HINTERGRUND DER ERFINDUNG Entzündliche und obstruktive Atemwegserkrankungen gehören zur Gruppe der progressiven Atemwegserkrankungen, die sich u. a. durch Atembeschwerden auszeichnen. Diese Atembeschwerden sind meist mit einer chronischen Entzündung der Atemwege verbunden, in denen unterschiedliche Zellen eine Rolle spielen, insbesondere Makrophagen, Neutrophils und CD8 T Lymphozyten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, bereit zu stellen. Ferner ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Medikamente zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankung bereit zu stellen, die durch geringere Nebenwirkungen, insbesondere Emesis und Nausea, gekennzeichnet sind.

STAND DER TECHNIK Pyrimido [5, 4-djpyrimidine sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. DE 1151806 beschreibt Pyrimido [5,4-d] pyrimidine als Coronadilatatoren. EP 23559 beschreibt 2- (Perhydro-1, 4-diazino) pyrimido [5,4-d]- pyrimidine als mit Hemmwirkung auf die Aggregation von in die Blutbahn geschwemmten Krebszellen. EP 55444 beschreibt trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine als Verbindungen, die neben einer blutdrucksenkenden und einer cardiotonischen Wirkung auch eine Hemmwirkung auf die Aggregation von in die Blutbahn geschwemmten Krebszellen haben.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Überraschenderweise konnte gefunden werden, dass sich Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere entzündlicher und obstruktiver Atemwegserkrankungen, eignen.

Überraschenderweise konnte ebenfalls gefunden werden, dass bei Verwendung von Pyrimido [5,4-d] pyrimidinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen nur geringe Nebenwirkungen auftreten.

Bevorzugt ist die Verwendung von substituierten Pyrimido [5,4-d] pyrimidinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt COPD oder Asthma.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von substituierten Pyrimido [5,4-d] pyrimidinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt COPD oder Asthma unter gleichzeitiger Reduktion der Nebenwirkungen, insbesondere Emesis oder Nausea.

Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o. g. Atemwegserkrankungen, worin Rl und, R 2 H oder ein Rest ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus-C 6-alkyl, -C3. 8-cycloalkyl und-Ct. 6-alkyl-O-C1 6-alkyl, der gegebenenfalls ein-oder

mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl,-CF3,-CN,-CONR4R5, - COOR4,-COR6, Halogen, Hetaryl, Hetcyclus,-N02,-NR4COR6,-NR4R5, - NR4S02R4,-OR4,-S02NR4R5,-S02R4,-SOR4 und-SR4 oder R'und R2 bildet gemeinsam mit dem Stickstoff einen Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, -C1-6-alkyl-OH, -CF3, -CN, - CONR4R5,-COOR4,-COR6, Halogen, Hetaryl, Hetcyclus,-N02, - NR4COR6, -NR4R5, -NR4SO2R4, -O-C1-6-alkyl, -OR4, -SO2NR4R5, -SO2R4, - SOR4 und-SR4 ; R4 und R5 unabhängig voneinander H,-C 6-alkyl ; R6 H, -C1-6-alkyl, -C1-6-alkyl-CO-C1-6-alkyl, Hetaryl, Hetcyclus, -NR4R5; R3 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-C 8-alkyl, -C3-8-cycloalkyl, -C1-6-alkyl-R7 und Phenyl der gegebenenfalls annneliert oder ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-CF3, -CN, -CONR4R5, - COOR4,-COR4, Halogen, Hetaryl, Hetcyclus,-N02,-NR4COR4,-NR4R5, - NR4S02R4,-OR4,-S02NR4R5,-S02R4,-SOR4 und-SR4 ; R7 Hetaryl, Hetaryl anneliert mit Hetcyclus, Hetcyclus oder Phenyl, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-6-alkyl, -O-C1-6-alkyl, Halogen, -NO2 und -CF3 ; X-S-,-S (O)-, -S (02)- und Y-NR4-,-S-,-O-

bedeutet ; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der isomere davon.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o. g. Atemwegserkrankungen, worin R1 und R2 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-Ci-6-alkyl, -C3-s-cycloalkyl und-C1-6-alkyl-O-C1-6-alkyl, der gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-CONR4R5,-COOR4,-COR6, Halogen, Hetaryl, Hetcyclus,-NR4COR6,-NR4R5 und-OR4 oder R'und R2 bildet gemeinsam mit dem Stickstoff einen Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-Ci. 4rus, - COOR4,-COR6,-NR4COR6,-NR4R5,-NR4SÖ2R4,-O-C1-6-alkyl,-OR4, - S02NR4R5,-S02R4,-SOR4 und-SR4 ; R4 und R5 unabhängig voneinander H, -C1-6-alkyl sind ; R6 H, -C1-6-alkyl, -C1-6-alkyl-CO-C1-6-alkyl, Hetaryl, Hetcyclus, -NR4R5 ist ; R3 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-C1-8-alkyl, -C3 8-cycloalkyl,-C1 6-alkyl-R7 und Phenyl der gegebenenfalls annneliert oder ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-CF3,-CN,-CONR4R5, - COOR,-COR4, Halogen,-N02,-NR4COR4,-NR4R5,-NR4S02R4,-OR4 und-SR4 ; R7 Hetaryl, Hetaryl anneliert mit Hetcyclus, Hetcyclus oder Phenyl, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder

mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-6-alkyl, -O-C1-6-alkyl, Halogen, -NO2 und -CF3 ; X-S-,-S (O)-, -S (O2)- ist ; Y-NR4-,-S-,-O-ist ; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o. g. Atemwegserkrankungen, worin RR und R2 H oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-Ci-6-a ! kyl, -C3 8-cycloalkyl und-C1 6-alkyl-O-C1 6-alkyl, der gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -NR4R5, Morpholinyl und Pyridyl oder Rl und R2 bildet gemeinsam mit dem Stickstoff einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Thiomorpholinonyl, Piperidyl und Piperazinyl der gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -C1-6-alkyl-OH, -O-C1-6-alkyl, -COOR4, -NR4R5, -CO-NR4R5, -COR6 und -NH-COR6 ; R4 und R5 unabhängig voneinander H,-C1 6-alkyl ; R6 H,-Ci-6-alkyl,-NR4R5,-Ci_6-alkyl-CO-C1-6-alkyl, Furanyl, Thiophenyl ; R3-C1 8-alkyl,-C3 8-cycloalkyl,-C1 6-alkyl-R7 oder Phenyl, die gegebenenfalls annneliert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können durch einen

oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-CF3, - COOR4, Halogen,-N02,-NR4R5,-OR4 und-SR4 ; R7 Furanyl, 2, 3-Dihydro-1 H-inden-2-yl, Naphthyl, 1, 3-Benzodioxol oder Phenyl, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C1-6-alkyl, -O-C1-6-alkyl, Halogen, -NO2 und -CF3 ; X-S-,-S (O)-,-S (O2)- ist ; Y-NR4-,-S-,-O-ist ; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.

Am meisten bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o. g. Atemwegserkrankungen, worin R1 C1-6-alkyl, -C3-8-cycloalkyl oder -C1-6-alkyl-O-C1-6-alkyl, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-OH,-NR4R5, Morpholinyl und Pyridyl oder R2 H oder-C1 6-alkyl oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoff einen Piperazinylring ; R4 und R5 unabhängig voneinander H,-Ci-6-alkyl ; R3-Ci-8-alkyl,-C3_8-cycloalkyl,-C1-6-alkyl-R'oder Phenyl, die gegebenenfalls annneliert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können durch einen

oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-CF3, -COOR4, Halogen, -NO2, -NR4R5, -OR4 und -SR4 ; R7 Furanyl, 2, 3-Dihydro-1 H-inden-2-yl, Naphthyl, 1, 3-Benzodioxol oder Phenyl, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-Ci-6-alkyl,-O-C, _6-alkyl, Halogen,-N02 und-CF3 ; X-S-,-S (O)-,-S (02)- ist ; Y-S-ist ; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.

Davon besonders bevorzugt sind Verbindungen der Nummern 2-17, wobei der * den Verknüpfungspunkt zum Pyrimidopyrimidin A anzeigt. Nummer RA RB X OH 2 C *N OH S=O OH OH *SOH *N S=O OH

Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o. g. Atemwegserkrankungen, worin R1 C1-6-alkyl, -C3-8-cycloalkyl oder -C1-6-alkyl-O-C1-6-alkyl, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-OH,-NR4R5, Morpholinyl und Pyridyl ; R2 H oder-C1 6-alkyl oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoff einen Piperazinylring ; R4 und R5 unabhängig voneinander H,-C1-6-alkyl ; R3 Benzyl ; X-S-,-S (0)-,-S (02)- ist ; Y-S-ist ; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.

