Kenntnisse über die physiologische Bedeutung von lonenkanal-selektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der patch-clamp-Technik gewonnen worden. Von besonderer Bedeutung ist der NMDA-lonenkanal, über den ein wesentlicher Teil der Kommunikation von Synapsen abläuft. Durch diesen lonenkanal wird der Austausch von Calciumionen zwischen einer neuronalen Zelle und ihrer Umgebung gesteuert. Die Wirkung von NMDA-Antagonisten auf den Einstrom von Calciumionen in das Zellinnere konnte mittels patch-clamp- Technik nachgewiesen werden.

Im nichtaktivierten Zustand sind die NMDA-lonenkanäle jeweils durch einzelne Magnesiumionen verschlossen, die sich im Inneren des Kanals befinden und diesen aufgrund ihrer Größe nicht passieren können. Im aktivierten Zustand können die kleineren Calcium-und Natriumionen den Kanal passieren. Die (+)- MK801-Bindungsstelle des NMDA-lonenkanals (ionotroper NMDA-Rezeptor) befindet sich ebenfalls im Inneren dieses Membranproteins. Substanzen mit NMDA-antagonistischer Wirkung, wie Phencyclidin (PCP), Ketamin oder MK801, besetzen diese Bindungsstelle (sogenannte"Channelblocker") und verschließen daher den betreffenden NMDA-lonenkanal.

NMDA-lonenkanäle spielen in vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen eine wichtige Rolle, wie z. B bei der Epilepsie, der Schizophrenie, neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere bei Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Morbus Parkinson, cerebralen Ischämien und Infarkten, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, Hirnödemen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere bei Hypoxien und Anoxien, der AIDS-Demens, der Encephalomyelitis, dem Tourette-Syndrom, der perinatalen Asphyxie und bei Tinnitus.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die NMDA-antagonistische Wirkung zeigen und damit zur Prophylaxe von Schlaganfällen und/oder Behandlung von Epilepsie und/oder Schizophrenie und/oder neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, und/oder cerebralen ! schämien und/oder cerebralen Infarkten und/oder Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel und/oder Hirnödemen und/oder Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere Hypoxie und/oder Anoxie, und/oder AIDS-Demens und/oder Encephalomyelitis und/oder Tourette-Syndrom und/oder perinataler Asphyxie und/oder Tinnitus geeignet sind.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß substituierte 1-Amino-5- phenylpentan-3-ol-und 1-Amino-6-phenylhexan-3-ol-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I, deren Enantiomeren, Diastereomeren und deren physiologisch verträgliche Salze eine ausgeprägte NMDA antagonistische Wirkung zeigen und damit zur Beeinflussung der vorstehend genannten physiologischen und pathophysiologischen Prozesse sehr gut geeignet sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung wenigstens einer substituierten 1-Amino-5-phenylpentan-3-ol-und/oder 1-Amino-6- phenylhexan-3-ol-Verbindung der allgemeinen Formel I, worin n = 1 oder 2 ist, der Rest A einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Heteroarylrest bedeutet, die Reste Ri und R2, gleich oder verschieden, für einen C1-6-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 3-Alkylrest stehen oder die Reste R1 und R2 zusammen eine (CH2) 2 6-Kette bilden, die auch phenylsubstituiert oder benzokondensiert sein kann, die Reste R3 und R4, gleich oder verschieden, für einen C1 6-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 3-Alkyl-, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder für einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen, ggf. substituierten Aryl-Rest stehen oder die Reste R3 und R4 zusammen (CH2)3-6 oder CH2CH2OCH2CH2 bedeuten, die Reste R5, R6, R7, gleich oder verschieden, H, F, Cl, Br, I, CF3, OR8, SO2CH3, SO2CF3, Phenyl, CN, NO2 oder einen C1 6-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 3-Alkyl-Rest bedeuten, der Rest R8 für H, einen C1 6-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 3-Alkyl-, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, einen gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-oder für einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen, gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht, und/oder eines ihrer Enantiomeren und/oder eines ihrer Diastereomeren und/oder eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit NMDA antagonistischer Wirkung.

Als physiologisch verträgliches Salz der Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihrer Enantiomeren und/oder ihrer Diastereomeren kann bevorzugt das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Sulfonat, Phosphat, Tartrat, Embonat, Formiat, Acetat, Propionat, Benzoat, Oxalat, Succinat, Citrat, Glutamat, Fumarat, Aspartat, Glutarat, Stearat, Butyrat, Malonat, Lactat, Mesylat oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Salze eingesetzt werden.

Unter Alkyl-Resten werden verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoff-Reste verstanden, die auch mindestens einfach, vorzugsweise mit einem Halogen-und/oder einem Hydroxyl-Rest, besonders bevorzugt mit Fluor und/oder einem Hydroxyl-Rest substituiert sein können.

Enthalten diese Alkyl-Reste mehr als einen Substituenten, so können diese Substituenten gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Alkyl-Reste Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1- Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethyl- propyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, CHF2, CF3 oder CH2OH.

Unter einem Aryl-Rest werden auch mindestens einfach mit einem oR8-, einem Halogen-, vorzugsweise F-und/oder Cl-, einem CN-, einem N02-, einem C1 6-Alkyl-oder einem Phenylrest substituierte Phenyl-oder Naphtylreste verstanden, wobei der Rest R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat. Die Phenylreste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden auch 5-oder 6-gliedrige, ungesättigte, gegebenenfalls ein System von ankondensierten Aryl-Resten enthaltende, heterocyclische Verbindungen verstanden, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, besonders bevorzugt Stickstoff oder Sauerstoff enthalten und die ggf. auch mindestens einfach mit einem oR8-, einem Halogen-, vorzugsweise F-und/oder Cl-, einem CN-, einem N02-, einem C1 6-Alkyl-, oder Phenyl-Rest substituiert sein können, wobei der Rest R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat.

