L'invention concerne les antagonistes PAR-1 et plus particulièrement le vorapaxar et l'atopaxar à l'exception de la 3- (2-Chloro-phényl ) -1- [4- ( 4-fluoro-benzyl ) -pipérazin-l-yl ] - propénone, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.

Les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales englobent différentes pathologies affectant la région pelvi-périnéale à l'exclusion des lésions cancéreuses et de toutes pathologies infectieuses, métaboliques ou endocriniennes avérées. Une des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales est représentée par le syndrome douloureux vésical, appelé encore cystite interstitielle qui est défini comme étant, en l'absence d'infection urinaire prouvée ou d'autres pathologies objectives, une douleur pelvienne chronique, évoluant depuis plus de six mois, parfois ressentie comme une sensation de pression ou comme un inconfort perçu en relation avec la vessie et accompagnée par au moins un symptôme urinaire : envie persistante et forte d'uriner ou pollakiurie. Une nycturie accompagne très souvent ce syndrome douloureux vésical. La pollakiurie se définit par une fréquence anormalement élevée des mictions, au-delà de huit mictions sur une période de 24 heures. La nycturie est définie par un besoin d'uriner réveillant le patient une ou plusieurs fois au cours de la nuit. Le diagnostic du syndrome douloureux vésical ou cystite interstitielle est basé sur l'interrogatoire et la réalisation d'un calendrier mictionnel. L'examen clinique doit avoir éliminé toutes les autres causes de douleurs d'origine vésicale, le diagnostic de syndrome douloureux vésical étant un diagnostic d'exclusion. En cas de suspicion de syndrome douloureux vésical, la réalisation d'une cystoscopie sous anesthésie générale ou régionale est l'examen clé pour le bilan et le diagnostic. Classiquement cet examen peut mettre en évidence des glomérulations de la muqueuse vésicale avec ou sans lésions de Hunner. Cependant la cystoscopie peut parfois être normale à la phase initiale et avec une absence de lésions de Hunner. Elle permet dans le même temps de réaliser des biopsies de vessie et une hydrodistension vésicale. L' hydrodistension consiste en une dilatation de la vessie avec de l'eau réalisée sous anesthésie. Les autres examens complémentaires, imagerie, bilan urodynamique, biologie, cytologie ne sont pas indispensables au diagnostic mais sont utiles pour le diagnostic différentiel car le syndrome de la cystite interstitielle reste un diagnostic d'exclusion.

Il semble exister deux catégories de patients : ceux qui ont des altérations de la paroi vésicale et notamment des lésions de Hunner (20% des cas) et ceux qui n'en ont pas. Cependant il existe un continuum entre ces différentes présentations cliniques. Il est difficile de connaître le nombre exact de personnes atteintes par cette maladie, qui est probablement sous- diagnostiquée . La prévalence varie selon les pays. En Europe, les estimations vont d'une personne atteinte sur 12500 à une personne sur 1500. Aux Etats-Unis, la prévalence est estimée à un individu sur 1500 environ. Si les deux sexes peuvent être affectés, 90% des patients souffrant de syndrome douloureux vésical sont des femmes. Ce syndrome peut atteindre les personnes de toute origine, mais la prévalence de la maladie semble plus importante dans les pays occidentaux et les pays nordiques.

L'étiologie du syndrome douloureux vésical reste indéterminée. Différentes études suggèrent que sa physiopathologie est multifactorielle . Plusieurs théories pathogéniques sont proposées même si aucune de ces étiologies ne peut être retenue comme étant le facteur étiologique unique. Il est surtout possible qu' il y ait des implications et des interactions entre ces différents facteurs. - Un mécanisme infectieux, même si des analyses bactériennes, virales et fongiques réalisées chez des patients atteints du syndrome douloureux vésical n'ont jamais pu incriminer une cause infectieuse responsable de cette affection. En effet, les patients ayant un syndrome douloureux vésical ont souvent des antécédents d'infections urinaires et 50% d'entrés eux voient débuter leur maladie dans les suites d'un épisode infectieux. Cependant, jusqu'à maintenant, aucun facteur infectieux ni bactérien ni viral n'a pu être retenu comme étant à l'origine de la maladie et les traitements anti-infectieux sont inefficaces. L'infection avec des germes « atypiques » a été proposée par de nombreux auteurs. Il a été suggéré que les germes retrouvés dans le syndrome douloureux vésical ne sont pas les agents directement incriminés, mais leur présence peut être responsable d'une réaction immunoallergique qui joue un rôle dans sa survenue.

