Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Phenolen und Phenol¬ derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung. Ge¬ genstand der Erfindung sind außerdem neue Phenole und Phenolderivate, Verfah¬ ren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten der allgemeinen Formel I

zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung,

in welcher

R Wasserstoff oder ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig von¬ einander aus der Reihe Halogen, C^-C^Alkyl, C^C^-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl ausgewählt sind,

B eine unsubstituierte oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu sechs C-Atomen symbolisiert, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen >NH, >C=O oder >CH-OH, und zwei benachbarte gesättigte C-Atome auch

gemeinsam durch eine Gruppe -CONH- oder -NHCO- ersetzt sein können, und

X in meta- oder para-Stellung zu B steht und folgende Gruppen bedeutet:

eine Hydroxygruppe oder eine von dieser abgeleitete C1-C4- Alkylurethan- oder substituierte oder unsubstituierte Phenyl¬ urethangruppe,

eine unverzweigte oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substituierte C..-Cg-Alkyloxy-, omega-Hydroxy- C ₂ Cg- alkyloxy-, omega-Halogen-C2-Cg-alkyloxy oder omega- Cyano-C .. -Cg-alkyloxygruppe,

eine von der omega-Hydroxy-C2-Cg-alkyloxygruppe abgeleitete substituierte oder unsubstituierte Phenyl- urethan-, Phosphorsäureester-, aliphatische Carbonsäureester¬ oder, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäureestergruppierung,

eine Aminocarbonly-C^Cg-alkyloxy- oder eine N-Hydroxy-amino- carbonyl-C. -Cg-alkyloxygruppe

Carboxymethoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1 -Carboxy-propyloxy oder 3-Carboxy-propyloxy

den Rest -0-C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -0-C0-(CH ₂ ) ₂ -C00H

den Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist,

sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Z- oder E-Isomere und gegebe¬ nenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.

R bedeutet ein bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander gleich oder ver¬ schieden sind und sich zum Substituenten B in beliebiger Stellung am Benzolring befinden. In der Definition von R bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod, wo¬ bei Chlor bevorzugt ist. C..-C ₄ -Alkyl oder -Alkoxy beinhaltet einen geradkettigen

oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, wobei Methyl und Isopropyl bevorzugt sind.

Für B sind unverzweigte Alkylenketten mit 2-6 C-Atomen bevorzugt, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen NH, >CO oder >CH-OH. Es können aber auch zwei benachbarte gesättigte C- Atome gemeinsam ersetzt sein durch eine Gruppe CONH- bzw. -NHCO-. Für den Fall, daß ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, steht das Sauerstoffatom bevorzugt in para-Stellung zu dem Phenoxy-Sauerstoff der Gruppe X. Gleiches gilt für die bevorzugte Position einer einzelnen Carbonylgruppe >C=0 bzw. für eine sek. Alkoholgruppe >CH-OH. Für den Fall jedoch, daß >C=O bzw. >CH-OH Teil einer Kette B aus drei Kohlenstoffatomen ist, stehen diese Gruppen bevorzugt in alpha- Stellung zu einem der beiden Benzolringe.

Keine Bevorzugungen gibt es für die Stellung von Amino- oder Carbonylamino- Gruppen. Unter den Verbindungen mit ungesättigter Gruppe B sind insbesondere die Gruppen -CO-CH=CH- und CH=CHCO- bevorzugt ("Chalkone").

Als Verbindungen, die als Bestandteil der Gruppe B neben einer Doppelbindung eine Carbonyiaminogruppe tragen, sind die Zimtsäureamide mit den Resten -CH=CH-CONH- und -NHCO-CH=CH- bevorzugt.

Der Substituent X steht in meta- oder para-Stellung zum Substituenten B. C-i-Cβ- Alkyloxy für den Substituenten X bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oxykette, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy und n-Butyloxy. Besonders bevorzugt sind folgende Alkoxy-Gruppen, die am endständigen C-Atom durch eine Hydroxy-, Halo¬ gen- oder Cyangruppe substituiert sind: a) omega-Hydroxy-C ₂ -Cg-alkyloxy, b) omega-Halogen-C ₂ -Cg-alkyloxy und c) omega-Cyano-C«-Cg-alkyloxy oder/und an dem dem Ethersauerstoff benachbarten C-Atom eine oder zwei Methylgruppen tragen. Omega-Hydroxy-C ₂ -Cg-alkyloxy bedeutet vorzugsweise 2-Hydroxy-ethoxy, 4-Hydroxy-butoxy, 3-Hydroxy-2-propoxy oder 3-Hydroxy-2-methyl-2-propoxy. Omega-Halogen-C ₂ -Cg-alkyloxy bedeutet bevorzugt omega-Chlor-C ₂ - Cg-alkyloxy, und hier insbesondere 2-Chlor-ethoxy- und 4-Chlor- butoxy. Omega-Cyano-Cη-C6- alkyloxy bedeutet bevorzugt Cyanmethyloxy- und 5-Cyano-pentyloxy.

