DOMAINE DE L'INVENTION

La présente invention concerne une composition comprenant au moins un polyol, destinée à la prévention des infections ou maladies bucco-dentaires et/ou à l'entretien d'une bonne hygiène bucco-dentaire, permettant par conséquent le maintien d'une bonne santé bucco- dentaire. La présente invention concerne plus particulièrement l'utilisation d'une composition comprenant au moins un polyol choisi parmi le maltitol et le xyiitol pour traiter la déminéralisation de l'émail dentaire, et surtout pour en favoriser sa reminéralisation.

ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE

La santé dentaire concerne tous les aspects de la santé et du fonctionnement de notre bouche, en particulier les dents et les gencives. Outre nous permettre de manger, parler, rire, les dents et les gencives doivent aussi lutter contre l'infection, infection qui peut provoquer la carie dentaire, l'inflammation des gencives, la perte des dents et la mauvaise haleine.

On dénombre quatre grands mécanismes d'usure des dents :

- L'attrition qui est l'usure résultant du frottement des dents ensemble pendant la fonction normale ou lors d'habitudes pathologiques comme le grincement des dents (bruxisme). L'abrasion qui résulte d'une usure mécanique causée par le frottement d'une substance autre que les dents.

L'abfraction qui est causée indirectement par des habitudes de bruxisme et serrement intense des mâchoires ("clenching") et qui contribuent à "dissoudre" les cristaux d'émail.

Ce phénomène cause une perte d'émail au collet des dents près des gencives.

L'érosion qui est une perte de substance minérale de l'émail et de la dentine causée par un processus chimique. Une des causes principale est l'alimentation. Plus précisément la consommation de boissons ou aliments acides favorisent cette érosion qui conduit à la formation de caries.

La carie dentaire est une maladie infectieuse transmissible. Elle est notamment le résultat de l'érosion acide générée par les bactéries de la plaque dentaire. Certaines bactéries, comme la Streptococcus mutans et certaines Lactobacilli, peuvent être transmises, par exemple, des parents à leurs enfants. Ces bactéries sont cariogènes, ce qui signifie qu'elles facilitent la dégénérescence de la dent. Elles forment un film gluant, plus connu sous le nom de plaque dentaire, à la surface de la dent. Chaque jour, généralement après les repas, la plaque bactérienne se forme rapidement sur les dents et constitue une matrice mince et collante, encore appelée biofilm, à la surface de l'émail des dents et sur les gencives. Cette matrice englobe des débris alimentaires et des bactéries qui se développent en se nourrissant des glucides fermentescibles provenant des aliments et des boissons. Les acides produits par les bactéries dissolvent les minéraux comme le calcium et le phosphore de la dent. On parle de déminéralisation. Cette déminéralisation constitue le point de départ de la carie, c'est le stade 1 pour lequel il n'y a pas de sensibilité.

Le stade 2 est l'atteinte de la dentine (substance formant la couche interne de la dent) reconnaissable par une sensibilité aux stimuli externes comme le chaud, le froid, le sucre. Le stade 3 se caractérise par une telle destruction des tissus durs qu'il y a atteinte de la pulpe dentaire caractérisable par des douleurs spontanées (rage dentaire). Enfin, le stade 4 est la mortification pulpaire ou dévitalisation spontanée avec une prolifération bactérienne dans les canaux et autour de la dent. C'est le stade le plus grave entraînant une infection ou abcès dentaire. Ce foyer infectieux représente un danger pour la santé générale. Les bactéries peuvent migrer dans l'organisme par voie sanguine et se greffer sur des organes comme le cœur, les reins, les articulations,... La carie constitue un processus en évolution et il ne peut pas y avoir de guérison spontanée.

Mais la carie dentaire n'est pas une fatalité : la combattre est possible. La salive élimine les débris alimentaires de la bouche, neutralise les acides produits par les bactéries de la plaque et fournit le calcium et le phosphore nécessaire aux dents dans un processus appelé «reminéralisation». La salive agit aussi comme un réservoir pour le fluor de la pâte dentifrice ou de l'eau fluorée. Le fluor aide à contrôler la carie dentaire en reminéralisant les dents et en inhibant la production bactérienne d'acides, ce qui réduit ou ralentit le processus de dégradation.

La carie dentaire n'arrive qu'une fois l'équilibre rompu à long terme entre le processus de déminéralisation et de reminéralisation de la dent.

L'émail dentaire est un tissu fortement minéralisé. Il se compose en effet de 96% de matériaux inorganiques et de 3% d'une matrice organique (protéines de l'émail, énaméline et lipides), le 1 % restant étant de l'eau. L'émail est donc une structure très compacte, faiblement perméable. Toutefois, comme il a été observé que le tissu permet le passage de liquides composés d'ions de petite taille ou de colorants organiques, on suppose la présence d'un système de pores, également accessibles aux molécules plus volumineuses. Bien que présente en faible quantité, on pense que l'eau permet la formation d'une couche hydratante autour des cristaux de l'émail dentaire, couche nécessaire pour l'échange des ions et la pénétration des molécules dans la surface dentaire. La présence de l'eau à l'intérieur de ces micropores constituerait le principal mode de diffusion permettant à certains éléments, comme les acides bactériens, le fluor (F ^" ) ou le phosphate de calcium (CaP0 ₄ ), de s'introduire dans les surfaces. Les acides organiques produits par les micro-organismes de la plaque peuvent se diffuser grâce à la présence de l'eau dans les pores à la surface de l'émail et entrer ainsi en contact direct avec les structures cristallines de la dent. Ainsi, ils les dissolvent, agissant de l'intérieur, et libérant les minéraux qu'ils renferment et plus particulièrement le phosphate de calcium. Ce processus s'appelle la déminéralisation.

