Venvendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzvklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln I-VI zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud Phänomen.

Das Raynaudphänomen beschreibt episodische Phasen digitaler Vasokonstriktion mit Engstellung von Fingerarterien, präkapillären Arteriolen und kutanen arteriovenösen Shunts. Klinisch kommt es anfallsweise zu schmerzhaften, ischämischen Phasen in den Fingern, anschließend zu einer zyanotischen Blauverfärbung und schließlich zu einer Phase der reaktiven Hyperämie. Auslöser können Kältereize und Stressreaktionen sein. Man unterscheidet ferner ein primäres, unkompliziertes Raynaudphänomen mit einer überschießenden physiologischen _^ Reaktion der Extremitätenarterien auf Kältereize von einem sekundären Raynaudphänomen mit einer systemischen Grunderkrankung aus dem rheumatischen Fόrmenkreis oder aus den Bindegewebserkrankungen wie Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Polymyositis oder Dermatomyositis. Das sekundäre Raynaudphänomen ist darüber hinaus häufig vergesellschaftet mit Gewebsnekrosen an den Fingern, Ulcerationen und Gangränbildung.

Pathophysiologisch wird ein veränderterGefässtonus der Fingerarterien- und arteriolen unterstellt. Außerdem wurde zum einen eine reduzierte Expression von NO und Prostaglandinen und zum anderen eine verstärkte Produktion von Endothelin beobachtet.

Die bisherigen Therapieansätze beschränken sich supportiv auf die Vermeidung von Auslösereizen wie Kälte und StresS _r Nikotinabusus und vasokonstriktive Medikamente (z.ξLErgotamin, Clonidin, Sympathomimetika} sowie symptomatisch auf die Applikation verschiedener, Vasodilatoren (z.B. Calciumkanalblocker, cti-Rezeptor-Blocker, Nitropräparate und Prostaglandinderivate). Es wurden bisher keine Studien an größeren Patientenkollektiven durchgeführt. Oft existieren nur Fallsamm- lungen und anekdotische Berichte zu den verschiedenen Substanzen mit zum Teil widersprüchlichen Ergebnissen. Die einzelnen vasodilatierenden Prinzipien zeigen Ansprechraten von ^' nur etwa 50%. Nebenwirkungen sind häufig: so zeigen Calciumkanalblocker und αi-Rezeptor-Blocker systemische Hypotensionen. Intravenöse Prostaglandine sind bisher nicht zugelassen für die Indikation Raynaud und Studien mit verschiedenen Prostaglandinderivaten (Iloprost, Beraprost, Cicaprost) konnten keinen klinischen Nutzen bei diesem Krankheitsbild zeigen.

Eines der wichtigsten zellulären übertragungssysteme in Säugetierzellen ist das ■ cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-

System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat

(GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nacch strukturellen

Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten

^■ höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist,

Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierende Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und ^" Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zeilproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, . Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall, sexueller Dysfunktion und Mayokardinfarkt führen kann. '

Eine auf Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und-geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden ^~ ϊfisireτ ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.

Es wurde nun gefunden, dass sich Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Therapie von Mikroangiopathien besonders eignen. Gegenüber dem Stand der Technik verfügen die erfindungs- gemäßen Verbindungen der unten aufgeführten Formeln I bis VI über verbesserte pharmako- dynamische Eigenschaften: sie wirken unabhängig vom endogen in der arteriellen Endstrombahn produzierten NO auch noch bei schwerer Endothelschädigung vasodilatierend. Zusätzlich verstärken die Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase die Wirkung des endogen produzierten NOs.

Verbindung (I) entspricht der folgenden Formel:

Verbindung (I), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 01/19780 offenbart.

Verbindung (II) entspricht der folgenden Formel:

Verbindung (II), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 offenbart.

Verbindung (III) entspricht der folgenden Formel:

- A -

Verbindung (DI), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 und W_O-f>2/42301 offenbart.

Verbindung (FV) entspricht der folgenden Formel:

Verbindung (FV), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 und WO 03/095451 offenbart.

Verbindung (FVa) entspricht der folgenden Formel:

(IVa).

Verbindung (FVa), jieren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WO 00/06569 und WO 03/095451 offenbart.

Verbindung (V) entspricht der folgenden Formel:

der folgenden Formel:

Verbindungen (V) und (VI), deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel wurden bereits in der WOOO/02851 offenbart.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln (I-VI) und deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von primären und sekundären Raynaud Phänomenen.

Ein zusätzliches Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst die Prozedur für die Prophylaxe und/oder zur Senkung des Lungenhochdruckes unter Verwendung mindestens einer der Verbindungen der Formeln (I-VI).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen ^~ überzügen, die die Freisetzung— der__ejjlndungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in -de** ^" ' Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich ^' z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublinguaL oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenprä-

parationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und 7 öder Geruchskorrigentien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Im- allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, pro Tag Mengen von etwa 0.01 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.5 bis 1000 mg/kg Körpergewicht zur Erzielύng wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellertuy erhalten gegenüber dem Wirkstoff, AfT der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu ^" welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Formulierungen können dabei entsprechend des Eingriffes aktive Substanz zwischen 0.1 und 99% Wirkstoff enthalten, in geeigneter Weise 25-95% bei Tabletten und Kapseln und 1-50% bei flüssigen Formulierungen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.