UTILISATION DU MURAGLITAZAR POUR LA PREPARATION D'UNE

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE AU TRAITEMENT DES

AFFECTIONS DERMATOLOGIQUES

La présente invention concerne le domaine du traitement de la peau. L'invention vise à fournir de nouvelles compositions, notamment pharmaceutiques, en particulier dermatologiques, plus particulièrement pour le traitement des affections dermatologiques et tout particulièrement pour le traitement et/ou la prévention des d troubles de la fonction sébacée ou des désordres de la kératinisation, comprenant un composé de formule (I) et/ou un de ses sels en tant qu'agent actif.

Un très grand nombre de personnes souffrent d'affections dermatologiques, parmi lesquelles on peut tout particulièrement citer les troubles de la fonction sébacée dont l'acné et l'hyperséborrhée, ou les désordres de la kératinisation dont la rosacée.

L'acné affecte une grande partie de la population. Elle provoque fréquemment des lésions inesthétiques qui peuvent dans certains cas être durables. Ces lésions peuvent notamment avoir un effet important sur la qualité de vie, tant en terme d'inconfort que d'esthétique avec pour conséquence un impact psychologique et social non négligeable. Bien que l'étiologie de l'acné reste encore à préciser, il semble que les hormones jouent un rôle critique dans l'initiation et le développement de la pathologie, en particulier les hormones androgènes qui stimulent la production de sébum par les glandes sébacées de la peau. En effet, il est clairement démontré que l'apparition des premières lésions d'acné à la puberté coïncide étroitement avec une modification des taux d'androgènes circulants (entre autre testostérone, dihydrotestostérone ou DHT, DHEA et sa forme sulfate ou DHEAS). Ces hormones sont présentes chez l'homme et la femme, mais en plus grande quantité chez l'homme. Les fluctuations hormonales chez la femme peuvent également avoir un rôle. En effet, l'acné peut survenir chez les femmes qui commencent ou arrêtent de prendre la pilule contraceptive. Chez les femmes qui ne prennent pas la pilule, quelques boutons d'acné peuvent apparaître durant les deux à sept jours précédant les menstruations. Les fluctuations hormonales durant la grossesse entrent également en jeu. Il est également connu qu'une irritation locale au niveau de la peau (comme le frottement de vêtements, équipements sportifs, certains cosmétiques, etc.) et le stress peuvent causer ou aggraver l'acné.

L'ensemble des modifications hormonales décrites ci-dessus entraîne une augmentation de la production de sébum et une modification de sa composition qualitative, on parle alors d'hyperséborrhée. On note des changements importants dans la synthèse des acides gras et du cholestérol contenus dans le sébum. Ces modifications affectent alors en retour la différentiation des kératinocytes formant le canal excréteur de la glande sébacée. Ce phénomène d'hyperkératinisation aboutit à la formation d'un bouchon qui obstrue l'entrée du canal folliculaire et donc empêche l'évacuation du sébum, offrant ainsi un milieu propice à la prolifération des bactéries anaérobies (Propionibacterium acnés). Ces bactéries se développent alors rapidement et participent à la mise en place des lésions d'acné à partir des comédons.

De plus la prolifération anarchique des cellules favorise la surproduction de sébum et sa rétention d'où la multiplication des points blancs. L'épaississement de la partie externe de la glande peut entraîner aussi l'inflammation des follicules pileux. Cette obstruction d'une glande remplie d'un excès de sébum entraîne l'apparition d'un comédon, qui va, en se kératinisant, devenir un point noir.

Il existe de nombreux traitements pour les troubles de la fonction sébacée et les désordres de la kératinisation, et notamment l'acné ; cependant ces traitements peuvent présenter des effets secondaires indésirables, ne sont pas forcément efficaces pour tous les patients présentant ces pathologies, ou encore ne sont pas forcément efficaces sur ces types d'affections dermatologiques.