Bevorzugte, ggf. substituierte Heteroaryl-Reste sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin oder Chinazolin.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I eingesetzt, in der die Reste R1 und R2 zusammen eine (CH2) 2 6-Kette bilden, die auch phenylsubstituiert oder benzokondensiert sein kann, und die Reste R3 bis R8 und A die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben.

Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl-, Thiophenyl-oder Furyl-Rest bedeutet und die Reste Rl bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben.

Bevorzugt ist auch die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Reste R5 bis R7, gleich oder verschieden, H, einen Halogen-oder einen CF3-Rest bedeuten und die Reste R1 bis R4, R8 und A die Bedeutung gemäß der aligemeinen Formel I haben.

Bevorzugt ist auch die Verwendung wenigstens Verbindung der aligemeinen Formel I, in der der Phenylring der allgemeinen Formel I ein-oder zweifach in ortho-Position substituiert ist und die Reste R1 bis R8 sowie A die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben.

Bevorzugt ist weiterhin auch die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen Phenylring darstellt, der ein-oder zweifach in ortho-Position substituiert ist, und die Reste RI bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R1 und R2 zusammen einen Cyclohexylring bilden, der auch phenylsubstituiert oder benzokondensiert sein kann, A einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl-, Thiophenyl-oder Furyl-Rest bedeutet und die Reste R3 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben.

Besonders bevorzugt ist auch die Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A einen Phenylring darstellt, der ein-oder zweifach in ortho-Position substituiert ist, und in der der Phenylring der aligemeinen Formel I ein-oder zweifach in ortho-Position substituiert ist und die Reste R1 bis R8 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I haben.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer der nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 : 2-(Dimethylaminophenylmethyl)-1-phenethylcyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-[(2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-phenethylcyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-[(2-Bromphenyl) dimethylaminomethyl]-1-phenethylcyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2- [Dimethylamino- (3-methoxyphenyl) methyl]-1-phenethylcyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2- (Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-phenethylcyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2- (Dimethylaminophenylmethyl)-1- (3-phenylpropyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-(Dimethylaminophenylmethyl)-1-[2-fluorphenyl)ethyl]cyclohe xanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-[Dimethylamino-(2-fluorphenyl) methyl]-1-phenethylcyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2- [ (2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1- [2- (4-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-[(2-Chlorphenyl)dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-fluorphenyl)e thyl]cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2- [ (2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1- [2- (3-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1-Phenethyl-2- (phenylpiperidin-1-yl-methyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylamino-o-tolylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylamino-o-tolylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [Dimethylamino- (2-fluorphenyl) methyl]-1- [2- (4-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-(Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-[2-(4-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1-[2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-[dimethylamino-(2-fluorphenyl) methyl] cyclo- hexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylamino-m-tolylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- [dimethylamino- (2-fluorphenyl) methyl] cyclo- hexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- [dimethylamino- (3-fluorphenyl) methyl] cyclo- hexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1-[2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-(pyrrolidin-1-yl-o-tolylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- (morpholin-4-yl-o-tolylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- (piperidin-1-yl-o-tolylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylamino-o-tolylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-[Dimethylamino-(2-trifluormethylphenyl) methyl]-1-phenethylcyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-[Dimethylamino-(2-methoxyphenyl) methyl]-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclo- hexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[Dimethylamino-(2-fluorphenyl) methyl]-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-(Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cy clohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 1- [2- (2-Fluorphenyl) ethyl]-2- (pyrrolidin-1-yl-o-tolylmethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[(2-Bromphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-chlorphenyl) ethyl] cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[(2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-chlorphenyl) ethyl] cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[(2-Bromphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-[(2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-(2-o-tolylethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2- [ (2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-l- (3-phenylpropyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-(Dimethylaminophenylmethyl)-1-(2-o-tolylethyl)cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-[(2-Bromphenyl) dimethylaminomethyl]-1-(2-o-tolylethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-(Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-(2-o-tolylethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [ (2-Bromphenyl) dimethylaminomethyl]-l- (3-phenylpropyl) cyclohexanol Oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[(2-Chlor4-fluorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclo- hexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[(2-Chlor4-fluorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-chlorphenyl) ethyl] cyclo- hexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[Dimethylamino-(2-fluorphenyl) methyl]-1-(2-o-tolylethyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [Dimethylamino- (2-fluorphenyl) methyl]-1- (3-phenylpropyl) cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, 2-(Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-(3-phenylpropyl)cyclohexan ol oder das entsprechende Hydrochlorid, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-[2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-[dimethylamino-(2-trifluormethylphenyl) methyl]- cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid, oder 2-[Dimethylamino-(2-trifluormethylphenyl) methyl]-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl]- cyclohexanol oder das entsprechende Hydrochlorid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung wenigstens einer substituierten 1-Amino-5-phenylpentan-3-ol-und/oder 1-Amino-6-phenyl- hexan-3-ol-Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arznei- mittels zur Prophylaxe von Schlaganfällen und/oder zur Behandlung von Epilepsie und/oder Schizophrenie und/oder neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer und/oder Morbus Huntington und/oder Morbus Parkinson, und/oder von cerebralen Ischämien und/oder cerebralen Infarkten und/oder Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel und/oder Hirnödemen und/oder Unterversorgungs- zuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere Hypoxie und/oder Anoxie, und/oder AIDS-Demens und/oder Encephalomyelitis und/oder Tourette-Syndrom und/oder perinataler Asphyxie und/oder Tinnitus.

Das oben genannte Arzneimittel kann auch ein Gemisch aus Enantiomeren wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, wobei die Enantiomeren in diesem Gemisch nicht in äquimolaren Mengen vorliegen.

Vorzugsweise beträgt der relative Anteil eines der Enantiomeren an einem solchen Enantiomerengemisch 5 bis 45 Massenprozent.