Il ne faut pas oublier que la solubilité du phosphate de calcium présent dans les structures biologiques augmente considérablement lorsque le pH diminue. Ceci explique l'importance du pH de la salive et de la plaque dans la santé de la cavité buccale. Une baisse du pH entraîne la dissolution des structures cristallines, tandis qu'une hausse provoque la précipitation des composants minéraux. Cela conduit à ce qu'on appelle des lésions carieuses initiales.

Il s'agit d'une lésion carieuse sans cavitation qui n'est pas caractérisée par une déperdition de tissu, mais par une déminéralisation initiale cliniquement visible par la présence d'une tache typiquement blanche et crayeuse sur la surface d'une dent. Cette lésion initiale se caractérise toutefois par une dissolution des tissus durs de la couche sub-superficielle, sans implication de la couche externe de l'émail et, en principe, sans altération particulière de la morphologie de la surface de la dent. Étant donné la nature initiale des lésions, il est possible d'inverser le processus de déminéralisation en intervenant sur les lésions comme les lésions blanches, en stimulant et en guidant un processus de reminéralisation.

Comme nous l'avons indiqué pour le processus de « déminéralisation », chacun des composants des structures cristallines de l'émail se répand vers l'extérieur une fois dissous. En revanche, dans le cas d'une « reminéralisation », on peut observer la procédure inverse : le composant minéral diffuse depuis la salive ou la plaque, en traversant la trame organique du tissu, jusqu'à entrer en contact avec les structures cristallines endommagées de l'émail qui seront ainsi réparées. Toutefois, le terme « reminéralisation » n'indique par une reconstruction complète des tissus endommagés (restituo ad integrum), mais la redéposition des structures cristallines à l'intérieur d'un tissu partiellement endommagé. En réalité, au niveau des lésions carieuses initiales, il n'est jamais possible d'effectuer un processus de régénération pur et simple, mais plutôt une réparation globale qui ne sera jamais identique dans les moindres détails aux structures détériorées par le processus carieux. Par conséquent, on peut parler de reminéralisation du point de vue « macroscopique », avec la restauration de la résistance de l'émail, la réduction de l'aspect crayeux et la réparation de la lésion carieuse initiale, mais pas du point de vue « microscopique ». La lésion réparée dans le cadre d'un processus de reminéralisation peut être comparée à une « cicatrice ». Actuellement, les deux solutions les plus efficaces pour reminéraliser et « guérir » les lésions carieuses initiales sont les produits contenant du fluor, et les dérivés de la caséine de lait contenant du calcium et du phosphate amorphe (CPP_ACP pour Casein Phosphopeptide - Amorphous Calcium Phosphate).

Tout d'abord, les produits contenant du fluor se classent en deux catégories principales : les produits destinés au grand public et les produits destinés aux professionnels. Les produits destinés au grand public sont en vente libre dans les pharmacies et les grandes surfaces et s'adressent aux consommateurs. Ils sont toutefois confrontés à des restrictions importantes concernant la concentration du fluor qui, dans de nombreux pays européens, ne peut pas excéder 1 500 ppm. Leur pouvoir reminéralisant n'est pas très puissant, mais ce sont des dispositifs prophylactiques valables dans le cadre de la prévention des lésions carieuses non encore apparues. Les produits les plus répandus sont les dentifrices, les collutoires et les gels oraux. Les produits destinés aux professionnels sont, quant à eux, réservés à la vente aux spécialistes (médecins, dentistes, pédiatres) ou ne peuvent être vendus que sur prescription médicale. La concentration de fluor dans ces produits peut largement dépasser 100 000 ppm. Ils sont très représentatifs des produits destinés aux traitements reminéralisants et sont vendus sous forme de vernis (de 2 000 à 32 000 ppm), de gels neutres ou acidulés (de 12 500 à 20 000 ppm) ou de liquides. Tous doivent généralement être appliqués régulièrement (idéalement tous les 3 mois) sur les surfaces dentaires abîmées.

Le fluor présente une triple action : stimulant de la reminéralisation, inhibiteur de la déminéralisation et stabilisateur du pH salivaire autour des valeurs physiologiques. La synergie de ces trois fonctions explique la forte action préventive et réparatrice du fluor lorsqu'il est au contact des dents.

Concernant la reminéralisation, il apparaît en outre qu'en l'absence de fluor et en présence d'un pH particulier, les phosphates de calcium (CaP04) peuvent se précipiter à nouveau sur la surface des dents en formant principalement de la «brushite», qui n'est pas un composant naturel de la dent et qui est beaucoup moins solide que l'hydroxyapatite. En présence de fluor, il sera intégré à du calcium et du phosphate pendant une phase de reminéralisation sous la forme d'une fluoroapatite qui, comme indiqué précédemment, est un composant beaucoup plus résistant aux attaques acides que l'hydroxyapatite et moins soluble. De plus, en présence d'une salive sursaturée en calcium, en phosphate et en fluor, une partie de la structure cristalline de l'apatite tendra à augmenter par l'accumulation de dépôts successifs. Ce phénomène explique les processus de reminéralisation qui peuvent être réalisés au niveau des lésions blanches grâce à l'utilisation de certaines techniques et de certains produits qui permettent la réparation ainsi que la reformation des cristaux partiellement endommagés.

Les ciments verres ionomères constituent une autre forme de reminéralisation intéressante induite par le fluor puisqu'ils libèrent du fluor après application, ce qui peut entraîner un phénomène de réparation au niveau des surfaces et permettre à celles-ci, par la suite, de recevoir des matériaux de reconstruction à long terme. Ce phénomène typique des ciments verres ionomères leur vaut le nom de « matériaux bioactifs ».

