UTILISATION DES INHIBITEURS DE L'ACTIVITE DE L'ACIDE RETINOIQUE POUR RETARDER LA CHUTE DES CHEVEUX La présente invention concerne, dans son aspect le plus général, I'utilisation dans une composition cosmétique ou pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour ralentir ou empcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque. Les compositions, selon la présente invention sont égaiement destinées à retarder la chute des poils et/ou des cheveux. Elle concerne également un procédé de traitement non thérapeutique pour modifier la pousse des cheveux.

Chez l'tre humain, la croissance des cheveux et leur renouvellement sont principalement déterminés par l'activité des follicules pileux. Leur activité est cyclique et comporte essentiellement trois phases, à savoir la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.

A la phase anagène active ou phase de croissance, qui dure plusieurs années et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène très courte et transitoire qui dure quelques semaines, puis une phase de repos, appelée phase télogène, qui dure quelques mois.

A la fin de la période de repos, les cheveux tombent et un autre cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence, et sur les 150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, à chaque instant, 10% d'entre eux environ sont au repos et seront donc remplaces en quelques mois.

Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement et elle atteint notamment les hommes. II s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénétique ou androgénique ou encore androgeno-genetique.

Cette alopécie est essentiellement due à une perturbation du renouvellement

capillaire qui entraine, dans un premier temps, I'acceleration de la fréquence des cycles aux dépens de la qualité des cheveux puis de leur quantité. 11 se produit un appauvrissement progressif de la chevelure par régression des cheveux dits"terminaux"au stade de duvets. Des zones sont touchées préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez I'homme, et chez les femmes, on constate une alopécie diffuse du vertex.

On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire I'effet de l'alopécie, et notamment de diminuer la chute des cheveux ou d'induire ou de stimuler leur croissance.

Dans cette optique, on a certes déjà propose un grand nombre de substances ou de composes actifs très divers. On citera entre autres pour mémoire les vitamines comme la vitamine E, les acides amines comme par exemple la sérine ou la méthionine, les vasodilatateurs comme l'acétylcholine et ses dérivés, les hormones femelles comme par exemple l'oestradiol, les agents kératolytiques comme I'acide salicylique ou des composes chimiques comme par exemple le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxyde ou"Minoxidil"décrit dans US 4 596 812 ou encore ses nombreux dérivés comme ceux décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 353123, EP 356271, EP 408442, EP 522964, EP 420707, EP 459890, EP 519819.

On peut encore citer le 6-amino 1,2-dihydro 1-hydroxy 2-imino 4-piperidino pyrimidine et ses dérivés, qui sont décrits plus particulièrement dans le brevet US-A-4 139 619.

II reste, d'une manière generale, qu'il serait intéressant et utile de pouvoir disposer de substances actives autres que celles déjà connues.

Le Minoxidil, s'il reste le compose de référence dans le domaine, présente des effets secondaires non négligeables qui rendent son utilisation délicate.

La découverte de substances ayant un effet sur la pousse et/ou la chute des cheveux sans présenter d'effets secondaires gnants reste un objectif majeur de la recherche.

Par ailleurs, il est intéressant de trouver des composes susceptibles de ralentir la pousse des poils et/ou des cheveux.

On sait, d'une manière générale, que I'acide rétinoïque tout-trans (all-trans retinoic acid) agit sur la différenciation et/ou la prolifération des cellules en interagissant avec des récepteurs nucléaires ou RARs (Retinoic Acid Receptors) contenus dans le noyau cellulaire. De nombreux analogues structuraux synthétiques de I'acide rétinoïque tout-trans ou de I'acide 9-cis-rétinoïque, couramment dénommés"rétinoïdes", ont été décrits à ce jour dans la littérature. II existe, à ce jour, trois sous-types identifies de récepteurs RAR appelés respectivement RAR-a, RAR- (3 et RAR-Y. Ces récepteurs, après fixation du ligand (i. e. de I'acide rétinoïque tout-trans), interagissent avec la région promotrice de gènes régulés par I'acide rétinoïque au niveau d'éléments de réponses spécifiques (RARE).