Zur Zubereitung der Arzneimittel können neben wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I weitere Hilfsstoffe, wie Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel eingesetzt werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder örtlich appliziert werden soll. Dem Fachmann sind die für die jeweilige Applikationsform geeigneten Hilfsstoffe sowie deren Mengen bekannt. Für die orale Applikation eignen sich Arzneimittel in Form von Tabletten, Kautableften, Kaugummis, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation eignen sich vorzugsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen, Spheroide, Sprays, Suppositorien oder Pflaster, wie z. B. transdermale therapeutische Systeme. Zur buccalen Applikation eignet sich vorzugsweise ein transmucales therapeutisches System. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mittel, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die Verbindungen der aligemeinen Formel I verzögert freisetzen.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,5 bis 50 mg pro kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I appliziert.

Die substituierten 1-Amino-5-phenylpentan-3-ol-und 1-Amino-6-phenylhexan- 3-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden. Die Reste RI bis R7 sowie A haben in den nachstehenden allgemeinen Formeln II bis XI jeweils die Bedeutung gemäß der aligemeinen Formel I.

Durch die Umsetzung von Mannichbasen der allgemeinen Formel II mit substituierten Grignardverbindungen der allgemeinen Formel lil, worin n = 1 oder 2 und X = MgCI, MgBr, Mgl oder Li bedeutet, in einem aliphatischen Ether, vorzugsweise Diethylether und/oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Hexan oder Toluol, oder Gemischen aus Kohlenwasserstoffen und aliphatischen Ethern, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-70 oc und +110 °C wurden in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen bevorzugt tertiäre Alkohole mit der relativen Konfiguration der allgemeinen Formel la erhalten, in denen die Aminoarylmethyl-bzw. Aminoheteroarylmethylgruppe cis zur Hydroxylgruppe angeordnet ist, wenn RI und R2 ein Ringsystem bilden. Bei offenkettigen Systemen wird bevorzugt die analoge relative Stereochemie erhalten, die als anti zu spezifizieren ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch säulenchromatographische Trennung oder durch Kristallisation ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, diastereomerenrein erhalten.

Die Mannichbasen der allgemeinen Formel II lassen sich nach literaturbekannten Verfahren (Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b, 1995, S. 1925-1929) durch Umsetzung von Enaminen der allgemeinen Formel IV, mit einem Imminiumsalz der allgemeinen Formel V, worin Y vorzugsweise Cl-, AICIq,', Br oder I-bedeutet, erhalten.

Die Enamine der allgemeinen Formel IV werden nach literaturbekannten Verfahren durch die Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel VI mit sekundären Aminen, vorzugsweise Dimethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin erhalten. (Acta Chem. Scand. B 38,1984, S. 49-53). Die Imminiumsalze der allgemeinen Formel V werden nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung von Aminalen der aligemeinen Formel VII mit Säurechloriden, beispielsweise Acetylchlorid oder Thionylchlorid, hergestellt (Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b, 1995, S. 1925-1929).

Die Imminiumsalze der allgemeinen Formel V müssen dabei nicht isoliert werden, sondern können in situ erzeugt und mit Enaminen der allgemeinen Formel IV zu Mannichbasen der aligemeinen Formel II umgesetzt werden (Angew. Chem. 106,1994, S. 2531-2533). Aufgrund der der Keto-Enol- Tautomerie analogen Enamin-lmin-Tautomerie sind statt der Enamine der allgemeinen Formel IV auch Imine der allgemeinen Formel VIII einsetzbar, worin R* für einen Alkyl-oder Aryl-Rest steht. Alternativ dazu können Ketone der allgemeinen Formel VI auch direkt mit Imminiumsalzen der allgemeinen Formel V umgesetzt werden.

Mannichbasen der allgemeinen Formel II können aber auch durch Umsetzung von Enaminen der allgemeinen Formel IV mit einem aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel six und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel HNR3R4 (XI), auch in Form des korrespondierenden Hydrochlorids HNR3R4 HCI, vorzugsweise in Gegenwart von Triethylamin, Chlortrimethylsilan und Natriumiodid direkt hergestellt werden (Synlett 1997, S. 974-976).

Die Mannichbasen der allgemeinen Formel II werden mit den oben beschriebenen Verfahren in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen bevorzugt mit der relativen Konfiguration der allgemeinen Formel Ila erhalten, in denen die Aminogruppe anti zu R1 angeordnet ist. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel Ila lassen sich durch Kristallisation, auch ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, oder durch chromatographische Trennung diastereomerenrein erhalten.

Die Darstellung von Mannichbasen der allgemeinen Formel II durch 1,4- Addition sekundärer Amine der allgemeinen Formel XI an Enone der allgemeinen Formel X, die aus der Aldolkondensation von Ketonen der allgemeinen Formel VI mit aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden der aligemeinen Formel IX erhalten werden, verläuft dagegen weniger stereoselektiv (US-Patent 4,017,637). Diese Vorgehensweise eignet sich daher zur Darstellung der anderen möglichen Stereoisomeren.

Werden chirale Amine zur Darstellung von Enaminen der allgemeinen Formel IV oder Iminen der allgemeinen Formel VIII eingesetzt, so können in der nachfolgenden Mannichreaktion enantiomeren-angereicherte bis enantiomerenreine Mannichbasen der allgemeinen Formel II erhalten werden (Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie, E21 b, 1995, S. 1925- 1929).

1-Amino-5-phenylpentan-3-ol-und 1-Amino-6-phenylhexan-3-ol-Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein Phenol enthalten, lassen sich vorzugsweise aus den entsprechenden Methylether-Verbindungen mit Diisobutyl- aluminiumhydrid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur zwischen 60 und 130 °C herstellen (Synthesis 1975, S. 617-630).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in an sich bekannter Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in Methylethylketon.

Molekularbiologische Untersuchungen : Die Untersuchungen zur Bestimmung der NMDA antagonistischen Wirkung der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I wurde an Hirnmembranhomogenaten (Homogenat von Rattenhirn ohne Cerebellum, Pons und Medulla oblongata von männlichen Wistar-Ratten (Charles River, Sulzfeld, Deutschland)) durchgeführt.