- Une altération de la perméabilité urothéliale ; la muqueuse vésicale est couverte par une couche de mucine qui est composée de nombreux glycosaminoglycanes et de glycoprotéines . Ces glycosaminoglycanes ont comme caractéristique de posséder une charge négative leur permettant de former une barrière hydrophobe imperméable. Cette couche mucineuse empêche ainsi l'urine de pénétrer dans 1 ' urothélium. Chez les patients atteints du syndrome douloureux vésical, cette couche est défectueuse et l'urothélium est anormalement perméable. Par conséquent, les substances potentiellement toxiques dans l'urine pénètrent la couche musculeuse de la paroi vésicale et dépolarisent les nerfs sensitifs entraînant les symptômes du syndrome douloureux vésical .

- Une réaction mastocytaire ; des cellules mastocytaires ont été trouvées dans la paroi de la vessie chez 30 à 65% des patients atteints du syndrome douloureux vésical. Les mastocytes contiennent des granules cytoplasmiques comportant des substances, telles que l'histamine, les leucotriènes , les prostaglandines et les tryptases. Toutes ces substances interviennent dans la réaction inflammatoire. Dans le syndrome douloureux vésical, l'œdème, la fibrose et la néovascularisation peuvent être dus à la libération de ces médiateurs transportés par les cellules mastocytaires . L'activation des mastocytes est dépendante de la substance P et les études en microscopie électronique ont montré une augmentation des terminaisons nerveuses riches en substance P au contact des mastocytes. Globalement, il semble exister un rôle important de ces cellules mastocytaires dans le syndrome douloureux vésical. Si le rôle exact primaire ou secondaire des mastocytes dans l'étiologie du syndrome douloureux vésical reste débattu à ce jour, beaucoup de recherches sont axées sur la compréhension de l'activation de ces cellules et leur responsabilité dans la symptomatologie.

- Le mécanisme neuronal ; c'est le processus par lequel les nerfs arrivent à sécréter des médiateurs locaux de l'inflammation. Il existe dans le syndrome douloureux vésical une augmentation de l'innervation sympathique et une activation de la neurotransmission purinergique . L'existence d'une inflammation neurogène locale pourrait être à l'origine d'une cascade de réactions en chaîne. Ce mécanisme est décrit dans le syndrome douloureux vésical aussi bien que dans d'autres syndromes douloureux, comme la fibromyalgie, le syndrome du côlon irritable. Le composant majeur de ce mécanisme est la substance P. Cette théorie s'appuie sur la présence d'une concentration importante de substance P et d'un nombre important de fibres nerveuses contenant de la substance P dans la paroi de la vessie de patients atteints de syndrome douloureux vésical. De façon intéressante il a été montré que la concentration urinaire en substance P est proportionnelle au degré de douleur.

- Un mécanisme auto-immun ; 5% des patients porteurs du syndrome douloureux vésical sont atteints d'une maladie auto-immune : lupus, thyroïdite, sclérodermie , polyarthrite, syndrome de Gouj erot-Sj ogren . Un certain nombre de travaux argumentent pour des modifications immunitaires dans le syndrome douloureux vésical. Néanmoins, un mécanisme auto-immun ou le rôle exact du mécanisme auto-immun dans le syndrome douloureux vésical demeure controversé. L'altération de la perméabilité urothéliale peut avoir comme conséquence des réactions inflammatoires et auto- immunes pouvant expliquer la pathogénie du syndrome douloureux vésical. L'existence du facteur kappa B nucléaire activé dans les biopsies de vessie des patients porteurs de ce syndrome a renforcé cette théorie. Ce facteur a été également trouvé dans d'autres maladies auto-immunes , y compris l'arthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin et l'asthme bronchique. Mais aucune étude n'est concluante et les modifications des réponses immunitaires ne sont pas spécifiques et pourraient n'être que secondaires aux altérations tissulaires vésicales.

La symptomatologie du syndrome douloureux vésical est riche et avant tout marquée par la symptomatologie douloureuse, la topographie de la douleur est vésicale sus-pubienne avec irradiation vers l'urètre mais peut toucher aussi le vagin, le périnée, le rectum, le pelvis, le sacrum.... La douleur est décrite à type de brûlure, de tiraillement, de pression ou d' inconfort. Elle est plus ou moins déclenchée par le remplissage vésical et parfois calmée par la miction. Les patients sont réveillés la nuit par la douleur et le besoin d'uriner. Les douleurs évoluent souvent par crise avec des périodes de plusieurs jours très douloureuses et des périodes où la douleur est plus supportable mais toujours présente.