Umfaßt die Gruppe X eine C..-C ₄ -Alkyiurethangruppe, so kann die Alkylgruppe ge- radkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl und t-Butylurethan. Der Phenylrest im Phenylurethan kann sowohl unsubsituiert als auch durch Halogen, vorzugsweise Chlor, in 3- oder 4-Stellung subsituiert sein.

Umfaßt der Substituent X einen Benzoesäureesterrest, so ist der Phenylrest gege¬ benenfalls ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise mit Halogen, Methoxy oder Methyl. Als aliphatische Carbonsäureesterreste kommen vorzugsweise die der Essigsäure, Propionsäure oder n- oder iso-Buttersäure in Frage. Bedeutet X den Benzoyloxyrest, so kann dieser gegebenenfalls in meta- oder para-Stellung substitu¬ iert sein, vorzugsweise durch Halogen.

Besonders bevorzugte Reste R sind 4- oder 3-Chlor, 4-Fluor, 4 oder 3-Trifluor- methyl, 4-Methyl, 4-Methoxy, 4-Cyano, 2,4di-Chlor und 2-Methoxy-5-Chlor.

Besonders bevorzugte Reste B sind -CONHCH ₂ CH ₂ -, -CH=CH-CO-, COCH=CH-, -NHCH ₂ -, -CH ₂ NH-, -CH ₂ NHCH ₂ -, >CHOH, -NHCO-, -CONH- , NHCOCH ₂ -, -CH ₂ NHCO-, Carbonyl, unverzweigtes C _j -Cg-Alkylen oder unverzweigtes C ₂ -Cc-Alkylencarbonyl, insbesondere Ethylencarbonyl, Trimethylencarbonyl und Pentamethylencarbonyl.

Bevorzugte Reste X stehen in para-Stellung zu B und sind Hydroxy, Carboxy- methoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1 -Carboxy-propyloxy, 3-Carboxy-propyloxy, 2-Hydroxy-ethoxy, 3-Hydroxy-propyl-2-oxy, 3-Hydroxy-2-methyl-propyl-2-oxy, Propyl-2-oxy und der Rest -0-C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -0-C0-(CH ₂ ) ₂ -C00H.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formell, in denen R 4-Chlor, 4-Trifluormethyl oder 4Cyano bedeutet, B >CHOH, -CONHCH ₂ CH ₂ -, Tri- methylen, Trimethylencarbonyl oder Pentamethylencarbonyl ist, X in para-Stellung zu B steht und 1-Carboxy-ethoxy, Propyl-2-oxy, 3-Hydroxy-propyl-2- oxy oder den Rest -0-C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -0-C0-(CH ₂ ) ₂ -C00H darstellt.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R 4-Chlor bedeutet, X in para-Stellung zu B steht und 1 -Carboxy-ethoxy

bedeutet und B Trimethylen, Trimethylencarbonyl oder Pentamethylencarbonyl darstellt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue unter die Formell fallende Phenole und Phenolderivate.

In der Literatur sind bereits unter die Formel I fallende Verbindungen beschrieben,

in denen

a) B die Gruppe -CONHCH ₂ CH ₂ - bedeutet, R das Chloratom in para-Stellung ist, X in para-Stellung die Hydroxygruppe, Carboxymethoxy, 1-Carboxy- propyloxy oder der p-Chlorbenzoyloxyrest ist,

b) R Wasserstoff und X in para-Stellung die Hydroxygruppe ist, während B die Gruppe CONHCH ₂ CH ₂ - bedeutet,

c) R das Chloratom in para-Stellung ist, B die Trimethylengruppe bedeutet und X in para-Stellung die Hydroxygruppe darstellt,

d) X in para-Stellung der 1 -Carboxy-ethoxy-Rest und R in para-Stellung das Chloratom ist, während B die Methylen-, Carbonyl- oder Aminomethylen- gruppe ist,

e) X in para-Stellung den 3-Hydroxy-propyl-2-oxy-rest bedeutet, R in para-Stellung das Chloratom ist und B die Gruppe >CHOH bedeutet.