Hierzu wurden frisch präparierte Rattengehirne nach Abtrennen von Cerebellum, Pons und Medulla oblongata in 50 mmol/i Tris/HCI (pH 7,7) mit einem Polytron-Homogenisator (Modell PT3000, Kinematika AG, Littau, Schweiz) bei 6.000 Umdrehungen pro Minute (UPM) für 1 Minute unter Eiskühlung aufgeschlossen und anschließend für 15 Minuten bei 4 °C und 60. 000 g zentrifugiert. Nach Dekantieren und Verwerfen des Überstandes, erneutem Aufnehmen in 50 mmol/I Tris/HCI (pH 7,7) und Aufschluß des Membranpellets mit einem Homogenisator bei 2.000 UPM für 1 Minute wurde erneut für 15 Minuten bei 4 °C und 60. 000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde wiederum verworfen und das Membranpellet in 50 mmol/I Tris/HCI (pH 7,7) homogenisiert (2.000 UPM für 1 Minute) und aliquotiert bei-70 °C eingefroren.

Für den Rezeptorbindungstest wurden jeweils Aliquote aufgetaut und anschließend für 15 Minuten bei 4 °C und 60.000 g zentrifugiert. Nach Dekantieren und Verwerfen des Überstandes wurde das Membranpellet für den Bindungstest mit Bindungstest-Puffer aufgenommen und homogenisiert (2.000 UPM für 1 Minute). Als Bindungstest-Puffer wurden 5 mmol/I Tris/HCI (pH 7,7) supplementiert mit 30 umol/l Glycin und 100 umol/l Glutaminsäure verwendet.

Als radioaktiv markierter Ligand wurde 1 nmol/I (3H)- (+)-MK801 ( (5R, 10S)- (+)- 5-Methyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo (a, d) cyclohepten-5, 10-imin (NET-972, NEN, Köln Deutschland) zugegeben. Der Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 10 umol/I nicht radioaktiv markiertem (+)-MK801 (RBI/Sigma, Deisenhofen, Deutschland) bestimmt. In weiteren Ansätzen wurden die jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Forme ! ! in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung am NMDA-Rezeptor ermittelt.

Alle Ansätze wurden als Dreifachbestimmungen ausgeführt. Die Ansätze wurden jeweils für 40 Minuten bei 25 °C im Wasserbad inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Hirnmembranhomogenat gebundenen radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaserfilter (GF/B) (Typ Whatman GF/B, Hassel, München, Deutschland) geerntet. Die durch die Glasfaserfilterscheiben zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillator (Szintillator"Ready Protein", Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Deutschland) im ß-Counter (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA, Packard Instrument, Meriden, CT 06450, USA) vermessen.

Die aus Dreifachansätzen resultierende prozentuale Hemmung der spezifischen Bindung des Liganden (3H)- (+)-MK801 in Gegenwart von je 10 pmol/I der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel I dient als Maß für die Affinität dieser Verbindung zu der (+)-MK801-Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors.

Aus Ansätzen mit Konzentrationsreihen dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden IC50-Werte (Konzentration der substituierten Verbindungen mit 50 % Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung) nach dem Massenwirkungsgesetz mittels nichtlinearer Regression berechnet. Aus diesen IC50-Werten wurden nach der Cheng-Prusoff- Gleichung (Y. Cheng, W. H. Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., 22, Seiten 3099-3108) Ki-Werte berechnet.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele : Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt eingesetzt.

Dünnschicht-chromatographische Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertig- platten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in VolumenNolumen angegeben.

Die Racemattrennungen wurden auf einer Chiracel OD Säule oder auf einer ChiraPak AD Säule mit Vorsäule der Firma Daicel durchgeführt.

Der Begriff Raumtemperatur bedeutet 20 bis 25 °C.

Smp. bedeutet Schmelzpunkt (n. b. bedeutet nicht bestimmt").

SC bedeutet Säulenchromatographie, Hex steht für n-Hexan, EE für Ethylacetat, Ether für Diethylether, lso für Isopropanol und DEA für Diethylamin.

Allgemeine Synthesevorschrift 1 : Grignard-Reaktion 1,2 Moläquivalente Magnesiumspäne wurden in Diethylether oder Tetrahydro- furan p. a. gerührt (ca. 1 m ! Lösungsmittel pro mmol Mg). Es wurden 1,2 Moläquivalente des jeweiligen Halogenids, gelöst in 1 ml des Lösungsmittels pro mmol Halogenid, so zugetropft, daß das Reaktionsgemisch leicht siedete.

Nach der Zugabe wurde eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Im Falle des unsubstituierten Phenethylgrignards wurde das Grignard-Reagenz alternativ meist nicht hergestellt, sondern eine kommerziell erhältliche Lösung von Phenethylmagnesiumchlorid (1 mol/i in Tetrahydrofuran) (Sigma-Aldrich GmbH, Deisenhofen, Deutschland) vorgelegt. Anschließend wurde 1 Moläquivalent der jeweils eingesetzten Mannichbase in 1,5 mi Lösungsmittel pro mmol gelöst, bei Eisbadkühlung zum Grignard-Ansatz getropft und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Zur Aufarbeitung wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (1,5 ml pro mmol Mannichbase) bei Eisbadkühlung zugegeben und bei Raumtemperatur dreimal mit Diethylether extrahiert (je 1,5 mi pro mmol Mannichbase). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer (500 bis 10 mbar) eingeengt. Zur Reinigung wurde die erhaltene Rohbase in 2-Butanon gelöst (3 ml pro mmol Rohprodukt) und unter Rühren durch Zugabe eines halben Moläquivalents Wasser, gefolgt von 1,1 Moläquivalenten Chlortrimethylsilan das entsprechende Hydrochlorid gefällt.