Le symptôme urinaire constant est l'envie persistante et forte d'uriner. Elle peut être associée à une pollakiurie diurne et nocturne. Des impériosités mictionnelles ou urgenturies peuvent être présentes, mais elles se rencontrent surtout et c'est un diagnostic qu'il faudra éliminer lors d'une hyperactivité vésicale dans laquelle les urgenturies ne sont pas douloureuses. Souvent, les patients atteints du syndrome douloureux vésical ne se plaignent pas d'une véritable urgenturie mais plutôt d'une envie mictionnelle permanente allant de la simple gêne à une véritable douleur qui est soulagée par la miction. Ce soulagement par la miction explique l'empressement de ces patients à vider leur vessie ce qui entraîne la confusion avec 1 ' urgenturie . Si le besoin ne peut être soulagé, la gêne ou la douleur s'accentue généralement sans qu'il se produise des fuites urinaires ce qui peut être, en revanche, le cas pour 1 ' urgenturie . Cela est vrai pour la majorité des patients atteints du syndrome douloureux vésical, mais il est possible d'avoir un syndrome douloureux vésical et une urgenturie associée, ce qui complique le bilan diagnostic.

Le syndrome clinique d' hyperactivité vésicale peut avoir plusieurs origines : une origine neurologique (traumatisme médullaire, maladie de Parkinson, sclérose en plaques...) , une origine psycho-comportementale ou être idiopathique et rentrer dans le cadre nosologique des pathologies fonctionnelles pelvi- périnéales. Le syndrome clinique d' hyperactivité vésicale peut s'accompagner ou non de contractions non inhibées du détrusor qui est le muscle de la vessie. Toute contraction du détrusor ne s'accompagne cependant pas nécessairement d'une fuite urinaire involontaire. Plusieurs contractions, probablement la majorité d'entre elles, se produisent contre un appareil urinaire sphinctérien fermé. Au point de vue physiopathologique, cette situation peut équivaloir à une obstruction urinaire infra- vésicale. Avec le temps, une hypertrophie progressive des faisceaux musculaires lisses peut se produire. A la cystoscopie, dépendant de la fréquence, de l'amplitude et de la durée de ces contractions, la paroi vésicale montrera des trabéculations plus ou moins marquées, pouvant même causer une vessie multi- diverticulaire . Avec le temps, une dégénérescence fibreuse peut se manifester au sein de ces faisceaux musculaires hypertrophiés, remplaçant les fibres musculaires lisses par des dépôts de collagène et de tissu fibreux. La vessie deviendra de moins en moins distensible, sa capacité de plus en plus réduite et sa contractilité de moins en moins efficace. Ce processus peut donc aboutir à une vessie de petite capacité, non compilante et acontractile (ou pour le moins à contractilité déficiente) . Le syndrome d' hyperactivité vésicale d'expression variable regroupe les urgenturies associées ou non à une incontinence et/ou la pollakiurie diurne et nocturne. Il n'y a pas qu'un seul symptôme qui soit pathognomonique de 1 ' hyperactivité vésicale, mais plutôt un ensemble de symptômes qui peuvent être évocateurs de cette pathologie : la présence d'une triade de symptômes peut raisonnablement suggérer 1 ' hyperactivité .

Les urgenturies ou impériosités correspondent à un besoin urgent d'uriner accompagné d'une peur de la fuite. Elles sont suivies ou non de mictions impérieuses, qui ne peuvent être contrôlées et retardées par le patient, et occasionnent ainsi des fuites par impériosité.

Parmi les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales , on peut citer également les incontinences .

L'incontinence urinaire se définit par une perte accidentelle ou involontaire d'urine par l'urètre. Cette affection touche aussi bien les hommes que les femmes et l'origine est souvent multifactorielle . La prévalence de ce trouble représente environ 3 millions de personnes en France. Elle est particulièrement fréquente chez les personnes âgées. La continence urinaire nécessite un plancher pelvien fonctionnant correctement une intégrité des sphincters et des commandes nerveuses agissant sur ceux-ci et sur le détrusor. Toute altération de l'une de ces structures peut conduire à l'incontinence. Plusieurs formes d'incontinence sont classiquement distinguées :

- l'incontinence urinaire d'effort, caractérisée par une fuite d'urine survenant à l'occasion d'un effort physique, à la toux et aux éternuements , sans sensation de besoin préalable.