Par ailleurs, ces dernières années, les dérivés de la caséine de lait contenant notamment du calcium et du phosphate amorphe en concentrations élevées (CPP-ACP, Recaldent) ont également beaucoup apporté à la reminéralisation des structures dentaires. Ces produits ont pour propriété de sursaturer le milieu dentaire à l'aide de concentrations élevées de calcium et de phosphate, de sorte que ces éléments chimiques puissent pénétrer à l'intérieur de la dent et s'y déposer / précipiter en suivant le processus normal d'osmose. Les principaux composants des dents étant le calcium et le phosphate, le résultat final sera en somme une reminéralisation des structures, y compris de celles déjà endommagées. Le résultat est encore plus évident si le CPP-ACP est simplement accompagné de fluor (Mi Paste Plus, GC Europe). Pour les raisons expliquées précédemment, la présence de fluor est en mesure de favoriser la reminéralisation par la formation prédominante de fluoroapatite, qui empêche le dépôt de fortes concentrations de calcium et de phosphate du CPP-ACP, responsable de grandes quantités de brushite. Bien que les vernis ou les gels à base de fluor puissent être administrés tous les deux à quatre mois, les produits à base de CPP-ACP doivent être appliqués plus fréquemment pour obtenir des résultats plus marqués. Le CPP-ACP est un dérivé de la caséine de lait de vache qui, contrairement au fluor, n'est pas un produit potentiellement dangereux à fortes concentrations. Cette fréquence d'application ne pose donc pas problème et le CPP-ACP peut être prescrit sans problème aux patients qui pourront gérer eux-mêmes les applications. Les seules limites que présente le CPP-ACP résident dans les éventuelles allergies aux protéines de lait (relativement fréquentes) ou à tout autre composant (plus rares).

Les méthodes d'utilisation du CPP-ACP sont nombreuses :

1 ) Application unique par le dentiste ou l'hygiéniste après des soins d'hygiène dentaire. Idéal notamment pour reminéraliser les surfaces détartrées et pour traiter les hypersensibilités dentinaires légères qui surviennent généralement après un soin prophylactique.

2) Remplacement ou complément du dentifrice normal par un traitement qui prévoit davantage d'applications à domicile. Idéal pour les fortes hypersensibilités, pour la protection quotidienne de patients fortement exposés aux risques de caries ou encore pour le traitement de lésions carieuses initiales de petite taille.

3) Application prolongée, de préférence la nuit, grâce à des gouttières personnalisées fabriquées en laboratoire qui protègent le produit de l'action de lavage de la salive. Dans ce cas, le produit est maintenu en contact avec les dents pendant un long moment et peut offrir l'effet maximal de la reminéralisation. Il s'agit là de la méthode d'utilisation préférée de la formulation du CPP-ACP avec du fluor pour le traitement des lésions carieuses sans cavitation, même étendues.

Le fluor et le CPP-ACP constituent actuellement les principes les plus efficaces pour obtenir une reminéralisation dentaire sans avoir recours à une procédure invasive. Ils peuvent représenter l'unique traitement de résolution des lésions carieuses initiales s'ils interviennent très tôt sur lesdites lésions. Si les lésions deviennent cavitaires, il sera sans doute nécessaire d'intervenir par le biais d'une technique plus invasive, mais l'utilisation conjointe de produits à base de fluor ou de CPP-ACP peut également se révéler utile pour reminéraliser partiellement les tissus dentaires et limiter l'action des procédures invasives aux tissus non-reminéralisables uniquement.

Seulement ces deux méthodes, ces deux solutions (fluor et CPP-ACP) présentent également des désavantages majeurs dans leur utilisation.

Tout d'abord un excès et une accumulation de fluor dans l'organisme peuvent entraîner des effets néfastes sur la santé et mener à la fluorose dentaire. L'OMS a fixé une dose de fluor à ne pas dépasser pour éviter tout risque de fluorose 0,05 mg/j par kilogramme de poids corporel sans dépasser 1 mg/j. La fluorose dentaire est une pathologie qui résulte d'un apport excessif en fluor, essentiellement pendant la période de développement des dents. Les concentrations excessives de fluorures ingérées perturbent le fonctionnement des cellules responsables de la formation de l'émail. Ces cellules, appelées améloblastes, ne produisent pas de l'émail proprement en présence de fluor. La gravité de la fluorose dentaire va de très léger à grave en fonction de l'ampleur de l'exposition au fluor durant la période de développement des dents. Plus l'intoxication au fluor a été forte durant la phase de minéralisation des dents, plus les symptômes seront visibles. Ils vont de quelques petites taches blanches à des marbrures marron sur l'émail des dents. Ces atteintes sont irréversibles. Un dentiste peut toutefois les dissimuler grâce à des collages de matériaux sur les dents tachées.

Les dangers d'excès de fluor peuvent ne pas s'arrêter là. La fluorose dentaire peut être suivie d'une fluorose osseuse. C'est une maladie qui résulte de l'accumulation excessive de fluor dans les os, entraînant des changements dans la structure des os et les rendant extrêmement fragiles et cassants. Les premiers stades de fluorose osseuse se caractérisent par une masse osseuse accrue détectable aux rayons x. Si l'apport en fluorures reste très élevé durant de nombreuses années, les changements au niveau des os peuvent entraîner une raideur et des douleurs au niveau des articulations. La forme la plus sévère de fluorose osseuse est connue sous le nom de «fluorose osseuse invalidante» et peut se traduire par une calcification des ligaments, une immobilité, une perte de muscles ainsi que des problèmes neurologiques liés à la compression de la moelle épinière.

En effet, le fluor peut pénétrer dans le cerveau et traverser les différents tissus de notre organisme. Il peut provoquer des problèmes intellectuels (perte de la volonté propre, retard mental) et psychiatriques (violences, addictions, folie). Il agit en profondeur en favorisant une dégénérescence accélérée de l'organisme quel que soit l'âge.

L'utilisation de CPP-AC doit se faire sous la surveillance d'un professionnel dentaire, ce qui peut rendre compliqué son utilisation. De plus, toutes les personnes concernées par des problèmes de déminéralisation de l'émail n'ont pas forcément les moyens de se faire suivre régulièrement par un dentiste pour y remédier. Le traitement est long et contraignant. Enfin, le CPP-AC est un dérivé de la caséine de lait et ne peut donc pas être utilisé par les personnes souffrant d'allergies aux protéines de lait.

