Beschreibung Verwendung von hydroxypyridon-haltigen Puderzubereitungen zur Behandlung von Unterschenkel-und Druckgeschwüren Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von einer Puderzubereitung, enthaltend Hydroxypyridone zur Behandlung von Unterschenkelgeschwüren (Ulcus cruris) und Druckgeschwüren (Dekubitalulzera).

Die Diagnose von Unterschenkelgeschwüren (Ulcus cruris) ist ein Sammelbegriff, hinter dem sich Ulzera verschiedener Genese verbergen (Phlebologie (1996) ; 25 : 254-258).

In Deutschland sind etwa 1,6 Millionen Menschen von schlecht heilenden Unterschenkelgeschwüren betroffen. Voraussetzung einer effektiven Wundbehandlung des Ulcus cruris ist es, die möglichen Ursachen für die Entstehung des Defektes zu erkennen. Global kann man sagen, daß eine gestörte Durchblutung der Gefäße des Unterschenkel vorliegt. Die daraus resultierende Unterversorgung des Gewebes mit Sauerstoff hat Läsionen, Gewebsverlust und schließlich Nekrotisierung und Ausweitung des Defektes zur Folge. Infektionen mit Bakterien und Pilzen besiedeln die betroffenen Hautareale und tragen neben der Vergrößerung der Wunde auch zur Bildung eines übelriechenden Sekretes bei.

Die Therapie des Ulcus cruris besteht aus einer Doppelstrategie aus lokaler Wundbehandlung sowie aus der Beseitigung der Ursachen der Ulzeration. Zu dieser kann die Kompressionstherapie bei einem durch chronische venöse Hypertonie bedingten Ulkus ebenso wie die Sanierung der arteriellen Strombahn bei einem arteriellen Ulcus cruris gehören.

Grundsätzlich ist bei der Lokaltherapie eines Ulkus stets zu beachten, daß eine Polypragmasie in der Anwendung der Mittel möglichst vermieden wird, da Ulkus Patienten oft multivalente Kontaktallergien, insbesondere auf Inhaltsstoffe der von Ihnen zum Teil jahrelang angewandten Lokaltherapie haben. Die Lokaltherapeutika sollten daher in ihrer Zusammensetzung so einfach wie möglich sein und die Anzahl der verwendeten Substanzen so gering wie möglich gehalten werden.

In der lokalen Ulkustherapie sind heutzutage 2 Behandlungsmethoden akzeptiert, nämlich eine phasenadaptierte und eine phasenübergreifende Wundbehandlung.

Diese Therapiekonzepte beziehen sich auf die 3 Phasen der Wundheilung, die wie folgt ablaufen : * Exsudationsphase (häufig ausgelöst durch eine Superinfektion des Ulkus) w Granulationsphase Epithelisierungsphase Die phasenadaptierte Wundheilung entspricht der konventionellen, altherge- brachten Therapie, muß ständig verändert werden und ist aufwendig, aber preiswert. Die phasenübergreifende Therapie, die sich moderner Wunddressings bedient, mit denen während aller 3 Phasen auf die gleiche Weise behandelt werden kann, ist wesentlich einfacher zu handhaben, aber auch wesentlich teurer. Beide Therapieverfahren sind im therapeutischen Effekt miteinander vergleichbar.

Die phasenadaptierte Wundbehandlung greift in die 3 Wundheilungsphasen wie folgt ein : Reinigung * Granulationsförderung * Förderung der Epithelisierung durch Austrocknen Ziel der Reinigung ist die Herstellung eines sauberen Wundgrundes. Dazu müssen zunächst Salbenreste und Krusten beseitigt und eventuell vorhandene Nekrosen abgetragen werden. Letzteres geschieht am besten mit dem scharfen Löffel und mit Pinzette und Schere. Zusätzlich kann man enzymatische Salben verwenden, die vorzugsweise denaturiertes Protein abbauen. Sie enthalten Stoffe wie Trypsin, Chymotrypsin, Kollagenase, Fibrolysin, Streptokinase etc. Die Ulkusumgebung sollte dabei immer durch Auftragen von harter Zinkpaste geschützt werden. Parallel hierzu erfolgt die regelmäßige Desinfektion z. B. mit Kaliumpermanganat-oder Rivanol-Bädern.