- l'incontinence urinaire par urgenturies caractérisée par une fuite d'urine accompagnée ou immédiatement précédée d'un besoin urgent et irrépressible d'uriner aboutissant à une miction ne pouvant être différée et retenue.

- l'incontinence urinaire mixte combine les deux types d'incontinence prédéfinie.

- l'énurésie se manifestant notamment chez l'enfant par des mictions involontaires survenant la nuit.

Outre la gêne occasionnée, l'incontinence urinaire peut avoir des répercussions psychologiques (l'anxiété, la dépression) et sociales (repli sur soi) . L'incontinence urinaire peut être favorisée par l'âge, le stress, l'obésité, des troubles neurologiques, une infection, un prolapsus ou un relâchement sphinctérien ou de muscles du plancher pelvien des suites d'une chirurgie abdominale ou d'un accouchement par exemple.

L'incontinence anale, correspond à l'émission involontaire de gaz et/ou de selles liquides et/ou solides, alors que l'incontinence fécale exclut l'émission du gaz. L'incontinence anale ne concerne pas seulement les personnes âgées mais aussi les personnes de tous les âges, les femmes étant plus souvent touchées que les hommes. En effet, les accouchements et la survenue de la ménopause sont des facteurs favorisant cette incontinence. Parmi les autres facteurs de risques figurent certains traumatismes ou actes chirurgicaux au niveau du sphincter anal. Mais l'incontinence peut aussi résulter de certaines pathologies neurologiques (accidents vasculaires cérébraux, diabète, sclérose en plaques...) de certaines chirurgies anales ou de malformations congénitales. L'incontinence fécale peut également accompagner un prolapsus du rectum ou être le symptôme d'une autre maladie comme le cancer par exemple.

Les douleurs pelvi-périnéales chroniques incluant le syndrome douloureux vésical, sont des douleurs caractérisées également par leur chronicité (de plus de six mois), l'absence de pathologie maligne et leur topographie : le pelvis d'une part, le périnée d'autre part. Il existe une importante dissociation entre l'ampleur de la plainte du patient et l'absence de facteurs lésionnels susceptibles de les justifier. La moitié des patients se plaignent d'une douleur pelvienne isolée, un quart des patients souffre également du syndrome du côlon irritable, 10% des patients souffrent d'un syndrome clinique d' hyperactivité vésicale, les 15% restants cumulent les 3 syndromes. Les associations sont très fréquentes entre toutes les pathologies douloureuses : syndrome douloureux vésical, vestibulodynie , syndrome du côlon irritable, douleurs pelviennes, fibromyalgie, et douleurs myofasciales . Les patients se plaignent d'allodynie, c'est à dire une douleur suscitée par un stimulus qui n'est pas normalement ressenti comme douloureux. Il existe un terrain favorisant l'expression de la douleur, en cas de fibromyalgie, syndrome de fatigue chronique, migraines, syndrome douloureux régional complexe, anxiété, dépression. Le syndrome douloureux vésical prend ici tout son sens car cela peut recouvrir de véritables maladies de la paroi vésicale avec une intolérance au remplissage vésical mais cela peut également recouvrir des hypersensibilités vésicales dont l'origine n'est pas forcément dans la vessie.

Comme pour beaucoup de maladies dont on ne connaît pas les causes exactes, il n'existe aucun traitement permettant de guérir le syndrome douloureux vésical. Cependant, plusieurs options thérapeutiques permettent de soulager les patients en réduisant les symptômes. Dans un premier temps, les modifications comportementales et la pratique d'auto-soins peuvent améliorer les symptômes et doivent être mises en œuvre autant que possible. De même, il faut encourager les pratiques de gestion du stress pour gérer 1 ' exacerbation de symptômes induits par le stress. Des thérapies physiques par des techniques manuelles appropriées peuvent également être proposées.

Sur le plan pharmacologique on peut utiliser des médicaments qui vont agir sur la douleur et l'inflammation principalement, ainsi que directement sur la paroi altérée de la vessie pour la protéger ou la reconstituer. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent soulager les douleurs et l'inflammation mais ils sont rarement suffisants et leur effet est peu durable dans le temps. Ils sont généralement bien tolérés mais ils peuvent entraîner des effets secondaires indésirables. De manière générale, tous les médicaments antidouleur peuvent être essayés. Le paracétamol et les antalgiques opiacés, les dérivés de la morphine peuvent être efficaces, seuls ou en association avec d'autres antidouleurs. Les antidépresseurs tricycliques administrés à des doses inférieures à celles utilisées pour traiter la dépression, ont également une action sur la douleur. L'administration d' antihistaminiques peut être efficace, la sécrétion locale d'histamine par les mastocytes pouvant jouer un rôle local dans l'inflammation. On peut administrer également le pentosan-polysulfate ; il s'agit d'un polysaccharide dont la structure est similaire à celle des glycosaminoglycanes qui est éliminé dans les urines et permettrait de reconstituer la couche altérée .