Ainsi, l'efficacité, l'absorption, la simplicité d'utilisation, les effets secondaires, la régulation et les coûts associés aux traitements déjà existants sont autant de problèmes auxquels il est nécessaire de palier aujourd'hui.

Il existe donc aujourd'hui encore un réel besoin d'une solution facile d'utilisation, peu coûteuse qui permette de reminéraliser l'émail dentaire, et destinée à la prévention des infections ou maladies bucco-dentaires et/ou un entretien d'une bonne hygiène bucco- dentaire, permettant par conséquent le maintien d'une bonne santé bucco-dentaire.

RESUME DE L'INVENTION

Forte de ce constat et après de nombreux travaux de recherche, la société Demanderesse a eu le mérite de répondre à toutes les exigences requises et a trouvé qu'un tel but pouvait être atteint dès lors que l'on utilise une composition comprenant un polyol. L'invention concerne une composition comprenant au moins un polyol, choisi de préférence parmi le maltitol ou et xylitol, pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de la déminéralisation de l'émail dentaire. Plus précisément, l'invention concerne une composition comprenant au moins un polyol, choisi de préférence parmi le maltitol ou et xylitol, pour le traitement de la déminéralisation de l'émail dentaire

Selon l'invention, ladite composition est administrée, chez l'Homme ou chez l'animal, à raison de 0,05 à 3 g/kg/jour, préférentiellement de 0,1 à 2,5 g/kg/jour, plus préférentiellement encore de 0,2 à 2 g/kg/jour, préférentiellement pendant 3 mois et encore plus préférentiellement pendant 6 mois.

Selon un autre mode préférentiel, la composition est caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'une confiserie sans sucre, ladite confiserie sans sucre étant sélectionnée dans le groupe constitué par les sucres cuits, les dragées, les bonbons gélifiés, les gommes, les caramels, les toffees et fudges, les comprimés, les lozenges, les guimauves, les marshmallows, les chewing gums, les bubble gums, les pâtes à mâcher.

Un mode particulièrement avantageux de l'invention concerne une composition sous la forme d'un chewing gum sans sucre.

L'invention concerne enfin une méthode de traitement de la déminéralisation consistant à administrer au moins un polyol, de préférence choisi parmi le maltitol et le xylitol, sous forme d'une confiserie sans sucre à raison de 3 à 5 prises par jour de deux confiseries par prise, chaque confiserie contenant entre 0,5 et 1 g de polyol.

Ladite méthode de traitement de la déminéralisation est caractérisée en ce que la confiserie employée est de préférence un chewing gum.

Un mode avantageux de l'invention concerne une méthode de traitement de la déminéralisation consistant à réaliser 5 prises par jour de deux chewing-gums par prise, chaque chewing-gum contenant entre 0,5 et 1 g de polyol, de préférence le maltitol.

Le dernier aspect de l'invention concerne une utilisation d'une quantité efficace d'un polyol pour la préparation d'un médicament destiné à la reminéralisation de l'émail dentaire.

DESCRIPTION DETAILLEE DES MODES DE REALISATION

Ainsi, la présente invention concerne une composition comprenant au moins un polyol pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de la déminéralisation de l'émail dentaire.

Plus précisément, la présente invention concerne une composition comprenant au moins un polyol pour son utilisation dans la reminéralisation de l'émail dentaire.

Dans la présente invention, la dénomination « émail dentaire » utilisée doit être comprise dans son interprétation la plus large et comme désignant la partie visible externe de la couronne des dents qui protège les différentes couches internes telles que la dentine et la pulpe.

Le terme « polyols » désigne dans la présente invention, les produits obtenus par hydrogénation catalytique de sucres réducteurs, monosaccharides ou disaccharides. Notamment le polyol peut être choisi dans le groupe comprenant le sorbitol, le xylitol, rérythritol, le maltitol, l'isomalt, l'isomaltitol, le lactitol, l'alpha-D-glucopyranosyl-1 -6-sorbitol (=1 ,6-GPS), l'alpha-D-glucopyranosyl 1 -1 -mannitol (=1 ,1 -GPM), l'alpha-D-glucopyranosyl-1 - 1 -sorbitol (=1 ,1 -GPS) et leurs mélanges quelconques, et de préférence parmi le maltitol, le xylitol, le sorbitol type 20/60, l'isomalt de type M ou l'érythritol.

Selon un mode préférentiel, la composition selon l'invention se caractérise en ce que le polyol est choisi parmi le maltitol ou le xylitol. Plus préférentiellement, le polyol est le maltitol.

La Société Demanderesse s'implique depuis des années dans la recherche sur l'hygiène buccale. Ses nombreux projets de recherche sur les propriétés bénéfiques des polyols ont favorisé la croissance de ces derniers dans différents types d'aliments dits sans sucre.

Les polyols sont les incontournables amis des dents : ils sont non fermentescibles par la flore buccale, non acidogènes, et non cariogènes, ils ne créent aucune des conditions favorables à l'apparition de la carie. Au contraire, en limitant l'action des bactéries néfastes pour les dents et la croissance de la plaque dentaire, les polyols évitent la déminéralisation de l'émail dentaire. Autant de propriétés qui leur permettent d'arborer fièrement le logo de l'association dentaire Toothfriendly International (en français, toothfriendly signifie ami des dents). Les produits à base de polyols peuvent donc répondre également aux critères requis pour afficher ce logo s'ils sont exempts de potentiel cariogène ou érosif apportés parfois par d'autres ingrédients.

Dans la présente invention, on entend par « acariogène », les compositions comprenant un polyol et qui n'induisent pas de caries lorsqu'elles sont consommées.

De manière plus précise, ces compositions entraînent une moindre acidification par les bactéries de la bouche que des compositions contenant des sucres classiques tels que le saccharose, le glucose ou le fructose.