Auf die Anwendung lokaler Antibiotika sollte verzichtet werden, da zum einen die Resistenzentwicklung, zum anderen die Sensibilisierungsrate hoch ist.

Die Granulation wird durch mechanische Reizung angeregt. Deshalb ist heute noch die Curettage mit dem scharfen Löffel ein sehr erfolgreiches Mittel. Etwas milder kann man den Wundgrund mit Seesand, Kristallzucker oder Dextranpuder reizen.

Auch hypertone Traubenzucker-und Natriumchloridlösungen sind granulationsfördernd. Die früher üblichen Behandlungen mit Salben, Farbstoffen und Mineralölraffinaden werden heute nicht mehr empfohlen, da sie nicht selten bei längerer Anwendung zu Kontaktallergien führen.

In der Epithelisierungsphase soll das empfindliche neugebildete Gewebe geschützt und die Epithelisierung gefördert werden. Die Epithelisierung setzt ein, wenn das Granulationsgewebe das obere Hautniveau erreicht hat. Als epithelisierungsfördernde Wundauflage eignen sich eine Reihe von Präparate, so z. B. Hydrogele, Hydrokolloide, Schaumstoffkompressen und Gazegitter. Auch kann die Transplantation von Spalthaut vorgenommen werden.

Bei der phasenübergreifenden Wundbehandlung werden z. B. trockene Wundauflagen und Gele (Xerodressing und Xerogel) sowie hydrokolloidale Wundauflagen (Hydrokolloiddressings) verwendet. Sie entfalten in jeder Phase ihre Wirkung und können als Monotherapie zur Behandlung des Ulcus cruris eingesetzt werden. Zu ihren Eigenschaften gehören die Exsudatretention, die Ulkusreinigung sowie die Förderung der Granulation und Epithelisierung.

Nach Publikationen aus England, Dänemark, Kanada, Schweden, Südafrika und den USA hatten 1 bis 11 % aller Patienten in Krankenhäusern Dekubitalulzera : Ursache hierfür sind die steigende Lebenserwartung, die Zunahme gefährdeter Patienten sowie die Tatsache, daß immer mehr schwerstkranke und schwerverletzte Patienten überleben. Hinzu kommen der wachsende Mangel an Pflegekräften und deren ständige Überlastung.

Ein längere Zeit anhaltender Druck auf die Haut mit einer Störung der Mikrozirkulation ist der wichtigste Faktor, der zu einem Dekubitus führt (National Pressure Ulcer Advisory Panel (1989)). Eine wichtige Rolle spielen auch Scherkräfte, die auf die Haut und das darunterliegende Gewebe einwirken, sowie Reibung und Feuchtigkeit. Je unbeweglicher ein Patient ist, desto anhaltender wird die Haut an der gleichen Stelle belastet. In Rückenlage ist dies vor allem die Hautregion über dem Kreuzbein. Besonders gefährdet für Dekubitus sind daher ältere Patienten, die immobil sind, deren Durchblutung gestört ist oder die an neurologischen Störungen leiden. Neben einer Druckentlastung der betroffenen Hautareale erfolgt die Lokalbehandlung von Dekubitalulzera grundsätzlich in der gleichen Weise wie die von Unterschenkelgeschwüren.