So wird die Verbindung mit R = H, B = -CONHCH ₂ CH ₂ - und X = 4-OH im Zusam¬ menhang mit Phosphomonoesterase-Hemmung von Aso und Murakoshi in den Symposia on Enzyme Chem. 8, 64-65 (1953) (Jap.) genannt. Andere Arbeiten be¬ schreiben ihre Verwendung als Ausgangsmaterial oder als Reaktionskomponente. Sie wird ebenso wie die Verbindung mit R = Cl, B = -CONHCH ₂ CH ₂ - und X = 4-OH z.B. in der DE-OS 2149070 als Vorstufe für die Herstellung lipidsenkender Substan¬ zen beschrieben.

Die Verbindung mit R = 4-CI, B = -CONHCH ₂ CH ₂ - und X = 4-OCH ₂ -COOH ist ebenfalls Gegenstand der DE-OS 2149070. Sie gehört zu einer Reihe sowohl die Serumlipide als auch die Cholesterinspiegei senkender Substanzen, die z. B. gegen Atheroscierosis wirksam sind.

Die Verbindung mit R = H, B = -(CH ₂ ) ₃ - und X = 4-OH diente als Ausgangsmaterial für die Synthese lipidsenkender Verbindungen vom "Fibrat"-Typ (Kyushin Pharm. , Ltd., J.Med.Chem. 3_1, 1205-9 (1988)). Sie erwies sich als Hemmstoff für Pilzwachs¬ tum (Bultman et al., CA 89:85632), als aπtimikrobielles Agens (Jurd et al., US 3915889, CA 84:39706; Jurd et al., US 3867548, CA 83:23435: Jurd et al., US 3775541 , CA 81 :22227d; King et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1, 263-7 (1972); Jurd et al., J.Pharm.Sci. 60, 1753-5 (1971);, als den Algenwuchs hemmende Substanz (Chan und Jurd, Experientia 29, 1196-7 (1973)), und als Sporostaticum (Lewis und Jurd, Spores 5, 384-9 (1972)).

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I hochwirksame Sub¬ stanzen sind, die die Fibrinogenkonzentration im Blut vermindern, was vor allem zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie der peripheren arteriellen Ver¬ schlußkrankheit, der coronaren Herzkrankheit und von cerebralen Durchblutungs¬ störungen von Bedeutung ist.

Die Auswertung epidemiologischer Studien machte deutlich, daß erhöhte Plasma- Fibrinogenspiegel beim Menschen mit einem deutlich erhöhten Risiko, an einer coronaren Herzkrankheit zu erkranken, verknüpft sind. Hohe Fibrinogenspiegel tragen auf verschiedenen Wegen zur Atherombildung bei: Durch Erhöhung der Plasmaviskosität, als Cofaktor bei der Plättchenaggregation, durch Beeinflussung der Fibrinmenge, die abgelagert wird, wenn die Koagulation initiiert wird. In der Arterienwand akkumuliertes Fibrinogen soll die Proliferation glatter Muskelzellen fördern (Naito et al, Atheroscierosis 83 (1990), 9) und die Einlagerung von LDL und anderen Lipiden beschleunigen (Smith, Eur.Heart J. 1 . (1990), 72). Die wichtigsten rheologischen Faktoren der MikroZirkulation sind die fibrinogenabhängigen Parame¬ ter Plasma-Viskosität und Erythrocyten-Aggregation. Hohe Konzentrationen von Fibrinogen (und anderen Proteinfraktionen) führen zu einer enormen Erhöhung der Plasmaviskosität und der Erythrocytenaggregation. Eine therapeutische Absenkung der Plasma-Fibrinogenspiegel bedeutet eine deutliche Verbesserung der Blutfließ-

eigenschaften und damit eine Steigerung der MikroZirkulation mit verbesserter Sauerstoffabgabe.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte fibrinogensenkende Wir¬ kung, die der des als fibrinogensenkend beschriebenen Bezafibrats (Cook et al., TIPS Reviews 11 (1990), 450) überlegen ist.

Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht zu verwechseln mit der von "Fibrinogen-Antagonisten". Es handelt sich bei letzteren um Stoffe, die in der Lage sind, die Bindung von Fibrinogen an einen auf den Blutplättchen befind¬ lichen GP Ilb-Illa-Rezeptor zu verhindern, während die Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I die Konzentration von Fibrinogen im Blut vermindern.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist an sich bekannt.

So stellt man z.B. die unter die allgemeine Formel I der vorliegenden Erfindung fallenden Phenole der allgemeinen Formel I a her,

indem man ein Amin der allgemeinen Formel II

in Gegenwart säurebindender Agenzien mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

R. 0"),

oder einem reaktiven Derivat derselben zur Umsetzung bringt. In den Formeln (I) und (III) hat R die oben genannte Bedeutung. Als reaktive Derivate eignen sich die Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride, oder auch Säureimidazolide. Als säurebindende Agenzien kommen z.B. Alkalihydroxide (Umsetzung unter Schotten-Baumann-Bedingungen) oder organische Basen wie Pyridin (s. z.B. DE-AS 2 149 070) oder Triethylamin in Frage.

