_[0001] 本发明涉及一种口服铁粒子的应用， 尤其涉及一种治疗和预防铁缺乏症状和缺 铁性贫血的多孔性零价铁粒子。

背景技术

_[0002] 近十年来全世界慢性肾脏病患者的人数快速增 加， 逐渐演变成很严重的医疗和 社会经济问题； 在中国台湾， 每年将近有 ₇ 万人口需要进行透析的治疗， 才能维 持肾脏功能， 因为进行透析时血液会部分残留在透析管壁上 或溶血， 长期通过 血液透析所累积的失血量不容小觑， 根据统计， 每年慢性肾病患因血液透析所 流失的铁大约为 _2§ 。

_[0003] 另外， 慢性肾病患者的肾脏红细胞生成素生成的减少 、慢性炎症反应、 副甲状 腺功能亢进合并骨髓纤维化、铝中毒、 营养不良等， 均会降低血液中红细胞的 浓度， 进而造成贫血。

_[0004] 缺铁性贫血就是因为缺铁所造成的一种贫血症 状， 铁是组成血红素的必要成份 ， 体内铁储存若缺乏时红细胞生成会受到限制， 呈现小红细胞及低血色素等状 态， 进而导致缺铁性贫血。

发明概述

技术问题

_[0005] 目前缺铁性贫血的治疗主要有三种方式： ₁ 、饮食， 从日常生活中摄取含铁量 高的食物， 如肉类、鱼贝类、 内脏等， 但食物中的铁质只有 _10~30% 会被肠道吸 收， 其效果不明显； ₂ 、注射铁剂， 主要针对胃切除、 胃溃疡或胃肠道出血的病 人， 因上述症状的病人对口服铁剂的吸收不良， 需要用静脉注射或肌肉注射的 方式施打注射型铁剂， 但是注射型铁剂会有恶心、低血压、过敏或发 烧等副作 用产生； ₃ 、 口服铁剂， 其价格较为便宜， 对于大部分缺铁性贫血的病患有良好 的疗效。

_[0006] 当口服摄取含铁食物时， 会先经过口腔随后到胃部刺激胃部并分泌胃酸 进行消 \¥02 _019/144412 卩（：17€\2 _018/074477 化和分解， 消化完的物质会进入至小肠， 而小肠前端、 十二指肠的部分是主要 吸收铁的区段。

_[0007] 市面上的口服铁剂大多是二价铁以及三价铁的 型态， 其中二价铁吸收效率比三 价铁还高， 但服用后对于胃部的刺激较强烈， 会有像腹痛或便秘等副作用发生 ， 而三价铁虽然对胃部刺激较不明显， 但是吸收效率不尽理想； 目前市面上有 出一种零价铁剂， 吸收效果比二价铁还高， 但是同样服用后会刺激使用者的胃 部， 且导致使用者产生便秘或腹泻的副作用； 有研究指出现在市面上的口服铁 齐 了顺利成形， 在制造时会添加一些赋形剂协助铁成形， 而这些赋形剂可能 会刺激胃部， 导致使用者服用市面上的口服铁剂后产生副作 用。 因此， 如何解 决上述的问题， 即为此行业相关业者亟欲研究的课题所在。

[0008] 中孔洞材料 _68(¾) 〇^)， 其孔径为 2 至5〇 ₁₁₁₁₁ 之间， 中孔洞材料具有高比表面 积、孔洞分布均匀， 且孔洞间都有相互连接， 并且有良好的生物兼容性及低毒 性的特点。

问题的解决方案

技术解决方案

_[0009] 本发明的目的， 在于提供一种不易使用户产生副作用的口服铁 粒子， 以治疗和 预防铁缺乏症状和缺铁性贫血以及与其有关联 的症状。

_[0010] 为达到上述目的， 本发明的技术手段在于： 利用氯化铁以及硼氢化钠产生一种 中孔洞材料零价的铁粒子， 该铁粒子粒径大小范围为 8〇 ₁₁₁₁₁ 至50〇 ₁₁₁₁₁ ， 其平均粒 径大小为 338.3 ₁₁₁₁₁ ， 其表面具有多个 2 ₁₁₁₁₁ 至4 ₁₁₁₁₁ 的孔洞， 且在制造中无需在该铁 粒子外包覆任何赋形剂即可直接使用， 因此不易刺激肠胃； 通过该铁粒子具有 孔洞的结构， 在胃部可增加胃酸溶解铁的速度， 进入肠胃消化后会促进铁蛋白 的合成， 进一步可提高人体对于铁剂的吸收效率， 因此可治疗和预防铁缺乏症 状和缺铁性贫血的症状。

