Ungefähr 15% aller Paare in der westlichen Welt sind ungewollt kinderlos. Unfruchtbarkeit wird definiert als Unvermögen bei unge- schütztem Geschlechtsverkehr innerhalb eines Jahres eine Schwangerschaft zu erzielen. Ohne Kontrazeption tritt bei Paaren normalerweise eine Schwangerschaft innerhalb von 12 Monaten mit einer Wahrscheinlichkeit von 80-85% ein.

Die Fertilität ist sowohl vom männlichen, als auch vom weiblichen Faktor abhängig. Ungefähr 20% aller Fälle von Subfertilität gehen alleine auf den männlichen Faktor zurück. In 27% der Fälle sind sowohl der männliche aus auch der weibliche Faktor verantwort- lich. Aus dem heraus spielt der männliche Faktor bei Subfertilität in 50% aller subfertilen Paare eine Rolle. Der Anteil infertiler Männer an der erwachsenen männlichen Bevölkerung wird auf 6% ge- schätzt. Untersuchungen deuten darauf hin, dass ein Grund für die Verschlechterung der Spermienqualität in Umwelteinflüssen zu su- chen ist, wie z. B. in der berufsbedingten Exposition gegenüber verschiedenen Chemikalien, Hitze und Schwermetallen. Auch die Ex- position gegenüber Pestiziden und Östrogenen sowie Lebensstilfak- toren und Fehlernährung beeinflussen die Spermienqualität negativ.

Der Zusammenhang zwischen Ernährung und Reproduktion ist gut un- tersucht. Nährstoffmängel dürften aber auch einen wichtigen Einfluss auf die Fertilität des Mannes haben. Die Spermatogenese ist ein energieaufwendiger Prozess, für den eine optimale Zufuhr von Antioxidantien, Mengen-und Spurenelementen sowie Aminosäu- ren und mehrfach ungesättigten Fettsäuren erforderlich ist. Die Zellmembran der Spermatozoen enthält als wesentliche Bestandteile mehrfach ungesättigte Fettsäuren und Phospholipide. Diese sind hoch empfindlich gegenüber oxidativer Schädigung. Samenzellen produzieren kontrollierte Konzentrationen an freien Radikalen, die für die Befruchtung erforderlich sind. In hoher Konzentration können diese freien Radikale jedoch zu einer direkten Schädigung der Spermatozen führen.

Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E und Beta-Carotin sind wichtig für das Gleichgewicht zwischen Prooxidantien und Anti- oxidantien und verhindern eine oxidative Schädigung der DNA der Spermatozen. Studien haben gezeigt, dass niedrige Vitamin C-Spiegel zu einer vermehrten Schädigung des genetischen Materials der Spermatozoen führen können. Es wurde weiters festgestellt, dass die Supplementation mit Vitamin E die Spermienmotilität verbesserte.

Weiters konnte in einer placebokontrollierten Studie gezeigt werden, dass bei Männern mit niedrigem Selenstatus durch tägliche Supplementation mit Selen bzw. von Selen in Kombination mit den Vitaminen A, C und E über einen Zeitraum von 90 Tagen die Spermienmotilität verbessert werden kann. Die Partnerinnen von 11% der Studienteilnehmer in der Verumgruppe wurden im Verlauf der Studie schwanger.

Das Spurenelement Zink ist essentiell für eine intakte Funktion des männlichen Fortpflanzungssystems. Zink ist Cofaktor von mehr als 200 Enzymen. Ein Zinkdefizit ist verbunden mit er- niedrigten Testosteronspiegeln und einer verminderten Spermienan- zahl.

Die Aminosäure Arginin fungiert als biochemische Vorstufe bei der Synthese von Putrezin, Spermidin und Spermin, Substanzen, denen eine entscheidende Rolle für die Beweglichkeit der Spermien zugeschrieben wird.

Nährstoffdefizite können die Reproduktionsfähigkeit negativ be- einflussen. Die Plasmamembranen von Spermatozoen enthalten einen viel höheren Anteil mehrfach ungesättigter Fettsäuren als soma- tische Zellen. Aus diesem Grund sind sie empfindlicher gegenüber der Oxidation durch reaktive Sauerstoffspezies, welche die durch so genannte Radikalkettenreaktionen propagierte Lipidperoxidation der Membranlipide verursachen. Da viele Spermatozoenfunktionen von der Membranfunktion abhängen, kann eine Oxidation dieser Lipide in einem drastischen Verlust von Spermatozoenfunktionen resultieren.

So ist z. B. ein deutlicher Verlust der Motilität (bis hin zur Immotilität), die Reduzierung der Oolemmabindungs-und-penetra- tionsfähigkeit oder die Verminderung der Membranintegrität be- schrieben worden. Darüber hinaus ist eine oxidative Schädigung von Spermatozoen eng mit entzündlichen Prozessen im Geni- taltrakt und dem Auftreten aktivierter Leukozyten, insbesondere Granulozyten, welche mehr als 100-mal soviel ROS als Spermatozoen im Rahmen ihrer natürlichen Funktion der Infektabwehr produzieren, korreliert.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Präparat zur Verfügung zu stellen, das sich für die Behandlung von Unfrucht- barkeit besonders eignet.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Stutenmilch zur Herstellung eines Präparats zur Behandlung von Unfruchtbarkeit. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass sich die Wahrscheinlich- keit einer Schwangerschaft bei Paaren bei denen entweder der Mann oder die Frau als unfruchtbar gilt, signifikant erhöht wird. Dabei eignet sich das Präparat umfassend Stutenmilch sowohl zur Einnahme durch den Mann als auch zur Einnahme durch die Frau.

