L'invention concerne une méthode permettant de corréler la variabilité de la fréquence cardiaque (ou HRV pour"heart rate variability") à un état physiologique ou pathologique, en l'occurrence une susceptibilité au syndrome de l'apnée obstructive du sommeil (ou OSAS pour"obstructive sleep apnea syndrome"). Pour cela, le signal issu de l'électrocardiogramme (ECG) est soumis à une analyse par transformée en ondelettes.

L'interprétation se fait par le calcul de la puissance de variabilité à un niveau de fréquence déterminé ou par élaboration d'un arbre décisionnel à l'aide de la méthodologie de CART.

Le syndrome de l'apnée obstructive du sommeil (notée OSAS pour"obstructive sleep apnea syndrome") correspond à des interruptions répétées de la respiration durant la nuit. Due à l'affaissement des voies aériennes supérieures, l'apnée conduit à une asphyxie progressive du patient jusqu'à ce qu'il se réveille. Ce sommeil de mauvaise qualité est notamment responsable de ronflements, de somnolences diurnes, de fatigue, de maux de tête, de dépression, mais également de complications cardio-pulmonaires.

L'apnée obstructive du sommeil se caractérise par des épisodes d'arrêts respiratoires durant de 10 secondes à 1 minute et pouvant se produire jusqu'à 300 fois par nuit. Plus de 4 % de la population est concernée et près de 25 % des personnes de plus de 60 ans en souffrent. Ce syndrome est plus fréquent chez les hommes (jusqu'à 90 % des patients) et concerne plus particulièrement les sujets obèses.

Les conséquences de ce syndrome sont importantes puisqu'en dehors des répercussions sociales et des risques d'accidents de voiture ou de travail, le manque d'oxygène chronique et répété entraîne d'autres problèmes cliniques : hypertension artérielle, insuffisance respiratoire, hypertension artérielle pulmonaire et insuffisance cardiaque droite, avec arythmie, angines de poitrine et infarctus du myocarde et cérébral.

Dans cette population, le taux de mortalité est donc plus important.

Pour lutter contre l'OSAS, certaines règles hygiéno-diététiques peuvent être bénéfiques : perte de poids, suppression de l'alcool et du tabac. Sinon, un traitement médical est instauré : appareil d'aide respiratoire, articles d'orthodontie ou chirurgie. Citons, en particulier, la trachéotomie, l'ostéotomie mandibulaire d'avancement ou l'uvulo-palato- pharyngoplastie (UPP). La ventilation spontanée en pression positive permet également de pressuriser l'expiration au-dessus de la pression atmosphérique, afin de conserver les voies aériennes supérieures ouvertes. Cette pression, délivrée par un masque placé sur le nez et relié à un compresseur, pousse l'air dans le nez et la gorge, gardant ainsi les voies dégagées pendant le sommeil.

Le diagnostic de l'OSAS reste lourd et délicat. D'une manière générale, il recourt à la polysomnographie, une étude détaillée d'une nuit du sujet dans un laboratoire de sommeil, comprenant un enregistrement de l'activité électrique du cerveau, du débit ventilatoire, des mouvements de la cage thoracique et de l'abdomen, de la concentration en oxygène dans le sang et du rythme cardiaque. Si cette technique de diagnostic est considérée comme très fiable, elle constitue une procédure longue et coûteuse, parfois inadaptée à des patients peu atteints. De plus, le fait que cet enregistrement se déroule dans un laboratoire peut interférer, voire modifier le sommeil du patient.

De ce fait, des stratégies alternatives pour diagnostiquer l'OSAS ont été développées, par exemple des questionnaires sur le sommeil, des enregistrements ambulatoires, la mesure de l'oxymétrie nocturne (ou Sa02 : saturation en oxygène du sang), mais ces méthodes, bien que présentant une haute spécificité, présentent une sensibilité médiocre.

Au cours des apnées du sommeil, il est habituellement observé un ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie) pendant l'apnée et son accélération (tachycardie) durant la reprise respiratoire. La variabilité de la fréquence cardiaque (notée HRV pour "heart rate variability") est en fait le reflet de l'activité du système nerveux autonome, correspondant à des changements cycliques dans les activités vagale et sympathique. Des méthodes de diagnostic de l'OSAS, basées sur l'HRV, ont donc été proposées.