L' hydrodistension peut soulager les patients pendant quelques semaines mais les effets s'estompent au fur et à mesure des interventions et les répéter favorise le risque de survenue d'un trouble de la compliance. Des instillations de différents produits peuvent être proposées ; le traitement local ayant l'avantage de permettre une application directe du produit au contact de la muqueuse et de réduire l'exposition systémique. L'instillation est une méthode thérapeutique consistant à introduire une solution dans un conduit naturel ou une cavité de l'organisme, pour laver, désinfecter et traiter ce conduit ou cette cavité. L'administration de la solution dans la vessie se fait au moyen d'une sonde. Parmi les produits ayant montré une efficacité on trouve l'héparine qui a des propriétés antiinflammatoires et protectrices et qui contribue à renforcer temporairement la couche altérée de glycoprotéines . En l'absence d'études suffisamment robustes, il est difficile d'évaluer correctement les bénéfices et les risques de ce traitement. Il semble que celui-ci soit susceptible d'améliorer seulement un sous-ensemble de patients. On peut également instiller dans la vessie des produits d'anesthésie locale comme la lidocaïne pour diminuer la douleur. Le diméthyle suifoxyde a montré un effet contre la douleur, notamment en association avec des corticoïdes, de l'héparine et/ou un anesthésique local. Les résultats sont généralement bons au début du traitement, mais il faudra répéter les instillations comme pour la plupart des autres médicaments. Cependant ce produit est très mal toléré chez certains patients chez qui il provoque des brûlures et peut même aggraver les symptômes à l'initiation du traitement. L'acide hyaluronique ou la chondroïtine sulfate qui auraient un effet de restauration de la paroi vésicale détériorée ont montré une efficacité chez certains patients .

L'instillation des produits dans la vessie peut soulager et peut donc être proposée malgré l'inconvénient de devoir faire des sondages urinaires avec leurs risques septique et traumatique.

La chirurgie doit être envisagée en dernier recours, lorsque tous les autres traitements ont échoué et que les symptômes deviennent extrêmement invalidants. En effet la chirurgie est assez lourde, traumatisante et n'apporte parfois que peu ou pas d'amélioration. Les différentes interventions possibles vont de la cystectomie partielle à la plus radicale la cystectomie totale avec urétrectomie .

Ainsi de nombreux traitements sont proposés pour la prise en charge du syndrome douloureux vésical mais l'efficacité de ces différents traitements est modeste avec des essais sur des petits nombres de patients et pas toujours encadrés par des essais prospectifs randomisés. Il apparaît donc clairement que les traitements proposés aux personnes atteintes de ce syndrome sont loin d'être suffisants. Il existe un besoin médical important et donc un besoin de nouveaux médicaments ayant le moins d'effets indésirables possibles puisqu'ils s'adressent à des personnes physiologiquement fragilisées. Les récepteurs PAR (protease-activated receptors) sont des récepteurs heptahélicoïdaux, couplés aux protéines G trimériques, on distingue les PARI composés de 425 acides aminés, les PAR2 avec 397 acides aminés, les PAR3 constitués de 374 acides aminés et les PAR4 avec 385 acides aminés. La thrombine active les PARI, PAR3 et PAR4 en clivant leur extrémité N-terminale extracellulaire entre l'arginine 41 et la sérine 42. Le peptide clivé n'a pas d'activité particulière, la nouvelle extrémité N- terminale du récepteur joue le rôle d'agoniste en se repliant vers la surface cellulaire et en interagissant avec les domaines extracellulaires .

Le PARI joue un rôle clé dans l'activation plaquettaire aux faibles concentrations de thrombine alors que le PAR4 réagit aux fortes concentrations. Ainsi, le rôle du PARI a été établit dans le domaine de la biologie vasculaire et de 1 ' athérothrombose . Des antagonistes PARI ont émergé comme de nouveaux antithrombotiques prometteurs et actifs par voie orale. On peut citer le vorapaxar, l'atopaxar qui ont fourni des données cliniques prometteuses (Capodanno et al. 2012) . Le vorapaxar a d'ailleurs obtenu l'enregistrement de la FDA en 2014 dans l'indication « réduction des événements thrombotiques chez des patients ayant un historique d'infarctus du myocarde ou de maladies artérielles périphériques ». L'atopaxar n'est plus actuellement en développement comme antiagrégant .