Diese Phenole stellen wiederum auch Vorstufen für die unten die allgemeine Formel I fallenden Phenoxyalkylcarbonsäuren bzw. -ester mit B = -CONHCH ₂ CH ₂ - und X = Carboxymethoxy oder 1 -Carboxy-ethoxy dar. Derartige Phenoxyalkylcarbonsäuren werden z.B. gemäß DE-AS 2 149 070 durch Umsetzen der Phenole (la) mit alpha- Halogenessigsäureestern bzw. alpha-Halogenpropionsäureestern in inerten Lösungsmitteln wie Butanon-2 und in Gegenwart von Säureakzeptoren wie pulveri¬ siertem Kaliumcarbonat hergestellt. Bevorzugt werden als Halogencarbonsäureester die Ethylester von Brom- oder Chlorcarbonsäuren eingesetzt. Die entstehenden Oxycarbonsäureester werden anschließend durch Erwärmen mit alkoholischer Alkalilauge zu den Carbonsäuren verseift.

Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib.. oder lb ₂

in denen R und X die oben genannte Bedeutung haben, erhält man durch Konden¬ sation eines Acetophenons der allgemeinen Formel IVa bzw. IVb,

mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel Va bzw. Vb.

Die Kondensation erfolgt bevorzugt in wäßrig-alkalischem Milieu, z.B. in Gegenwart wäßriger Natronlauge. In einzelnen Fällen kann eine Kondensation auch bevorzugt in Gegenwart von Mineralsäure, z.B. wäßrig-alkoholischer Salzsäure, ablaufen.

Die Reduktion der Chalkone Ib.. bzw. Ib ₂ zu den erfindungsgemäßen Trimethylen- verbindungen Id verläuft bevorzugt in zwei Stufen: Zunächst werden die Chalkone zu den Dihydrochalkonen der allgemeinen Formel Ic. bzw. Ic ₂ reduziert,

was durch katalytische Hydrierung ersterer z.B. in Gegenwart von Edelmetallen oder in Gegenwart von Homogenkatalysatoren vom Triphenylphosphin/Rhodiumsalz-Typ bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem Lösungsmittel wie z.B. THF., erfolgt.

Anschließende Reduktion der Dihydrochalkone unter den Bedingungen der WOLFF-KISHNER-Reduktion, d.h. durch Erhitzen mit Hydraziπhydrat in starkem Alkali, liefert die Trimethyienverbindungen der allgemeinen Formel Id

in der R und X die oben genannte Bedeutung haben.

Verbindungen der allgemeinen Formel le

in der R und B die oben genannte Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man ein Phenol der allgemeinen Formel If

in der Hitze mit 1,3-Dioxolan-2-on (Ethylencarbonat) umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart von ^CO«. Die weitere Umsetzung der Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel le mit Alkyl- oder Phenylisocyanaten führt zu Alkyl- oder Phenylurethanen der allgemeinen Formel ig

in der R und B die oben genannte Bedeutung haben, Alk den C ^AIk Irest und Phe unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet.

Ebenso führt die weitere Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel If mit Alkyl- oder Phenylisocyanaten unter üblichen Bedingungen zu Alkyl- oder Phenylurethanen der allgemeinen Formel Ih

in der R, B, Alk und Phe die oben genannte Bedeutung haben.

Verbindungen der allgemeinen Formel li

in der R die oben genannte Bedeutung hat, n = 1-6 ist und R ₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, werden hergestellt durch Friedel-Crafts-Acylierung eines Phen- oxycarbonsäureesters der allgemeinen Formel VII

in der R ₁ die oben genannte Bedeutung hat und R ₂ C- _j -C^-Alkyl bedeutet, mit einer Carbonsäure der aligemeinen Formel VIII

in der R die oben genannte Bedeutung hat und n die Zahlen 1-6 bedeutet, in Ge¬ genwart von Polyphosphorsäure als F.-C.-Katalysater. Der dabei erhaltene Ester wird anschließend verseift.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ik,

in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man ein Benzylamin der allgemeinen Formel IX

mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel X

zum Beispiel in Ethanol zur Schiff-Base reagieren läßt und letztere, ohne sie zu iso¬ lieren, bei Normaldruck in Gegenwart z.B. von Platindioxid zu Verbindung Ik hy¬ driert.