L'effet acariogène est en effet dû à la présence, dans la cavité buccale, d'un grand nombre et d'une grande variété de bactéries, notamment des bactéries cariogènes (les streptocoques mutants en particulier) qui colonisent la plaque dentaire (ou film dentaire) et métabolisent et fermentent les sucres des aliments en entraînant la production d'acides, notamment d'acide lactique. Ces derniers permettent un abaissement du pH périphérique de la dent en dessous du pH fatidique de 5,7, qui a pour conséquence de dissoudre l'hydroxyapatite de l'émail dentaire et d'y créer des cavités. La dent est alors fragilisée car l'acidité importante provoque une déminéralisation (dissolution) de l'émail dentaire. Puis la carie progresse à l'intérieur de la dent et atteint la pulpe en occasionnant des douleurs.

En effet, des consommations répétées ainsi qu'un long temps de séjour en bouche des aliments riches en glucides fermentescibles (contenant sucre ou saccharose, fructose, amidon...) forment un terrain propice au développement des caries.

Les polyols sont largement utilisés dans le remplacement du sucre, et notamment dans les confiseries du fait de leur caractère hypocalorique mais surtout acariogène. Plus récemment, l'effet bénéfique pour la santé des polyols a été largement reconnu du fait de leur caractère hypoglycémique et hypo-insulinémique. Les polyols ont donc potentiellement un effet bénéfique dans le cadre de maladies cardiovasculaires ou de diabètes, mais aussi dans le cadre des maladies liées à l'obésité.

Il est donc connu depuis longtemps que la consommation de polyols, notamment dans des confiseries n'induit pas de caries en ne favorisant pas la déminéralisation de l'émail dentaire.

Aujourd'hui la Société Demanderesse va encore plus loin dans ses affirmations. En effet ses nombreux travaux de recherche ont permis de démontrer qu'outre le fait de ne pas provoquer de déminéralisation de l'émail induisant la formation de caries, l'utilisation d'une composition comprenant un polyol, et plus particulièrement du maltitol ou du xylitol permet également la reminéralisation de l'émail lorsque ce dernier est endommagé.

Ces résultats sont d'autant plus surprenants en ce qui concerne l'utilisation d'une composition comprenant du maltitol.

Dans la présente invention, la reminéralisation de l'émail est mesurée grâce à la méthode quantitative QLF™ (Quantitative Laser-induced Fluorescence) qui quantifie la perte de fluorescence des tissus cariés (par rapport à la fluorescence naturelle des tissus dentaires sains), et donc qui inversement permet de quantifier le gain de fluorescence des tissus dentaires reminéralisés par rapport à leur état initial qui présentait une fluorescence moindre due à une déminéralisation.

Le principe détaillé de cette méthode d'analyse sera développée ci-après.

Ainsi, la présente invention permet d'obtenir une augmentation des niveaux de fluorescence obtenus par les mesures selon la méthode QLF™. Cette augmentation traduit donc une reminéralisation de l'émail et plus particulièrement une action positive sur les caries dites primaires, encore appelées lésions carieuses initiales.

Selon la présente invention, ladite composition est caractérisée en ce qu'elle est administrée, chez l'Homme ou chez l'animal, à raison de 0,05 à 3 g/kg/jour, préférentiellement de 0,1 à 2,5 g/kg/jour, plus préférentiellement encore de 0,2 à 2 g/kg/jour. De préférence, ladite composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour l'administration, chez l'Homme ou chez l'animal, à raison de 0,05 à 3 g/kg/jour, préférentiellement de 0,1 à 2,5 g/kg/jour, plus préférentiellement encore de 0,2 à 2 g/kg/jour, préférentiellement pendant 3 mois et encore plus préférentiellement pendant 6 mois. Selon la présente invention, la composition contenant un polyol, de préférence choisi parmi le maltitol et le xylitol est sous la forme d'une confiserie sans sucre.

Le terme confiserie (synonymes : bonbons, friandises, sucreries...) désigne dans la présente invention tout produit alimentaire aromatisé présentant une saveur sucrée, dont la consistance peut être dure ou molle, qui peut être enrobée de chocolat, qui se consomme en se suçant et/ou en se mâchant au sein de la cavité buccale et qui ne contient pas de sucre.

Selon un mode préférentiel, les confiseries de la présente invention sont toutes les confiseries de type sucres cuits (plus communément appelés bonbons durs), dragées, bonbons gélifiés, gommes, caramels, toffees et fudges, chewing gums, bubble gums, pâtes à mâcher, comprimés, lozenges.

Selon un autre mode préférentiel, les confiseries de la présente invention peuvent être des confiseries aérées comme par exemple les guimauves ou les marshmallows.

Selon une variante de l'invention, les confiseries de la présente invention peuvent être pelliculées. Le pelliculage consiste en l'application d'une composition liquide filmogène qui devient après séchage un film protecteur. Ce pelliculage sert par exemple à protéger les principes actifs contenus dans la confiserie, à protéger la confiserie elle-même de l'humidité, des chocs, de la friabilité, et également à conférer aux confiseries des propriétés visuelles attractives : brillance, couleur uniforme, surface lisse,...

Selon un mode encore plus préféré de l'invention, la composition contenant un polyol, de préférence choisi parmi le maltitol et le xylitol est sous la forme d'un chewing gum sans sucre. Dans la présente invention, le terme chewing-gum est utilisé indifféremment pour désigner les chewing-gums et les bubble-gums. La différence entre ces deux types étant d'ailleurs assez floue. On a coutume de dire que les chewing-gums se mâchent alors que les bubble gum sont destinés à faire des bulles, et donc sont traditionnellement plutôt consommés par un jeune public.

La plupart des chewing-gums, qu'ils soient avec ou sans sucre, dragéifiés ou non, comprennent essentiellement une gomme de base insoluble dans l'eau, des agents sucrants hydrosolubles apportés sous forme liquide et/ou pulvérulente et des arômes. Ils comprennent souvent d'autres ingrédients tels que des colorants, des émulsifiants, des plastifiants, des édulcorants intenses, de l'eau, etc.. La fabrication des centres de chewing-gum ou bubble gum sans sucre, également appelés coussinets, nécessite le mélange de gomme de base avec des polyols, utilisés comme édulcorants de charge. Typiquement, la gomme de base représente entre 25% et 35% des centres, et les polyols entre 65 et 80%, le reste pouvant être constitué par des arômes et/ou des édulcorants intenses de type aspartame ou acésulfame-K.

