarm, Leber usw.). Weitere bevorzugte Einsatzbereiche sind die gynäkologische Chirurgie und die urologische Chirurgie.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Verhinderung von Adhäsionen zwischen einem ersten Gewebe und einem zweiten Gewebe bei einem Patienten, umfassend :

Bereitstellen eines medizinischen Implantats in Form eines Flächenmaterials, welches mindestens eine Lage eines Faserwirrgeleges aus Fasern eines vernetzten Gelatinematerials umfasst; und

Aufbringen des medizinischen Implantats auf das erste Gewebe im Rahmen einer chirurgischen Behandlung des Patienten, derart, dass das medizinische Implantat zwischen dem ersten Gewebe und dem zweiten Gewebe angeordnet ist.

Das erste Gewebe umfasst bevorzugt ein Gewebe eines inneren Organs im Bauchbereich, insbesondere ein Gewebe des Dünndarms, des Dickdarms, der Leber, des Magens, der Milz, der Nieren, der Blase, der Gebärmutter oder der Eierstöcke.

Das zweite Gewebe umfasst insbesondere ein Gewebe der Bauchwand, insbesondere des Bauchfells {parietales Peritoneum). Weitere Vorteile und bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden bereits im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Verwendung des medizinischen Implantats als Adhäsionsbarriere beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiele

Herstellung von Faserwirrqeleqen

Faserwirrgelege aus Fasern eines vernetzten Gelatinematerials wurden gemäß der DE 10 2007 011 606 AI hergestellt, auf die vollinhaltlich Bezug genommen wird. Dabei wurde eine 20 Gew.%ige wässrige Lösung von Schweineschwartengelatine mittels einer Rotationsspinnvorrichtung verarbeitet. Die gebildeten Gelatinefasern wurden mit einer Ablegevorrichtung aufgefangen. Die Fasern weisen beim Ablegen noch einen ausreichenden Wassergehalt auf, sodass sich ein Faserwirrgelege ausbilden kann, bei dem in einer Vielzahl von Bereichen zwei oder mehr Fasern ohne Phasengrenze ineinander übergehen.

Nach dem Trocknen wurde das Faserwirrgelege zur Vernetzung der Gelatine für einen Zeitraum von ca. 8 Stunden bei Raumtemperatur dem Dampfdruck einer 10 Gew.%igen Formaldehydlösung ausgesetzt. Anschließend erfolgte eine Temperierung für ca. 3 Tage bei einer Temperatur von 50 °C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60%, um die Vernetzungsreaktion zu vervollständigen und das überschüssige Formaldehyd zu entfernen. Der Restgehalt an Formaldehyd liegt nach dieser Behandlung deutlich unterhalb des vorgeschriebenen Grenzwertes von 200 mg/kg.

Die Faserwirrgelege, die auf diese Weise hergestellt und für die folgenden Versuche verwendet wurden, bildeten ein Flächenmaterial mit einem Flächengewicht im Bereich von 180 bis 220 g/m ² und einer Dicke im Bereich von 2,6 bis 4,3 mm. Das Gelatinematerial der Fasern besteht im Wesentlich vollständig aus Gelatine (bezogen auf die Trockenmasse), d.h. die Wirrgelege weisen eine hervorragende Körperverträglichkeit auf und können sowohl kostengünstig als auch mit einer reproduzierbaren Zusammensetzung (hohe Chargensicherheit) hergestellt werden.

Verwendung als Adhäsionsbarriere im Tierversuch

Die Eignung als Adhäsionsbarriere von Faserwirrgelegen aus einem vernetzten Gelatinematerial, die gemäß dem vorstehenden Beispiel hergestellt wurden, wurde in Tierversuchen mit adulten Lewis-Ratten getestet. Hierzu wurden die Versuchtiere in drei Gruppen mit jeweils 12 Tieren eingeteilt: bei der ersten Gruppe kam das erfindungsgemäße Faserwirrgelege zum Einsatz, bei der zweiten Gruppe eine Adhäsionsbarriere gemäß dem Stand der Technik (Gewebe aus oxidierter, regenerierter Zellulose) und bei der dritten Gruppe wurde derselbe Eingriff ohne Adhäsionsbarriere durchgeführt (Positivkontrolle).