Gewünschtenfalls können die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn sie saurer oder basischer Natur sind, in physiologisch verträgliche Salze über¬ führt werden, und im Falle von Carbonsäuren ist ihre Umwandlung in Ester mit phy¬ siologisch unbedenklichen Alkoholen möglich. Zur Bildung von Salzen aus Carbon¬ säuren der aligemeinen Formel I eignen sich pharmakologisch verträgliche anorga¬ nische oder organische Basen wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calcium- hydroxid, Methylglukamin, Morpholin oder Ethanolamin. Zur Salzbildung an Basen der allgemeinen Formel I eignen sich als Säuren z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure.

Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Carboxylfunktion enthalten, kommen als Ester dieser Carbonsäuren solche mit niederen einwertigen Alkoholen (wie z.B. Methanol oder Ethanol) oder mit mehrwertigen Alkoholen (wie z.B. Glycerin) in Frage. Es seien aber auch solche Alkohole eingeschlossen, die noch andere funktioneile Gruppen tragen, wie z.B. Ethanolamin.

Aus den erhaltenen Razematen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können die reinen Enantiomeren durch Razematspaltung (über Salzbildung mit optisch akti¬ ven Basen) hergestellt werden. Zu reinen Enantiomeren kommt man auch, indem man in der Synthese jeweils optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z.B. in Olivenöl, suspendiert oder gelöst.

Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Komplexbildner (wie Ethylendiamin- tetraessigsäure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethyloxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talcum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), tierische und pflanzliche Fette und

feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation ge¬ eignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe ent¬ halten.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Üblicherweise werden die Verbindun¬ gen der Formel I in Mengen von 1 ,5 bis 15 mg, vorzugsweise 5 - 10 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf zwei Applika¬ tionen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation zwei Tabletten mit einem Wirkstoff¬ gehalt von je 85 bis 200 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retar¬ diert sein, wodurch nur noch pro Tag eine Tablette mit 100 - 1000 mg Wirkstoff gegeben werden muß.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen ge¬ nannten Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I, die als Reinenan- tiomere, als Enantiomerengemische/Razemate, als E- oder Z-Isomere oder deren Gemische, sowie ggf. als Salze oder/und Ester vorliegen können:

Verb. R B X SchmD. °C

1 H CONHCH ₂ CH ₂ 4-OH 164-165

2 4-CI CONHCH ₂ CH ₂ 4-OH 174-175

3 4-CI CONHCH ₂ CH ₂ 4-OCO-C ₆ H ₄ -CI(p) 196-197

4 4-CI CONHCH ₂ CH ₂ 4-OCH ₂ -COOH 199

5 4-CI CONHCH ₂ CH ₂ 4-OCH(Et)-COOH 166-167

6 4-CI (CH ₂ ) ₃ 4-OH 33

7 4-CI CH ₂ 4-OCH(Me)-COOH 119-121

8 4-CI CO 4-OCH(Me)-COOH 144-146

9 4-CI CH(OH) 4-OCH(Me)-CH ₂ OH OEL

10 4-CI NHCH ₂ 4-OCH(Me)-COOH n.n.