La société Demanderesse a eu le mérite de démontrer qu'une composition comprenant au moins un polyol permettait une reminéralisation de l'émail dentaire et donc un traitement curatif des lésions carieuses dites initiales.

Selon un mode encore plus préférentiel de la présente invention, ladite confiserie est un chewing gum sans sucres, à base de polyols pouvant être ou non dragéifié et/ou pelliculé par l'une des méthodes connues et décrites de l'art antérieur.

Sans être limité à un mécanisme particulier, la consommation d'un chewing-gum selon l'invention est susceptible de contribuer à l'entretien d'une bonne hygiène dentaire, en empêchant entre autre la formation de la plaque dentaire, responsable de beaucoup d'infections ou maladies bucco-dentaires. La mastication dudit chewing gum favorise l'activation des mécanismes de défense de la salive, empêchant ainsi la croissance bactérienne à la surface des dents. Cet effet bénéfique se retrouve également lorsque le polyol est inclus dans une confiserie à sucer ou à mâcher. A nouveau, la production de salive se trouve favorisée, ce qui permet de réduire considérablement la croissance des bactéries au niveau des dents.

Selon un autre mode préférentiel de la présente invention, la quantité de confiserie consommée par jour et par individu se situe entre 0,5 g et 50 grammes. Selon un mode encore plus préférentiel, la quantité consommée par jour se situe entre 2 g et 30 grammes.

Dans le cas particulier où la confiserie est un chewing gum ou une pâte à mâcher, la quantité de confiserie consommée par jour est inférieure à 25 grammes et de préférence de l'ordre de 17 grammes.

La composition de la présente invention peut être consommée à tout moment jugé opportun et durant le temps désiré.

Selon un mode préférentiel, la composition est consommée après chaque ingestion de liquide et/ou de nourriture, comme par exemple après les repas, moments où les attaques bactériennes et la formation de la plaque dentaire sont les plus fréquentes.

Selon un mode préférentiel de la présente invention, la composition est consommée au moins trois fois par jour, et de préférence au moins quatre par jour. Selon un autre mode préférentiel, la composition lors de sa consommation reste présente dans la cavité buccale pendant au moins 2 minutes, de préférence pendant au moins 3 minutes et encore plus de préférence pendant au moins 5 minutes.

Selon un mode encore plus préférentiel de la présente invention, des arômes tels que la menthe, les arômes de fruits, peuvent être ajoutés pour favoriser une sécrétion salivaire plus importante, et ainsi renforcer l'action de la protection. D'autres arômes tels que par exemple, le menthol, l'eucalyptol, le thymol, le salicylate de méthyl, le réglisse, et l'aldéhyde cinnamique peuvent de par leur propriété antibactérienne inhérente, renforcer l'action de destruction de germes indésirables de la cavité buccale.

Selon un autre mode préférentiel de la présente invention, des principes actifs peuvent être ajoutés dans la confiserie. On entend par principe actif, dans la présente invention, toute molécule active possédant un effet pharmacologique démontré et un intérêt thérapeutique également démontré cliniquement.

Au sens de la présente invention, on entend par « quantité efficace », une dose de polyol de l'ordre de 0,05 à 3 g/kg/jour, préférentiellement de 0,1 à 2,5 g/kg/jour, plus préférentiellement encore de 0,2 à 2 g/kg/jour.

Avantageusement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent également un principe actif.

L'invention vise également une méthode de traitement de la déminéralisation, comprenant une étape d'administration à un sujet souffrant de lésions carieuses dentaires d'une quantité pharmaceutiquement efficace d'un polyol, de préférence choisi parmi le maltitol et le xylitol, plus préférentiellement le maltitol, ledit polyol étant administré, seul ou en mélange avec au moins un principe actif additionnel pour traiter la déminéralisation et favoriser la reminéralisation de l'émail dentaire. L'invention concerne également une méthode de traitement de la déminéralisation consistant à réaliser entre 3 et 5 prises par jour de deux confiseries par prise, chaque confiserie contenant entre 0,5 et 1 g de polyol, de préférence choisi parmi le maltitol et le xylitol, plus préférentiellement le maltitol.

Selon un mode préférentiel, l'invention concerne une méthode de traitement de la déminéralisation consistant à réaliser entre 3 et 5 prises par jour de deux chewing-gums par prise, chaque chewing-gum contenant entre 0,5 et 1 g de polyol, de préférence choisi parmi le maltitol et le xylitol, plus préférentiellement le maltitol.

Selon un autre mode préférentiel de l'invention, l'invention concerne également une méthode de traitement de la déminéralisation consistant à réaliser 5 prises par jour de deux chewing- gums par prise, chaque chewing-gum contenant entre 0,5 et 1 g de polyol, de préférence choisi parmi le maltitol et le xylitol, plus préférentiellement le maltitol.

La méthode de traitement selon l'invention permet après six mois d'application de reminéraliser de façon visible les caries primaires au niveau de l'émail. Cette reminéralisation n'est pas observée pour les sujets ayant mastiqués uniquement de la gomme de base, ce qui prouve bien l'effet des polyols et plus particulièrement du maltitol sur cette reminéralisation de l'émail.

Cette étude de 6 mois démontre parfaitement que la consommation quotidienne de maltitol a des effets bénéfiques notables dans la reminéralisation de l'émail dentaire chez les sujets ayant été traités par ladite méthode. Cette reminéralisation n'est pas due uniquement au facteur de salivation puisque le groupe ayant consommé des chewing gums ne contenant que de la gomme de base ne présente pas d'effet positif de reminéralisation, alors que la mastication favorise le phénomène de salivation.