Es ist bereits bekannt, Stutenmilch in der Ernährungsheilkunde zu verwenden, unter anderem zur Behandlung von Hauterkrankungen, ins- besondere auch als Nahrungsmittelzusatz bei der Behandlung von Neurodermitis und Psoriasis, wobei auch eine erfolgreiche Anwendung von nativer Stutenmilch bei Neugeborenen beschrieben wurde. Im Ver- gleich zur Kuhmilch zeigt Stutenmilch eine der humanen Milch sehr ähnliche Zusammensetzung und weist einen höheren Anteil an essenti- ellen hoch ungesättigten Fettsäuren auf und für den Hautstoffwech- sel wichtige Phospholipide, obwohl der absolute Fettgehalt von Stutenmilch geringer ist als jener von Kuhmilch. Stutenmilch ent- hält daneben noch überdurchschnittlich hohe Anteile an natürlichen antioxidativen Nährstoffen, wie E-Vitamine, Vitamin C und Vitamin B12. Es konnte nun überraschenderweise gezeigt werden, dass einige Paare, die bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr innerhalb eines Jahres eine Schwangerschaft nicht erzielen konnten, nach Einnahme von Stutenmilch innerhalb von 3 Monaten eine Schwangerschaft ein- trat.

Vorzugsweise wird das Präparat zur Verbesserung der Spermienkon- zentration,-vitalität,-motilität,-funktion und/oder-morphologie eingesetzt. Es konnte nachgewiesen werden, dass nach Einnahme von Stutenmilch die Spermien- (Spermatozoen-) konzentration,-vitalität, -motilität,-funktion und/oder-morphologie innerhalb von 3 Monaten verbessert wird, wobei als Spermienfunktion insbesondere die Oo- lemmabindungs-und-penetrationsfähigkeit oder die Membranintegri- tät zu verstehen sind. Wird bereits einer dieser Parameter verbessert, so wird die Wahrscheinlichkeit einer Befruchtung erhöht, d. h. es genügt zur Behandlung von Unfruchtbarkeit bereits die Verbesserung einer dieser Parameter. Vorzugsweise werden zwei oder mehr dieser Parameter durch Einnahme der Stutenmilch ver- bessert.

Selbstverständlich kann das Präparat weitere Inhaltsstoffe um- fassen, insbesondere Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Farb- stoffe und je nach Konsistenz Lösungsmittel, Emulgatoren, Dickungsmittel, Trägerstoffe und ähnliches.

Besonders bevorzugt ist die Stutenmilch als Trockenkonzentrat vorgesehen. Die Trocknung kann dabei beispielsweise durch Gefrier- trocknung, Sprühtrocknung oder Evaporation durchgeführt werden.

Durch die Trocknung wird ein haltbares Präparat zur Verfügung ge- stellt, bei dem die hochwertigen Inhaltsstoffe auch über längere Zeit hinweg gelagert werden können, ohne dass es zu Qualitätsein- bußen kommt. Vor Verwendung kann das Trockenkonzentrat, wenn not- wendig, in eine andere Form überführt werden, z. B. durch Auflösen in Wasser in eine Flüssigkeit zur Einnahme als Getränk oder ähnli- ches.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform ist die Stutenmilch auf einer biologisch inerten, hochdispersen Matrix, vorzugsweise einer Siliziumdioxid-Matrix vorgesehen. Ein solches Präparat und die Her- stellung dieses Präparats ist beispielsweise in der WO 03/090728 AI beschrieben, dessen Inhalt von der vorliegenden Anmeldung mit- erfasst ist. Dieses Stutenmilchpräparat weist eine Haltbarkeit von über 24 Monaten auf und es ist auf diese Weise möglich, Stutenmilch mit anderen funktionellen Nährstoffen (im speziellen Vitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen, hoch ungesättigten Fettsäuren, etc. ) zu kombinieren, da bei einem solchen Trocknungsverfahren die Temperatur-und Sauerstoff-sensiblen Inhaltsstoffe nicht zerstört werden. Beispielsweise wird die Stutenmilch bei einer Vakuum-Evapo- ration bei Temperaturen von unter 40°C und unter Sauerstoffaus- schluss getrocknet und aufkonzentriert. Da die Stutenmilch einen hohen Gehalt an niedermolekularen Oligosachariden, Oligopeptiden und hochwertigen Ölen aufweist, stellt sich das Stutenmilchkon- zentrat als viskose amorphe Masse dar, die sich in dieser Form ga- lenisch nur schwer verarbeiten lässt. Um diesen technologischen Nachteil auszugleichen wird der Stutenmilch vor der Vakuum-Destil- lation inertes hochdisperses Siliziumdioxyd (Kieselerde) als Trä- germatrix zugesetzt, so dass sich nach der Vakuum-Destillation ein kristallines, pulveriges Trockenkonzentrat ergibt. Unter dem Be- griff"hochdisperse Matrix"wird erfindungsgemäß eine Matrix mit einer Oberfläche von zumindest 50m2/g, vorzugsweise mindestens 100m2/g, besonders bevorzugt mindestens 150m2/g, noch bevorzugter mindestens 200m2/g und am meisten bevorzugt mindestens 400m2/g verstanden. Durch das Vorsehen einer biologisch inerten Matrix wird die Stutenmilch chemisch nicht verändert, so dass diese ihre biolo- gische Wertigkeit nicht verliert. Die durchschnittliche Teil- chengröße der Matrix beträgt vorzugsweise etwa maximal 900nm, vorzugsweise etwa maximal 500nm, besonders bevorzugt maximal 250nm, maximal 100nm, maximal 50nm, maximal 25nm und am meisten bevorzugt maximal 15nm.

Vorzugsweise umfasst das Präparat weiters zumindest eine essenti- elle Fettsäure, insbesondere zumindest eine pflanzliche essentielle Fettsäure. Das Zusetzen von essentiellen Fettsäuren, insbesondere von pflanzlichen essentiellen Fettsäuren hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, da auch ein Zusammenhang zwischen In- fertilität und verändertem Lipidmetabolismus in Spermien gesehen werden kann : Die Lipidzusammensetzung der Spermienmembran hat einen signifikanten Einfluss auf die funktionellen Eigenschaften der Spermatozoen. Dabei eignen sich etwa die Linolensäure, Stearidon- säure, Eicosadienolsäure, Linolsäure, Palmitolensäure, Vaccensäure, Eicosensäure, Erucasäure, Nervonsäure und Ölsäure.

