Verwendung von α,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen als Quenchreagenzien für die Birch-Reduktion

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von α,ß-ungesättigten

Carbonylverbindungen, insbesondere von Mesityloxid als Quenchreagenz für die Birch- Reduktion und Verfahren zum Quenchen einer Birch-Reaktion.

Die Birch-Reaktion, die partielle Reduktion von Styryldoppel- bindungen, α,ß-ungesättigten Carbonylverbindungen und aromatischen Systemen mit Alkalimetallen (Lithium, Natrium, Kalium), ist eine gängige Methode in der organischen Synthese [Rabideau, Tetrahedron 1989, 45, 1579-1603].

Besonders gut hat sich die Birch-Reduktion in flüssigem Ammoniak unter Zusatz von Alkoholen mit unterschiedlichen pK _s -Werten als Protonendonatoren bewährt.

Unter diesen Bedingungen ist die stereoselektive Reduktion der Doppelbindung in Steroiden (Styryldoppelbindung und α,ß-ungesättigten Carbonylen) möglich.

Die Birch-Reduktion findet daher insbesondere in der Synthese von pharmakologisch relevanten Steroiden, wie z. B. Mesterolon [17ß-Hydroxy-1α-methyl-androstan-3-on], 3- Methoxy-18-methyl-1 ,3,5(10)-estratrien-17ß-ol, 3-Methoxy-1 ,3,5(10)-estratrien-17α-ol, Anwendung [D. Bryce-Smith et al. J. Chem. Soc. C, 1966, 154; A. R. Utke et al. J. Org. Chem. 1964, 29, 1261 ; P. Markov et al. Compt. Rend. 1967, 264 C, 1605; K. Junghans, Chem. Ber. 1976, 109, 395; A. L. Wilds et al. J. Amer. Chem. Soc. 1953, 75, 5366; H. L. Dryden et al., J. Org. Chem. 1961 , 26, 3237; US 3,959,322; US 3,519,714; Rabideau et al., Org. Reactions 1992, 42, 1.

Das "Quenchen" - darunter wird die Beendigung einer Reaktion durch die gezielte

Zerstörung eines der Reaktionspartner verstanden - wird bei der Birch-Reduktion durch die Zugabe von Alkoholen, Aceton, Crotonsäuremethylester [Subba Rao, G. S. R. & Ramanathan,

H.; lndian J. Chem., Sect. B; 2OB, 1089 (1981)], Methyljodid [G. Stork et al., J. Am. Chem.

Soc. 1965, 87, 275; B. Basu et al., Tetrahedron Letters 1984, 25, 1 195. u. a. erreicht.

Ebenso sind auch anorganische Salze, wie z. B. Ammoniumchlorid für diesen Schritt geeignet.

Den Quenchmethoden des Standes der Technik ist gemein, dass dabei Wasserstoff freigesetzt wird. Darüber hinaus weisen die oben genannten protischen Quenchreagenzien eine hohe Reaktivität auf, aufgrund derer es zu erheblichen Exothermien beim Quenchen der

Birch-Reaktion kommen kann.

Gerade in dem großtechnischen Maßstab führen die Wasserstofffreisetzung und die auftretenden Exothermien beim Quenchen der Birch-Reaktion zum erheblichen Sicherheitsrisiko (Run-away, Explosionen).

Im Lichte des Standes der Technik liegt die objektiv zu lösende technische Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein sicheres Verfahren zum Quenchen der Birch-Reduktion für den großtechnischen Maßstab zur Verfügung zu stellen.

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von α,ß- ungesättigten Carbonylverbindungen, insbesondere von Mesityloxid (4-Methyl-3-penten- 2-on), 2-Cyclohexan-1-on und Methylvinylketon, als Quench-Reagenzien für die Birch- Reduktion. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein Verfahren zum Quenchen einer Birch-Reaktion.

Die erfindungsgemäßen Quenchreagenzien zeichnen sich durch eine ausreichend moderate Reaktivität gegenüber der in der Birch-Reduktion zu quenchenden aktiven Alkalimetall- Spezies aus und ermöglichen durch die geringe Exothermie eine sichere Reaktionsführung. Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung wird Mesityloxid (4-Methyl-3-penten-2-on), 2- Cyclohexen-1-on oder Methylvinylketon als Quenchreagenz für die Birch-Reduktion verwendet.

Ferner hat die Verwendung der erfindungsgemäßen Quenchreagenzien den Vorteil, dass die Bildung unerwünschter Nebenprodukte in der Birch-Reaktion unterdrückt bzw. vermieden wird. Denn Mesityloxid reagiert ausschließlich mit der zu quenchenden Alkalimetallspezies, ohne dabei entweder mit dem in der Birch-Reduktion eingesetzten Edukt (dem zu reduzierenden Ausgangsmaterial) oder mit dem Produkt zu reagieren. Des weiteren wird kein Wasserstoff freigesetzt, der unter Umständen zu Nebenreaktionen führen kann. Mesityloxid bildet während des Quenchvorgangs der Birch-Reaktion weder reaktive Radikale (wie das der Fall bei Aceton ist) noch reaktive Alkoholationen. Damit kommt es nicht zur Polymerisationsprodukten bzw. zur Bildung anderer unerwünschter Nebenprodukte. Im Quenchvorgang entsteht aus Mesityloxid lediglich das leicht abtrennbare Methylisobutylketon, das üblicherweise als Lösungsmittel verwendet wird.