Certains analogues peuvent se fixer et activer un sous-type de récepteur RAR (a, <BR> <BR> <BR> <BR> ou y) particulier. D'autres analogues, enfin, ne présentent aucune activité sélective particulière vis-a-vis de ces différents récepteurs. A cet égard, et par exemple, I'acide rétinoïque tout-trans active les RARs (ligand agoniste spécifique RARs), tous sous-types confondus.

L'acide rétinoïque et les rétinoïdes en général, en se liant avec les récepteurs RARs permettant de réguler l'activité des récepteurs RARs, ont été décrits comme pouvant traiter de nombreux désordres ou affections cutanés, et plus particulièrement I'alopecie.

Les antagonistes de I'acide rétinoïque vont au contraire inhiber l'activité de I'acide rétinoïque ou ses métabolites au niveau cellulaire. 11 s'agit plus particulierement des antagonistes RARs qui viennent se lier aux récepteurs RARs, mais n'induisent pas l'activité observée pour I'acide rétinoïque ou les retinoides.

Ainsi, il a été montre que des antagonistes des récepteurs RARa inhibent la différenciation cellulaire induite par les rétinoïdes sur les cellules de la lignée cellulaire HL60 ou au contraire reversent I'inhibition de la prolifération des cellules-B de la souris induite par les rétinoïdes (C. APFEL& al., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 89,1992,7129-7133).

Différents antagonistes de I'acide retinoique sont décrits dans la demande de brevet EP 0 740 937. Ils sont préconisés pour traiter les désordres et/ou affections lies à une surregulation des récepteurs RARs et/ou à une hypervitaminose A se traduisant le plus souvent par une composante inflammatoire, allergique et/ou immunologique, comme le psoriasis. Ils sont décrits également comme traitant l'alopécie.

Or, après d'importantes recherches, il a maintenant été trouve par la Demanderesse qu'en inhibant l'activité de I'acide retinoique au sein des cellules de la peau aux environs des follicules pileux, on pouvait, de façon tout à fait inattendue et surprenante, ralentir de manière substantielle le cycle pilaire et plus particulièrement la phase anagène ou la phase télogène.

Plus précisément encore, il a été trouve qu'en inhibant l'activité de I'acide rétinoïque, on peut ralentir et/ou empecher la pousse des poils et/ou des cheveux et/ou retarder la chute des poils et/ou des cheveux.

Cette découverte est à la base de la présente invention.

Ainsi, selon un premier aspect de la présente invention, il est maintenant propose l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinée à ralentir et/ou empcher la pousse des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique.

Dans un second aspect de l'invention, il est maintenant propose l'utilisation dans ou pour la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique, de préférence dermatologique, destinee à retarder la chute des poils et/ou des cheveux, d'au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique.

Les inhibiteurs de l'activité de I'acide rétinoïque peuvent agir selon deux voies, la

premiere en accélérant le métabolisme cellulaire de I'acide rétinoïque de manière à diminuer la concentration cellulaire de ce dernier, la seconde en antagonisant son action au niveau cellulaire.

Les inhibiteurs de l'activité de I'acide rétinoïque peuvent donc tre selon l'invention des accélérateurs du métabolisme de I'acide rétinoïque ou des antagonistes, agonistes inverses ou agonistes partiels de I'acide retinoique.

Par antagonistes de I'acide retinoique, on entend de préférence selon l'invention les composes qui inhibent I'action de I'acide rétinoïque et/ou de ses métabolites et/ou des retinoides. II s'agit plus particulièrement des antagonistes RARs, qui se fixent aux récepteurs RARs sans toutefois les activer.