Dabei ist es besonders günstig, wenn die essentielle Fettsäure aus- gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus omega-3-FS-alfa-Linolen- säure, omega-3-FS-Stearidonsäure, omega-6-FS-Eicosadienolsäure, omega-6-FS-gamma-Linolensäure, omega-6-FS-Linolsäure, omega-7-FS- Palmitoleinsäure, omega-7-FS-Vaccensäure, omega-9-FS-Eicosensäure, omega-9-FS-Erucasäure, omega-9-FS-Nervonsäure, omega-9-FS-Ölsäure.

Diese Fettsäuren wirken gezielt auf die oben genannten Spermato- zoen-Eigenschaften.

Vorzugsweise umfasst das Präparat weiters zumindest eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-Arginin, Inosit, Vitamin C, Vitamin E, Hydrogencarbonat, Kalium, Citrat, Carbonat, alpha-Li- ponsäure, Calcium, Magnesium, Cholin, Taurin, Niacin, Zink, Panto- thensäure, Eisen, Beta Carotin, Vitamin B6, Vitamin B2, Vitamin B1, Mangan, Kupfer, Natrium, Biotin, Folsäure, Molybdän, Selen, Xan- than, Fructose, Zitronensäure und Vitamin B12 oder eine Kombination von zumindest zwei dieser Substanzen. Diese Zusammensetzung hat sich als besonders geeignet für die Behandlung von Unfruchtbarkeit gezeigt, da sie hydrophile und lipophile Antioxidantien mit unter- schiedlichen Redox-Potentialen enthält und damit sowohl wässrige als auch lipophile Strukturen vor verschiedenen teils schädigenden Radikalen, Peroxiden, und anderen Sauerstoff-Spezies schützt. Diese Antioxidantien wirken synergistisch, da sie durch ihre gegenseitige Regeneration (receycling) jeweils auf die anderen einen Spareffekt ausüben, ohne sich gegenseitig ersetzen zu können. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele und Figuren näher erläutert, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein soll, wobei Fig. 1 die Ergebnisse der männlichen Patienten ; Fig. 2 die Ergeb- nisse der weiblichen Patienten ; und Fig. 3 die Ergebnisse aller Pa- tienten darstellen.

Beispiele Beispiel 1 Verabreichung von Nährstoffkonzentrat II Nährstoffkonzentrat II wurde 30 Paaren mit Kinderwunsch und diagno- stizierter idiopathischer Infertilität über 3 Monate hinweg lx täglich zugeführt, wobei das Nährstoffkonzentrat II folgende Zu- sammensetzung aufweist : Tabelle 1 : Nährstoffe pro Tagesdosis (1 Portion = 24 g = 3 gestri- chene Esslöffel) -Rez. Nr. 94.065/1 Stutenmilch-EFS-Konzentrat 5000,00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (o 3 FS a-Linolensäure 525, 21 mg<BR> <BR> <BR> <BR> X 3 FS Stearidonsäure 0, 50 mg<BR> <BR> <BR> <BR> o) 6 FS Eicosadienolsäure 1,00mg<BR> <BR> <BR> <BR> 6 FS-Linolensäure 125, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> to 6 FS Linolsäure 840;34 mg<BR> <BR> <BR> <BR> # 7 FS Palmitoleinsäure 1,00mg<BR> <BR> <BR> <BR> co 7 FS Vaccensäure 2, 50 mg<BR> <BR> <BR> <BR> co 9 FS Eicosensäure 20, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> w 9 FS Erucasäure 15, 00mg<BR> <BR> <BR> <BR> 9 FS Nervonsäure 10, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> co 9 FS Ölsäure 390, 02 mg<BR> <BR> <BR> <BR> L-Arginin 1000, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Inosit 1000,00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Vitamin C 1000, 00 mg (1667 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Vitamin E 800, 00 mg (8000 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Kaliumhydrogencarbonat 585, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Kalium 500, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Citrat 345, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Carbonat 266, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Alpha Liponsäure 200, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Magnesium 200, 00 mg (67 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Cholin 100, OQmg<BR> <BR> <BR> <BR> Taurin 100, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Niacin 45, 00 mg (250 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Zink 30, 00 mg (200 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Pantothensäure 15, 00mg (250 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Eisen 12, 00 mg (86 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Beta Carotin 9, 00 mg (188% RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Vitamin B6 4, 80 mg (240 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Vitamin B2 4, 50 mg (281% RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Vitamin B 1 3, 30 mg (236 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Mangan 2, 00 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Kupfer 0, 50 mg<BR> <BR> <BR> <BR> Biotin 0, 30 mg (200 % RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Folsäure 300, 00 mcg (150% RDA)<BR> <BR> <BR> <BR> Molybdän 100, 00 mcg Selen 100, 00 mcg Nährwerte pro Tagesdosis : 1,12g Kohlenhydrate 0, 14g Fett ; 0,44g Eiweiß ; 0 kJ/9, 85kcal ; 0,18 BE.

Einnahmeempfehlung : Einmal täglich 3 gestrichene Esslöffel (=24g) in 250ml Wasser oder Milch lösen und schluckweise trinken.

Untersuchungsparameter : 1) Primärer Zielparameter : Spermiogramm nach WHO-Kriterien (qualitative und quantitative Beurteilung im selben Labor und mit den dort geltenden Qualitätskriterien).

Beurteilt wurden die 4 Hauptkriterien : Spermienkonzentration, Spermienvitalität, Morphologie und Motilität.

Als klinisch relevante Verbesserung des Spermiogramms (=Responder) wurde für diese Studie eine 20% ige Verbesserung zumindest eines der angeführten Parameter definiert.

2) sekundäre Zielkriterien : erfüllter Kinderwunsch/Eintritt einer Schwangerschaft Lebensqualität (Fragebogen SF-36) Verträglichkeit Studienablauf : Baseline-Visite : * Sicherung der Diagnose idiopathische Infertilität und des eindeutigen Vorliegens eines Kinderwunsches * Dauer und bisher getroffene Maßnahmen * Kránkheits-und Medikamentenanamnese * grob klinische Untersuchung mit Ausschluss akuter Er- krankungen und Erkrankungen der Geschlechtsorgane * Vorliegen eines Spermiogramms aus den letzten beiden Monaten und Durchführung eines Spermiogramms bei der Baseline-Visite * negativer Schwangerschaftstest bei der Partnerin.