11. 4-CI CONHCH ₂ CH ₂ 4-OCONHEt 194-196

12. 4-CI CONHCH ₂ CH ₂ 4-OCONH ^t Bu 175

13. 4-CI CONHCH ₂ CH ₂ 4-OCONH-C ₆ H ₅ 195-196

14. 4-CI CONHCH ₂ CH ₂ 4-OCH ₂ -CONHOH 162

Verb. R B Schmp. °C

49. 4-CI (CH ₂ ) ₃ 3-OCH ₂ -COOH

50. H (CH ₂ ) ₃ 4-OCH ₂ -COOH 94-95

51. 4-CI (CH ₂ ) ₃ 4-OCH ₂ -COOH 12-113

52. 4-F (CH ₂ ) ₃ 4-OCH(Me)-COOH

53. 3-CI (CH ₂ ) ₃ 4-OCH(Me)-COOH

54. 2.4-di-CI (CH ₂ ) ₃ 4-OCH(Me)-COOH

55. 3-CF ₃ (CH ₂ ) ₃ 4-OCH(Me)-COOH

56. 2-OCH ₃ - 5-CI -"- 4-OCH(Me)-COOH

57. 4-CN CH=CH-CO 4-OCH(Me)-COOH

58. 4-F CH=CH-CO 4-OCH(Me)-COOH

59 4-CN (CH ₂ ) ₂ -CO 4-OCH(Me)-COOH

60. 4-F (CH ₂ ) ₂ -CO 4-OCH(Me)-COOH

61. 4-CI (CH ₂ ) ₄ 4-OCH(Me)-COOH

62. 4-CI (CH ₂ ) ₆ 4-OCH(Me)-COOH

63. 4-CI NH 4-OCH(Me)-COOH

64. H NHCO 4-OCH(Me)-COOH

65. H NHCH ₂ 4-OCH(Me)-COOH

66. 4-CI NHCH ₂ CH ₂ 4-OCH ₂ -COOH

67. 4-CI NHCH ₂ CH ₂ 4-OCH(Me)-COOH

68. 4-CI CONHCH2CH2 4-OC(Me) ₂ CH ₂ 0-C0-NHMe 139-141

69. 4-CI 4-0C(Me) ₂ CH ₂ 0-C0-CH ₂ -CH ₂ -C00H 134-135

70. 4-CI CH=CH-C0 3-OH 124-125

71. 4-CI (CH2)2-C0 3-OCH ₂ -COOH 117-119

72. H CH2-NH-CH2 4-OCH ₂ -COOH xHCI 222-224

73. 3-CI 4-OCH ₂ -COOH xHCI 232-234

74. 4-CI 4-OCH ₂ -COOH xHCI 244-245

75. H 4-OCH ₂ CH ₂ OH xHCI 172-174

76. 4-CI 4-OCH ₂ CH ₂ OH xHCI 215-218

77. H (CH2)3 4-OCH ₂ -COOH 94-95

78. 4-CI (CH2)3 4-OCH ₂ -COOH 112-113

79. H (CH2)3 3-OCH ₂ -COOH 78-79

Im Nachfolgenden werden beispielhaft experimentelle Verfahren zur Darstellung neuer Verbindungen beschrieben:

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1:

2-r4-f3-(4-Cvanophenyl)propynphenoxylpropionsäure

a) 4'-Hydroxy-4-carboxy-chalcon

Zu einer Lösung aus 150 ml Wasser, 14.0 g (0.35 mol) Natriumhydroxid und 13.6 g (0.1 mol) 4-Hydroxyacetophenon unter Stickstoff gibt man 15.0 g (0.1 mol) 4-Carboxybenzaldehyd und läßt 36 Stunden reagieren. Dann wird Wasser zugegeben, zweimal mit Essigester extrahiert und die wässrige Phase mit verd. HC1 auf pH 7 gebracht. Man saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 22.0 g (82 % d. Th.) Produkt mit dem Schmp. 283-284 °C.

b) 4-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]benzoesäure

22.0 g (81 mol) des Chalkons werden in einem Gemisch aus 800 ml THF, 3.5 ml 70-proz. HCI04 und 5 g 10-proz. Palla- diumkohle zwei Stdn. bei 20°C und 40 mbar hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird eingedampft. Ausb. 20.5 g (98% d.Th.), Schmp. 129-131 °C (Toluol).

c) 4-[3-(4-Acetoxyphenyl)propyl]benzoesäure

20 g (78 mmol) der Hydroxyverbindung aus b) werden mit 40 ml (246 mmol) Acetanhydrid und 1.0 g Dimethylaminopyridin eine Std. lang bei 0°C gerührt. Dann setzt man bei 0°C 20 ml Ethanol zu, rührt 5 min und gibt dann 600 ml Wasser zu. Man extrahiert mit Ether, trocknet die Etherphase (Na2SO4) und dampft ein. Der Rückstand wird aus 66-proz. Ethanol umkristallisiert. Ausb. 12.0 g (51% d.Th.), Schmp.134-136°C.

d) 4-[3-(4-Acetoxyphenyl)propyl]benzamid

Ein Gemisch aus 12.0 g (40 mmol) der nach c) hergestellten Benzoesäure, 20 ml (0.27 mmol) Thionylchlorid und drei Tropfen DMF wird zwei Stdn. bei 60°C gerührt. Dann dampft man zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und begast bei 0°C bis zur vollständigen Amidierung mit Ammoniak. Man dampft ein und wäscht mit kaltem Methylenchlorid. Ausb. 11.4 g (95.3% d.Th.), Schmp.104-106°C (Ethanol).

e) 4-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]benzamid

Man rührt ein Gemisch aus 11.4 g (38 mmol) der nach d) er- haltenen Ace- toxyverbindung, 45 ml 2N-NaOH (90 mmol) und 90 ml Ethanol 20 min lang bei 50°C, destilliert dann das Ethanol ab und verdünnt mit Wasser. Durch Ansäuern mit2N-HCI wird das Phenol ausgefällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Ausb. 9.1 g (93% d.Th.), Schmp. 174-175°C (Ethanol).