Bildete sich auch bei Kühlung auf ca. 4 °C und Rühren über Nacht oder nach Zugabe von Ether kein Hydrochlorid, wurde der Fällungsansatz im doppelten Volumen Wasser aufgenommen, mit drei kleinen Portionen Ether gewaschen, die wäßrige Phase mit wenig ca. 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Ether extrahiert. Diese letzten Extrakte wurden wiederum vereinigt und entweder direkt einer erneuten Hydrochloridfällung zugeführt oder zuvor durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

Aligemeine Synthesevorschrift 2 : Semiautomatisierte Grignard-Reaktion 1 Wie in der allgemeinen Synthesevorschrift 1 beschrieben wurde aus dem jeweiligen Halogenid und Magnesiumspänen die jeweilige Grignard-Lösung in Tetrahydrofuran hergestellt (theoretischer Gehalt an Grignard-Reagenz 1 mmol/ml). Unter Stickstoffatmosphäre wurden 4,0 ml dieser Lösung in ein mit einer Septumkappe verschlossenes Röhrchen pipettiert. Es wurde auf- 20 °C gekühlt und unter Rühren wurden 2,0 ml der Lösung einer Mannichbase in Tetrahydrofuran (Konzentration 1,60 mmol/ml) zugegeben. Anschließend wurde unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor erneut auf-20 °C gekühit und zur Hydrolyse 2,0 mi halbgesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben wurden.

Die weitere Aufarbeitung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 1.

Beispiel 1 : 2-(Dimethylaminophenylmethyl)-1-phenethylcyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 2 : 2- [ (2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-phenethylcyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 3 : 2-[(2-Bromphenyl) dimethylaminomethyl]-1-phenethylcyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 4 : 2- [Dimethylamino- (3-methoxyphenyl) methyl]-1-phenethylcyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 5 : 2-(Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-phenethylcyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 6 : <BR> <BR> <BR> 2- (Dimethylaminophenylmethyl)-1- (3-phenylpropyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 7 : 2-(Dimethylaminophenylmethyl)-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 8 : 2-[Dimethylamino-(2-fluorphenyl)methyl]-1-phenethylcyclohexa nol, Hydrochlorid Beispiel 9 : <BR> <BR> <BR> 2-[(2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(4-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid, Beispiel 10 : 2-[(2-Chlorphenyl)dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-fluorphenyl)e thyl]cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 11 : 2- [ (2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1- [2- (3-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 12 : 1-E2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-(dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 13 : <BR> <BR> <BR> 1- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylaminophenylmethyl) cyclohexanol,<BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid----- Beispiel 14 : 1-Phenethyl-2-(phenylpiperidin-1-yl-methyl)cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 15 : 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylamino-o-tolylmethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 16 : 1- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylamino-o-tolylmethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 17 : 2- [Dimethylamino- (2-fluorphenyl) methyl]-1- [2- (4- fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 18 : 2- (Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1- [2- (4-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 19 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- [dimethylamino- (2-fluorphenyl) methyl] cyclo- hexanol, Hydrochlorid Beispiel 20 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1-[2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-(dimethylamino-m-tolylmethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 21 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- [dimethylamino- (2-fluorphenyl) methyl] cyclo- hexanol, Hydrochlorid Beispiel 22 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyll-2-fdimethylamino- (3-fluorphenyl) methyllcyclo- hexanol, Hydrochlorid Beispiel 23 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1-[2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-(pyrrolidin-1-yl-o-tolylmethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 24 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- (morpholin-4-yl-o-tolylmethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 25 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1-[2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-(piperidin-1-yl-o-tolylmethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 26 : <BR> <BR> <BR> <BR> 1- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- (dimethylamino-o-tolylmethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 27 : 2- [Dimethylamino- (2-trifluormethylphenyl) methyl]-1-phenethylcyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 28 : 2-[Dimethylamino-(2-methoxyphenyl) methyl]-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclo- hexanol, Hydrochlorid Beispiel 29 : 2-[Dimethylamino-(2-fluorphenyl) methyl]-1-[2-(2- fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 30 : 2-(Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 31 : 1-[2-(2-Fluorpheny)ethyl]-2-(pyrrolidin-1-yl-o-tolylmethyl)c yclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 32 : 2-[(2-Bromphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-chlorphenyl) ethyl] cyclo- hexanol, Hydrochlorid Beispiel 33 : 2-[(2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-chlorphenyl) ethyl] cyclo- hexanol, Hydrochlorid Beispiel 34 : 2-[(2-Bromphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2- fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 35 : 2-[(2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-(2-o-tolylethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 36 : 2-[(2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-(3-phenylpropyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 37 : <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(Dimethylaminophenylmethyl)-1-(2-o-tolylethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 38 : 2-[(2-Bromphenyl) dìmethylaminomethyl]-1-(2-o-tolylethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 39 : <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-(2-o-tolylethyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 40 : 2-[(2-Bromphenyl)dimethylaminomethyl]-1-(3-phenylpropyl)cycl ohexanol, Hydrochlorid Beispiel 41 : <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[(2-Chlor4-fluorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl] cyclo- hexanol, Hydrochlorid Beispiel 42 : <BR> <BR> <BR> <BR> 2-[(2-Chlor4-fluorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2-chlorphenyl) ethyl] cyclo- hexanol, Hydrochlorid Beispiel 43 : 2-[Dimethylamino-(2-fluorphenyl)methyl]-1-(2-o-tolylethyl)cy clohexanol, Hydrochlorid Beispiel 44 : 2- [Dimethylamino- (2-fluorphenyl) methyl]-1- (3-phenylpropyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 45 : 2- (Dimethylamino-o-tolylmethyl)-1- (3-phenylpropyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 46 : 1- [2- (2-Chlorphenyl) ethyl]-2- [dimethylamino- (2-trifluormethylphenyl) methyl]- cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 47 : 2-[Dimethylamino-(2-trifluormethylphenyl) methyl]-1-[2-(2-fluorphenyl) ethyl]- cyclohexanol, Hydrochlorid Die jeweils in den Beispielen 1 bis 47 eingesetzte Mannichbase sowie deren Menge, das jeweils eingesetzte Halogenid sowie die Ausbeuten für die jeweilige, gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 1 oder 2 erhaltenen Beispielverbindung 1 bis 47, deren Aufarbeitung und ggf. deren Schmelzpunkt sind in der nachfolgenden Tabelle 1 wiedergegeben.