* Ausfüllen eines SF-36 Fragebogens durch beide Partner.

Danach erhielt das Paar das Nährstoffkonzentrat II, das von beiden täglich verzehrt werden sollte, Informationen über die Zubereitung und ein Tagebuch, in dem die tägliche Einnahme und die Kohabita- tionen dokumentiert wurden.

Kontrollen : Für den männlichen Partner fanden nach 2 und 3 Monaten Kon- trollen statt, bei denen ein Spermiogramm und eine grob klinische Untersuchung durchgeführt wurden.

Bei der Kontrolle nach 3 Monaten wurde auch die Partnerin einbe- rufen und ein Schwangerschaftstest bei ihr durchgeführt.

Beide Partner füllten wieder den Fragebogen SF-36 zur Lebensquali- tät aus.

Zu keinem Zeitpunkt wurden in dieser Pilotstudie invasive Untersu- chungen durchgeführt.

Ergebnisse : In die per-Protokoll-Analyse wurden alle Teilnehmer aufgenommen, für die alle Untersuchungen vorlagen und die das Nährstoffkon- zentrat II protokollgemäß eingenommen hatten, d. h. mindestens 80% der vorgesehenen Tagesdosen über 3 Monate.

Drop-out-Patienten Alle Patienten, die vor Ablauf von 2 Monaten aus der Studie ausschieden, d. h. für die kein Kontrollspermiogramm nach 2 Mona- ten vorlag, wurden entweder ersetzt oder nicht ausgewertet.

Teilnehmer, die nach Ablauf von 2 Monaten ausschieden, bei denen daher die Abschlusskontrolle nach 3 Monaten fehlte, waren für die Intention-to-Treat-Analyse vorgesehen sofern ein Spermio- gramm nach 2 Monaten vorlag.

Nach Durchsicht der Daten, stellte sich hierzu heraus, dass nur 2 Patienten diese Kriterien erfüllten. Da die Daten dieser Pati- enten sich nicht wesentlich von den Daten der übrigen Patienten unterschieden, wurde auf eine zusätzliche Intention-to-Treat- Analyse verzichtet und nur eine per-Protokoll-Analyse durchge- führt.

Die Datenanalyse wurde mit SPSS 9.0 durchgeführt.

Die Veränderungen zwischen Vorwert und der Abschlusskontrolle wurden mit dem Students t-Test für verbundene Stichproben über- prüft. Als Signifikanzniveau wurde p<0,05 festgelegt.

In diese Pilotstudie wurden insgesamt 34 Paare aufgenommen. Nach- dem 4 Paare nach der Baseline-Untersuchung nicht mehr zur Kon- trolle erschienen waren wurden sie im Laufe der Studie ersetzt, so dass die geplante Anzahl von 30 Paaren erreicht wurde. Davon waren 29 Paare nach den im Prüfplan definierten Kriterien per Protokoll auswertbar, 1 Paar konnte aufgrund von mangelnder Compliance nicht für die Auswertung herangezogen werden.

Die Anzahl der Tage, die zwischen Baseline-Kontrolle und Ab- schlussuntersuchung lag, betrug für diese 30 Teilnehmer im Mittel 93,63+/-7, 39 Tage.

Die Spermiogramm-und Lebensqualitäts-Untersuchungen erfolgten zu den vorgesehenen Zeitpunkten.

Beispiel 2 Spermiogramm 2. a) Spermienkonzentration (Millionen/ml) Tabelle 2 : Spermienkonzentration Mittlere Sperm/Konz Sperm/Konz Sperm/Konz Sperm/Konz Sperm/Konz Vorwert Baseline Vor Kontrolle 1 Kontrolle 2 N Gültig 28 29 29 29 29 Fehlend 1 0 0 0 0 Mittelwert 37, 107 27, 410 33,316 28,166 28,669 Median 14, 600 14, 000 18,300 15,600 16,000 SD 55, 433 30, 538 37,051 30, 083 31, 016 Minimum 0, 2 0, 4 0, 3 0, 2 0, 2 Maximum 230, 0 98, 4 139, 9 101, 2 103, 2 t-Test für gepaarte Stichproben : Vergleich der Veränderungen Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2 : n. s. (p=0,399) Die Spermienkonzentration (in Millionen/ml) nahm bei den 29 männ- lichen, zur Auswertung herangezogenen Studienteilnehmern von einem Mittelwert aus den beiden Untersuchungen vor Studienbeginn von 33,316 Millionen/ml auf 28,67 bei Studienende gering ab. Diese Ab- nahme war im t-Test mit p=0,399 nicht signifikant.

Auffallend war die große Streuung bei dieser Bestimmung. Das Mini- mum lag bei 1,0 Million/ml, das Maximum bei 230,0 Million/ml, die Standardabweichungen lagen über den Mittelwerten.

Tabelle 3 : Verbesserung der Spermienkonzentration um mindestens 20% : Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 21 72,4 72,4 72,4 ja 8 27,6 27, 6 100 Gesamt 29 100 100 Eine Verbesserung der Spermienkonzentration um mindestens 20% fand sich bei 8 der 29 Teilnehmer (27, 6%), bei 21 Männern wurde dieses Kriterium nicht erfüllt.

2. b) Spermienvitalität (%) Tabelle 4 : Spermienvitalität (%) Vitalität Vitalität Mittlere Vitalität Vitalität Vorwert Baseline Vitalität vor Kontrolle 1 Kontrolle 2 N Gültig 24 27 28 26 26 Fehlend 5 2 1 3 3 Mittelwert 59, 38 66,74 63,29 66, 88 66, 73 Median 59, 50 67,00 62,75 66, 00 65, 00 SD 13, 46 12,16 10, 71 11, 28 11, 66 Minimum 28 44 48 44 39 Maximum 81 87 87 85 83 t-Test für gepaarte Stichproben : Vergleich der Veränderungen Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2 : n. s.