L'activité cardiaque, enregistrée par un électrocardiogramme (ECG), se caractérise par la répétition de complexes QRS, séparés d'une distance appelée"intervalle RR". La variabilité de la fréquence cardiaque est directement comélée aux variations de cet intervalle RR. Il existe différentes méthodes mathématiques pour analyser la variabilité de la fréquence cardiaque, en particulier l'analyse dans le domaine temporel basée sur l'écart- type (noté SD pour"standard deviation") entre les intervalles, l'analyse fréquentielle à l'aide de la transformée de Fourier ou l'analyse temps-fréquence basée sur la transformation en ondelettes.

Ainsi, Roche et al. ont montré en 1999 (1) que l'analyse dans le domaine temporel de l'HRV était un outil diagnostic pour l'OSAS. Pour cela, l'HRV est suivi grâce à un ECG de type Holter qui permet d'enregistrer les données de la nuit (N) et du jour (D) et d'accéder à la SD entre les intervalles RR séparant les complexes QRS sur 24 heures. Cependant, cette méthode nécessite la sélection de périodes dites"de nuit"et"de jour"de durée suffisante, choisies d'une manière quelque peu arbitraire.

Les mêmes auteurs ont alors proposé en 2002 (2) d'utiliser une analyse fréquentielle de l'HRV. Ainsi, cette étude révèle que les variables obtenues par un enregistrement ECG Holter pendant 24 heures étaient particulièrement exploitables dans le domaine des très basses fréquences (bande VLF : 0.01-0. 05 Hz). Les auteurs montrent que les épisodes d'apnée sont corrélés à une augmentation significative de la composante VLF, également identifiable visuellement, et significativement améliorée par une traitement par ventilation en pression positive.

Parallèlement, l'équipe de Hilton et al. (3), comparait l'efficacité d'une analyse fréquentielle (transformée de Fourier) et d'une analyse temps-fréquence (transformée en ondelettes) de HRV, pour son utilisation en tant que marqueur pour le diagnostic de l'OSAS. Dans ce document, il est rapporté que ces deux méthodes d'analyse, exploitées dans le domaine 0.019 à 0.036 Hz (noté ABII), sont globalement plus fiables que la mesure d'oxymétrie, la méthode en ondelettes étant l'outil le plus approprié. Il est à noter que cette étude et ses conclusions sont basées sur des interprétations d'une période d'enregistrement limitée à 15 minutes.

Plus généralement, le document de Pichot et al. de 1999 (4) démontrait que la transformée en ondelettes donnait une analyse quantitative de l'HRV plus appropriée que la transformée de Fourier, en raison du caractère non stationnaire du signal étudié. Ainsi, les auteurs illustraient que cet outil pouvait permettre de suivre un changement soudain et temporel de l'HRV, par exemple causé par l'administration d'atropine ou de propanolol.

Dans ce cadre, le document FR-A-2 807 851 a préconisé l'utilisation de la transformée en ondelettes pour détecter les fibrillations auriculaires. Par ailleurs, Roche et al. en 2003 (5) ont établi une corrélation entre les données obtenues par analyse en ondelettes d'un enregistrement Holter et l'apparition de pauses cardiaques nocturnes.

Le problème technique auquel était confronté la Demanderesse était donc d'optimiser les conditions d'exploitation d'un signal issu d'un ECG afin de pouvoir corréler l'HRV à un état physiologique ou pathologique, en l'occurrence une susceptibilité à l'OSAS.

Ainsi, dans le cadre de l'invention, il a été démontré que l'obtention de données fiables nécessitait l'enregistrement d'un ECG sur toute la nuit, l'extraction des intervalles RR sur cette même période et leur analyse temps-fréquence grâce à la transformation en ondelettes, en se plaçant préférentiellement au niveau de fréquence Wv32, voire Wvl6, Wv64, ou Wv8.

Il s'avère que le protocole de l'invention permet d'obtenir une sensibilité, une spécificité et un pourcentage de concordance, encore jamais atteints.