Tabelle 1 : Synthese ausgewähiter 1-Amino-6-phenylhexan-3-ol bzw. 1-Amino- 6-phenylhexan-3-ol-Verbindungen : Beispiel Ansatz- Mannichbase Halogenid Ausbeute Reinigung größe (Smp.) mmol Nr. Mannich- g Hydro- base chlorid 2- (Dimethy- 1 13,0 laminophenyl- Phenethyl- 3,26 Zugabe methyl)cyclo-bromid (100 °C)* von Ether hexanon 2-[(2-Chlor- phenyl) dimethyl- Phenethyl-1, 12 aminomethyl]- chlorid (110 °C)* cyclohexanon 2-[(2-Brom- 1,13 3** 6.99 phenyl)dimethyl- Phenethyl- (162-165 4 °C aminomethyl]- chlorid °C) cyclohexanon 2-[Dimethyl- amino- (3- Phenethyl-3, 81 Zugabe 4** 11,5 methoxyphenyl)- chlorid (90 °C)* von Ether methyl]cyclo- hexanon 2- (Dimethyl- 209 5** 10,2 amino-o-tolyl- Phenethyl- methyl)cyclo- chlorid (187-188 4 °C hexanon °C) 2-(Dimethy-1-Brom-3- laminophenyl- 2,92 Zugabe 6 10,8 methyl)cyclo- phenyl- (90 °C)* von Ether hexanon 2-(Dimethy- 1-(2-Brom- 7 10,8 laminophenyl-ethyl)-2- 2,59 Zugabe methyl)cyclo- fluorbenzo (95 °C)* von Ether hexanon 2-[Dimethyl- 1,21 amino-(2-fluor- Phenethyl- zweite 8** 8,02 (172-174 phenyl)methyl]- chlorid °C Fällung cyclohexanon Beispiel Ansatz- Mannichbase Halogenid Ausbeute Reinigung größe (Smp.) mmol Nr. Mannich-g Hydro- base chlorid 2-[(2-Chlor- 1-(2-Brom- phenyl)dimethyl- 1,74 9 7,52 ethyl)-4- 4 °C aminomethyl]- (170 °C)* fluorbenzol cyclohexanon 2- [ (2-Chlor- 1- (2-Brom- 3, 51 sc 10 22,6 phenyl)dimethyl- ethyl)-2- (162-163 (Hex/Ether aminomethyl]- fluorbenzol °C 2/1) cyclohexanon 2- [ (2-Brom- 0, 24 SC 11 7,52 phenol) dimethyl- ethyl)-3- (120-126 (Hex/EE aminomethyll-fluorbenzol OC) 4/1) cyclohexanon 2-(Dimethy- 1-(2-Brom- SC laminophenyl- 3,31 12 86,4 ethyl)-2- (Hex/Ether methyl)cyclo- (152 °C*) chlorbenzol 1/1) 2-(Dimethyl- 1-(2-Brom- laminophenyl- 0.84 zweite 13 8.64 ethyl)-3- methyl)cyclo- (95 °C)* Fällung hexanon chlorbenzol 2- (Phenyl- 14** 7,37 piperidin-1-yl- Phenethyl- 1,19 zweite methyl)cyclo- chlorid (127 °C)* Fällung hexanon 2-(Dimethyl-1-(2-Brom- 3,20 SC 15 40,8 amino-o-tolyl- ethyl)-2- (190-194 (Hex/Ether methyl)cyclo- chlorbenzol °C) 1/1) hexanon 2-(Dimethyl- 1-(2-Brom- amino-o-tolyl- 0,32 16*** 3,19 ethyl)-3- 4 °C methyl)cyclo- (n.b.) chlorbenzol hexanon 2-[Dimethyl- 1-(2-Brom- amino-(2-fluor- 0,73 17*** 3,19 ethyl)-4- 4 °C phenyl)methyl]- (n.b.) fluorbenzol cyclohexanon Beispiel Ansatz- Mannichbase Halogenid Ausbeute Reinigung größe (Smp.) mmol Nr. Mannich-g Hydro- base chlorid 2-(Dimethyl- 1-(2-Brom- 0,57 18*** 3,19 amino-o-tolyl- ethyl)-4- 0,57 4 °C methyl)cyclo- fluorbenzol (n.b.) hexanon 2-[Dimethyl- 1- (2-Brom- 19*** 3,19 amino-(2-fluor- ethyl)-2- 0,50 zweite phenyl)methyl]- chlorbenzol (213 °C) Fällung cyclohexanon 2-(Dimethyl-1-(2-Brom- amino-m-tolyl- 0,47 zweite 20*** 3,19 ethyl)-2- methyl)cyclo (n.b.) Fällung chlorbenzol hexanon 2-[Dimethyl- 1-(2-Brom- amino-(2-fluor- 0,63 zweite 21*** 3,19 ethyl)-3- phenyl)methyl]- (n.b.) Fällung chlorbenzol cyclohexanon 2- [ (Dimethyl- amino- (3-fluor- 1- (2-Brom- 0,66 zweite 22*** 3,19 phenyl)- ethyl)-2- (n.b.) Fällung methyl)cyclo- chlorbenzol hexanon 2- (Pyrrolidin-1- 1- (2-Brom- SC 23 36,8 yl-o-tolylmethyl)- ethyl)-2- 2,18 (Hex/Ether cyclohexanon chlorbenzol (155 °C)* 1/1) 2-(Morpholin-4- 1-(2-Brom- 24*** 3,19 yl-o-tolyl- ethyl)-2- 0,37 zweite methyl)cyclo- chlorbenzol (n.b.) Fällung hexanon 