(p=0, 373) Es wird eine leichte Zunahme beobachtet, die statistisch nicht signifikant ist.

Für die Beurteilung der Spermienvitalität lagen zu Studienbeginn Befunde für 28 Männer vor, bei Studienende wurden nur 26 Befunde für dieses Kriterium dokumentiert.

Die Spermienvitalität (gemessen in % vitaler Spermien an der Ge- samtspermienzahl) veränderte sich von einem Mittelwert vor Stu- dienbeginn von 63, 29+/-10, 71 auf 66,73+/-11, 66 % bei Studienende.

Diese Zunahme war mit p=0,373 nicht signifikant.

Tabelle 5 : Verbesserung um mindestens 20% (Vitalität) : Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 19 65,5 73,1 73,1 ja 7 24,1 26,9 100 Gesamt 26 89, 7 100 Fehlend System 3 10,3 Gesamt 29 100, 0 Eine Verbesserung der Spermienvitalität um mindestens 20% zeig- ten 7 der 26 Teilnehmer, für die diese Untersuchung bei Stu- dienende vorlag.

Tabelle 6 : Überprüfung auf Normalwerte (Vitalität) : 2 75 % Tab. 6a : Mittlerer Vorwert Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 24 82,8 85,7 85, 7 ja 4 13,8 14, 3 100, 0 Gesamt 28 96,6 100, 0 Fehlend System 1 34 Gesamt 29 100 0 Tab. 6b : Kontrolle 2 Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 18 62,1 69,2 69, 2 ja 8 27,6 30,8 100, 0 Gesamt 26 89,7 100,0 Fehlend System 3 10, 3 Gesamt29 100, 0 Die Überprüfung der Normwerte (2 75%) zeigte, dass die Spermienvi- talität zu Studienbeginn bei 4 von 28 Männern (13, 8%) normal war, bei Studienende wurde für 8 von 26 Teilnehmern (27, 6%) eine normale Spermienvitalität bestimmt.

Tabelle 7 : Kreuztabelle für Zusammenhänge zwischen Vor-und Nachwerten (Vitalität) Anzahl Vitalität > 75% nach nein ja Gesamt Vitalität > nein 16 6 22 75% vor ja 2 2 4 Gesamt 18 8 26 Für dieses Kriterium zeigte sich in der Kreuztabelle, dass vor und am Ende der Studie 16 Patienten den Normwert nicht erreich- ten. 2 Patienten, die vor Studienbeginn eine normale Spermienvi- talität gezeigt hatten, lagen am Studienende unter der Norm. Es fanden sich aber auch 6 Patienten, deren Spermienvitalität vor Studienbeginn unterhalb der Norm lag, die aber bei Studienende einen Befund im Normbereich zeigten.

2. c) Spermienmotilität Die Spermienmotilität wurde in 2 Gruppen ausgewertet. In der ersten Gruppe wurde die Motilität a=schnell bewertet. In der zwei- ten Gruppe wurden a=schnell und b=langsam zusammengefasst.

Tabelle 8 : Motilität a=schnell (%) Mittlere Motilität a Motilität a Motilität a Motilität a Motilität a Vorwert Baseline Vor Kontrolle 1 Kontrolle 2 N Gültig 28 29 29 28 29 Fehlend 1 0 0 1 0 Mittelwert 6, 29 7, 76 7, 48 9, 82 12, 10 Median 5, 00 6, 00 6, 50 7, 00 10, 00 SD 6,33 8,14 6,87 9,36 9,98 Minimum 0 0 0 0 0 Maximum 22 33 33 25 32 t-Test für gepaarte Stichproben : Vergleich der Veränderungen Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2 : p=0,018 Es wird eine Zunahme beobachtet, die mit p<0,05 statistisch si- gnifikant ist.

Es fand sich zu Beginn für die Spermienmotilität ein Mittelwert aus beiden Voruntersuchungen von 7,48+/-6, 87%. Dieser Wert ver- besserte sich am Studienende auf 12,10+/-9, 98%.

Der t-Test für gepaarte Stichproben erreichte mit p=0, 018 das Si- gnifikanzniveau, d. h. die Spermienmotilität wurde im Verlauf der 3-monatigen Einnahme von Nährstoffkonzentrat II signifikant ver- bessert.

Tabelle 9 : Verbesserung der Spermienmotilität um mindestens 20% : Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 15 51, 7 51,7 51,7 ja 14 48, 3 48, 3 100, 0 Gesamt 29 100, 0 100, 0 Eine Verbesserung der Spermienmotilität um mindestens 20% für das Motilitätskriterium a wurde für 14 der 29 Männer (48, 3%) festge- stellt.

Tabelle 10 : Überprüfung auf Normalwerte (Motilität a) : 2 25% Tab. 10a : Mittlerer Vorwert Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 28 96, 6 96,6 96,6 ja 1 3, 4 3, 4 100,0 Gesamt 29 100,0 100, 0 Tab. 10b : Kontrolle 2 Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 25 86, 2 86,2 86, 2 ja 4 13, 8 13, 8 100, 0 Gesamt 29 100, 0 100, 0 Die Überprüfung der Normalwerte für die Motilität a (=> 25 %) zeigte ebenfalls eine Verbesserung der Anzahl von Befunden im Normbereich. Vor Studienbeginn war die Spermienmotilität bei 1 von 29 Teilnehmern (3, 4%) normal, am Studienende bei 4 von 29 (13, 8%) Männern.

Tabelle 11 : Kreuztabelle für Zusammenhänge zwischen Vor-und Nachwerten (Motilität a) bezogen auf die Normgrenze.

Anzahl Motilität a > 25% nach nein ja Gesamt Motilität a nein 25 3 28 > 25% vor ja1 Gesamt25429 Für dieses Kriterium fand sich bei keinem Patienten eine Verschlechterung von einem zu Beginn normalen zu einem am Stu- dienende unterhalb der Norm liegenden Wert. Bei 5 Teilnehmern fand sich am Studienende eine Verbesserung von einem zu Beginn subnor- malen auf einen am Ende normalen Wert für die Motilität a.

