Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Estrogenen, ins- besondere von 17a-Estradiol, 17ß-Estradiol, Estriol, Estron oder deren chemisch modifizierten Derivaten, zur Herstellung von lokal anwendba- ren, nicht systemisch wirkenden, pharmazeutischen Präparaten zur Pro- phylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle.

Es ist bekannt, daß im höheren Lebensalter bei Frauen und Männern, bedingt durch hormonelle Umstellungen, körperliche Veränderungen auftreten, die sich u. a. durch Schlaflosigkeit, Hitzewallungen, Asthenie und Verminderung der Knochenmasse bemerkbar machen. Dabei wird auch der bukkal-dentale Status in erheblichem Maße beeinflußt.

In diesem Zusammenhang ist u. a. das Auftreten einer Kieferosteoporo- se, die durch den Abfall von Knochendichte und Knochenschwund ge- kennzeichnet ist, bemerkenswert. P. J. Kribbs et al., J. Prosthet. Dent.

63,86-89 und 218-222 (1990) weisen durch Knochendichtemessungen nach, daß die corticale Masse der Mandibula im Sinn einer allgemeinen Osteoporose signifikant reduziert ist.

Nach R. Jacobs et al., Europ. J. Oral Sc. 104,10-16 (1996) führt bei der Behandlung der Kieferosteoporose eine systemische Behandlung mit Estrogenen zu positiven Effekten.

Untersuchungen von N. v. Wowern et al., J. Peridontol. 65,1134-1138 (1994) belegen den Einfluß der Menopause auf die Mundschleimhaut und das paradontale Gewebe. Diese, durch Osteoporose bedingten, pa- radontalen Erkrankungen, führen zwangsläufig zu Zahnlockerung und sich anschließendem Zahnverlust.

F. Grodstein et al., J. Am. Dent. Assoc. 127,370-377 (1996) weist nach, daß eine systemisch hormonelle Substitution die ungünstigen Effekte der Menopause auf das bukko-dentale Gewebe (u. a. Zahnfleischblutun- gen, Zahnsteinbildung, pathogene Bakterien) entscheidend reduziert

und eine Verringerung des Risikos von Zahnverlust zu verzeichnen ist und die mit dem Zahnverlust einhergehende Notwendigkeit von Zahner- satz minimiert wird.

Die vorstehend genannten Druckschriften beziehen sich nur auf thera- peutisch-systemische Anwendungen von Hormonpräparaten bei Frauen.

Aus DE-A-19646392 sind Zubereitungen zur Anwendung in der Mund- höhle bekannt, die therapeutische Wirkstoffe, u. a. Sexualhormone, en- halten.

Einfach zu applizierende, lokal wirkende Darreichungsformen zur Pro- phylaxe und Therapie auftretender Atrophien der Mundschleimhaut sind nicht bekannt.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einfach zu applizieren- de, pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie auftreten- der Atrophien der Mundschleimhaut bereitzustellen, die bei Frauen und Männern gleichermaßen atrophische Erscheinungen in der Mundhöhle, wie beispielsweise marginale Zahnbetterkrankungen, Zahnlockerung oder parandontale Zahnlockerung, günstig beeinflussen.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Verwendung eines Estrogens zur Herstellung eines lokal anwendbaren, nicht systemisch wirkenden, pharmazeutischen Präparats zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle gelöst.

Unter Estrogen wird jede Verbindung verstanden, die in "Steroids", Ste- raloids Inc., Wilton N. H., 11. Auflage beschrieben ist, wobei von dieser Definition auch nichtsteroidale Estrogene, die dort beschrieben sind, umfaßt werden. Weitere Estrogene, die von dieser Definition umfaßt werden, sind Estrogenderivate, Estrogenmetaboliten und Estrogenvor- stufen als auch solche Verbindungen, die an einen Estrogenrezeptor binden können, als auch weitere Verbindungen, bei denen das Ergebnis

der Bindung eine kennzeichnende Estrogenwirkung auslöst. Umfaßt werden ebenso Gemische von mehr als einem Estrogen.

Beispiele von Estrogenen sind 17a-Estradiol, 17ß-Estradiol, Estriol, Estron und deren chemisch modifizierte Derivate.

Vorzugsweise werden die folgenden Verbindungen verwendet : <BR> <BR> <BR> 17a-Estradiol, ent-17a-Estradiol, 8-Dehydro-17a-Estradiol (J81 1) , <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 14a, 15a-Methylen-8-dehydro-17a-Estradiol (J861), 14ß, 15ß-Methylen-8- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dehydro-17α-Estradiol (J1260), 17ß-Estradiol, ent-17ß-Estradiol, 14ß <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> , 15ß-Methylen-8-dehydro-estradiol, Estriol, 6-Dehydroestriol, 9 (11) - Dehydroestriol und Estron.