Dès lors, l'invention concerne une méthode d'analyse d'un signal issu d'un électrocardiogramme (ECG) consistant à : - enregistrer un ECG en continu pendant le sommeil nocturne - extraire les intervalles RR ; - analyser ce signal par transformée en ondelettes : . considérer des successions de 256 ou 512 ou 1024 intervalles, préférentiellement 512 intervalles, affecter à chaque succession un coefficient d'ondelettes au niveau de fréquence Wv32 ou Wvl6 ou Wv8 ou Wv64,

calculer la puissance de variabilité à ce niveau, correspondant à la somme des carrés des coefficients.

L'électrocardiogramme ou ECG correspond à l'enregistrement, le plus fréquemment sur un support papier, de l'activité électrique du coeur sur un plan frontal (par les dérivations des membres) et sur un plan horizontal (par les dérivations précordiales).

L'enregistrement ECG continu est une technique non invasive qui permet d'enregistrer cette activité pendant de longues périodes, dans le cas présent pendant toute la durée du sommeil nocturne. Le signal stocké peut alors être exploité. En particulier, la durée des intervalles RR pendant toute cette période peut être calculée et mémorisée.

Les intervalles RR, mesurés en secondes, correspondent au temps qui s'écoule entre 2 complexes QRS successifs. Leur variabilité reflète la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) et donc l'activité du système nerveux autonome. En pratique, seuls les intervalles RR normaux sont pris en considération, c'est à dire que les battements extracystoliques sont exclus.

La transformée en ondelettes est un outil de représentation temps-fréquence d'un signal. Cette méthode mathématique est particulièrement bien adaptée à l'analyse du signal issu d'un ECG puisque, contrairement à la transformée de Fourier, elle s'applique à des signaux non-stationnaires.

La transformée en ondelettes fait appel à la prise en considération de différents niveaux de fréquence. Dans le cadre de l'invention, la fonction-mère utilisée est la "Daubechies 4 Wavelet Transform". La considération de la succession de 512 intervalles définit 8 niveaux de fréquence : Wv2, Wv4 et Wv8 correspondent approximativement aux hautes fréquences (HF) de Fourier, Wvl6 et Wv32 aux basses fréquences (LF de Fourier), Wv64, Wv128 et Wv256 aux très basses fréquences (VLF de Fourier). Alternativement, des successions de 256 (Wv2,4, 8,16, 32,64 et 128) ou de 1024 intervalles (Wv2,4, 8, 16, 32,64, 128,256 et 512) peuvent être considérées. A chaque niveau de fréquence est associé un coefficient d'ondelettes, qui représente l'évolution de la corrélation entre le signal f et l'ondelette choisie aux différents niveaux d'analyse (ou différentes gammes de fréquences)

tout au long du signal f. La puissance de variabilité correspond à la somme des carrés des coefficients obtenus à un niveau de fréquence donné.

Les inventeurs ont démontré que les niveaux de fréquence les mieux adaptés pour visualiser des variations de l'HRV dans le cas de l'OSAS étaient Wv32, Wvl6, Wv8 et Wv64, préférentiellement Wv32.

Ainsi, une valeur seuil peut être définie sur un échantillon de patients non atteints d'OSAS. L'augmentation de la variabilité de l'HRV et le dépassement de la valeur seuil déterminée aux niveaux de fréquence sélectionnés constitue donc un marqueur de l'OSAS.

Un résultat intermédiaire consiste à comparer les données obtenues par la méthode de l'invention entre un patient présentant les symptômes de l'OSAS et un patient considéré comme sain.

Ainsi, dans un mode particulier de réalisation, l'invention concerne une méthode d'investigation d'une susceptibilité au syndrome de l'apnée obstructive du sommeil (OSAS) consistant à : - mettre en oeuvre la méthode d'analyse du signal issu d'un ECG, définie ci-dessus, sur un patient ne présentant pas les symptômes de l'OSAS, - mettre en oeuvre la même méthode sur un patient susceptible de présenter un OSAS, une augmentation de la puissance de variabilité au niveau Wv32, Wvl6, Wv8 ou Wv64 indiquant une susceptibilité à l'OSAS.

Au contraire, l'effet bénéfique sur l'OSAS d'un traitement médical (par exemple la ventilation spontanée en pression positive) ou d'une intervention médicale (par exemple la plastie mandibulaire d'avancement) pourra être détectée par une diminution de la puissance de variabilité aux niveaux de fréquence sélectionnés.

Si, à ce jour, aucun traitement médicamenteux spécifique n'est appliqué, ce suivi fiable de l'HRV pourra permettre d'évaluer le potentiel curatif de composés actifs à tester.