Tabelle 12 : Motilität a+b Motilität a=schnell + b=langsam (%) Mittlere Motilität a+b Motilität a+b Motilität Motilität a+b Motilität a+b Vorwert Baseline a+b vor Kontrolle 1 Kontrolle 2 N Gültig 28 29 29 28 29 Fehlend 1 0 0 1 0 Mittelwert 28, 93 29, 55 29, 76 31, 39 34, 66 Median 31, 50 28, 00 27, 00 36, 50 33, 00 SD 13, 98 16, 69 14, 09 16,11 14,24 Minimum 1 5 6 3 4 Maximum 60 59 59 55 66 t-Test für gepaarte Stichproben : Vergleich der Veränderungen Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2 : p=0,027 Für diese 2 Beweglichkeitskriterien lag zu Beginn ein Mittelwert von 29,76+/-14, 09% vor. Dieser Wert stieg bei Kontrolle 2, d. h. am Ende der Studie auf 34, 66+/-14, 24% an.

Die Analyse im t-Test zeigte mit p=0,027 auch für die Ver- änderung dieser zwei Motilitätskriterien ein statistisch signi- fikantes Ergebnis im Sinne einer Verbesserung.

Tabelle 13 : Verbesserung der Motilität (a+b) um mindestens 20% : Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 17 58, 6 58, 6 58, 6 ja 12 41,4 41, 4 100,0 Gesamt 29 100, 0 100, 0 Das Kriterium einer mindestens 20% igen Verbesserung wurde für die Mobilitätskriterien a+b für 12 der 29 Spermiogramme erreicht.

Tabelle 14 : Überprüfung auf Normalwerte (Motilität a+b) : 2 50% Tab. 14a : Mittlerer Vorwert Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 27 93, 1 93, 1 93, 1 ja 2 6,9 6,9 100,0 Gesamt 29 100,0 100,0 Tab. 14b : Kontrolle 2 Gültige Kumulierte Häufigkeit Prozent Prozente Prozente Gültig nein 25 86, 2 86, 286, 2 ja 4 13, 8 13, 8 100, 0 Gesamt29100, 0 100, 0 Die Analyse der Normalwerte für a+b (=>50%) ergab, dass zu Stu- dienbeginn bei 2 von 29 Teilnehmern (6, 9%) Normalwerte vorlagen.

Diese Zahl erhöhte sich am Ende der Studie auf 4 von 29 Teilnehmern (13, 8%).

Tabelle 15 : Motilität d=unbeweglich (%) Mittlere Motilität d Motilität d Motilität d Motilität d Motilität d Vorwert Baseline Vor Kontrolle 1 Kontrolle 2 N Gültig 28 29 29 28 29 Fehlend 1 0 0 1 0 Mittelwert 49, 89 53, 14 51,24 52, 61 44, 31 Median 52, 50 51,00 51, 50 49, 00 40, 00 SD 13, 16 16, 20 13,02 17, 13 16, 55 Minimum 22 24 26 23 6 Maximum 70 89 76 97 91 t-Test für gepaarte Stichproben (Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2) : p=0, 005 Es wird eine statistisch signifikante Abnahme beobachtet.

Der Prozentsatz der Spermien, die als unbeweglich befundet wurden sank im Verlauf der Studie von einem mittleren Vorwert von 51,24+/- 13, 02% auf 44,31+/-16, 55 bei Kontrolle 2 am Studienende ab.

Die statistische Analyse dieser Veränderungen ergab mit p=0,005 im t-Test für gepaarte Stichproben eine signifikante Veränderung im Verlauf der Studie im Sinne einer Abnahme der unbeweglichen Spermi- en.

2. d) Analyse der erreichten Zielkriterien/Anzahl der Responder Wie im Prüfplan definiert, war das Ziel der Studie, die Frage zu beantworten, wie viele Studienteilnehmer bei mindestens einem der 4 Zielkriterien für das Spermiogramm unter der Einnahme des Nährstoffkonzentrats II eine Verbesserung von mindestens 20%, d. h. eine Response erreichen.

Diese Analyse ergab, dass in 21 von 29 Spermiogrammen (72, 4%) dieses Kriterium erfüllt wurde (die Motilität a+b) wurde nur als 1 Kriterium gewertet). Folgende Häufigkeiten wurden festgestellt : 12 mal 1 Kriterium verbessert 06 mal 2 Kriterien verbessert 03 mal 3 Kriterien verbessert 1. Spermienkonzentration : Hier kam es zu keiner signifikanten Verbesserung, es wurde aber bei 8 von 29 Männern eine Verbesserung um mindestens 20% gesehen.

2. Spermienvitalität : Die Veränderungen waren nicht signifikant.. 7 der 29 männlichen Teilnehmer zeigten eine Verbesserung von mindestens 20%.

3. Spermienmotilität : Dieses Kriterium zeigte eine signifikante Verbesserung (p=0,027).

12 von 29 Männern zeigten eine Steigerung der Motilität von mehr als 20%.

Bei zwei Partnerinnen von Männern mit idiopathischer Fertilität kam es während der Studie zu einer Schwangerschaft.

Beispiel 3 : Lebensqualität Für die Beurteilung der Lebensqualität wurde der Fragebogen SF-36 zur subjektiven Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensquali- tät eingesetzt. Der SF-36 beinhaltet acht Dimensionen (Subskalen), die aus den Antworten von jeweils zwei bis zehn Items (Fragen) ge- bildet werden. Die Kalkulation der Subskalen erfolgte entsprechend der Anleitungen im SF-36 Manual (M. Bullinger, I. Kirchberger, 1998). Die Skalen werden so berechnet, dass ein höherer Wert einem besseren Gesundheitszustand entspricht.

Beide Partner wurden bei der Baseline-Untersuchung, d. h. vor Stu- dienbeginn und bei Kontrolle 2 (nach 3 Monaten) aufgefordert, den Fragebogen jeweils vor ihrem Gespräch mit dem Arzt auszufüllen.