Sur la paroi de la vessie, les PARI et les PAR2 s'expriment à la fois sur les cellules urothéliales mais également sur les cellules du détrusor (Saban et al. 2007) .

Des études ont montré l'implication importante des PAR2 dans la contractilité vésicale (Nakahara et al. 2004) .

Il a été démontré que l'activation des PAR par la thrombine induisait une inflammation de la vessie dans différents modèles animaux (De Garavilla et al. 2007 ; Saban et al. 2007) .

Les inventeurs ont montré qu'un antagoniste sélectif des PARI constitue une approche thérapeutique innovante pour traiter l'inflammation et la douleur associée dans les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales et notamment dans le syndrome douloureux vésical.

De façon inattendue, les inventeurs ont découvert que le vorapaxar et l'atopaxar, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, est capable de protéger la vessie en diminuant efficacement ses réponses contractiles myogéniques.

Le vorapaxar est décrit dans la demande de brevet WO 03089428, il s'agit de l'éthyl N- [ (3R,3aS,4S, 4aR, 7R, 8aR, 9aR) -4- [ (E) -2- [5- (3-fluorophenyl ) -2-pyridyl ] vinyl ] -3-methyl-l-oxo-

3a, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 9a-decahydro-3H-benzo [f ] isobenzofuran-7- yl ] carbamate .

L'atopaxar est la [ ( 1- (3-tert-butyl-4-methoxy-5- morpholinophenyl ) -2- (5, 6-diethoxy-fluoro-l-imino-1 , 3-dihydro-2H- isoindol-2yl) ethanone hydrobromide .

Dans la présente invention, le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles ont administrées à un humain. Quand utilisé ici, le terme « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tout diluant, adjuvant ou excipient, tels que des agents préservatifs, des agents de remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des agents qui permettraient de retarder l'absorption et la résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux ou vecteurs est bien connu de l'homme du métier.

Les sels pharmaceutiquement acceptables pour l'usage thérapeutique d'un composé de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels du composé de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique.

Ces sels peuvent être synthétisés à partir d'un composé de l'invention contenant une partie basique et les acides correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles.

Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique d'un composé de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation d'un composé de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'éthanol.

Le Vorapaxar et l'atopaxar sont des antagonistes sélectifs des PARI .

Les antagonistes PARI connus à ce jour sont le N3- cyclopropyl-7- ( [ 4- ( 1-methylethyl ) phenyl ] methyl ) -7H-pyrrolo [3,2- f ] quinazoline-1, 3-diamine (SCH-79797), le vorapaxar (SCH-530348 ) , l'atopaxar (E5555) et le SCH-602539.

L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste PARI, à l'exception de la 3- ( 2-Chloro-phényl ) -1- [4- (4-fluoro- benzyl ) -pipérazin-l-yl ] -propénone, comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales .

L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.

L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.

L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste PARI, à l'exception de la 3- ( 2-Chloro-phényl ) -1- [4- (4-fluoro- benzyl ) -pipérazin-l-yl ] -propénone comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome douloureux vésical.

L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome douloureux vésical.

L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome douloureux vésical.

L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste PARI, à l'exception de la 3- (2-Chloro-phényl) -1- [4- (4-fluoro- benzyl ) -pipérazin-l-yl ] -propénone comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome d' hyperactivité vésicale .

L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome d' hyperactivité vésicale.

L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome d' hyperactivité vésicale.

Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un antagoniste PARI à l'exception de la 3- ( 2-Chloro-phényl ) -1- [ 4- ( 4- fluoro-benzyl) -pipérazin-l-yl] -propénone chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.

Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du vorapaxar chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.

Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de l'atopaxar chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.

Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un antagoniste PARI à l'exception de la 3- ( 2-Chloro-phényl ) -1- [ 4- ( 4- fluoro-benzyl) -pipérazin-l-yl] -propénone chez des patients présentant des douleurs pelvi-périnéales chroniques. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du vorapaxar chez des patients présentant des douleurs pelvi- périnéales chroniques.

Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de l'atopaxar chez des patients présentant des douleurs pelvi- périnéales chroniques.