Zur Therapie und Prophylaxe beim Mann sind 8-Dehydro-17a-Estradiol (J811) und 14a, 15a-Methylen-8-dehydro-17a-Estradiol (J861) besonders geeignet, da sie nicht die unerwünschten genomvermittelten Nebenwir- kungen aufweisen, die bei einer klassischen Frauenhormontherapie beim Mann auftreten würden.

Die pharmazeutischen Präparate enthalten estrogene Wirkstoffe in nied- riger Konzentration in lokalen Haftarzneiformen (Cremes, Gels) und/oder mundspezifischen und von der Mundschleimhaut gut resorbierbaren Arzneiformen, welche die Wirksubstanzen beispielsweise lingual, sublin- gual, peridontal oder bukkal zur Verfügung stellen.

Bei der lingualen, peridontalen, sublingualen oder bukkalen Verabrei- chung wird neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln mindestens eine der vorstehend genannten estrogenen Verbindungen als Wirkstoff, bevorzugt in den Konzentrationen von 0,05 bis 0,2 Gew. -% verwendet.

Bei den lingual, peridontal, sublingual oder bukkal wirkenden Arzneimit- telformen kann es sich um Haftarzneiformen und/oder mundspezifische

und von der Mundschleimhaut gut resorbierbare Arzneiformen handeln, wie beispielsweise perkutane Zubereitungsformen, z. B. transdermale therapeutische Systeme (TTS), Gele, Salben oder Cremes oder Perora- lia, z. B. Tabletten oder Lösungen, wobei im Falle der Haftarzneiformen zur Vermittlung der Haftwirkung makromolekulare Hilfsstoffe, wie Po- lyacrylate, Cellulosederivate usw. und/oder hydrotrope Substanzen, wie Tenside, Zucker, Zuckeralkohole u. a. verwendet werden können.

Die Zubereitungsformen werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwen- deten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der ge- wünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.

Bevorzugt werden die pharmazeutischen Präparate mit einer Wirkstoff- konzentration von 0,05 bis 0,2 % über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zu 1 bis 2 Jahren prophylaktisch appliziert.

Die Vorteile der Erfindung ergeben sich im wesentlichen durch die Ver- wendung von pharmazeutischen Präparaten, welche - Estrogene enthalten und nicht systemisch wirken, da durch die erfin- dungsgemäßen Arzneiformen erhebliche Anteile am Wirkstoff nicht durch"Abschlucken"gastrointestinal resorbiert und damit systemisch verfügbar werden, - eine geringe Wirkstoffkonzentration 0,05 bis 0,2 % besitzen, - einfach zu applizieren sind, - von der Mundschleimhaut gut zu resorbieren sind, - und bei Frauen und Männern gleichermaßen prophylaktisch und the- rapeutisch atrophische Erscheinungen in der Mundhöhle, wie bei- spielsweise marginale Zahnbetterkrankungen, günstig beeinflussen, so daß langfristig eine Altersparadontose mit Zahnlockerung und ei-

nem Rückgang der Gingiva von den Zahnhälsen ausgeschlossen wer- den kann und die Anwendung von Zahnersatz rückläufig sein wird.

Beispielrezepturen 1. Gel Bestandteile Ansatzmenge in g Estriol, mikronisiert 0,10 (Teilchengröße : 100 % s 20 pm) Polyacrylsäure 1,00 NaOH-Lösung 10 % ca. 2 (nach Bedarf) Ethanol 96 % 10,00 Natriumlaurylsulfat 0,50 Popylenglycol 10,00 Wasser auf 100,00 Die Polyacrylsäure wird in 30 Teilen Wasser kalt zum Quellen gebracht, danach die NaOH-Lösung langsam in die Aufquellung eingerührt, so daß ein neutrales Gel entsteht.

Natriumlaurylsulfat wird in 30 Teilen Wasser gelöst und Estriol darin suspendiert. Anschließend wird der Ethanolanteil zugefügt.

Die Estriol-Suspension wird in das Polyacrylatgel eingearbeitet und ho- mogenisiert. Die Restmenge an Wasser wird zugefügt.