On entend plus particulièrement les composes qui inhibent l'activité de I'acide rétinoïque"in vivo"sélectionnés selon le test décrit dans la demande de brevet EP 96 401 170 déposée le 31 mai 1996 au nom du CIRD GALDERMA. II s'agit d'un procédé pour identifier des molécules antagonistes des RARs, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (i) on applique topiquement sur une partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur ce mme mammifère ou sur cette mme partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de présenter une activité antagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère. Ainsi, lorsque la molécule administrée est un antagoniste des RARs, I'augmentation de l'épaisseur de la partie de la peau traitée du mammifère par une molécule agoniste des RARs n'est pas constatée ou est diminuée. On observe donc une inhibition de la réponse. De maniere pratique, le mammifère est un rongeur tel qu'une souris, un rat, un cobaye, un hamster ou un lapin. La partie de la peau de mammifère utilisée peut tre n'importe quelle partie du corps du mammifère. La réponse sur la partie de la peau ainsi traitée du mammifère à évaluer correspond à une modification clinique de celle-ci. De manière générale, cette réponse à évaluer correspond à une modification de I'epaisseur de la partie de la peau ainsi traitée. La mesure de l'épaisseur de la partie de la peau ainsi traitée peut tre réalisée par toute méthode connue en soi.

Lorsque la partie de la peau utilisee est lisse, on peut mesurer son épaisseur en

la pliant. De manière plus pratique, on utilise la peau de l'oreille. La mesure de l'épaisseur de l'oreille peut alors etre réalisée par un micrometre"oditest". Bien entendu, l'évaluation de 1'6tape (iii) correspond à une mesure de la réponse de la partie de la peau ainsi traitée et à une comparaison de cette mesure avec celle de la réponse de cette mme partie de la peau traitée, dans les mmes conditions, avec la molécule agoniste des RARs seule. De préférence, les molécules agonistes des RARs sont choisis parmi les composes capables d'induire la différenciation des cellules (F9) du tératocarcinome embryonnaire de souris. La sécrétion de I'activateur plasminogène qui accompagne cette différenciation est un indice de la réponse biologique des cellules F9 à ces composes. On sait également que la capacité de ces composes a induire I'activateur plasminogène est corrélée directement avec I'affinite et l'activité qu'ils ont sur les récepteurs RARs endogènes aux cellules F9 (Skin Pharmacol., 1990, 3, pp. 256-267). Parmi les molécules agonistes des RARs induisant la différenciation des cellules F9, on peut plus particulierement citer: <BR> <BR> <BR> <BR> -I'acide rétinoïque tout-trans,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -I'acide 2- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphtyl)-6-benzo [b] thiophen carboxylique, <BR> <BR> <BR> <BR> -I'acide 4- [ (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphtyl) carboxamido] benzoïque, -I'acide4- [ (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)carbamoyl] benzoïque.

La quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs à appliquer correspond à celle à laquelle on observe une réponse de la partie traitée de la peau du mammifère après l'étape (i). Ainsi, de préférence et selon la nature de la molécule agoniste des RARs utilisée, cette quantité varie entre 0,0001% et 2% en poids par volume de solution appliquée.

Dans ce qui suit ou ce qui précède, on entend par voie topique, toute technique d'administration d'un produit par application directe de ce dernier sur une partie superficielle (ou externe) du corps, et par voie systémique, toute technique

d'administration d'un produit par une voie autre que topique, par exemple entérale et/ou parentérale. Dans le cas de la voie systémique, on prefere utiliser la voie orale.

Les antagonistes de I'acide rétinoïque sont notamment des composes décrits dans les demandes de brevet EP 661 259, EP 740 937, EP 658 553, EP 568 898, WO 95/33745, WO 97/09297 et WO 94/14777, et dans plusieurs publications scientifiques, notamment EYROLLES & al (J. Med. Chem., 37,1994, 1508-1517; Med. Chem. Res., 2,1992,361-367) et KANEKO & al (Med. Chem.

Res., 1,1991,220-225) incorporées ici par référence et qui inhibent I'action de I'acide retinoique et/ou des retinoides.