2-(Piperidin-1-yl-1-(2-Brom- 0,27 zweite 25*** 3, 19 o-tolylmethyl- ethyl)-2- (n.b.) Fällung cyclohexanon chlorbenzol 2-(Dimethyl- 1-(2-Brom- amino-o-tolyl- 0,24 vierte 26*** 3,19 ethyl)-3- methyl)cyclo- (n.b.) Fällung chlorbenzol hexanon Beispiel Ansatz- Mannichbase Halogenid Ausbeute Reinigung größe (Smp.) mmol Nr. Mannich-g Hydro- base 2- [Dimethyl- amino- (2-tri- Phenethyl- 2,26 27** 8,35 fluormethyl- chlorid (n.b.) 4 °C phenyl) methyl]- cyclohexanon 2-[Dimethyl- amino-(2-1-(2-Brom- 28 9,56 methoxyphenyl)-ethyl)-2-0, b.) (Ether) methyl] cyclo- fluorben hexanon 2-[Dimethyl- amino-(2-fluor- 1-(2-Brom- 1,53 SC 29 10,0 phenyl)methyl]- ethyl)-2- (n.b.) (Hex/Ether cyclohexanon fluorbenzol 1/1) 2-(dimethyl- 1-(2-Brom- SC amino-o-tolyl- 0,52 30 10,2 ethyl)-2- (Hex/Ether methyl)cyclo- (n.b.) fluorbenzol 1/1) hexanon 2-(Pyrrolidin-1- 1-(2-Brom- 0.63 SC 31 9,21 yl-o-tolylmethyl)- ethyl)-2- 0,63 (Hex/Ether cyclohexanon fluorbenzol (n.b.) 1/1) 2-[(2-Brom- phenyl)dimethyl- 1-(2-Brom- 3,22 SC 32 16,1 ethyl)-2- (Hex/Ether aminomethyl]- chlorbenzol (n.b.) 1/1) cyclohexanon 2-[(2-Chlor- 1-(2-Brom- SC phenyl)dimethyl- 3,08 33 18,8 ethyl)-2- (Hex/Ether aminomethyl]- (n.b.) chlorbenzol 1/1) cyclohexanon 2-[(2-Brom- 34 16,1 phenyl)dimethyl- 1-(2-Brom- 1,54 SC aminomethyl]- ethyl)-2- (n.b.) (Hex/Ether cyclohexanon fluorbenzol 1/1) Beispiel Ansatz- Mannichbase Halogenid Ausbeute Reinigung größe (Smp.) mmol g Hydro- Nr. Mannich-chlorid base 2-[(2-Chlor-1-(2-Brom-SC 35 18, 8 phenyl) dimethyl- ethyl)-2-1, 17 (Hex/Ether aminomethyl]-methyl (n. b.) 2/1) cyclohexanon benzol 2-[(2-Chlor- 1-Brom-3- SC phenyl)dimethyl- 1,11 36 18,8 phenyl- (Hex/Ether aminomethyl]- (n.b.) propan 1/1) cyclohexanon 2-(Dimethy- 1-(2-Brom- SC 37 20,1 laminophenyl- ethyl)-2- 1,30 (Hex/Ether methyl) cyclo- methyl (n.b.) 1/1) hexanon benzol 2-[(2-Brom-1-(2-Brom-SC 38 16,1 Phenyl) dimethyl- ethyl)-2-3, 34 (Hex/Ether aminomethyl]- methyl (n. b.) 2/1) cyclohexanon benzol 2-(Dimethyl- 1-(2-Brom- SC 39 20,4 amino-o-tolyl- ethyl)-2- 1,44 (Hex/Ether methyl)cyclo- methyl (n. b.) hexanon benzol 2-[(2-Brom- 1-Brom-3- SC phenyl)dimethyl- 3,82 40 16,1 phenyl- (Hex/Ether aminomethyl]- (n.b.) propan 2/1) cyclohexanon 2-[(2-Chlor-4- fluorphenyl)- 1-(2-Brom- SC 41 17,6 dimethylamino- ethyl)-2- 0,90 (Hex/Ether methyl] cyclo- fluorbenzol (n.n.) 2/1) hexanon 2-[(2-Chlor-4- fluorphenyl)- 1-(2-Brom- SC 42 17,6 dimethylamino- ethyl)-2- 0,88 (Hex/Ether methyl]cyclo- chlorbenzol 2/1) hexanon Beispiel Ansatz- Mannichbase Halogenid Ausbeute Reinigung größe (Smp.) mmol Nr. Mannich- g Hydro- base chlorid 2-[Dimethyl- 1-(2-Brom- SC 43 20,1 amino-(2-fluor- ethyl)-2- 0,79 phenyl)methyl]- methyl (n.b.) (Hex/Ether cyclohexanon benzol 2/1) 2-[Dimethyl- 1-Brom-3- SC amino-(2-fluor- 4,08 44 20,1 phenyl- (Hex/Ether phenyl)methyl]- (n.b.) propan 2/1) cyclohexanon 2-(Dimethyl- 1-Brom-3- 45 20,4 amino-o-tolyl- phenyl- 0,63 SC methyl) cyclo- propan (n. b.) (EE) hexanon 2- [Dimethyl- amino-(2-tri- 1-(2-Brom- 2,08 SC 46 16,7 fluormethyl- ethyl)-2- (n.b.) (Hex/Ether phenyl)methyl]- chlorbenzol 2/1) cyclohexanon 2- [Dimethyl- amino-(2-tri- 1- (2-Brom- SC 47 16,7 fluormethyl-ethyl)-2-2, 06 (Hex/Ether phenyl) methyl]- fluorbenz 2/1) cyclohexanon * : Ab dieser Temperatur wurde eine Zersetzung der Verbindung beobachtet.