Selon un mode préférentiel, le principe actif peut être le fluor ou tout composé dérivé du fluor.

Selon un autre aspect de la présente invention a pour objet l'utilisation d'une quantité efficace d'un polyol et plus particulièrement maltitol et/ou de xylitol, de préférence de maltitol, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la déminéralisation de l'émail dentaire chez l'Homme ou l'animal.

L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants qui se veulent illustratifs mais non limitatifs.

EXEMPLE : Etude de l'effet reminéralisant sur l'émail dentaire d'une composition contenant un polyol

Méthode de diagnostic :

La méthode QLF™ (Quantitative Light-induced Fluorescence) est un outil de diagnostic dentaire pour l'évaluation quantitative in-vivo et in vitro des lésions carieuses dentaires.

L'appareil est muni d'une caméra et est raccordé à un ordinateur (utilisant un programme propre au QLF™). La sonde, qui émet une lumière bleue (lampe xénon + filtre), est promenée sur la dent testée qui retransmet cette lumière sous forme de fluorescence. Simultanément, la caméra intra-orale permet la prise d'une photographie qui apparaît à l'écran : elle montre les fluorescences différentielles entre les tissus sains et la lésion carieuse de la dent testée. Cette photographie ou cliché instantané est ensuite traité par le « sofware » du QLF™ qui restitue alors une image reconstituée représentant la lésion carieuse.

Avec cette méthode, les images fluorescentes en temps réel sont saisies dans l'ordinateur et stockées dans une base de données d'image. L'analyse quantitative des images permet à l'utilisateur de quantifier des paramètres tels que la perte de minéraux, la profondeur des lésions, la taille des lésions, la taille des tâches présentes sur les dents et la gravité des différentes lésions avec une grande précision et répétabilité. La méthode QLF™ est basée sur l'auto-fluorescence des dents. Lorsque les dents sont éclairées par la lumière bleue de haute intensité, elles vont commencer à émettre de la lumière dans la partie verte du spectre. L'intensité de la fluorescence du matériau dentaire est en relation directe avec le contenu en minéraux de l'émail.

Comme la méthode QLF™ utilise la fluorescence pour révéler la carie dentaire, le contraste entre l'émail déminéralisé et l'émail sain est augmenté. Aussi, l'absence de réflexion spéculaire dans les images obtenues par la méthode QLF™ facilite le calcul de la taille et de la gravité de la lésion par le système de traitement d'image numérique.

Evaluation de l'efficacité contre les caries d'un chewing-gum sans sucre contenant du maltitol commercialisé par la Demanderesse sous la marque SweetPearl™ à l'aide d'un modèle d'étude constitués de différents groupes témoins appropriés (gomme et maltitol, gomme et xylitol, gomme sans polyol et aucun chewing gum) et la méthode QLF™.

MATERIELS ET METHODES

Population sélectionnée

Des enfants âgés de 8 à 13 ans en bonne santé ont été inclus dans l'étude. Leurs parents ont été informés de l'étude par les enseignants de l'école et ont signé un formulaire de consentement éclairé. Les enfants sélectionnées présentaient des lésions carieuses précoces.

Plus précisément, 1228 élèves âgés de 8 à 13 ans de 12 écoles primaires différentes ont été examinés, et 482 élèves présentant les critères de sélection ont été retenus pour l'étude. Au total, 420 élèves ont complété une étude de six mois.

Conception de l'étude

Cette étude est une étude clinique scolaire aléatoire, parallèle, multicentrique, en double aveugle (sujets, soignants et examinateurs). Examens

L'évaluation de la plaque dentaire utilise la méthode Silness et l'indice de Loe. Les images digitales ont été prises par un appareil photo numérique, et celles de la méthode QLF™ ont été prises par l'appareil QLF™ séparément. Avant cet examen, toutes la plaque dentaire a été enlevée de la surface des dents. Toutes les procédures ont été encadrées par un personnel qualifié (dentiste / hygiéniste). La méthode QLF™ a été utilisée pour suivre l'évolution de déminéralisation et de reminéralisation des lésions de l'émail. Lors de la visite, des images fluorescentes ont été prises des six (ou moins) dents maxillaires antérieures. Une image de chaque dent à chaque visite a été réalisée afin de s'assurer que toutes les dents antérieures ont été photographiées. Toutes les images prises par l'appareil QLF™ ont été analysées par une personne expérimentée pour déterminer « l'état minéral » de chaque dent, en utilisant un logiciel propriétaire (QLF 2.00, Inspektor, Pays-Bas . La méthode QLF™ permet de contrôler trois paramètres distincts: AF, la surface de la lésion et ΔΟ. AF est le pourcentage de perte de fluorescence entre la comparaison d'un émail sain et d'une lésion identifiée. Le seuil de détection pour AF est de 5%, ce qui signifie qu'une perte de fluorescence inférieure à ce seuil est considérée comme un bruit de fond donc non significative. La surface de la lésion est calculée grâce aux pixels pris en compte par le logiciel d'analyse comme représentant l'émail déminéralisé (c'est à dire ceux avec une perte de fluorescence d'au moins 5%). AQ est le produit de AF par la surface de la lésion et représente le volume de cette lésion. Le résultat principal de cette étude est la modification de AQ à un seuil de détection de 5 % après trois, six et neuf mois d'utilisation du produit.

Au départ et après 3 et 6 mois, des images fluorescentes ont été prises des dents maxillaires antérieures.

Produits tests et consommation

Tous les chewing-gums utilisés dans cette étude ont été produits par la société Demanderesse selon des protocoles de production de chewing gum classiques et connus de l'homme du métier. Ce ne sont pas des produits disponibles sur le marché.