Es wurde nun gefunden, daß Puderzubereitungen von Hydroxypyridonderivaten bestens zur einfachen und kostengünstigen phasenübergreifenden Lokaltherapie von Unterschenkel-und Druckgeschwüren geeignet sind. Dieser Befund ist insofern überraschend, als hydroxypyridon-haltige Zubereitungen bislang ausschließlich als antimikrobielle Mittel Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Puder und mindestens einer Verbindung der Formel I worin R', R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R4 einen gesättigten Kohlen- wasserstoffrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel II bedeutet, wobei X S oder O bedeutet, Y Wasserstoffatom oder bis zu 2 Halogenatome wie Chlor und/oder Brom bedeutet, Z eine Einfachbindung oder die zweiwertigen Reste 0, S,-CR2-, worin R Wasserstoffatom oder C1-C4-Alkyl bedeutet, oder andere zweiwertige Reste mit 2-10 kettenförmig verknüpften C-und gegebenenfalls 0-und/oder S- Atomen, wobei-wenn die Reste 2 oder mehr 0-und/oder S-Atome enthalten- letztere durch mindestens 2 C-Atome voneinander getrennt sein müssen und wobei 2 benachbarte C-Atome auch durch eine Doppelbindung miteinander ver- knüpft sein können und die freien Valenzen der C-Atome durch H und/oder Cl- C4 Alkylgruppen abgesättigt sind, bedeutet, Ar ein aromatisches Ringsystem mit bis zu zwei Ringen, das durch bis zu drei Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, C,-C4-Alkyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein kann, bedeutet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Unterschenkelgeschwüren und/oder Dekubitalulzera.

Der Begriff"gesättigten Kohlenwasserstoffrest"bedeutet, daß der Rest geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann und keine aliphatischen Mehrfachbindungen enthält. Beispiele für den Rest R4sind Hexyl, Heptyl, Octyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

In der Verbindung der Formel I ist die Bedeutung für den Kohlenwasserstoffrest R4 bevorzugt ein (C6-C8)-Alkyl oder Cyclohexyl, der auch über eine Methylen-oder Ethylengruppe an den Pyridonring gebunden sein oder einen Endomethylgruppe enthalten kann. R4 kann auch einen aromatischen Rest darstellen, der jedoch vorzugsweise über wenigstens ein aliphatisches C-Atom an den Pyridonrest gebunden ist.

In den Resten"Z"sind die C-Kettenglieder vorzugsweise CH2-Gruppen. Wenn die CH2-Gruppen durch (C,-C4)-Alkylgruppen substituiert sind, sind CH3 und C2H5 bevorzugte Substituenten.

Beispielhafte Reste"Z"sind : -O-,-S-,-CH2-,-(CH2) m-(m=2-10),-C(CH2) m-(m=2-10),-C (CH3) 2-,-CH20-, OCH2-,-CH2S-,-SCH2-, -SCH (C2H5)-,-CH=CH-CH20-,-OCH2CH=CHCH20-,-OCH2CH20-, -OCH2CH2CH20-,-SCH2CH2CH2S-,-SCH2CH2CH2CH20-, -SCH2CH20CH2CH20-,-SCH2CH20CH2CH20CH2CH2S-, oder -SCH2C (CH3) 2CH2S-.

Der Rest"S"bedeutet Schwefelatom, der Rest"O"bedeutet Sauerstoffatom. Der Begriff"Ar"bedeutet Phenyl und kondensierte Systeme wie Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Indenyl, sowie isolierte Systeme wie solche, die sich vom Biphenyl, Diphenylalkanen, Diphenylethern und Diphenylthioethern ableiten. Der Begriff"Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen"steht für Reste wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tertiär-Butyl.

Wichtige Vertreter der durch die Formel I charakterisierten Verbindungsklasse sind : 6- [4- (4-Chtor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-4-methyl-2-pyrido n ; 6- [4- (2, 4-Dichlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-4-methyl-2-pyrid on ; 6-(Biphenylyl4-oxy-methyl)-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridon(Biph enylyl4-oxy-methyl)-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridon ; 6- (4-Benzyl-phenoxymethyl)-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridon ; 6- [4- (2, 4-Dichlorbenzyloxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-4-methyl-2-pyri don ; 6- [4- (4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-3, 4-dimethyl-2-pyridon ; 6- [4- (2, 4-Dichlor-benzyl)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-3, 4-dimethyl-2-pyridon ; 6- [4- (Cinnamyloxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-4-methyl-2-pyridon ; 1-Hydroxy-4-methyl-6- [4- (4-trifluormethyl-phenoxy)-phenoxymethyl]-2-pyridon ; 1-Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyridon ; 1-Hydroxy-4-methyl-6- (2,4,4-trimethylpentyl)-2-pyridon, 1-Hydroxy-4-methyl-6-n-hexyl,-6-iso-hexyl-, 6-n-heptyl-oder-6-iso-heptyl-2- pyridon, 1-Hydroxy-4-methyl-6-octyl-oder-6-iso-octyl-2-pyridon, insbesondere 1- Hydroxy4-methyl-6-cyclohexylmethyl-oder-6-cyclohexylethyl-2- pyridon, wobei der Cyclohexylrest jeweils auch einen Methylrest tragen kann, 1-Hydroxy-4-methyl-6- (2-bicyclo [2,2,1] heptyl)-2-pyridon, 1-Hydroxy-3,4-dimethyl-6- benzyl-oder-6-dimethylbenzyl-2-pyridon oder 1-Hydroxy4-methyl-6-(ß-phenyl- ethyl-2-pyridon.