Ainsi, l'invention concerne également une méthode d'évaluation de l'efficacité d'une intervention, d'un traitement médical, ou d'un composé actif sur l'OSAS consistant à : - mettre en oeuvre la méthode d'analyse du signal issu d'un ECG, définie ci-dessus, avant l'intervention, le traitement médical ou l'application du composé actif, -mettre en oeuvre la même méthode après l'intervention, le traitement médical ou l'application du composé actif, une diminution de la puissance de variabilité au niveau Wv32, Wvl6, Wv8 ou Wv64 indiquant une efficacité vis-à-vis de l'OSAS.

Selon un second aspect, l'invention concerne une méthode d'élaboration d'un arbre décisionnel pour l'OSAS qui consiste à : - choisir un échantillon de patients, - déterminer leur statut OSAS+/OSAS-par les méthodes classiques de diagnostic, - enregistrer un ECG en continu pendant le sommeil nocturne, -extraire les intervalles RR, - analyser ce signal par transformée en ondelettes : . considérer des successions de 256 ou 512 ou 1024 intervalles, préférentiellement 512 intervalles, affecter à chaque succession un coefficient d'ondelettes pour chaque niveau de fréquence Wv2, Wv4, Wv8, Wvl6, Wv32, Wv64, Wvl28, éventuellement Wv256, éventuellement Wv512, calculer la puissance de variabilité à chaque niveau en faisant la somme des carrés des coefficients, - construire un arbre décisionnel selon la méthodologie CART intégrant l'ensemble de ces données.

La méthode CART (Classification And Régression Tree) (6) permet d'élaborer un arbre de décision en intégrant les variables de l'analyse, en l'occurrence les différents niveaux Wv. Ces variables sont intégrées par ordre d'importance en fonction de leur pouvoir discriminatoire vis à vis du statut OSAS+ (malade)/OSAS- (non malade). CART commence par un noeud racine puis par un procédé de questions avec des réponses oui/non génère des noeuds descendants.

Dans le cadre de l'invention, il a été démontré que le noeud racine correspondait à Wv32. Les autres variables d'importance sont ensuite Wvl6, Wv8 et Wv64.

Un arbre optimisé est présenté à la figure 2. Les valeurs seuils indiquées sont celles qui permettent d'avoir un nombre de mauvaises classifications minimum sur l'échantillon testé, à savoir 144 patients. Cependant, d'autres arbres fiables sont susceptibles d'être obtenus par la méthode de l'invention, selon l'âge, le sexe des patients ou d'autres éléments.

Pour déterminer le statut OSAS+/OSAS-des patients, la méthode classique de diagnostic préférentielle est l'exploitation de la polysomnographie.

Cette stratégie permet également de tester la susceptibilité d'un patient à l'OSAS ou l'efficacité d'une intervention médicale, d'un traitement médical ou d'un composé actif.

Un dispositif adapté à la mise en ouvre d'une méthode selon l'invention fait également partie de la présente demande.

Le module principal a pour fonction l'acquisition des données RR en continu sur une longue période, en l'occurrence pendant la durée du sommeil nocturne.

Ceci est préférentiellement réalisé au moyen d'un appareillage"de type Holter", permettant un enregistrement de l'activité cardiaque en continu, et avantageusement en ambulatoire. De manière adaptée, celui-ci se présente sous la forme d'un boîtier de faible encombrement (typiquement d'un poids hors batterie et câble de 42 grammes, d'une

épaisseur de 1 cm, d'une largeur de 6 cm et d'une hauteur de 7 cm), qui est maintenu autour du cou du patient grâce à un cordon spiralé, atténuant ainsi le parasitage électrique potentiellement lié au déplacement de l'appareil. Dans sa forme la plus simple, l'enregistreur utilise 2 électrodes (une collée au boîtier et l'autre appliquée sur le torse du patient, à gauche, au niveau de la pointe du coeur), pour l'enregistrement des données sur 1 dérivation. Cependant, des dérivations multiples sont envisageables. L'appareil doit présenter une autonomie suffisante pour l'acquisition des données RR pendant la durée du sommeil nocturne, en pratique de 8 à 12 heures, ce qui correspond à l'acquisition de l'ordre de 50 000 intervalles RR. Typiquement, un tel boîtier est doté d'un bouton de démarrage, d'un bouton test, ainsi que d'un bouton permettant d'envoyer les données stockées vers différentes sources (Internet...).