Die Versuchstiere (Weibchen, Körpergewicht 180 bis 200 g) wurden jeweils mit einem Gemisch aus Ketamin/Xylazin narkotisiert und auf der ventralen Seite großflächig enthaart. Es wurde eine Laparotomie (Öffnung der Bauchhöhle) durchgeführt, wobei zunächst ein ca. 4 cm langer Hautschnitt auf Höhe der durchscheinenden Linea alba durchgeführt wurde, welche dann mit einer 4 cm langen Inzisur durchtrennt wurde.

Anschließend wurde durch Abrasion mit einem Skalpell an der abdominalen peritonealen Bauchwand eine 10 x 10 mm große Läsion bis zur Entstehung petechialer Blutungen gesetzt. Nach Lokalisation des Cecum (Blinddarm) wurde auch hier eine 10 x 10 mm große Primärläsion unter Verwendung einer Kompresse auf der Gewebeoberfläche des blinden Darmendes induziert, welches dem läsionierten Bauchwandareal gegenüberlag. Es wurde sichergestellt, dass zu diesem Zeitpunkt bereits eine leichte Hämorrhagie evident war.

Für die Testung der Adhäsionsbarrieren wurde bei der ersten Gruppe jeweils ein Faserwirrgelege aus einem vernetzten Gelatinematerial und bei der zweiten Gruppe jeweils ein Gewebe aus oxidierter, regenerierter Zellulose vor Adaption der verletzten Gewebe auf das Cecum gelegt. Bei der dritten Gruppe wurden die Läsionsstellen der benachbarten Gewebe nicht durch ein Implantat gegeneinander abgegrenzt.

Anschließend wurden Cecum und Peritoneum (Bauchfell) bei allen Tieren mittels dreier Einzelknopfnähte miteinander verbunden. Die Knoten lagen dabei entfernt vom Rand der Verletzungsstellen.

Nach 28 Tagen wurde untersucht, ob eine Adhäsion, d.h. eine unerwünschte Verwachsung, zwischen den beiden Geweben vorliegt, indem eine tensitome- trische Messung vorgenommen wurde. Dabei wurden Cecum und Peritoneum mechanisch unter zunehmender manueller Zugbelastung unter gleichzeitiger Kraftkontrolle kontinuierlich auseinander gezogen und die zur Trennung der Gewebe erforderliche Zugkraft gemessen . Bei Vorliegen einer Adhäsion waren jeweils Zugkräfte im Bereich von 60 bis 200 g erforderlich, während sich in Fällen, in denen keine Adhäsion vorlag, die Gewebe ohne messbaren Kraftaufwand voneinander trennen ließen.

Die Auswertung der drei Gruppen lieferte folgendes Ergebnis:

Erste Gruppe: Adhäsionen bei 0 von 12 Tieren

Zweite Gruppe: Adhäsionen bei 3 von 12 Tieren

Dritte Gruppe: Adhäsionen bei 12 von 12 Tieren

Die Implantate waren zu diesem Zeitpunkt sowohl bei der ersten als auch bei der zweiten Gruppe fast vollständig abgebaut. Entzündungsreaktionen wurden in keinem der Fälle beobachtet.

Diese Ergebnisse zeigen, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung eines medizinischen Implantats als Adhäsionsbarriere unerwünschte Adhäsionen zwischen zwei Geweben als Folge eines operativen Eingriffs effektiv verhindert werden können, und zwar mit einer deutlich höheren Erfolgsquote als bei einer Adhäsionsbarriere gemäß dem Stand der Technik.