UTILISATION DE DERIVES DE PYRROLIDINE AU TRAITEMENT DE

L'ALCOOLISME

I M

La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de formule :

5 leurs racémiques et énantiomères lorsqu'il contiennent un ou plusieurs cen¬ tres asymétriques et leurs sels au traitement de l'alcoolisme chronique ou des états dus à l'abus d'alcool et l'application de ces dérivés à la préparation de médicaments destinés au traitement de l'alcoolisme chronique ou des états dus à l'abus d'alcool.

10 Dans la formule (I),

-soit R représente un radical méthylène, éthylène, SO, SO2, CHOH ou un atome de soufre, R-) représente un radical pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, thiènyle éventuellement substitué par un ou plu-

15 sieurs radicaux alkyle, quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radi¬ caux alkyle, indolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy,

20 nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxycarbonyle, -CO-NRyRs, -NH-CO-CH3, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy et R5 représente un atome d'hydrogène,

-soit R représente un radical méthylène, R-| représente un atome d'hydro¬ gène et R5 représente un radical phényle,

-soit R représente un radical CHRg, R-| et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène,

-R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, cyclo- alkylalkyloxycarbonyle, -CONR9R10 ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou hy- droxy,

-R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux al¬ kyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyle, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hy- droxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluoromèthylsulfonamido, aikyisulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, suifo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-S03H sous forme de sel, -CH=CH-alk\ -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -0-CH2-alk'-COOX, -CX=N-0-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk ou diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1 ,3-yle-5,

-R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

-Rg représente un radical phényle,

-R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,

-Rg représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halo¬ gène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,

ou bien R7 et RQ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes

de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N) et éventuellement substi¬ tué par un ou plusieurs radicaux alkyle,

-Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux al¬ kyle, alcoxy et alkylthio,

-RlO représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,

ou bien Rg et R-J Q forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,

- X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phénylalkyle,

- alk représente un radical alkyle ou alkylène,

- alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alkoxyalkyle ou alkoxyalkylène.

Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux ou portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.

Lorsque R7 et Rβ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont ratta- chés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino éventuel¬ lement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou un cycle tétrahydro- 1 ,2,3,4 quinoléine.

Lorsque Rg et R-|rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rat¬ tachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino, perhy-

droazépinyl-1 , tétrahydro-1 ,2,3,6 pyridyl-1 , tétrahydro-1 , 2,3,4 quinolyl-1 , pyr- rolidinyl-1 , tétrahydro-1 , 2,3,4 isoquinolyl-2, thiomorpholino ou indolyl-1 , ces cycles pouvant être éventuellement substitués par au moins un radical alkyle.

Les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énan¬ tiomères de ces composés font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent éventuellement exister sous forme de sels d'addition avec un acide minéral ou organique.

Les composés de formule (I) comportant un reste carboxy, suifo ou alk-S03H peuvent également exister sous forme de sels métalliques ou de sels d'addition avec les bases azotées pharmaceutiquement acceptables.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peu¬ vent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxa- late, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène- bis-β-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino- terreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Les produits de formule (I) et leurs sels peuvent être préparés dans les conditions décrites dans la demande internationale PCT WO 93/01167.

D'après la demande internationale PCT WO 93/01167, les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholé- cystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.

C'est ainsi que selon la demande internationale PCT WO 93/01167, les composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskiné-

sie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcè¬ res, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK et comme régulateur de l'appétit. Ces composés, qui ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narco- tiques et non narcotiques, peuvent avoir un effet analgésique propre. Par ailleurs, les composés qui ont une forte affinité pour les récepteurs CCK modifient les capacités de mémorisation, peuvent être efficaces dans les troubles de la mémoire.

Il a maintenant été trouvé que les composés de formule (I), leurs ra- cémiques et énantiomères lorsqu'ils contiennent au moins un centre asymé¬ trique et leurs sels sont particulièrement utiles pour le traitement de l'alcoo¬ lisme chronique ou des états résultant d'un abus d'alcool.

En se basant sur les travaux de H. H. Samson et R.A. Harris, Trends Pharmacol. Sci., 12, 206-211 (1992) et en effectuant les essais sur des rats entraînés à une forte consommation d'alcool, l'efficacité des composés selon l'invention peut être montrée en notant le comportement de rats vis-à-vis de la consommation de l'alcool. En effectuant des traitements répétés avec les produits selon l'invention à des doses comprises entre 5 et 25 mg/kg i.p. par jour pendant 14 jours la consommation d'alcool des animaux traités diminue des 2/3.