_[0011] 本发明的口服铁粒子的应用利用化学还原法， 将氯化铁 ₆₍ ： ₁₃

₎ 与硼氢化钠 _{(NaBH 4)} 氧化还原产生零价的铁粒子， 该铁粒子的大小为纳米级， 其表面具有多个孔洞， 经口服进入人体后， 会促进体内铁蛋白上升， 以达到增 加体内铁吸收的功效。 \¥02019/144412 卩（：17€\2018/074477

_[0012] 其中， 该铁粒子能够提高铁缺乏症状、缺铁性贫血以 及与其有关联的症状患者 体内铁剂的吸收率。

_[0013] 其中， 该症状包括： 洗肾病人因洗肾过程中铁质流失的症状、慢性 肾功能不全 的缺铁性贫血、妇女的缺铁性贫血以及潜伏性 缺铁性贫血。

发明的有益效果

对附图的简要说明

附图说明

_[0014] 图 1为本发明的铁粒子表面形貌。

_[0015] 图 2为本发明的动态光散射粒径分析图。

_[0016] 图 3为本发明的： _8£1' 比表面积测定图。

_[0017] 图 4为本发明的孔径分布曲线图。

_[0018] 图 5为本发明的模拟肠胃道铁浓度定量。

_[0019] 图 6为本发明的细胞摄铁实验示意图。

_[0020] 图 ₇ 为本发明的细胞摄铁实验结果。

_[0021] 附图标记说明

_[0022] 铁粒子

[ _0023] &孔洞。

实施该发明的最佳实施例

本发明的最佳实施方式

[0024] 为便于对本发明的技术手段及运作过程有更进 一步的认识与了解， 现列举实施 例配合附图， 详细说明如下。

）氧化还原产生零价多孔性的铁粒子？， 此方法的优点为操作简单且成本较低， 从 电子显微镜下可看出该铁粒子 _? 表面形貌为球状且紧密排列， 不需任何赋形剂包 覆该铁粒子 _? 使之成形， 如此可避免赋形剂刺激肠胃所造成的副作用； 该铁粒子 的晶粒尺寸介于 8〇 ₁₁₁₁₁ 至50〇 ₁₁₁₁₁ 左右， 为一种纳米级粒子， 且表面具有多个孔洞 分部， 其晶体非常细小， 表面能较大， 进而使细小晶粒之间容易通过相互作用 \¥0 2019/144412 卩（：17€\2018/074477 力结合在一起， 进一步导致晶粒间的团聚现象。

_[0026] 请参阅图 2所示， 经过动态光散射粒径分析， 该铁粒子 F平均粒径大约为 338.3n m。

_[0027] 请参阅图 3、 图 4所示， 分析该铁粒子 F的比表面积 _(BET) ， 比表面积原理是依据 气体在固体表面的吸附特性， 在一定的压力下被测样品颗粒表面在超低温下 对 气体分子具有可逆的物理吸附作用， 并对应一定压力存在确定的平衡吸附量， 通过测定出来的平衡吸附量可以求出样品的比 表面积； 该铁粒子 _F 的比表面积为 28.3 _7m ² /g, 而该铁粒子 F的孔洞 H直径分布大多集中在 2nm~4nm之间， 证明该铁 粒子 F确实为中孔洞材料 ₍ 孔洞分布于 2nm~50nm之间 ₎ ， 且中孔洞结构会增加该铁 粒子 F的比表面积， 如此可增加肠胃的吸收效率。

_[0028] 由于本发明的铁粒子 F是为一种口服型铁剂， 因此为了解该铁粒子 F进入人体后 的吸收效果将进行以下实验。

_[0029] 实验一、模拟肠胃铁浓度定量

_[0030] 首先了解该铁粒子 F在肠胃的溶解情形， 将以各个主要部位的器官的 pH环境进 行该铁粒子 F的消化测试， 口腔为 pH6.5， 胃为 pH2， 小肠为 pH ₇ ， 大肠为 pH8， 采取与市售铁剂相同的铁含量 _50mg 进行模拟肠胃实验， 并用感应耦合电浆原子 发射光谱仪 _{(Inductively Coupled Plasma Optical Emission Spectrometry, ICP-OES)} 进行铁含量的定量分析， 了解铁在肠胃溶解的情况， 由于铁为金属材料， 酸性 物质容易对铁有侵蚀溶解的情况发生。