Trois groupes de traitements et un groupe placébo de contrôle ont été réalisés comme indiqué ci-dessous :

1 . Groupe « maltitol » (2 chewing gums contenant jusqu'à 60 % de maltitol à mâcher 5 fois par jour correspondant à un total de 10 chewing gums par jour et par enfant)

2. Groupe « xylitol » (2 chewing gums jusqu'à 60 % de xylitol à mâcher 5 fois par jour correspondant à un total de 10 chewing gums par jour et par enfant)

3. Groupe « gomme de base » (1 chewing gum à mâcher 5 fois par jour correspondant à un total de 5 chewing gums par jour et par enfant) 4. Groupe « Pas de chewing gum » (ou contrôle)

Les sujets ont alors été chargés de mâcher les chewing gums (ou non) cinq fois par jour à des moments de la journée bien définis : après le petit déjeuner, 2 heures avant le déjeuner, après le déjeuner, 3 heures avant le dîner et après le dîner, et pendant dix minutes à chaque fois.

Méthodes statistiques

Toutes les données ont été traitées par le logiciel SPSS, version 17.0, de la société Computer Software (SPSS Inc, Chicago, IL, USA). L'indice pour Silness et l'indice de Loe ont été notés et catégorisés avant d'être évalués par des tests du chi-carré. Les données de numération bactérienne, de mesures du pH salivaire et les paramètres de QLF™ et Nyvad ont été soumises à une analyse de variance ou test t de Student. Une valeur P inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. RÉSULTATS

- Méthode d'analyse QLF™

Les résultats d'analyse par la méthode QLF™ à mi-parcours (après 3 mois de tests) et à la fin de l'étude (après 6 mois de tests) sont présentés dans le tableau 1 .

Tableau 1 : Résultat de l'analyse QLF

Paramètres Groupe Taille de Ligne de 3 Mois 6 Mois QLF™ l'échantillon base

Maltitol 107 2,47±1 ,95 2.33±1.90 ^% 2.1811.63

Surface Xylitol 108 2,58±1 ,91 2,43±ΐ,72 ^% 2.31 ±1.85

Gomme 97 2,47±1 ,70 2.39±1.76 2.41 ±1.79

Pas de 108 2,41 ±2,31 2.50±1.85 2.53±1.87 Gomme

Maltitol 107 -9,38±1 ,79 -8.78i1.78 -8.42±1.87

AF Xylitol 108 -9,36±1 ,92 -8.56±2.02 -8.37±1.78

Gomme 97 -9,52±1 ,96 -9.83±2.16 -9.9±2.23

Pas de 108 -9,39±1 ,98 -9.48i1.66 -9.59±2.19 gomme

Maltitol 107 -24,87±23,06 -16.69±15.15

AQ 20,62±18,9

7

Xylitol 108 -25,95±24,66 -18.19±21.29

22, 10±18,8

5

Gomme 97 -24,71 ±18, 11 -24.28±24.43

24, 13±19,7

4

Figure 1 : Résultats de QLF (AF) - Moyenne AF (représentant le volume de la lésion en %) des résultats au départ, après 3 et 6 mois de tests avec des intervalles de confiance à 95%

a b ^» > p < 0.05

Figure 2 : Résultats de QLF™ (AQ) - Moyenne AQ (représentant le volume de la lésion en % de mm ² ) des résultats au départ, après 3 et 6 mois de tests avec des intervalles de confiance à 95%.

Les analyses d'AVONA à sens unique ont montré qu'il n'y avait pas de différences entre les quatre groupes au niveau basai (début de l'étude) pour les 3 paramètres mesurés (surface de la lésion, AF, AQ).

Après 3 mois d'expérimentation, le paramètre AF pour le groupe maltitol et pour le groupe xylitol est significativement différent du paramètre AF dans le groupe gomme de base et dans le groupe témoin sans gomme (P <0,01 ). Mais aucune différence significative n'a été observée entre le groupe maltitol et le groupe xylitol, ni entre le groupe de base et le groupe témoin sans gomme.

Après 6 mois d'expérimentation, des différences importantes existent entre les paramètres AF et AQ pour les deux groupes de traitement (groupe maltitol et groupe xylitol) par rapport aux deux groupes témoins (gomme de base et sans gomme, p<0,01 ).

Ainsi, deux des trois paramètres mesurés (AF et AQ) ont significativement diminués dans les deux groupes expérimentaux (ceux ayant consommé du maltitol et du xylitol). Cela signifie que les caries primaires au niveau de l'émail (déminéralisation) observées sur les surfaces des dents antérieures au début de l'étude se sont reminéralisées après la mastication pendant 6 mois de chewing gums contenant des polyols. Cette reminéralisation n'est pas observée pour les sujets ayant mastiqués uniquement de la gomme de base, ce qui prouve bien l'effet des polyols sur cette reminéralisation de l'émail. La différence est non significative entre le groupe maltitol et le groupe xylitol. Cela signifie que ces deux polyols ont un effet similaire positif de reminéralisation sur l'émail préalablement déminéralisé.

La différence entre les deux groupes témoins (gomme de base seule et pas de gomme de base) n'est pas significative non plus, ce qui signifie que les chewing gum ne contenant que de la gomme n'ont aucun effet significatif sur la reminéralisation de l'émail.

Pour conclure , les deux groupes expérimentaux (ceux ayant consommé du maltitol et du xylitol) sont significativement plus efficaces pour stopper et inverser les lésions blanches orales que les deux groupes témoins.

Cela signifie que les polyols et notamment le maltitol tout comme le xylitol possèdent bien des propriétés reminéralisantes de l'émail, contrairement aux contrôles.

Les effets anti caries du maltitol et du xylitol sont similaires.

Cette étude de 6 mois démontre parfaitement que la consommation quotidienne de polyols, et dans ce cas précis de maltitol ou de xylitol a des effets bénéfiques notables dans la reminéralisation de l'émail dentaire chez les enfants des écoles primaires.

Cette reminéralisation n'est pas due uniquement au facteur de salivation puisque le groupe ayant consommé des chewing gums ne contenant que de la gomme de base ne présente pas d'effet positif de reminéralisation, alors que la mastication favorise le phénomène de salivation.