Das gemäß vorliegender Erfindung bevorzugte Quenchreagenz Mesityloxid ist verfahrenstechnisch leicht anwendbar, weil es mit den in der Reaktion verwendeten Lösemitteln (z.B. Tetra h yd rofu ran) unendlich mischbar ist und insofern gut dosierbar in flüssiger Form zugesetzt werden kann.

Die Verwendung von α.ß-ungesättigten Ketonen, insbesondere von Mesityloxid als Quenchreagenz für die Birch-Reduktion ermöglicht damit nicht nur ein sicheres großtechnisch anwendbares Quechverfahren sondern führt zu qualitativ und quantitativ besseren Ergebnissen hinsichtlich des Produktes.

Die nachstehenden Beispiele sollen nunmehr im Einzelnen die Vorteile erläutern, die im

Rahmen der vorliegenden Erfindung von besonderer Bedeutung sind.

Beispiel 1 Herstellung von Mesterolon (17ß-Hydroxy-1α-methyl-androstan-3-on):

In einer Mischung aus 50 ml THF ₁ 19.0 ml t-Butanol und 40 ml Ammoniak werden bei -45°C 2.01 g (289.58 mmol) Lithium gelöst. Der Ansatz wird bei -50 ⁰ C mit einer Lösung von 32 g (1 05.79 mmol) 1 α-Methyltestosteron in 21 0 ml THF versetzt. Nach beendeter Reaktion wird durch Zugabe von 10 ml Mesityloxid gequencht. Man erwärmt die Reaktionsmischung auf +20 ⁰ C und gibt sie zu einer Suspension aus 16 g Ammoniumchlorid und 50 ml Wasser. Nach Phasentrennung wird die organische Phase in 2 I Eiswasser eingetragen. Die resultierende Suspension wird mit HCl auf pH = ca. 3 eingestellt. Danach wird der ausgefallene Feststoff isoliert, mit Wasser neutralwaschen und bei 50 ⁰ C getrocknet.

Ausbeute 98 -100 % v. E.

Beispiel 2

Herstellung von 3-Methoxy-18-methyl-1 ,3,5(10)-estratrien-17ß-ol:

In einer Mischung aus 660 ml THF, 131 ml Anilin und 1113 ml (753 g) Ammoniak werden bei -48°C 16.57 g Lithium gelöst. Der Ansatz wird bei -35°C mit einer Lösung von 285 g 3- Methoxy-18-methyl-1 ,3,5(10),8-estratetraen-17ß-ol und 487 ml THF versetzt. Nach beendeter Reaktion wird durch Zugabe von 57 ml Mesityloxid in 57 ml THF gequencht. Man erwärmt die Reaktionsmischung auf +20 ⁰ C und gibt sie zu einer Suspension aus 127.5 g Ammoniumchlorid und 356 ml Wasser. Nach Phasentrennung und zweimaliger Extraktion der wässrigen Phasen mit jeweils 125 ml THF werden die vereinigten organischen Phasen bei ca. 200 mbar auf die Hälfte eingeengt. Durch Zugabe von n-Butanol und weiterer Vakuumdestillation wird THF vollständig entfernt. Man stellt ein Endvolumen von ca. 1450 ml ein. Der Ansatz wird mit HCl versetzt bis pH = ca. 3 erreicht ist und danach 15 min bei 90 ⁰ C gehalten. Die Lösung wird anschließend auf 0 ⁰ C abgekühlt. Das Kristallisat (ggf. animpfen) wird isoliert, mit ca. 400 ml eiskaltem n-Butanol und ca. 1 I Wasser gewaschen und bei 50 ⁰ C getrocknet.

Ausbeute: 246 g

Beispiel 3

Herstellung von 3-Methoxy-1 ,3,5(10)-estratrien-17α-ol

In einer Mischung aus 24 I Anilin und 186 kg Ammoniak werden bei -40°C 5,1 kg Calcium gelöst. Der Ansatz wird bei -35°C mit einer Lösung von 24 kg 3-Methoxy-1 ,3,5(10),8- estratetraen-17α-ol in 232 I THF versetzt. Nach beendeter Reaktion wird durch Zugabe von 8 I Mesityloxid in 8 I THF 10 ml gequencht. Man erwärmt die Reaktionsmischung auf +20 ⁰ C und gibt sie zu einer auf +5 °C gekühlten Mischung aus 80 I Essigsäure, 32 I Salzsäure, konz. und 1730 I Wasser. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert, mit Wasser neutralgewaschen und bei 30 ⁰ C getrocknet.

Ausbeute: 23,4 kg