2. Tropfen Bestandteile Ansatzmenqe in g 17a-Estradiol, mikronisiert 0,15 (Teilchengröße : 100 % s 20 pm) Popylenglycol 10,00 Hydroxyethylcellulose 300 0,5 Wasser auf 100,00

Die Hydroxyethylcellulose 300 läßt man im Wasser quellen.

Danach wird 17a-Estradiol und Propylenglycol dazu gegeben und gut dispergiert. Es entsteht eine feine Suspension.

3. Zahncreme Bestandteile Ansatzmenqe in a Estriol, mikronisiert 0,20 (Teilchengröße : 100 % ~< 20 m) Natriumlaurylsulfat 1,00 Polyacrylsäure 2,00 Titandioxid 2,00 Menthol 0,10 Propylenglycol 10,00 Saccharinlösung 1 % 2,50 NaOH-Lösung 10 % ca. 4 (nach Bedarf) p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,15 (Nipagins M) Wasser auf 100,00 Die Polyacrylsäure wird in 30 Teilen Wasser kalt zum Quellen gebracht, danach die NaOH-Lösung langsam in die Aufquellung eingerührt, so daß ein neutrales Gel entsteht.

Estriol, Natriumlaurylsulfat und (Nipagins M) werden in 15 Teilen Wasser suspendiert. Anschließend werden Propylenglycol und Menthol zugefügt.

Die Estriol-Suspension wird in das Polyacrylatgel eingearbeitet und verteilt. Die Restmenge an Wasser wird zugefügt.

Das Titandioxid wird mit der Creme portionsweise angerieben.

Klinische Studie Die aufgezeigten Systeme wurden im Rahmen einer klinischen Studie erprobt.

In einer doppelblinden, monozentrischen klinischen Studie wurden 30 weibliche Probanden im Alter von 60 bis 70 Jahren untersucht. Die Pro- bandinnen wurden randomisiert entweder einer Verum-Gruppe oder ei- ner Placebo-Gruppe zugeordnet. Die Behandlung bestand in der tägli- chen Verwendung einer Zahncreme bei der morgendlichen und abendli- chen Zahnpflege. Die Prüfmedikamentation in der Verumgruppe enthielt 0,1 % Estriol, die der Placebo-Gruppe keinen Hormonzusatz. Die Be- handlung erfolgte über einen Zeitraumvon 6 Monaten. Vor Beginn der Behandlung und am Ende der Behandlung, nach 6 Monaten, erfolgte die Erhebung folgender Parameter durch den behandelnden Zahnarzt : Beurteilung der sichtbaren supragingivalen Plaquebildung, Messung der Tiefe periodontaler Taschen, Kontrolle eines möglichen Zahnverlustes im Behandlungszeitraum, Beurteilung der Blutungsanfälligkeit der Gingi- va nach vorsichtiger Manipulation, zytologische Untersuchung eines Gingivaabstriches gemäß Papanikolacou.

Ergebnisse der Studie Von den ursprünglich in die Studie aufgenommenen 30 Probandinnen beendeten 27 Frauen die Studie regelrecht (14 in der Verumgruppe und 13 in der Placebo-Gruppe). 3 Probandinnen beendeten die Studie ohne Angabe von Gründen. Bei den erhobenen Parametern konnte ein deutli- cher Effekt auf den Zustand der Mundschleimhaut in der Verumgruppe beobachtet werden. Die mit der hormonhaltigen Zahncreme behandelten Probandinnen zeigten eine deutlich geringere supragingivale Plaquebil- dung im Vergleich zur Placebogruppe. Ebenso nahm die Taschentiefe um ca. 50 % ab, während in der Placebogruppe keine signifikante Ver- änderung der gemessenen Taschentiefe zu verzeichnen war. Die Blu- tungsanfälligkeit der Gingiva bei der Inspektion durch den Zahnarzt war in der Behandlungsgruppe geringer. Der Zahnverlust in beiden Gruppen unterschied sich nicht, was mit dem relativ kurzen Behandlungszeitraum

erklärt werden kann. Ebenso konnten keine Unterschiede bei der Beur- teilung des zytologischen Abstrichs der Mundschleimhaut und anschlie- ßender Klassifikation der Zelltypen nach Papanikolaou gefunden wer- den. In beiden Gruppen konnte eine Dominanz intermediärer Zellen nachgewiesen werden, was für ausreichende Zellreifung spricht.

Die Ergebnisse belegen einen positiven Effekt einer lokalen Behandlung der Mundschleimhaut mit einer hormonalen Zahncreme, was insbeson- dere bei der Plaquebildung der periodontalen Taschenbildung und der Blutungsanfälligkeit gezeigt werden konnte.