Die Auswertung wurde für die männlichen und weiblichen Partner getrennt durchgeführt und zusätzlich eine Auswertung für die Ge- samtgruppe vorgenommen.

Die Skalen wurden nur berechnet, wenn mindestens 50% der Items eines Fragebogens beantwortet waren.

Die Veränderungen der Skalen zwischen Baseline-Kontrolle und Kon- trolle 2 (Studienende) wurden innerhalb der Gruppen (männliche und weibliche Teilnehmer) mit dem Students t-Test verglichen. Der Test wurde zweiseitig durchgeführt und das Signifikanzniveau wurde mit p<0,05 festgelegt.

Für den Vergleich mit den Normalstichproben wurden die Angaben aus dem Buch von M. Bullinger, I. Kirchberger :"SF-36 Fragebogen zum Gesundheitszustand"herangezogen.

Es wurde bei allen Skalen eine leichte Verbesserung beobachtet, die in mehreren Analysen das Signifikanzniveau erreichte.

3. a) Körperliche Funktionsfähiqkeit (Items 3a-3i) Die körperliche Funktionsfähigkeit erfasst das Ausmaß, in dem der Gesundheitszustand, körperliche Aktivitäten wie Selbstversorgung, Gehen, Treppen steigen, Bücken, Heben und mittelschwere oder an- strengende Tätigkeiten beeinträchtigt werden. Diese Beurteilung verbesserte sich im Verlauf der Studie aufgrund der subjektiven Einschätzung bei den männlichen Teilnehmern signifikant (p=0,032).

Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass der Mittelwert mit 96,55 Punkten schon zu Beginn im Bereich des Mittelwerts einer Normalstichprobe dieser Altersgruppe (96,44 Punkte) lag, sich aber noch verbesserte.

Bei den Frauen und für die Gesamtgruppe wurden keine signifi- kanten Veränderungen gefunden. Bei den Frauen lag der Mittelwert zu Beginn mit 96,03 Punkten aber schon deutlich über dem Mittel- wert einer Normalstichprobe (91,03 Punkte).

3. b) Körperliche Rollenfunktion (Items 4a-4d) Die körperliche Rollenfunktion gibt das Ausmaß an, in dem der kör- perliche Gesundheitszustand die Arbeit oder andere tägliche Ak- tivitäten beeinflusst, z. B. weniger bewältigen als gewöhnlich, Einschränkungen der Art der Aktivitäten oder Schwierigkeiten, be- stimmte Aktivitäten auszuführen.

Die Beurteilung der körperlichen Rollenfunktion war weder bei den Männern, noch bei den Frauen und auch nicht für die Gesamtgruppe im Verlauf der Studie signifikant verändert. Es ergab sich le- diglich ein Trend zu einer höheren Punktezahl am Ende der Studie.

Die mittleren Ausgangswerte (93,10 Punkte) der Männer dieser Studie lagen aber über den Ausgangswerten einer Normstichprobe (91,43 Punkte), die Werte für die Frauen lagen mit 87,93 unter den Werten einer Normstichprobe (88,99 Punkte).

3. c) Körperliche Schmerzen (Items 7 und 8) Die Beurteilung körperlicher Schmerzen bzw. ihr Einfluss auf die normale Arbeit zeigte sowohl bei den männlichen Teilnehmern (p=0,028) als auch in der Gesamtgruppe (p=0,006) einen signifi- kanten Anstieg der Punktezahl im Sinne einer Verbesserung. Die Beurteilung in der Gruppe der Frauen zeigte keine Verbesserung.

Bei den Männern dieser Studie lag die Punktezahl zu Beginn (im Mittel 88,07) unter der einer Normalstichprobe (89, 64), nahm aber im Verlauf der Studie auf einen Mittelwert von 94,92+/-11, 27 Punkte zu.

3. d) Allgemeine Gesundheitswahrnehmuncr (Items 1 und lla-lld) Für die allgemeine Gesundheitswahrnehmung wurde die persönliche Beurteilung der Gesundheit, der aktuelle Gesundheitszustand, zu- künftige Erwartungen und die Widerstandsfähigkeit gegen Er- krankungen erfasst.

Diese Subskala verbesserte sich im Verlauf der Studie für Männer (p=0,013), für Frauen (p=0,007) und für die Gesamtgruppe (p=0,001) signifikant, obwohl die mittleren Ausgangswerte in dieser Studie sowohl bei den Männern (78,79) als auch bei Frauen (78,96) schon über den Werten einer Normalstichprobe für 31-bis 40-Jährige (76,54 bzw. 72,12) lagen.

3. e) Vitalität (Items 9a, 9e, 9q, 9i) Zur Vitalitätsbeurteilung wurde nach Energie und Schwung versus Müdigkeit und Erschöpfung gefragt.

Tabelle 16 : Männer ; Vitalität (Items 9a, 9e, 9g, 9i)/Soziale Funktionsfähigkeit (Items 6 und 10) Soziale Soziale Vitalität Vitalität Funktionsfähigkeit Funktionsfähigkeit Vor Nach Vor Nach N Gültig 29 28 29 23 Fehlend 0 1 0 Mittelwert 63, 7931 73, 0357 82, 3276 89, 7321 Median 65, 0000 80, 0000 87, 500o 100, 0000 SD 16, 2928 14, 9282 20, 7335 16, 6853 Minimum 30, 00 30, 00 25, 00 50, 00 Maximum 100, 00 95, 00 100, 00 100, 00 Perzentile 25 55, 0000 65, 0000 75, 0000 78, 1250 75 75, 0000 83, 7500 100, 0000 100, 0000 t-Test für gepaarte Stichproben : p=0, 008 p=0,026 Die subjektive Beurteilung der Vitalität zeigte bei den männlichen Teilnehmern einen Punkteanstieg, d. h. eine Erhöhung der Vitalität, der signifikant war (p=0,008).

Interessant war, dass die Vitalität der männlichen Studienteil- nehmer zu Studienbeginn mit im Mittel 63,79 Punkten deutlich un- ter dem Mittelwert einer Normstichprobe (68,53) lag. Die Vitalitätsbeurteilung der Frauen ergab keine signifikante Ver- besserung, während die Vitalitätsveränderung der Gesamtgruppe mit p=0,001 signifikant war.