_[0031] 请参阅图 5所示， 该铁粒子 F在 pH6.5模拟口腔的环境中几乎没有溶出铁元素， 在 _PH2 的模拟胃液中溶出大量铁元素， 在 _PH7 、 pH8模拟小肠及大肠的环境中所 溶解出的铁元素比例也就相对少多了， 如此铁元素溶解情况符合一般人体情况 ， 表示该铁粒子 _F 进入人体后铁的溶解状况与自然吸收无异 。

_[0032] 实验二、细胞摄铁实验

_[0033] 本实验为了解细胞对于该铁粒子 F铁质的可用率评估， 其实验方式采用卫生局 公告的“健康食品的促进铁吸收功能评估方法 ”， 此方法除了利用模拟胃肠消化作 用的条件与透析膜分离小分子含铁成分之外， 加上细胞模式以仿真小肠的吸收 作用， 吸收的铁可诱导细胞内铁蛋白 _(ferritin) 的合成， 两者有正相关性， 故以铁 \¥0 2019/144412 卩（：17€\2018/074477 蛋白量间接代表铁可用率； 本实验利用 Caco-2细胞进行测试， Caco-2细胞源自人 类大肠腺细胞瘤 (colon adeno-carcinoma) , 会自发性分化， 并拥有许多小肠细 胞的特性， 包括极化 (polarization) 的型态、 形成微绒毛 (microvilli) 与紧密连 接 (tight

junction) , 细胞内有储铁用的铁蛋白， 并且具有与铁吸收相关的 DMT1、 HFE等 各种蛋白质， 多种促进或抑制铁吸收的成分可影响其摄铁作 用， 与小肠的反应 相似。

_[0034] 请参阅图 ₆ 所示， 前处理将模拟该铁粒子 _F 口服后铁于体内释放过程， 先取 _{25m g} 该铁粒子 _F 与 _10ml 的 _120mmol/NaCl 溶液混合， 并将 _pH 值调整至 _pH2 ， 加入 _0.5ml 的胃蛋白酶溶液， 接着于 _37°C 震荡反应 ₁ 小时， 模拟该铁粒子 _F 在胃中消化， 接 着逐渐加入 _lmol/L 的 _NaHC0 ， 将 _pH 值调整至 _pH6.0 ， 并加入 _2.5ml 胰液溶液， 模 拟该铁粒子 _F 在小肠中消化， 再以 _NaOH 调整 _pH 值为 _pH7.5 ， 最后以 _{120mmol/L NaCl} 溶液混合为该铁粒子 _F 至大肠的实施例， 即为本实验的实验组； 本实验还有 控制组以及对照组， 其中控制组仅将该铁粒子 _F 以营养液 _(MEM 营养液 ₎ 替代， 而 对照组将该铁粒子 _F 以 _{100 pmol/L} 的硫酸亚铁 _{(FeS0 )} 取代， 因市售铁剂多以二价 的硫酸亚铁效果较优， 故以此替代为对照组。

_[0035] 请再参阅图 ₆ 所示， 接着将实验组 ₍ 使用该铁粒子 _F) 、对照组 ₍ 使用二价铁剂 ₎ 以 及控制组 (使用营养液)分别在相同条件下置入一个细胞� ��养盘的内槽 (Transwell insert ring) 中， 于该内槽中加入各组样品液， 加盖后置于回转释震荡器反应， 震荡速度每分钟 ₆ 转， 反应时间 ₂ 小时， 然后移去该内槽， 培养盘移入培养箱继 续反应满 ₂₄ 小时， 即可收集细胞以供分析。

_[0036] 请参阅图 ₇ 所示， 实验组为本发明的该铁粒子 _F ， 其效果与对照组的硫酸亚铁效 果差不多， 均会促进铁蛋白的合成， 进而达到铁被顺利吸收。

_[0037] 因为本发明的该铁粒子 _F 为零价多孔性纳米级铁粒子， 在制造过程中未添加任 何赋形剂， 即为单纯铁粒子， 因此口服后不易造成肠胃的不适， 且经实验二证 实该铁粒子 _F 经过消化、 吸收后会促进铁蛋白的合成， 将铁蛋白供给身体所需要 的器官， 进而可作为治疗或预防铁缺乏症状、缺铁性贫 血、洗肾病人因洗肾过 程中铁质流失的症状、慢性肾功能不全的缺铁 性贫血、妇女的缺铁性贫血以及 \¥0 2019/144412 卩（：17€\2018/074477 潜伏性缺铁性贫血等症状的口服铁剂。

_[0038] 但是以上所述的， 仅为本发明的较佳实施例而已， 不能以此限定本发明实施的 范围； 因此， 凡依据本发明权利要求书及说明书内容所作的 简单的等效变化与 修饰， 皆应仍属于本发明的保护范围。