f) 2-[4-[3-(4-Aminocarbonylphenyl)propyl]phenoxy]propionsäurem ethylester

Ein Gemisch aus 7.0 g (27.5 mmol) des nach e) erhaltenen Phenols, 100 ml Butanon und 9.5 g (69 mmol) wasserfreiem, pulverisiertem K2CO3 wird 15 min lang bei 80°C gerührt, dann gibt man nach einander eine Spatelspitze Kaliumiodid und einige mg Kronenether Crown(18,6) sowie 5.0 g (30 mmol) 2-Brom-propionsäuremethylester zu und rührt 16 Stdn. bei 80°C. Dann wird warm abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Isohexan zur Kristallisation gebracht. Man saugt ab und trocknet. Ausb. 9.2 g (98.3% d.Th.), Schmp. 102-103°C (Essigester).

g) 2-[4-[3-(4-Cyanophenyl)propyl]phenoxy]propionsäuremethylest er

Man löst 9.0 g (2.9 mmol) des nach f) erhaltenen Carbonamids bei 140°C in 90 ml Toluol, gibt 7.0 g (5.6 mmol) Phosphorpentoxid zu und rührt nun 10 min bei 140°C. Nach dem Abkühlen dekantiert man das Toluol ab, behandelt das Ungelöste zweimal mit heißem Essigester und vereinigt die Essigester- Extrakte mit der Toluolphase. Die organische Lösung wird eingedampft, und

es bleiben 7.2 g (85% d.Th.) Produkt in Form eines farblosen Oeles zurück. Praktisch analysenrein.

h) Titelverbindung

Ein Gemisch aus 7.0 g (20 mmol) des nach g) hergestellten Esters, 20 ml 2N-NaOH und 40 ml Ethanol wird eine Stunde lang bei 50°C gerührt, dann destilliert man das Ethanol ab. Man verdünnt den Rückstand mit Wasser, schüttelt die wässrige Phase zur Beseitigung von Neutralstoffen zweimal mit Ether aus und säuert sie schließlich mit verd. HCI an. Die saure Lösung wird dreimal mit Ether extrahiert. Man trocknet den Ether (Na2S04), dampft ein und chromatographiert das zurückbleibende Rohprodukt mittels Kurzsäule an Kieselgel Nr.60 und dem Laufmittel Methylenchlorid + 1% Essigsäure. Ausb. 5.0 g (74.6% d.Th.) farbloses Oel.

Beispiel 2:

r4-f3-(4-Chlorphenyl)propyπphenol

a) 4'-Hydroxy-4-chlor-chalkon

Man löst 13.6 g (0.1 mol) 4-Hydroxy-acetophenon in einer Lösung aus 10.0 g NaOH und 100 ml Wasser, gibt 14.1 g (0.1 mol) 4-Chlorbenzaldehyd zu und rührt nun unter Stickstoff 48 Stdn. bei Raumtemperatur. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit verd. HCI angesäuert und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen (i. Vak. über KOH) Ausb. 23.8 g (92% d.Th.), Schmp. 187°C (Methanol).

b) Titelverbindung

Ein Gemisch aus 22.0 g (85 mmol) 4'-Hydroxy-4-chlor-chalkon, 500 ml Met¬ hanol, 10 ml conc. HCI und 5 g 10-proz. Palladiumkohle wird bei Raumtempe¬ ratur und Normaldruck in einer Schüttelapparatur mit Wasserstoff bis zur be¬ endeten Aufnahme begast. Dann saugt man den Katalysator ab, dampft i. Vak. ein und löst den Rückstand in Ether. Die Etherphase wird durch Aus-

schütteln mit gesätt. NaHC03-Lösung neutral gewaschen, dann trocknet man mit Na2S04 und dampft ein. Es folgt eine Reinigung an einer RP-18-Mittel- druck-Chromatographiesäule mit dem Laufmittel MethanohWasser = 8:2 Vol.-Ausb. 14.2 g (68% d.Th.),

Beispiel 3:

2-r4-f3-(4-Chlorphenyl)propyllphenoxy1propionsäure

a) 2-[4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]phenoxy]propionsäure-methyles ter

Wird aus 4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]phenol (s.o.) und 2-Brom-propionsäure- methylester in Analogie zu Beispiel 1f) dargestellt. Das Produkt wurde in ungereinigter Form (Öl, Ausb. nahe 100%) in die unter b) beschriebene Verseifung eingesetzt.

b) Titelverbindung

Das Gemisch aus 6.3 g (18.9 mmol) nach a) dargestelltem Ester, 60 ml Methanol und 30 ml 2N-NaOH wird 4 Stdn. bei 50°C gerührt, dann dampft man das Methanol i.Vak. ab und fällt mittels verd. HCI die Säure aus. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und i. Vak. über KOH getrocknet. Ausb. 5.3 g (88% d.Th.), Schmp. 81-82°C (Heptan).