3. f) Soziale Funktionsfähiakeit (Items 6 und 10) Die Fragen zur sozialen Funktionsfähigkeit beurteilten das Aus- maß, in dem die körperliche Gesundheit oder emotionale Probleme normale soziale Aktivitäten beeinträchtigten.

Die Auswertung der Fragebögen zeigte, dass auch die soziale Funktionsfähigkeit für die männlichen Teilnehmer und für die Ge- samtgruppe signifikant besser beurteilt wurde (p=0,026 bzw. p=0, 008).

Auch für diese Subskala lag der mittlere Ausgangswert für die Männer mit 82,33 Punkten deutlich unter dem einer Normstichprobe (92,10) für 31-40-jährige Männer. Am Ende der Studie wurde mit einem Mittelwert von 89,73 Punkten dieser Normwert fast erreicht.

3. g) Emotionale Rollenfunktion (Items 5a bis 5c) Die Subskala emotionale Rollenfunktion beurteilt das Ausmaß, in dem emotionale Probleme die Arbeit oder andere tägliche Aktivitä- ten beeinträchtigen.

Weder bei den Männern noch bei den Frauen fand sich bei getrennter Betrachtung der Beurteilung der emotionalen Rollenfunktion eine signifikante Verbesserung. Dagegen wurde für die Gesamtgruppe ein signifikantes Ergebnis erreicht (p=0, 042).

3. h) Psychisches Wohlbefinden (Items 9b-9d, 9f, 9h) Für das psychische Wohlbefinden wurden die allgemeine psychische Gesundheit, Depression, Angst, emotionale und verhaltensbezogene Kontrolle und allgemeine positive Gestimmtheit beurteilt.

Der Anstieg der Punktezahl bei den männlichen Teilnehmern von im Mittel 76,86 zu Beginn auf im Mittel 83, 86 am Ende der Studie war signifikant (p=0,015). Die Ausgangswerte für die männlichen Teil- nehmer lagen für dieses Kriterium schon zu Beginn im Bereich einer männlichen Normalstichprobe (77,06 Punkte), zeigten aber trotzdem eine Verbesserung.

Bei den Frauen fand sich keine signifikante Veränderung. Dagegen waren die Veränderungen auch für die Gesamtgruppe signifikant (p=0,003) im Sinne einer Verbesserung des psychischen Wohlbe- findens.

3. i) Standardisierte Summenskalen 3. i. 1. Körperliche Summenskala Der t-Test für die Gesamtgruppe (n=58 vor Beginn, n=55 bei Studienende) zeigte eine signifikante Verbesserung (p=0,035) für die körperliche Summenskala.

3. i. 2. Psychische Summenskala Die psychische Summenskala zeigte ein ähnliches Verhalten wie die körperliche Summenskala. Hier waren aber die Ergebnisse für die männlichen Teilnehmer (p=0,037) und für die Gesamtgruppe (p=0,011) am Ende der Studie signifikant besser, während die Veränderung der Punktezahl für die weiblichen Teilnehmer im t-Test nicht signifi- kant war.

Beispiel 4 : 4. Verträglichkeit Zur Kontrolle der Sicherheit wurden Gewichtskontrollen durchge- führt und die Vitalzeichen Blutdruck und Herzfrequenz gemessen. Es zeigten sich keine bzw. nur geringfügige Veränderungen. Die klinische Untersuchung war im Verlauf der Studie (Kontrolle 1 nach 2 Monaten) und bei Studienende nach 3 Monaten bei allen Stu- dienteilnehmern normal.

4. a. Subjektive Begleiterscheinungen/Begleiterkrankungen Die während der Einnahme des Nährstoffkonzentrats beobachteten subjektiven Beschwerden wurden in den Tagebüchern dokumentiert und nach Art und Häufigkeiten dargestellt.

Angaben zur subjektiven Verträglichkeit fanden sich für insge- samt 11 Paare, wobei Mehrfachnennungen vorkamen.

Dabei standen Magen-Darm-Beschwerden mit 15 Angaben, davon 6 mal Übelkeit bei den 30 männlichen Teilnehmern eindeutig im Vorder- grund. Die Dauer dieser Beschwerden lag zwischen 1 und 11 Tagen.

Von den weiblichen Teilnehmern wurden gastrointestinale Beschwerden nur zwei Mal dokumentiert, die Dauer lag hier zwi- schen 1 und 3 Tagen.

Je einmal wurden Kopfschmerzen und Schlafstörung dokumentiert, die Dauer betrug jeweils nur einen Tag.

2 Paare gaben"krank"in ihrem Tagebuch an, wobei diese Er- krankungen nicht auf die Einnahme von Nährstoffkonzentrat II zu- rückzuführen waren.

In den Fig. 1 bis 3 sind die Ergebnisse der Beurteilung der Lebensqualität dargestellt, wobei in Fig. 1 die Ergebnisse der männlichen Patienten, in Fig. 2 die Ergebnisse der weiblichen Patienten und in Fig. 3 die Ergebnisse aller Patienten gezeigt sind. In diesen Figuren steht B für Baseline und K für Kontrolle.

Zusammenfassung-SF-36 Skalen-Profile : KÖFU = Körperliche Funktionsfähigkeit KÖRO = Körperliche Rollenfunktion SCHM = Körperliche Schmerzen AGES = Allgemeine Gesundheitswahrnehmung VITA = Vitalität SOFU = Soziale Funktionsfähigkeit EMRO = Emotionale Rollenfunktion PSYCH = Psychisches Wohlbefinden Fig. 1 : Signifikante Veränderungen zwischen Baseline und Kontrolle 2 : *p<0,05 **p<0,01 Fig. 2 : Signifikante Veränderungen zwischen Baseline und Kontrolle 2 : *p<0,05 **p<0, 01 Fig. 3 : Signifikante Veränderungen zwischen Baseline und Kontrolle 2 : *p<0,05 **p<0,01 ***p=0,001