Les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont en particulier sélectionnés parmi les composes suivants: -acide4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphtyl]benzoique, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphtyl] salicylique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 6- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphtyl] nicotinique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- { [5, 6-dihydro-5, 5-dimethyl-8- (4-methylphenyl)-2-naphtalenyl] ethynyl} benzoïque, -acide (E)-4- [2- (4, 4-dimethyl-7-heptyloxy-1, 1-dioxo-3, 4-dihydro-2H-1- benzothiopyran-6-yi) propenyl] benzoique, -acide4- [4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1- (3-pyridylmethyl) anthra[1,2-b] pyrrol-3-yl] benzoique, <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [4, 5, 7, 8, 9, 10-hexahydro-7, 7, 10, 10-tetramethyl-1- (3-pyridylmethyl) thioanthra [1,2-b] pyrrol-3-yl] benzoïque, -acide4- [4,5,7,8,9,10-hexahydro-7,7,10,10-tetramethyl-1- (3-pyridylmethyl) anthra [1,2-d] pyrazol-3-yl] benzoique, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [3- (diadamantyl)-4-methoxybenzamido] benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [3- (diadamantyl)-4-methoxybenzoyloxy] benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide4- (N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphto [2,3-d]imidazol- 2-yl)benzoïque,

-acide 4- (N-benzyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethylnaphto [2, 3-d] imidazol- 2-yl) benzoïque, <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- (5H-7, 8, 9, 10-tetrahydro-5, 7, 7, 10, 10-pentamethylbenzo [c]-naphto [2, 3- b] [1,4] diazepin-3-yl) benzoïque, <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [1- (1-methoxy-2, 2, 2-trifluoroethyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> tetramethyl-3-anthracenyl] benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- (5, 5-dimethyl-8-phenyl-5, 6-dihydro-naphtalen-2-ylethynyl) benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4-(5, 5-diméthyl-8-p-tolyl-5, 6-dihydro-naphtalen-2-yléthynyl) benzoïque,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [4- (biphenyl-2-yl) but-3-en-1-ynyl) benzoique, -acide (E)-4- [ [3-oxo-3- [3- (1-adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1- propenyl]] benzoïque.

Les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont de préférence sélectionnés parmi les composes suivants: <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- (5, 5-dimethyl-8-p-tolyl-5, 6-dihydro-naphtalen-2-ylethynyl) benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphtyl] benzoique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphtyl] salicylique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide6- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphtyl]nicotinique.

De manière encore plus préférentielle, les antagonistes RARs utiles selon l'invention sont sélectionnés parmi les composes suivants: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphtyl] salicylique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -acide 6- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphtyl] nicotinique.

D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destines à l'illustrer.

On peut noter d'une manière générale que, dans le cadre de la présente invention, il est bien évidemment tout à fait possible d'utiliser des mélanges d'inhibiteurs, pour autant bien entendu que ces mélanges restent compatibles avec 1'effet recherche.

La quantité d'inhibiteur qui peut tre utilisée selon l'invention est bien entendu fonction de I'effet recherche. Elle dépend également de l'inhibiteur. Elle peut donc varier dans une large mesure.

Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique dans une composition cosmétique, celle-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant de 0,0001% à 5% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,01 % à 2% du poids total de la composition.

Pour donner un ordre de grandeur, si l'on utilise un inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique pour la préparation d'une composition dermatologique, celle-ci peut contenir l'inhibiteur en une quantité représentant 0,001% à 15% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 0,1% à 10% du poids total de la composition.

D'une manière générale, on notera que tous les produits ci-dessus peuvent tre classiquement conditionnes sous une forme convenant au mode d'administration ou d'application retenus pour ces derniers (lotions, shampooings, comprimes, sirops, compléments nutritionnels et autres).

Les compositions peuvent tre classiquement conditionnées sous une forme convenant aux différents modes d'administration ou d'application envisages (lotions, shampooings, comprimes, sirops et autres). Ainsi, les compositions sont de préférence conditionnées sous une forme convenant à une application topique.