Chez le rat rendu alcool dépendant, les composés permettent une diminution de la consommation d'alcool pouvant atteindre plus de 40 % lors¬ que les composés selon l'invention sont administrés à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie intrapéritonéale.

L'activité des produits peut aussi être mise en évidence chez les sin¬ ges vivant dans les iles Caraïbes (Cercopithecus aethiops), dont certains consomment volontairement des boissons alcoolisées. Lorsque les compo¬ sés selon l'invention sont administrés à des doses comprises entre 4 et 50 mg/kg par voie orale pendant 2 semaines à des singes habitués à con- sommer plus de 5 g d'éthanol par jour, la consommation diminue de 40 % la première semaine et de 30 % la seconde. Par ailleurs, les produits selon l'in¬ vention n'ont pas d'influence sur la consommation de nourriture puisque le poids moyen reste constant ainsi que sur la consommation d'eau.

D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical méthylène, un atome de soufre ou un radical SO, Ri représente un radical phényle éventuellement substitué, R2 représente un radical phényle ou alcoxycarbonyle, R4 et R5 représente un atome d'hydro- gène, R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un radical carboxy, -alk-COOH, -S-alk-COOH, hydroxyalkyle, alk'-COOH ou alkS03H, hydroxyiminoalkyle. Plus particulièrement intéres¬ sants sont les produits de formule (I) dans laquelle R-| et R2 sont en position cis l'un par rapport à l'autre.

D'un intérêt particulier sont les composés suivants :

- {[(hydroxy-1 éthyl-(RS))-3 phényl)-3 uréido]-2 acétylM phényl-5 prolinate de tert-butyle-(2RS,5SR),

- acide {{[tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1 (2S,5R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique,

- acide {{[(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phénylthio} acétique-(2RS,5SR),

- acide {[(tert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique-(2R,4R),

- acide {{[(tert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3-(2R,4R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique,

- {{[(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3-(2R,4R)))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phényl}-1 éthanesulfonate de potassium-(RS),

- {{[(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1-(2S,5R))-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phényl}-1 éthanesulfonate de potassium-(RS),

- {{[(tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrroIidinyl-1 )-2 oxo-2 éthyl]-3 uréïdo}-3 phényl-1 méthanesulfonate de potassium-(2S,5R).

- acide {[tert-butoxycarbonyl-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1 )-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2S,5R),

- acide {{[tert-butoxycarbonyl-2 (fluoro-2 phényl)-5 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 benzoïque-(2RS,5SR),

- acide {[(diphényl-2,5 pyrroiidinyl-1 )-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque- (cis),

- acide {{[(hydroxy-2 phényl)-2 phényl-5 pyrrolidinyl-1]-2 oxo-2 uréido}-3 phé- nylacétique-(2RS,5SR),

- acide {[(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique-(2R,4R),

- acide {[(tert-butoxycarbonyl-4 phényl-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 benzoïque-(2R,4R),

- acide {{[(tert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 oxyde-1 thiazolidi- nyl-3-(1 RS,2R,4R))-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique,

- acide {[(tert-butoxycarbonyl-4 (difluoro-2,3 phényl)-2 thiazolidinyl-3)-2 oxo-2 éthyl]-3 uréido}-3 phénylacétique-(2R,4R),

- {{[(hydroxyimino-1 éthyl)-3 phényl-(E)]-3 uréido}-2 acétyl}-1 phényl-5 proli- nate de tert-butyle-(2RS,5SR)

et leurs sels.

Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceuti¬ quement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, paren- térale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, ca¬ chets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'in¬ vention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon,

cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces composi¬ tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utili¬ ser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromati¬ sants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspen¬ sions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, iso- tonisants, émuisifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorpo¬ rant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des poly- éthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aéro¬ sols.

6/38139 PCÏ7FR96/00801

En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement de l'alcoolisme chronique et des états dus à l'abus d'alcool.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises en¬ tre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitai¬ res allant de 10 mg à 500 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropi- rée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention :

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 50 mg

- Cellulose 18 mg

- Lactose 55 mg

- Silice colloïdale 1 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg - Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 1 mg

EXEMPLE B

On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I) 50 mg

- Lactose 104 mg

- Cellulose 40 mg

- Polyvidone 10 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 2 mg

- Silice colloïdale 2 mg

- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg

EXEMPLE C

On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 10 mg

- Acide benzoïque 80 mg - Alcool benzylique 0,06 cm ³

- Benzoate de sodium 80 mg

- Ethanol à 95 % 0,4 cm ³

- Hydroxyde de sodium 24 mg

- Propylène glycol 1 ,6 cm ³ - Eau q.s.p. 4 cm3