Beispiel 4:

2-r4-r2-(Benzoylamino)ethvnphenoxy1ethanol

Eine Suspension aus 60 ml abs. Toluol, 8.0 g (33 mmol) 4-[2-(Benzoyiamino)- ethyljphenol und 4.7 g pulv., trocknem K2C03 wird 15 min bei 120°C gerührt, dann gibt man 5.8 g (66 mmol) Ethylencarbonat zu und hält weitere zwei Stdn. auf 120°C. Man verdünnt mit Aceton, saugt heiß ab, dampft das Filtrat i.Vak. ein und kristalli¬ siert den Rückstand aus Ethanol um. Ausb. 4.6 g (49% d.Th.), Schmp. 135-136°C.

Beispiel 4a:

In analoger Weise wird aus 3-[2-(Benzoylamiπo)ethyl]phenol und Ethylencarbonat dargestellt:

2-[3-[2-(Benzoylamino)ethyl]phenoxy]ethanol Ausb. 61% d.Th.,farbloses Oel.

Beispiel 5:

2-f4-r6-(4-Chlorphenyl)-1-oxo-hexyπphenoxylpropionsäure

a) - ethylester

Ein Gemisch aus 8.1 g (35.7 mmol)6-(4-Chlorphenyl)hexansäure, 6.9 g (35.7 mmol) 2-Phenoxypropionsäure-ethylester und 50 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren 10 min lang auf 80°C gehalten und anschließend in Eis¬ wasser eingerührt. Man extrahiert mit Ether, trocknet die Etherphase mit Na2SO4 und dampft anschließend ein. Der Rückstand wird in Methylen¬ chlorid gelöst. Man filtriert über eine kurze Kieselgel-Säule und dampft ein. Ausb. 10.2g (71% d.Th.), farbloses Öl.

b) Titelverbindung

Der Ester wird in Analogie zu Beispiel 1h) verseift und zum Schluß aus einem Cyclohexan-Toluol-Gemisch umkristallisiert. Ausb. 87% d.Th., Schmp. 74-76°C.

Beispiel 6:

Pharmakoiogischer Test

Methode: Terpentin-induzierte Hyperfibrinogenämie der Ratte

Die i.m.-Applikation von 0.05 ml Terpentin löst bei der Ratte einen dramatischen Anstieg des Plasmafibrinogens aus. Es handelt sich hierbei vermutlich um eine Akutphasenreaktion, in deren Folge Fibrinogen als Akutphasenprotein ansteigt.

250 - 300 g schweren Sprague-Dawley-Ratten (Züchter: IFFA-CREDO, Frankreich) werden 500 μl Blut aus der Schwanzvene entnommen und darin mittels der CLAUSS-Methode mit einem 2-Kanal-Coaguiometer (Biomatik 2000 Coagulometer, Fa. Sarstedt) die basale Plasma-Fibrinogenkonzentration bestimmt. Danach erhal¬ ten die Tiere 50 mg/kg der Prüfsubstanz p.o. (Standarddosierung) in 1 % Tylose- lösung. Zwei Stunden nach Applikation der Prüfsubstanz wird eine i.m.-Injektion von 0.05 ml Terpentin in eine Hinterextremität gesetzt. Weitere zwei Stunden nach Ter¬ pentin-Applikation wird die Prüfsubstanz erneut p.o. verabreicht, sowie nach 24 und 48 Stunden. 24 und 72 Stunden nach Terpentin-Applikation werden den Tieren 500 μl Blut aus der Schwanzvene entnommen und Fibrinogen bestimmt. Die gemesse¬ nen Fibrinogenwerte werden ermittelt, in Relation zu den Fibrinogenwerten einer mitgeführten Kontrollgruppe, die substanzfreie Tylose erhielt, gesetzt und als pro¬ zentuale Hemmung angegeben.

Ergebnisse:

Die nachfolgenden Substanzen wurden mit dieser Methode auf ihre Wirksamkeit als Fibrinogensenker untersucht. Angegeben sind jeweils die Werte der Messung 24 Stunden nach Terpentingabe.

Terpentin-induzierte Hyperfibrinogenämie

Verbindung der Ratte (% Hemmung nach 24 h) mit 50

Bsp. mg/kg Substanz

1 17

3 21

5 22

23 19

31 17

42 22

Verqleichs- verbindung:

Bezafibrat 13