Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft die Verwendung bekannter Pyridazine zur Herstellung neuer Arzneimittel .

Stand der Technik

In einer Reihe von Patentanmeldungen und Patenten wird die Eignung von Ver¬ bindungen verschiedener Substanzklassen zur Behandlung proliferativer Hauter¬ krankungen beschrieben. So sollen sich beispielsweise bestimme Xanthinderiva- te (siehe z.B. EP 389 282, EP 267 676, EP 260 127, WO 87/04435 und EP 195496) und bestimmte Imidazo-chinazolinderivate (siehe z:B. US 4,837,239, US 4,690,925, US 4,663,320, EP 212647, EP 153 152 und EP 116948) zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen eignen. - Aus den europäischen Patentanmeldungen bzw. Patenten EP 125636, EP 163 965 und EP 393 500 sind Verbindungen bekannt, die sich aufgrund ihrer bronchospasmo- lytisehen und cardiotonisehen Wirkung zur Behandlung von Atemwegs- und Herz¬ erkrankungen eignen sollen.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Dermatosen in hervorragender Weise geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I

(I),

Z worin einer der Substituenten Rl und R2 Wasserstoff, l-5C-Alkoxy oder Di- fluor ethoxy, und der andere l-5C-Alkoxy, 4-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkyl- methoxy, 3-5C-Alkenyloxy oder l-4C-Polyfluoralkoxy bedeutet, X Hydroxy oder Cyanamino bedeutet, und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen mit Basen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Dermatosen.

l-5C-Alkoxy ist geradkettig oder verzweigt. Als beispielhafte l-5C-Alkoxy- reste seien genannt der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-But- oxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert-Butoxy-, n-Pentyloxy, Isopentyloxy- und der 2,2-Dimethylpropoxyrest.

4-7C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopentyloxy bevorzugt ist.

3-7C-Cycloalkyl ethoxy steht beispielsweise für Cyclopropylmethoxy, Cyclobu- tylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wo¬ von Cyclopropylmethoxy und Cyclobutylmethoxy bevorzugt sind.

3-5C-Alkenyloxy ist geradkettig oder verzweigt. Die Doppelbindung von Alke- nyloxy geht nicht von dem Kohlenstoffatom aus, das an das Sauerstoffatom bin¬ det. Als beispielhafte 3-5C-Alkenyloxyreste seien genannt der Buten-2-yloxy-, der Allyloxy- und der Methallyloxyrest.

l-5C-Alkoxy ist gegenüber 3-5C-Alkenyloxy bevorzugt.

Unter l-4C-Polyfluoralkoxy wird geradkettiges oder verzweigtes l-4C-Alkoxy verstanden, bei dem mindestens 2 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind. Geradkettiges l-3C-Alkoxy, bei dem mindestens 2 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, ist bevorzugt. Bevorzugte l-4C-Polyfluoralkoxygruppen sind Tri- fluor ethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy und insbesondere Difluormethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy.

Unter Cyanamino wird die Gruppe -NHCN verstanden.

Als Salze kommen alle pharmakolog sch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganisch und organischen Basen in Betracht.

Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche

Salze, wobei als Kationen für die Salzbildung vor allem die Kationen der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle verwendet werden; es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie A ine oder Ami- noalkanole, A inozucker etc. zur Anwendung. Beispielsweise seien die Salze von Natrium, Magnesium, Calcium, Dimethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Die- thanolamin, Triethanolamin, Gluca in, N-Methylglucamin (Meglumin), Glucosa- in und N-Methylglucosamin genannt.

Als Dermatosen seien insbesondere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen erwähnt. So können die Verbindungen der Formel I beispiels¬ weise zur Verhütung und Behandlung folgender Hauterkrankungen eingesetzt wer¬ den: Psoriasis vulgaris, toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, follikuläre und flächenhafte Pyoder ien, endoge¬ ne und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch ver¬ träglichen Salzen zur Behandlung von solchen Individuen, die an Dermatosen erkrankt sind.

Die Anwendung der Verbindungen der Formel I erfolgt insbesondere in Form sol¬ cher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit ge¬ eigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneifor- mulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien bei¬ spielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt, in denen der Wirkstoffgehalt vor¬ teilhafterweise zwischen 0,1 und 99 % beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgem können beispiels¬ weise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.

V

Eine Gruppe (Gruppe 1) von erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen sind solche der Formel I, worin einer der Substituenten Rl oder R2 Methoxy und der andere l-5C-Alkoxy oder 3-5C-Al enyloxy und X Hydroxy bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Eine Ausgestaltung der Gruppe 1 (Ausgestaltung la) sind Verbindungen der For¬ mel I, worin Rl Methoxy,

R2 2-4C-Alkoxy oder 3-4C-Alkenyloxy und X Hydroxy bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Eine weitere Ausgestaltung der Gruppe 1 (Ausgestaltung lb) sind Verbindungen der Formel I, worin

Rl 2-4C-Alkoxy oder 3-4C-Alkenyloxy,

R2 Methoxy und

X Hydroxy bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung la sind solche der Formel I, worin R2 n-Propoxy, Isopropoxy oder Isobutoxy bedeutet. Besonders bevorzugte Vertreter sind die Verbindungen 6-(3-Methoxy-4-n-propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon und 6-(4-Isobutoxy-3-methoxyphenyl)-3 [2H]-pyridazinon.

Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung lb sind solche der Formel I, worin Rl n-Propoxy, Isopropoxy, Allyloxy oder Isobutoxy bedeutet. Besonders bevorzugte Vertreter sind die Verbindungen 6-(3-Isobutoxy-4-methoxyphenyl)-3[2H]pyrida- zinon und 6-(4-Methoxy-3-n-propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon.

Eine weitere Gruppe (Gruppe 2) von erfiπdungsgemäß zu verwendenden Verbindun¬ gen sind solche der Formel I, worin einer der Substituenten Rl und R2 Wasser¬ stoff oder l-5C-Alkoxy und der andere l-4C-Polyfluoralkoxy und X Hydroxy be¬ deutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Hervorzuhebende Vertreter der Gruppe 2 sind solche der Formel I, worin einer der Substituenten Rl und R2 Wasserstoff oder geradkettiges l-3C-Alkoxy und der andere Polyfluor-l-2C-alkoxy und X Hydroxy bedeutet, und ihre pharmako¬ logisch verträglichen Salze mit Basen.

Bevorzugte Vertreter der Gruppe 2 sind solche der Formel I, worin einer der Substituenten Rl und R2 Wasserstoff oder Methoxy und der andere D fluormeth- oxy, Trifluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy oder 2,2,2,-Trifluorethoxy und X Hydroxy bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Ein besonders bevorzugter Vertreter der Gruppe 2 ist die Verbindung 6-(4-Di- fluormethoxy-3-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon und ihre pharmakologisch ver¬ träglichen Salze mit Basen.

Eine weitere Gruppe (Gruppe 3) von erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindun¬ gen sind solche der Formel I, worin einer der Substituenten Rl und R2 Meth¬ oxy, Difluormethoxy oder Ethoxy, und der andere l-5C-Alkoxy, 4-7C-Cycloalk- oxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, 3-5C-Alkenyloxy oder l-4C-Polyfluoralkoxy und X Cyanamino bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Eine Ausgestaltung der Gruppe 3 (Ausgestaltung 3a) sind Verbindungen der For¬ mel I, worin

Rl Methoxy, Difluormethoxy oder Ethoxy, R2 l-4C-Alkoxy, 4-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy, 3-4C-Alkenyloxy oder l-2C-Polyfluoralkoxy und X Cyanamino bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Eine weitere Ausgestaltung der Gruppe 3 (Ausgestaltung 3b) sind Verbindungen der Formel I, worin

Rl 2-4C-Alkoxy, 4-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy, 3-4C-Alkenyloxy oder l-2C-Polyfluoralkoxy, R2 Methoxy, Difluormethoxy oder Ethoxy und X Cyanamino bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Bevorzugte Vertreter der Gruppe 3 sind solche der Formel I, worin einer der Substituenten Rl und R2 Methoxy, Difluormethoxy oder Ethoxy, und der andere l-4C-Alkoxy, 4-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder l-2C-Polyfluoralk- oxy bedeutet und X Cyanamino bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung 3a sind solche, in denen R2 1-4C-A1k- oxy, 3-6C-Cycloal ylmethoxy oder l-2C-Polyfluoralkoxy bedeutet.

Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung 3b sind solche, in denen Rl 2-4C-Alk- oxy, 4-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder l-2C-Polyfluoralkoxy be¬ deutet.

Die Ausgestaltung 3b ist gegenüber der Ausgestaltung 3a bevorzugt.

Besonders bevorzugte Vertreter der Gruppe 3 sind solche der Formel I, worin Rl 2-4C-Alkoxy, Cyclopentyloxy, Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Di¬ fluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy bedeutet, R2 Methoxy, Ethoxy oder Di¬ fluormethoxy bedeutet und X Cyanamino bedeutet, und ihre pharmakologisch ver¬ träglichen Salze mit Basen.

Die Verbindungen der Formel I können als tautomere Formen vorliegen. Das Pro¬ ton der Hydroxygruppe bzw. der Cyanaminogruppe in 3-Stellung des Pyridinrin- ges vermag zwischen diesen Gruppen und dem Stickstoff in 2-Stellung des Pyri- dazinrings zu wandern. Erfindungsgemäß ist bei Angabe oder Darstellung nur eines Tautomeren jeweils auch das andere Tautomere zu verstehen.

Die Verbindungen der Formel I sind bekannt aus den europäischen Patentanmel¬ dungen bzw. Patenten EP 125 636, EP 163 965 und EP 393 500 bzw. sie können auf analoge Weise wie dort beschrieben hergestellt werden.