Les compositions selon l'invention peuvent également faire appel à divers additifs classiques et usuels, en particulier cosmétiques dans le cas d'applications topiques (produits capillaires notamment), choisis par exemple parmi des filtres UV, des agents épaississants, des agents de pénétration tel que I'uree, des solvants organiques tels que I'ethanol, I'isopropanol, les alkylèneglycols, des agents tensioactifs choisis parmi les tensioactifs non-ioniques tels que les

alkylpolyglycosides, les tensioactifs cationiques, les tensioactifs anioniques et les tensioactifs amphotères, des colorants, des agents antipelliculaires, des parfums et des conservateurs.

Bien entendu, les composes ajoutes aux compositions sont choisis de telle manière par I'homme du métier qu'ils ne contreviennent pas à I'effet recherche de la présente invention.

II est également possible d'integrer dans les compositions des produits déjà connus comme présentant une activité dans le domaine du ralentissement et/ou de I'inhibition de la pousse des poils et/ou des cheveux.

A cet égard on peut citer par exemple les inhibiteurs de cyclo-oxygenases et/ou les activateurs de lipoxygenases, comme ceux cites dans les demandes de brevets EP-A-94/402055, WO-A-94/27586 ou WO-A-94/27563.

De la mme manière, il est possible d'integrer dans les compositions des produits déjà connus comme présentant une activité dans le domaine de la chute des poils et/ou des cheveux et/ou des produits présentant une activité dans le traitement de l'alopécie.

Quelle que soit la composition envisagée, il est possible de réunir en une seule composition l'inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique et le ou les autres composants actifs sur la pousse des poils et/ou des cheveux. Mais des formes particulières de réalisation peuvent tre envisagées, en particulier I'inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique et le ou les autres composants actifs peuvent tre administres de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.

Ainsi, 1'invention a pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique et au moins un autre composant actif comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux.

L'invention a également pour objet un produit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute des poils et/ou des cheveux.

Sous une forme de realisation particulière l'inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque et le ou les autres composants actifs peuvent tre conditionnes de manière séparée sous forme d'un kit dont les composants seront mélangés extemporanément.

L'invention a ainsi pour objet un kit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour ralentir et/ou inhiber la pousse des poils et/ou des cheveux.

L'invention porte également sur un kit comprenant au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque et au moins un autre composant actif pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour retarder la chute des poils et/ou des cheveux.

Selon l'invention, I'inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque peut tre utilise en une quantité allant de 0,0001 % à 15 % en poids, de préférence allant de 0,01 % a 10%.

De mme, l'inhibiteur de cyclo-oxygenases ou I'activateur de lipoxygenases peut tre utilise en une quantité allant de 0,001% à 5 % en poids et de préférence allant de 0,01 % a 0, 1 %.

Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également propose un procédé de traitement non thérapeutique pour ralentir ou empecher la pousse des poils et/ou des cheveux qui comprend I'administration à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide

retinoique, à des doses telles que définies précédemment, I'organisme étant de préférence un tre humain.

Selon encore un autre aspect de la présente invention, il est également propose un procédé de traitement non thérapeutique pour retarder la chute des poils et/ou des cheveux qui comprend I'administration à l'organisme, par voie topique et/ou systémique, d'au moins un inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique, à des doses telles que définies précédemment, l'organisme étant de préférence un tre humain.

De manière preferentielle, I'inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque est administre par voie topique.

Selon un mode particulièrement préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on applique sur la peau et/ou le cuir chevelu des compositions telles que définies précédemment.

Pour obtenir des effets notables, la fréquence d'administration ou d'application des compositions selon l'invention est de l'ordre de une à deux fois par jour. A cet égard, on a note que les quantités suffisantes en agents inhibiteurs à mettre en oeuvre dans le cadre de l'invention peuvent, généralement, rester très faibles.