La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant un antagoniste PARI à l'exception de la 3- (2-Chloro-phényl ) -1- [4- ( 4-fluoro-benzyl ) -pipérazin-l-yl ] - propénone comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales , notamment du syndrome douloureux vésical, du syndrome de 1 ' hyperactivité vésicale, des douleurs pelvi-péritonéales chroniques. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un antagoniste PARI comme principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation comme médicament chez des patients présentant une incontinence urinaire et/ou une incontinence annale ou fécale.

Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration à l'être humain. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée ou transdermique, topique, intramusculaire, intraveineuse, intra- nasale ou intraoculaires , les formes d'administration intravésicales , intramurales ou rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, la silice ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu' ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié .

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillant, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants .

Pour une administration rectale, on recourt à des gels, crèmes, poudres, suspensions, solutions, mousses ou des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènes glycols.

Pour une administration parentérale (intraveineuse, intramusculaire, intradermique, sous-cutanée) , intra-nasale, intraoculaire, intravésicale, intramurale on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles .

Le principe actif peut également être formulé sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.

Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues par l'homme du métier et décrites, par exemple dans : Remington, The science and Practice of Pharmacy, 19 ^ème édition, 1995, Mack Publishing Company.

Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à une administration par voie locale, on parle de traitement endovésical, la composition pharmaceutique selon la présente invention est destinée à être utilisée sous une forme d'administration endovésicale . Parmi les traitements endovésicaux on préférera l'instillation vésicale, et/ou l'injection intramurale, c'est-à-dire une administration dans l'épaisseur de la paroi de la vessie.

Les dosages de l'antagoniste PARI dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. La dose efficace du composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la nature de la pathologie, le type du ou des traitements administrés et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée par le spécialiste en la matière en fonction des paramètres qu'il juge pertinents. Bien que les doses efficaces puissent varier dans de larges proportions, les doses journalières pourraient s'échelonner entre 0,1 mg et 1000 mg par 24 heures, et préférentiellement entre 1 et 200 mg, pour un adulte d'un poids moyen de 70 kg, en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants permettent de mieux comprendre l'invention sans en limiter la portée.

Exemple 1: Effet sur un modèle de vessie isolée de rat (Shimizu et al., Biol . Pharm. Bull. 34 (7) : 1122-1125, 2011) .

But de l'expérience : Evaluer le rôle de l'antagoniste PARI testé sur l'amplitude de contraction vésicale à la trypsine et au TFLLR. L'expérience est menée parallèlement sur des vessies naïves et sur des vessies ayant subies une procédure d'inflammation. L'effet du composé de l'invention est comparé à celui d'un antagoniste PARI de référence le composé SCH203099, (Ahn et al. Biochem. Pharmacol . 60 (10) : 1425-1434, 2000) .

Protocole

Afin d'induire une inflammation de la vessie, le cyclophophamide est injecté bilatéralement chez des rats (Wistar Han femelles, pesant 250 à 275g le jour de l'expérimentation, provenant de Charles River laboratory France) par voie intrapéritonéale à la dose de 150 mg/kg dans un volume final de 5 mL/kg.

Une évaluation de la douleur est réalisée 2 heures après l'administration du cyclophosphamide.

Chez des animaux naïfs (sans administration de cyclophosphamide) ou 24 heures après l'administration du cyclophosphamide, les animaux sont anesthésiés au pentobarbital (60 mg/kg) et euthanasiés. La vessie est rapidement prélevée et placée dans une solution oxygénée de Krebs-Henseleit modifiée de la composition suivante (mM) : NaCl 114 ; KC1 4,7 ; CaCl ₂ 2,5 ; MgS0 ₄ 1,2 ; KH ₂ P0 ₄ 1,2 ; NaHC0 ₃ 25 et glucose 11,7 (pH 7,4 avec 95% 0 ₂ et 5% C0 ₂ ) . La vessie est nettoyée de son tissu conjonctif, pesée, les portions distales et proximales sont enlevées et la vessie est coupée dans le sens longitudinal en deux « strips » égaux. Ces strips sont attachés par du fil de soie et immergés dans une cuve à organe isolé de 10 mL (EMKA Technologies) contenant la solution oxygénée de Krebs-Henseleit avec un mélange 0 ₂ /C0 ₂ de 95%/5% et maintenu à 37°C. Les strips de vessie sont connectés par le fil de soie à des capteurs isométriques (modèle IT50, EMKA Technologies) connectés à des amplificateurs (EMKA Technologies) . Les réponses contractiles sont enregistrées en utilisant le logiciel IOX2® (EMKA Technologies) .