Davon besonders bevorzugt sind Verbindungen der Nummern 18-65, wobei der * den Verknüpfungspunkt zum Pyrimidopyrimidin A anzeigt. Nummer RA RB ..... 18/\ *HNOH *S O 19 *N *S NH O *S *S 21 s 21 S S 22 4 *HN~OH S=O *S OH 23 *N S=0 OH OMe 24 *su *N S=O OH OH OH 25 *N OH S=0 *S OH 26 *so *N S=O *S OH 27/- *N S=0 *S 28/\ *HNOH S=O *S 29 G *HNOH S=0 29 *HN S=0 31 *S 4 *HN <* OH S=O U <'On *S N 33/\/* S=0 *s 34./\ *HNOH *s ou 35 < *HN < S=O OH OU 36 OH S=0 OH 37 *HN-HS-OH S=0 *S 38/\ *HN'\ I s OH OH OH *S/4 * IN@OH S=O OH OH 40 < *HNz S=O *S 41 S=0 *g *HN 42 - S=O *g *HN 43 *NNNH2 S=O 44 HN S=0 *S *HN y\ o un N *HN 46 S=0 N y\ *NY% 47 1 S=0 s * oh 48 *NorOH S=0 s *' 49/- ! i S=0 *N 50 Ho *N S=O s ho /___O *N *S *N 52 * S=0 S NH /r *N' o *S H *N *Se o S=O P *S 0 *N 55 *S, o S=O o 0 0 56 *N o S=O N 57 * 00 S=0 *N 58 s"S=0 *S S.. o *S/4 *NOH S=O ou *N *N s '. s=o ou * S=0 *S/-o N" : "0 *N 0 63 - * N O S O 64 *S < C N S S=O 0 0 *N S \ 65 N S=O *S--0 o

Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o. g. Atemwegserkrankungen, worin Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoff einen Piperazinylring ; R3-C1-s-alkyl,-C3_$-cycloalkyl,-C, _6-alkyl-R' oder Phenyl, die gegebenenfalls annneliert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-CF3, - COOR4, Halogen,-NO2,-NRR5,-OR4 und-SR4 ; R7 Furanyl, 2, 3-Dihydro-1 H-inden-2-yl, Naphthyl, 1, 3-Benzodioxol oder Phenyl, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-C1-6-alkyl, -O-C1-6-alkyl, Halogen, -NO2 und -CF3 ; X-S-,-S (O)-, -S (02)- ist ; Y-S-ist ; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.

Davon besonders bevorzugt sind Verbindungen der Nummern 66-95, wobei der * den Verknüpfungspunkt zum Pyrimidopyrimidin A anzeigt. Nummer RA RB X - *S * HJ H S *N *Nl 68. s , S=0 67 *S-0 OH s N 68 *su * NH 69 *s l * NH S=O * 70 N S=O nu Lu 71 kNH S=0 72 *S * NH S=O 72 *S t 4 NH S-O *S \ *N 73 W 4 NH S=O NH 74 *S CI NH S=O Li 75 *s NH S=O 76 *s * NU So N N 77 F *S/43 *NCNH S=O F 78 * NH S=O vs Cl c.- *s 80 * NH S=O Cl C) 81 ci NH S=0 Cl 82 ci NH S=0 *s -'/-b 83 S=0 vs 84 OH S=0 N 85 0 S=0 nu * 86 -s NU S=0 *s 87 * NH N *S H SO 88 0 H S=0 89 *S Br NH S=0 90 *S OH * NH S=O 91 *S < C NH S=O *S 92 N NH S=0 O * 0 *N *S/4 *NCNH S=O */--0 NH *nu 94 *SMe *NH S <NH 95 *SMe *NCNH S=O

Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der o. g. Atemwegserkrankungen, worin R1-CH2-CH2-OH ; R2 H ; R3 -C1-8-alkyl, -C3-8-cycloalkyl, -C1-6-alkyl-R7 oder Phenyl, die gegebenenfalls annneliert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-CF3, - COOR4, Halogen,-N02,-NR4R5,-OR4 und-SR4 ; R7 Furanyl, 2, 3-Dihydro-1H-inden-2-yl, Naphthyl, 1, 3-Benzodioxol oder Phenyl, die gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus-C1_6-alkyl,-O-Ci_6-alkyl, Halogen,-N02 und-CF3 ;

X-S-,-S (O)-,-S (02)-ist ; Y-S-ist ; sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, tautomere und isomere Formen bzw. Mischungen und einzelne geometrische oder optische Isomere, insbesondere racemische oder nichtracemische Mischungen der Isomere davon.

Davon besonders bevorzugt sind Verbindungen der Nummern 96-127, wobei der * den Verknüpfungspunkt zum Pyrimidopyrimidin A anzeigt. Nummer RA RB X 96 \ *HNOH *S 97 W *HN ~ S=O *S 98 *S-- () *FiNOH U o 99 *HN,-"_, OH S=0 *S 100 *HN., *HNOH *S 100/f"HN-' S=0 101 *HN"OH S=0 *S 102 \ CI *HNOH Cl Cl 103 *HN"OH S=o ci 104/fyC)'HN S=0 *S 105 \ *HNOH *S 0- 106 0 *HN'-"'OH S=0 *S 0 107 0 *HN"OH S=0 *S ci 108 A-y *HNOH cri CL 109 *HN"OH S=0 *S Cl C ! NO2 110/ *HNH S=O C) CI 111'HN"OH S=0 "S \=/ CF3 112 *HN""OH S=0 113 *HNOH S 114 *S *HNOI-i S=O *S 115 /*HNFi S=0 OH 116 S I *HN S=O 1 17 *S~OH *HN~OH S=O OH 1 18 O *HN~OH S=O 0 OH S=O 119 *S X S=0 120 *Se *HN~OH S=O 121 *S *HN~OH S=O 122 *HN"-OH S=0 123 *s \ *HNOH 124 *S<CI *HN~OH S=O *s 125 *SoX *HN~OH S=O 126 *S~ *HN~OH S=O 127 *SMe *HN~OH

Einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden Medikamente zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die eines oder mehrere der oben genannten Pyrimido [5,4-d]- pyrimidine der allgemeinen Formel 1 enthalten, das in Kombination mit einem oder

mehreren zusätzliche Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Anticholinergika, Steroide oder ß-Agonisten, zusammen oder nacheinander, zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung, eingesetzt werden.

Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.

Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, Asthma, COPD, idiopathische Lungenfibrose und fibrosierende Alveolitis.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Als weitere pharmakologisch aktive Wirkstoffe wären z. B. Anticholinergika (Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium), Steroide oder 2-Agonisten (Albuterol, Salmeterol, Formoterol) genannt.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder-aerosole. Hierbei soll, der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung (en) jeweils im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d. h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.

Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z. B.

Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination ais Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.

Bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen. können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z. B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono-oder polyfunktionelle Alkohole (z. B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z. B.

Rohr-, Milch-und Traubenzucker) Emulgiermittel (z. B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger. Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmack Aufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 inhalativ. verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungs- formen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.

Inhalationspulver Sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen

Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen : Monosaccharide (z. B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z. B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo-und Polysaccharide (z. B. Dextrane), Polyalkohole (z. B.

Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z. B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono-oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.

Treibgashaltige Inhalationsaerosole Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlen- wasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1,1, 1, 2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1, 1,2, 3,3, 3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind irn Stand der Technik bekannt.

Treibgasfreie Inhaltionslösungen Die erfindungsgemäßen Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltions- suspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen

werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind : Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z. B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.

Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole-insbesondere Isopropylalkohol, Glykole- insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.

Unter Hilfs-und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff (en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs-und Zusatzstoffen zählen z. B. oberflächenaktive Stoffe, wie z. B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte

Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.

Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung von Atemwegserkrankungen mittels Pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen, insbesondere wobei Nebenwirkungen wie Emesis oder Nausea reduziert sind.

Dafür werden gebrauchsfertige Packung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung die Worte ausgewählt aus der Gruppe Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthält, ein Pyrimido [5,4-d]- pyrimidin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der Gruppe der Anticholinergika, Steroide oder ß-Agonisten.

VERWENDETE BEGIFFE UND DEFINITIONEN Unter pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden beispielsweise diejenigen Salze verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydro- oxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat.

Als-C1 6-alkyl werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt : Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet.

Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl.

Als-C3 8-cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bezeichnet. Bevorzugt sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.

Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.

Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugte Arylreste sind Phenyl oder Naphthyl, wobei der Cyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.

Unter Heteroarylringen (abgekürzt auch Hetaryo werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aromatische Ringsysteme verstanden, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten und wie vorstehend definiert gegebenenfalls substituiert sein können. Beispielsweise werden genannt, Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol und Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.

Als 5-oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe (abgekürzt auch Hetcyclus), die als Heteroatome ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten können, werden beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, Tetrahydrofuranon, y-Butylrolacton, a-Pyran, y-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan,

Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.

Als Beispiele für 5-, 6-oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Ringe, die durch die Reste Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoff gebildet werden können werden genannt : Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(n-Propyl)-piperazin, N- Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, bevorzugt Morpholin, N-Benzylpiperazin, Piperazin, und Piperidin, wobei die genannten Heterocyclen wie in den Definitionen angegeben substituiert sein können. In diesem Zusammenhang werden als besonders bevorzugte Ringe genannt : Pyrrol, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, bevorzugt Morpholin, N- Benzylpiperazin, Piperazin, und Piperidin, wobei die genannten Heterocyclen wie in den Definitionen angegeben substituiert sein können.

Unter Atemwegserkrankungen werden im Rahmen der Erfindung Störungen verstanden, die bei einem Patienten Atembeschwerden, Atemnot oder Schmerzen in den Atemwegen auslösen, insbesondere seien hierbei entzündliche oder obstruktive Atemwegs- erkrankungen genannt. Bevorzugt sind entzündliche oder obstruktive Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, Asthma, COPD, idiopathische Lungenfibrose und fibrosierende Alveolitis. Besonders bevorzugt Asthma, chronische Bronchitis oder COPD.

Unter reduzierten Nebenwirkungen wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen.

Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch Wirksamen Substanzmengen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.