Die oben genannten Verbindungen der Formel I können sowohl in freier Form als auch als Salze eingesetzt werden, die Verwendung in freier Form ist bevorzugt.

Die in den Zubereitungen einzusetzenden Wirkstoffe der Verbindung der Formel I können beispielsweise nach Verfahren gemäß US 2 540 218 oder US 4 797 409 hergestellt werden.

Für den erfindungsgemäßen Einsatz der genannten Verbindungen kommen insbesondere Puderzubereitungen in Betracht.

In den erfindungsgemäßen Zubereitungen wird der Wirkstoff in Mengen einge- arbeitet, die üblicherweise zwischen etwa 0,05 und etwa 5 %, vorzugsweise zwischen 0,1 und 1 % liegen.

Mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln faßt sich bei der Lokalbehandlung von Unterschenkelgeschwüren und Dekubitalulzera eine durchgreifende Heilung erzielen.

Als Pudergrundlage kommen native Substanzen wie Saccharose, Lactose, Gelatine, Pektin, Karrageen, Agar, Tragant und Alginate, halbsynthetische Pudergrundlagen wie Celluloseether, Stärke-, Dextran-und Pektinderivate sowie vollsynthetische Substanzen wie Polyvinylpyrrolidone in Frage. Besonders geeignet sind modifizierte Stärketypen. Sie werden in Mengen von 95,0 bis 99,4 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile Endprodukt eingesetzt.

Als weiteres Hilfsmittel für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eignet sich hochdisperses Siliciumdioxid zur Verbesserung der Fließ-und Streufähigkeit.

Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Mischung der einzelnen Komponenten und einer-soweit erforderlich-der jeweiligen Zubereitung angepaßten Weiterverarbeitung.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch nicht auf diese beschränkt. Soweit nicht anderes vermerkt, sind die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1 Eine erfindungsgemäße Zubereitung weist folgende Zusammensetzung auf : 6-Cyclohexyl-1-hydroxy-4-methyl-2 (1 H)-pyridon, 2-Aminoethanolsatz 1,00 g Hochdisperses Siliciumdioxid 0,01 g Modifizierte Maisstärke, phosphatiert 98,99 g Beispiel 2 Eine erfindungsgemäße Zubereitung weist folgende Zusammensetzung auf : 1-Hydroxy-4-methyl-6- (2,4,4-trimethylpentyl)-2 (1 H) pyridon 0,50 g Saccharose 99,50 g Beispiel 3 Eine erfindungsgemäße Zubereitung weist folgende Zusammensetzung auf : <BR> <BR> 6- [4- (4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1-hydroxy-4-methyl- 0,25 g 2(1 H)-pyridon Lactose 99,75 g Beispiel 4 Wirksamkeitsprüfung In einer klinischen Studie an Patienten mit schlecht heilenden Unterschenkel- geschwüren konnte gezeigt werden, daß nach einer Behandlungszeit von 6 Wochen mit der erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Beispiel 1 die Ulkusfläche um 80 % abnahm. Im Vergleich dazu verringerte sich die Größe der Wunde nach Standardtherapie (Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Natriumchloridlösung) nur um 30 %.