Pendant une période de stabilisation initiale d'au moins 90 minutes, des rinçages sont réalisés toutes les 15 minutes et la tension de chaque strip de vessie est réajustée à 1,0g. Ensuite les strips sont exposés à 50 mM de KC1 pour vérifier leur viabilité. Si l'amplitude de contraction des strips est inférieure à 1,0g, les tissus sont écartés et ne sont pas inclus dans l'expérience. Après une deuxième période de stabilisation et de lavage d'au moins 45 minutes, une concentration du composé de l'invention, ou du produit de référence (SCH203099) ou de véhicule est incubée pendant 30 minutes. Ensuite une courbe concentration-réponse cumulative à l'agoniste sélectif PARI, TFLLR (0,1 μΜ à 0,1 mM) ou à la trypsine (10 U à 10000 U BAEE/mL) est réalisée.

Exemple 2 : Effets du vorapaxar et de l'atopaxar sur un modèle de vessie isolée de rat.

Le but de cette étude est d'évaluer les effets du vorapaxar et de l'atopaxar sur l'amplitude de contraction vésicale à la trypsine et au TFLLR.

Ces expériences ont été menées sur des vessies naïves. Le protocole utilisé est le même que celui décrit dans l'exemple 1.

Résultats obtenus avec le vorapaxar :

En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL, l'inflammation augmente d'un facteur deux la contractilité vésicale. L'amplitude de contraction passe de 0,93 ± 0,10g à 1,97 ± 0,14g. Le vorapaxar à 3 μΜ antagonise la contraction vésicale à la trypsine chez les animaux naïfs comme le montre la figure 1. L'amplitude de contraction vésicale est antagonisée en présence de 3 μΜ de vorapaxar versus véhicule (0,79 ± 0,14g versus 1,04 ± 0,16g, respectivement) . A la concentration de 10 μΜ la moindre efficacité est due à la faible solubilité du composé. Ceci est confirmé à la concentration de 30 μΜ.

En présence de 100 μΜ de TFLLR, la contractilité vésicale augmente par l'activation PARI. L'amplitude de contraction est de 0,57 ± 0,11g. Le vorapaxar antagonise de façon concentration- dépendante la contraction vésicale au TFLLR chez les animaux naïfs (Figure 2) . A 3 nM le vorapaxar induit une diminution de près de 50% de la contraction vésicale (0,31 ± 0,12g versus 0,57 ± 0,11g) . A 10 nM le vorapaxar réduit de 75% la contraction vésicale (0,14 ± 0,02g versus 0,57 ± 0,11g) . A partir de 1 μΜ le vorapaxar abolit complètement la contraction vésicale (0,04 ± 0,03g ± 0,57 ± 0,11g), comme le montre la figure 2.

Résultats obtenus avec l'atopaxar :

En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL l'amplitude de contraction augmente de plus d'un facteur deux (0,76 ± 0,08g versus 1,93 ± 0,09g) . L'atopaxar antagonise de façon concentration-dépendante la contraction vésicale à la trypsine chez les animaux naïfs comme le montre la figure 3. A l μΜ l'atopaxar induit une légère diminution de la contraction vésicale (1,02 ± 0,20g versus 1,17 ± 0,10g) . A 3 μΜ l'atopaxar réduit de 38% la contraction vésicale (0,74 ± 0,19g versus 1,17 ± 0,10g) . A 10 μΜ l'atopaxar réduit de 70% la contraction vésicale (0,36 ± 0,15 g versus 1,17 ± 0,10g) et l'abolit complètement à 30μΜ (Figure 3) .

En présence de 100 μΜ de TFLLR, la contractilité vésicale augmente par l'activation PARI. L'amplitude de contraction atteint 0,50 ± 0,09g. L'atopaxar antagonise de façon concentration-dépendante la contraction vésicale au TFLLR chez les animaux naïfs à partir de 10 nM (figure 4) . A 10 nM l'atopaxar induit une diminution de plus de 50% de la contraction vésicale (0,21 ± 0,03g versus 0,50 ± 0,09g) . A 1 μΜ l'atopaxar abolit presque la contraction vésicale avec une réduction de plus de 80% (0,08 ± 0,03g versus 0,50 ± 0,09g), comme le montre la figure 4. En conclusion, le vorapaxar et l'atopaxar préviennent les contractions vésicales en conditions physiologiques. Les inventeurs ont ainsi démontré que les antagonistes PARI réduisent efficacement les réponses contractiles, c'est-à-dire qu'ils semblent être particulièrement intéressants dans les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales et notamment dans les cas de syndrome douloureux vésical.