La presente invention trouve des applications particulièrement utiles dans le domaine des traitements des diverses pathologies affectant les unités pilo- sébacées de la peau et/ou du cuir chevelu, en particulier I'hirsutisme.

Des exemples concrets illustrant l'invention vont maintenant tre donnes.

Dans tout ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages donnes sont en poids, sauf mention contraire.

Exemple 1: Des souris C57BL6, mâles âgées de 42 jours sont sélectionnées pour leur cycle pilaire en phase de repos (phase télogène). Elles sont alors rasées (JO). La synthèse de mélanine n'intervenant que sur des poiis en phase active, la peau des souris rasées est rose.

Les animaux sont repartis en deux groupes, I'un recevant une composition comprenant un inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque et l'autre étant traite avec le véhicule de cette composition.

50 pI de ces compositions sont appliquées quotidiennement à partir de J1 sur une surface rasée (3cm2) de la peau à des concentrations variant de 0,1 à 0,3 % de l'inhibiteur de l'activité de I'acide retinoique.

Les animaux sont observes quotidiennement et on note quotidiennement les critères correspondant à la surface ainsi traitée.

Les critères sont les suivants: Critère 0: peau uniformément rose Critère 1: apparition d'une coloration grise en taches sur la surface rasée Critère 2: apparition des premières tiges pilaires sur la surface rasée Critère 3: couleur grise sur l'ensemble de la surface rasée Critère 4: presence de poils sur l'ensemble de la surface rasée Critère 5: poil repousse non distinct du poil reste en place Les résultats sont donnes dans les tableaux suivants. Ces résultats correspondent à I'aire sous la courbe correspondant à l'évolution de chaque critère en fonction du temps (duree maximale d'observation: 90 jours). Criteres CD2665 CD2848 CD2848 Vehicule (0,1%) (0, 1%) (0,3%) 1 7655 7745 7605 7935 2 7425 7455 7270 7660 3 6735 6935 6650 7185 4 6445 6605 6325 6865 5 3025 2690 1935 3225 Tableau 1

Criteres CD2665 CD3106 Vehicule (0, 1%) (0, 1%) 1 7972 8031 8422 2 7683 7731 8150 3 6900 7131 7606 4 6639 6869 7189 5 4850 2450 5506 Tableau 2 Criteres CD2665 CD2665 CD2822 Vehicule (0, 1%) (0,3%) (0, 1%) 1 9235 9535 9635 9650 2 9050 9235 9405 9385 3 8005 8500 9105 9065 4 7555 8260 8880 8720 5 4335 5200 6465 5485 Tableau 3

CD2665 représente 1'acide 4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2- naphtyl]benzoïque, CD2822 représente I'acide 6- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2- naphtyl] nicotinique, CD3106 représente I'acide 4- (5, 5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphtalen-2- yléthynyl)benzoïque, CD2848 représente I'acide 4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2- naphtyl] salicylique.

Le redémarrage de la pousse et I'allongement du poil sont significativement retardes chez les animaux qui ont été traités avec un inhibiteur de l'activité de I'acide rétinoïque en comparaison à des animaux traites avec le vehicule.

Exemple 2: Exemples de formulations illustrant l'invention. Ces compositions sont obtenues par simple mélange des différents composants.

Composition 1: Lotion non rincée acide 4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxy- methoxy-2-naphtyl] benzoïque 1,0 g Propylène glycol 22,8 g Ethanol 95° 55,1 g Eau purifiée qsp 100 g Composition 2: Lotion rincée acide 4- [7- (1-adamantyl)-6-methoxyethoxy- methoxy-2-naphtyl] salicylique 5,0 g Propylène glycol 22,8 g Ethanol absolu qsp 100 g

Composition 3: Lotion non rincée <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Acide 4- (5, 5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-<BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-naphtalen-2-ylethynyl) benzoïque 8,0 g Ethanol 95° 55, 1 g Eau purifiee qsp 100 g<BR> <BR> qsp 100 g