D'une manière alternative, les données RR peuvent être collectées au niveau d'un cardiofréquencemètre, un petit système électronique composé d'une ceinture émettrice pectorale qui capture l'activité électrique du coeur et l'envoie vers une montre réceptrice qui est capable de convertir, d'afficher et de mémoriser les valeurs. Un moniteur de surveillance peut également assurer cette fonction.

Après acquisition de ces données, celles-ci sont transmises à un ordinateur pour être traitées. Ces données sont préférentiellement transmises sous forme codée. Dans ce cas, l'ordinateur doit donc comporter un logiciel de décodage de ces données. Les autres logiciels requis sont destinés au traitement et à l'interprétation des données acquises (intervalles RR normaux), essentiellement l'analyse temps-fréquence, au moyen de la transformée en ondelettes, de la variabilité de la fréquence cardiaque matérialisée par les intervalles RR. Plus particulièrement selon l'invention, la transformée en ondelettes "Daubechies 4"est appliquée et la puissance spectrale de variabilité au niveau de fréquence Wvl6 et/ou Wv8 et/ou Wv64, et/ou préférentiellement Wv32, est calculée puis éventuellement comparée à une valeur déterminée préenregistrée (valeur seuil prédéterminée). Pour l'élaboration d'un arbre décisionnel, la puissance de variabilité est calculée pour chaque niveau de fréquence et ces valeurs sont soumises à un logiciel basé sur la méthodologie CART. Un logiciel de communication entre le patient et le médecin traitant les données peut également être intégré au dispositif. Les communications peuvent être réalisées au moyen de SMS, de courriels ou autres.

L'ensemble de ces concepts est également défini dans les exemples de réalisation, présentés ci-dessous à titre illustratif et non limitatif.

Figure 1 : Décomposition en ondelettes du signal de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) durant une nuit chez des patients OSAS+ (colonne de gauche) et chez des patients ne présentant aucun désordre de respiration relative au sommeil (colonne de droite) pendant un enregistrement de 10 minutes.

Les diagrammes du haut représentent le suivi dans le temps (min) de la durée des intervalles RR (s). Les diagrammes du bas représentent le suivi dans le temps (min) des coefficients aux différents niveaux de fréquence (Wv).

Figure 2 : Arbre opérationnel illustrant la combinaison des valeurs seuil des niveaux en ondelettes caractérisant les patients étudiés. La sensibilité atteint 92.4 % et la spécificité 90. 1 %. Les 19 noeuds de cet arbre sont numérotés de 1 à 19.

TP= vrai positif ; FP= faux positif ; TN= vrai négatif ; FN= faux négatif.

Il SUJETS ETMETHODES 1. Groupe d'étude La population étudiée était constituée de 147 patients (101 hommes et 46 femmes), avec un âge moyen de 53,8 11,2 ans, enregistrés au sein de l'hôpital universitaire pour une suspicion clinique de syndrome de l'apnée obstructive du sommeil (OSAS). Les critères d'exclusion ont été permanents, en particulier la fibrillation atriale paroxystique, le diabète sucré, le syndrome de Shy-Drager, et la stimulation permanente ventriculaire ou atriale ; aucun de ces patients ne recevait de drogue anti-arythmique ou digitalique. L'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) et l'enregistrement polygraphique ont été effectués à l'aide de deux enregistreurs indépendants, chacun n'étant aucunement influencé par les résultats de l'autre.

2. Etude du sommeil et enregistrement de la polysommographie L'OSAS a été diagnostiqué sur la base de critères cliniques et sur la polysomnographie effectuée en suivant les recommandations de l'association"Amelican Sleep Disorders Association" (7). La présence et les étapes du sommeil ont été suivies à l'aide de deux paires de dérivations électro-encéphalographiques (C4-A1, 02-A1), deux paires de dérivations électro-oculographiques et des dérivations électro-myographiques du menton. Le flux aérien a été mesuré par un thermocoupleur bucco-nasal. Les efforts respiratoires ont été suivis grâce à l'utilisation d'une pléthysmographie d'inductance, avec des capteurs de précision placés autour de la poitrine et de l'abdomen. La saturation artérielle en oxygène a été enregistrée d'une manière continue par oxymétrie pulsée (Criticare Systems Inc., USA) pendant toute la période nocturne. Le polysomnogramme a été enregistré manuellement selon les critères standards (8,9).