** : Verwendet wurde eine kommerziell erhältliche Lösung von Phenethyl- magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran.

*** : Die Durchführung erfolgte gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 2.

Racemattrennungen : Bei einigen der racemischen Substanzen wurde durch präparative HPLC eine Racemattrennung durchgeführt und anschließend die erhaltenen Fraktionen gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift 1 als Hydrochlorid gefällt. Als Elutionsmittel wurde jeweils ein Gemisch aus Hexan, Isopropanol und Diethylamin verwendet. Die Trennbedingungen sind nachfolgend zusammengefaßt : Beispiel 15 : Präparative Trennung : Elutionsmittel Hex/Iso/DEA 980 : 20 : 1 Säule ChiraPak AD (10 pm) 250 x 20 mm Probe 5 Massenprozent in Elutionsmittel/Iso 1 : 1 ; 2 ml Probenvolumen je Einspritzung Fluß 9 ml/min Detektion 254 nm Analytische Trennung : Elutionsmittel Hex/Iso/DEA 980 : 20 : 1 Säule ChiraPak AD (10 pm) 250 x 4,6 mm Probe 0, 1 Massenprozent im Elutionsmittel ; 20 pI Probenvolumen Fluß 1 ml/min Detektion 235 nm Fraktion 1 : Beispiel 48 : <BR> <BR> 15-1-[2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-(dimethylamino-o-tolylmethylcyclohexanol, Hydrochlorid Fraktion 2 : Beispiel 49 : <BR> <BR> (+)-15-1-[2-(2-Chlorphenyl) ethyl]-2-(dimethylamino-o-tolylmethylcyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 6 : Präparative Trennung : Elutionsmittel Hex/lso/DEA 970 : 30 : 1 Säule Chiracel OD (10 µm) 250 x 20 mm Probe 5 Massenprozent in Elutionsmittel ; 1 mi Probenvolumen je Einspritzung Fluß 9 ml/min Detektion 241 nm Analytische Trennung : Elutionsmittel Hex/Iso/DEA 970 : 30 : 1 Saule Chiracel OD (10 pm) 250 x 4, 6 mm Probe 0,1 Massenprozent in Elutionsmittel ; 20 ul Probenvolumen Fluß 1 ml/min Detektion 241 nm Fraktion 1 : Beispiel 50 : (-)-2-(Dimethylaminophenylmethyl)-1-(3-phenylpropyl)cyclohex anol, Hydrochlorid Fraktion 2 : Beispiel 51 : (+)-2- (Dimethylaminophenylmethyl)-1- (3-phenylpropyl) cyclohexanol, Hydrochlorid Beispiel 10 : Präparative Trennung : Elutionsmittel Hex/Iso/DEA 850 : 150 : 1 Säule Chiracel OD (10, um) 250 x 25 mm Probe 5 Massenprozent in Elutionsmittel ; 2 ml Probenvolumen je Einspritzung Fluß 9 ml/min Detektion 247 nm Analytische Trennung : Elutionsmittel Hex/Iso/DEA 850 : 150 : 1 Säule Chiracel OD (10, um) 250 x 4, 6 mm Probe 0,1 Massenprozent in Elutionsmittel ; 20 pI Probenvolumen Fluß 1 ml/min Detektion 247 nm Fraktion 1 : Beispiel 52 : (-)-2-[(2-Chlorphenyl)dimethylaminomethyl]-1-[2-(2- fluorphenyl) ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Fraktion 2 : Beispiel 53 : (+)-2-[(2-Chlorphenyl) dimethylaminomethyl]-1-[2-(2- fluorphenyl)ethyl] cyclohexanol, Hydrochlorid Der Enantiomerenüberschuß (ee in %) sowie der spezifische Drehwert der erhaltenen Enantiomeren sind in der nachfolgenden Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2 : Enantiomerenüberschuß (ee in %) und spezifische Drehwert der Enantiomeren Beispiel Enantiomeren- iiberschug Nr. ee/% aD20 in Methanol 48 > 98-34, 1 (c = 0, 935) 49 # 98 +33, 5 (c = 0, 951) 50 > 98-21, 2 (c = 0, 765) 51 # 96 +21, 3 (c = 0, 712) 52 98-34, 0 (c = 0, 908) 53 # 98 +33, 8 (c = 0, 914) Molekularbiologische Untersuchungen : Von jeder dieser Beispielverbindungen 1 bis 53 wurde gemäß der obenstehend beschriebenen Vorgehensweise die Affinität zu der (+)-MK801- Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors bestimmt. Die entsprechende prozentuale Hemmung der spezifischen Bindung des Liganden (3H)- (+)- MK801 bzw. die entsprechenden Ki-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3 : Prozentuale Hemmung der spezifischen Bindung des Liganden (3H)- (+)-MK801 und Ki-Werte. Prozentuale Hemmung der (3H)- Beispiel (+)-MK801-Bindung bei 10 µM 1 56 3,8 2 95 1, 7 3 91 1, 7 4 51 6, 2 5 93 1, 3 6 74 2, 6 7 91 1, 1 8 91 1,6 9 67 3,8 10 102 0, 4 11 93 2, 1 12 85 1, 5 13 61 3, 1 14 88 2,8 15 10 0, 7 Prozentuale Beispiel Hemmung der (3H)- Ki / µM (+)-MK801-Bindung bei 10 µM 16 92 1,9 17 54 5, 8 18 54 6, 1 19 102 0, 8 20 62 4, 3 21 90 2, 1 22 74 3, 0 23 101 0, 4 24 48 3, 7 25 89 1, 4 26 89 1, 3 27 67 4, 2 28 82 2, 5 29 104 0, 3 30 105 0, 3 31 99 0, 1 32 96 0, 7 33 93 0, 6 34 95 0, 4 35 93 1, 8 36 85 1, 9 37 77 1, 8 38 93 2, 3 39 90 1, 4 40 82 1, 9 Prozentuale Hemmung der (³H)- Beispiel Ki/µM (+)-MK801-Bindung bei 10 µM 41 94 1,2 42 85 2,0 43 92 1,4 44 91 1,4 45 91 1,8 46 79 1, 9 47 90 1,4 48 99 0, 4 49 93 1,3 50 87 0,6 51 80 2,3 52 105 0,2 53 104 0,5