Il subsiste donc un besoin de disposer de compositions destinées au traitement d'affections dermatologiques, notamment les troubles de la fonction sébacée ou les désordres de la kératinisation, plus particulièrement l'acné, l'hyperséborrhée due à l'acné, et la rosacée, qui permettent de résoudre au moins partiellement les problèmes cités ci-dessus.

Les inventeurs ont ainsi découvert qu'une composition spécifique permettait le traitement d'affections dermatologiques, notamment des troubles de la fonction sébacée et des désordres de la kératinisation.

Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi le composé répondant à la formule (I) suivante :

Formule (I)

appelé acide [[(4-méthoxyphénoxy)carbonyl][4-[2-(5-méthyl-2-phényloxa zol-4- yl)éthoxy]benzyl]amino]acétique (ou Muraglitazar) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter et/ou à prévenir les affections dermatologiques.

Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment un sel de métal alcalin, ou un sel alcalino-terreux, ou un sel d'aminé organique.

Les compositions selon l'invention peuvent convenir à la prévention et/ou au traitement :

1) d'au moins un trouble de la fonction sébacée notamment choisi dans Ie groupe comprenant les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés kéloïdes, les acnés secondaires, telles que l'acné solaire, ou professionnelle, l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple, et la dermite séborrhéique ; ce trouble pouvant ou non s'accompagner d'un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, et/ou

2) d'au moins une affection dermatologique liée à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment choisie dans le groupe comprenant les acnés médicamenteuses et la rosacée.

La composition selon l'invention peut notamment être administrée par voie orale, parentérale, topique ou oculaire. Tout particulièrement, la composition est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.

Par voie orale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de

dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.

Par voie orale, la composition comprend une teneur en composé de formule (I) ou ses sels allant de 0,001 à 10 % en poids, de préférence de 0,01 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises.

Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids de la composition.

Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de base lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.

La composition destinée à une administration topique peut comprendre une teneur en composé de formule (I) et/ou ses sels allant de 0,001 à 10 % en poids, de préférence de 0,01 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition.

Selon un mode de réalisation avantageux, la composition comprend en outre au moins un autre agent susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement et/ou de diminuer certains effets indésirables. Cet agent peut être choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les antibactériens, les antiviraux, les antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux

libres, les antiprurigineux, les kératolytiques, les anti-séborrhéiques, les antihistaminiques, les produits immunosuppresseurs et antiprolifératifs.

La composition peut également comprendre au moins un additif usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique, compatible avec le composé de formule (I) et ses sels. L'additif peut être choisi dans le groupe comprenant les séquestrants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, notamment la DL- alpha-tocophérol, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, les bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, notamment la DHA ₁ les agents apaisants et protecteurs de la peau, comme l'allantoïne, les agents propénétrants, les gélifiants et leurs mélanges. Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuel(s) composé(s) complémentaire(s), et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.

La composition peut comprendre de 0,0001 à 20% en poids, notamment de 0,01 à 10% en poids, et en particulier de 0,1 à 5 % en poids d'additif par rapport au poids total de la composition.

Parmi les agents séquestrants, on peut citer l'acide éthylènediamine tétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyéthylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique, et leurs mélanges.

Le conservateur peut être choisi dans le groupe comprenant le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabènes, et leurs mélanges.

Comme agents humectants on peut citer la glycérine et le sorbitol.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples ci-après. Ces exemples sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention.

Exemples de Compositions

A- VOIE ORALE

Comprimé de 0,2 g

- Muraglitazar 0,001 g

- Amidon 0,114 g

- Phosphate bicalcique 0,020 g

- Silice 0,020 g

- Lactose 0,030 g

- Talc 0,010 g

- Stéarate de magnésium 0,005 g

B- VOIE TOPIQUE

(a) Onquent

- Muraglitazar 0,300 g

- Vaseline blanche codex qsp 100 g

fb) Lotion

- Muraglitazar 0,100 g

- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g

- Ethanol à 95% 30,000 g