Les évènements respiratoires ont été enregistrés selon les critères proposés par l'American Academy of Sleep Médecine" (AASM). Les hypopnées ont été définies comme une réduction supérieure ou égale à 50 % du flux respiratoire par rapport à une valeur basale, durant au moins 10 secondes et associée à 3 % de désaturation ou à un éveil électroencéphalographique. Les apnées ont été définies comme un arrêt du flux aérien d'une durée supérieure à 10 secondes. L'apnée obstructive a été définie comme l'absence d'un passage d'air pendant au moins 10 secondes, en présence d'efforts persistants de respiration. L'index d'apnée (apnea + hypopnea index : "AHI") a été établi comme la somme du nombre d'apnées et d'hypopnées par heure de sommeil. Pour l'indice d'hypoxémie nocturne, le temps total avec SaO2 en dessous de 90 % a été considéré. Un index AHI supérieur ou égal à 10 a été choisi comme seuil pour conclure à la présence du OSAS.

3. Suivi par enreQistremet ECG continu. et analvse sifraultanée de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) Les enregistrements nocturnes (durée moyenne : 7,3 1,1 heures) ont été analysés grâce à un système NOVACOR (Rueil-Malmaison, France), modèle Vista, équipé du module pour la variabilité de la fréquence cardiaque. Afin d'effectuer l'analyse, chaque complexe QRS a été validé et la distance entre chaque QRS (noté intervalle RR) calculée. Seuls les battements normaux ont été considérés pour l'analyse, les intervalles exclus en raison d'un trouble du rythme cardiaque ou d'un artefact étant remplacés par la prise en compte du niveau d'intervalle couplé précédent, ceci pendant tout l'intervalle de temps jusqu'au prochain intervalle couplé acceptable. Le système ECG Holter a permis d'extraire la liste des intervalles RR avec une précision de 1/200 seconde. Ensuite, un procédé de rééchantillonnage à 2,4 Hz a été appliqué.

4. Analyse en ondelettes Au contraire de Fourier, la transformée en ondelettes est adaptée pour l'analyse de signaux non-stationnaires (10,11). De ce fait, il n'est pas nécessaire de vérifier la stabilité du contenu fréquentiel le long du signal analysé. Cette analyse permet d'extraire les fréquences caractéristiques contenues tout au long d'un signal qui, dans ce cas, était composé par des intervalles consécutifs entre des séries d'intervalles RR. La décomposition d'un signal par une transformée en ondelettes fait appel à une fonction mère adaptée, régulière et localisée. En partant de cette fonction initiale, une famille de fonctions est construite par dilatation et translocation, ce qui constitue l'Espace d'ondelettes. L'analyse consiste à faire glisser une fenêtre de taille adaptée (correspondant à différents niveaux) contenant la fonction d'ondelettes, tout au long du signal. Les calculs donnent une série de coefficients appelés coefficients d'ondelettes, qui représente l'évolution de la corrélation entre le signal f et l'ondelette choisie aux différents niveaux d'analyse (ou différentes gammes de fréquences) tout au long du signal f. Dans notre analyse, nous avons utilisé la transformée d'ondelettes"Daubechies 4 Wavelet Transform" (4). Pour chaque enregistrement, les coefficients d'ondelettes ont été calculés sur la base de 512 intervalles RR, donnant huit niveaux séparés d'analyse appelés Wv2, Wv4, Wv8, Wvl6, Wv32, Wv64, Wvl28 et Wv256. Ensuite, nous avons calculé la puissance de variabilité, niveau par niveau à l'aide de la somme des carrés des coefficients. Ainsi, nous avons obtenu, pour

chaque enregistrement, la puissance spectrale pour chaque niveau. La somme des coefficients de puissance en ondelettes aux niveaux 2,4 et 8 (E1FWavelet), correspondent approximativement aux hautes fréquences dans Fourier (un marqueur de l'activité parasympathique). Les coefficients de puissance en ondelettes aux niveaux 16 et 32 correspondent approximativement aux basses fréquences de Fourier, de même que les coefficients de puissance en ondelettes aux niveaux 64 et 128 (VLFwavelet) correspondent aux très basses fréquences de Fourier.

5. Analvse statistique Les données ont été analysées en utilisant Statview, JMP (SAS Institute) et les arbres de classification et de régression CART (SYSTAT Inc., California Statistical Software, Salford Systems, San Diego, Ca). Les différences ont été considérées comme significatives pour p<0,05. Les valeurs ont été exprimées en terme de moyennes et de déviations standards (moyenne SD). Les analyses statistiques ont été réalisées pour évaluer la capacité des variables à discriminer les patients malades (OSAS+) des non-malades (OSAS-). Ainsi, la variable dépendante était le statut malade (OSAS+). Les variables indépendantes analysées ont été les niveaux Wv de Wv2 à Wv256. Une analyse selon la courbe ROC a été utilisée (12,13), les domaines situés sous les courbes étant représentés par la lettre W. Une valeur de W égale à 0,5 signifie que les distributions des variables sont similaires dans les deux populations ; au contraire, une valeur de W égale à 1 signifie que les distributions des variables dans les deux populations ne se superposent pas. Une analyse par régression multiple a été utilisée pour confirmer l'analyse précédente effectuée par la courbe de ROC. La variable dépendante a été représentée par l'index apnée-hypopnée et les variables indépendantes incluses ont été constituées des niveaux Wv, présentant une valeur W significative avec les courbes ROC.

Un arbre de classification a alors été construit en utilisant les variables discriminantes révélées par les courbes ROC. La première variable utilisée a été celle déterminée comme permettant la meilleure séparation entre les sujets malades et non-malades. Les autres variables ont alors été introduites selon un ordre décroissant de leur pouvoir discriminatoire. Pour chaque variable continue, la valeur seuil ayant effet de séparateur pour prendre une décision a été choisie de manière à obtenir un nombre minimal de classifications fausses, c'est-à-dire permettant de minimiser la somme des résultats faux

positifs et faux négatifs. La sensibilité, la spécificité et le pourcentage de concordance ont été calculés sur un échantillon test de cette dernière analyse. Le principe de la méthode CART est de regarder toutes les bifurcations possibles pour toutes les variables incluses dans l'analyse, à savoir les niveaux Wv. Les résultats sont sous la forme d'un arbre inversé.

CART commence par un noeud racine et, par un procédé de questions avec des réponses oui/non, génère des noeuds descendants. Certains noeuds sont terminaux, ce qui signifie que la détermination finale pour la classification est atteinte, alors que d'autres noeuds continuent à se diviser jusqu'à ce que des noeuds terminaux soient atteints. Le premier aspect de la méthode CART est de sélectionner les questions à chaque noeud de bifurcation.

La deuxième activité est de ranger par ordre chaque règle régulant une ramification sur la base d'un critère de qualité de la ramification. Lorsque la meilleure bifurcation est trouvée, CART répète le procédé de recherche pour chaque noeud engendré, continuant d'une manière récursive jusqu'à ce qu'une nouvelle ramification ne soit plus possible ou soit arrêtée. Ainsi, CART repose sur le développement d'arbres jusqu'à ce qu'il ne soit plus possible de les faire grandir davantage. Il est alors généré un arbre maximum et un ensemble de sous-arbres. Il a été choisi d'aller jusqu'à l'arbre maximum pour la présente analyse. La validation croisée a été effectuée en divisant un échantillon d'étude en 10 parts approximativement égales contenant des distributions similaires pour la variable dépendante. Les résultats de ces 10 échantillons mini-tests ont finalement été combinés pour former un taux d'erreur pour les arbres de toutes les tailles possibles ; ces taux d'erreur sont alors appliqués à l'arbre sur la base de tout l'échantillon d'étude. L'analyseur de performances de ce procédé complexe est un ensemble d'estimations fiables de l'exactitude indépendante prédictive de l'arbre.

II/RESULTATS Le tableau 1 résume les données cliniques du groupe de patients. L'OSAS a été diagnostiqué chez 66 patients (44,9 %) en utilisant un enregistrement de polysomnographie.

Aucune différence significative, du point de vue des caractéristiques cliniques, de l'âge ou de l'indice de masse corporel (BMI), n'a été détectée entre les patients présentant ou ne présentant pas d'OSAS.

Tableau 1-Caractéristiques cliniques de la population (moyenne SD)

Caractéristiques cliniques OSAS+ OSAS-P (n=66) fez=81) Age en années 55.8 11. 2 54. 9 10. 7 0.54 Homme, n (%) 51 (77.3) 50 (61. 7) 0. 23 BMI, en kglm2 28. 9 ~ 9. 2 29.9 ~ 9.9 0. 15 AHI (n/h) 39.0 19. 5 2. 6 2.6 <0.001 SaO2, %, moyenne 92. 2 4. 7 95. 2 2. 8 <0. 001 Sa02<90 %, % de la durée totale du sommeil 23. 8 9. 2 9. 2 20.8 <0.001 Hypertension artérielle, n (%) 25 (37.9) 21 (25.9) 0.15 Note : BMI, Indice de Masse Corporel ; AHI, Lndex Aprcée-Hypopnée ; OSA8+, Patient présentant un syndrome d'apnée obstructive du sommeil ; OSAS-, Patient ne présentant pas de syndrome d'apnée obstructive du sommeil.

La décomposition en ondelettes de l'analyse de la variabilité de l'HRV au cours d'une nuit chez un patient typique atteint d'OSAS (AHI : 40) est représentée à la figure 1. Il peut être noté dans une première approche visuelle subjective une augmentation des coefficients pour les niveaux Wv8,16, 32,64 et 128 en comparaison avec un patient non-apnéique.

Les courbes ROC (données continues) ont été construites séparément pour chaque variable de la variabilité de l'HRV (tableau 2). Toutes les variables de l'analyse temps-fréquence (Wv2 à Wv256), calculées sur l'enregistrement d'une nuit entière, permettent de séparer le statut malade (OSAS+) du statut non malade (OSAS-), avec une signification statistique (p<0.0001). Trois variables apparaissent comme des séparateurs exceptionnels : Wv32 (W=0.758, p<0.0001) ; Wvl6 (W=0.729, p<0.001) etWv64 (W=0.7, p<0. 0001).

Tableau 2-Variables de l'analyse temps-fréquence associées d'une manière significative avec l'OSAS par l'analyse des courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) Variable Valeur W p Wv2 0. 595 0. 040 Wv4 0. 609 0. 025 Wv8 0. 661 0. 0009 Wvl60. 729<0. 0001 Wv32 0. 758 <0. 0001 Wv64 0.700 <0. 0001 Wv128 0. 642 0. 0033 Wv256 0. 633 0. 006

Les résultats des arbres optimaux construits à l'aide de la méthodologie CART sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3-Importance relative des variables de l'HRV évaluée à l'aide de la méthodologie CART afin de prédire l'OSAS avec une valeur seuil de AHI de 10 (présentée en ordre décroissant) Variable Irnportance relative (%) Wv32 100 Wvl6 78. 10 Wv8 73. 02 Wv64 70. 21 Wv128 38. 86 Wv4 58. 26 Wv256 58. 09 Wv2 36. 60

La figure 2 contient l'essentiel de l'analyse par classification CART.

Le diagramme de la classification en arbre présente 20 régions terminales et 19 noeuds d'information. Le niveau Wv32 représente la plus importante variable (1er m#ud) suivi par Wv16, Wv8 et Wv64.

Le tableau 4 montre que le nombre de mauvaises classifications est très bas sur l'échantillon d'étude, avec un nombre total de 8 faux positifs et de 5 faux négatifs (figure 2). La sensibilité atteint 92.4 %, la spécificité 90.1 % et le pourcentage de concordance 91 ; 2 % dans cette population.

Tableau 4-Validation croisée et cas de mauvaise classification par classe (OSAS en utilisant la méthodologie de la classification par arbre. Les variables indépendantes de I'HRV sont Wv2~ Wv4, Wv8. Wvl6. Wv32. Wv64. Wvl28 et Wv256 (voir Méthodes et figure 2*) Validation crosiée Echantillon représentatif Classe Probabilité n Nombre de Coût n Nombre de Coût à priori (nombre total) mauvaises (nombre total) mauvaises classification classification OSAS-0. 500 81 29 0.3580 81 8 0.0987 OSAS+ 0.500 66 16 0.2424 66 5 0.7575 Total 1.000 147 45 147 13

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