Es sind Versuche bekannt, lichtempfindliche Wirkstoffe, welche UV-A- und UV-B-Strahlen absorbieren und üblicherweise in Sonnencremes einzusetzen, wie von Briscart & Plaizier-Vercammen (Proc. 2"d World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, APGI/APV, 1998, 1231-1232) beschrieben.

Ferner ist bekannt, mit lichtempfindlichen Wirkstoffen versehene trans- dermale therapeutische Systeme mittels optisch auffallenden alumini- sierten oder lackierten Abdeckfolien als Rückschicht des TTS zu schüt- zen. Die DE-A1-19912623 beschreibt ein Verfahren zum Schutz thera- peutischer Zubereitungen, Systeme oder deren Bestandteile, wobei ein jeweils spezifischer Schutz gegen Abbau durch schädliche Faktoren, wie Luftsauerstoff, Wasser und/oder Licht realisiert werden soll. Es werden elektromagnetische Wellen absorbierende bzw. reflektierende Lichtschutzsubstanzen verwendet, wobei Absorptions-bzw. Reflexions- mittel eingesetzt werden, deren Absorptions-bzw. Reflexionsspektrum denjenigen Wellenlängenbereich umfasst, der für die Instabilität des lichtempfindlichen Stoffes bzw. seiner Bestandteile verantwortlich ist.

Als Abdeckfolie werden hier u. a. eingefärbte Kunststofffolien verwen- det, am Beispiel vom 1,4-Dihydopyridinderivat Lacidipin aufgezeigt.

Die Einfärbung von hochflexiblen Kunststofffolien erweist sich als schwierig und bietet durch häufig auftretende Risse in der Farbschicht der Kunststofffolie keinen zuverlässigen Lichtschutz.

Ferner sind aus DE-C1-10053375 transdermale therapeutische Systeme (TTS) bekannt, die aus einer wirkstoffhaltigen Polymermatrix und einer Rückschicht bestehen, wobei Polymermatrix und Rückschicht fest ver- bunden sind bzw. ein Laminat bilden und sowohl die Polymermatrix als auch die Rückschicht eine im UV-Bereich absorbierende, farblose Sub- stanz enthalten, die keine eigene pharmakologische Wirkung aufweist.

Nachteilig an dieser Lösung ist, - dass in der Polymermatrix gegebenenfalls durch Wechselwirkung der im UV-Bereich absorbierenden farblosen Substanz mit dem Wirkstoff eine nicht erwünschte Beeinflussung der Stabilität des TTS zu verzeichnen ist, - dass durch die feste Verbindung zwischen Polymermatrix und wirk- stoffdurchlässiger Rückschicht eine hohe unzulässige Diffusion von Wirkstoff aus der Polymermatrix in die Rückschicht erfolgen kann, hauptsächlichst bei Rückschichten aus Polypropylen, Polyethylen o- der Polyurethan und schliesslich auf der Oberseite der Rück- schicht/Abdeckfolie austreten oder auskristallisieren kann, - dass durch direkten Hautkontakt mit den im UV-Bereich absorbie- renden Substanzen, welche sich in der Rückschicht/Abdeckfolie be- finden, Irritationen der Haut hervorgerufen werden können.

Aufgabe der Erfindung ist deshalb, eine mit einem lichtempfindlichen Wirkstoff versehene transdermal zu applizierende Arzneistoffzuberei- tung bereitzustellen, welche eine hohe Stabilität ohne die vorher ge- nannten Nachteile realisiert.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeu- tisches System (TTS), bestehend aus einer Rückschicht, mindestens einer wirkstoffhaltigen Matrix und wahlweise einer Abziehfolie sowie enthaltend einen UV-Absorber gelöst, wobei zwischen der Rückschicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirkstoffhalti- gen Matrix mindestens eine UV-Absorber enthaltende Klebschicht vor- gesehen ist und zwischen der den UV-Absorber enthaltenden Kleb- schicht und der der Hautoberfläche am weitesten abgewendeten wirk-

stoffhaltigen Matrix mindestens eine Trennschicht enthalten ist, die wirkstoffundurchlässig und für den UV-Absorber undurchlässig ist.

Erfindungsgemäß kann das transdermale therapeutische System von der hautabgewandten Seite her die Schichtenabfolge Rückschicht, UV- absorberhaltige Klebschicht, Trennschicht und schließlich eine ein-o- der zweischichtige wirkstoffhaltige Matrix aufweisen, deren haftkleben- de Oberfläche mit einer abziehbaren Schutzfolie abgedeckt ist.

Ferner kann erfindungsgemäß bei dem transdermalen therapeutischen System die Trennschicht eine Schichtdicke von 4 bis 23 pm, vorzugs- weise von 4 bis 10 pm, aufweisen und aus einem Barrierepolymer be- stehen. Als Barrierepolymere eignen sich Polyethylenterephthalat, Po- lyacrylnitril, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid oder dessen Copoly- mere oder Kolaminate. Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann die Matrix selbstklebend ausgeführt sein und keine die Wirkstofffreisetzung steuernde Membran aufweisen, so- wie im wesentlichen aus Polymeren bestehen, die aus der Gruppe Po- lyisobutylen, Polybuten, Polyacrylat, Polydimethylsiloxan, Styrol- Isopren-Blockpolymerisat oder Polyisopren ausgewählt sind. Das Flä- chengewicht der Matrix kann erfindungsgemäß 30 bis 150 g/m2, vor- zugsweise 50 bis 120 g/m2, besonders bevorzugt etwa 100 g/m2 betra- gen.

Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann die Rückschicht eine transparente Folie aus der Gruppe Polypro- pylen, Polyethylen, Polyurethan, Polyester, Ethylen-Vinylacetat- Copolymer oder Polyethylenterephthalat oder deren Mischungen sein und kann wirkstoffdurchlässig sein.

Ferner kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeuti- schen System in der Klebschicht der UV-Absorber in einer Konzentra- tion von 0,5 bis 10 % (m/m), vorzugsweise 1,0 bis 5,0 % (m/m), beson- ders bevorzugt 2,0 bis 4,0 % (m/m) in gelöster Form vorliegen, die Klebschicht selbstklebend ausgeführt sein und im wesentlichen aus Polymeren bestehen, die aus der Gruppe Polyisobutylen, Polybuten,

Polyacrylat, Polydimethylsiloxan, Styrol-Isopren-Blockpolymerisat oder Polyisopren ausgewählt sind. Ferner kann die Klebschicht ein Flächen- gewicht von 5 bis 50 g/m2, vorzugsweise 20 bis 30 g/m2 besitzen.

Auch kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System die Klebschicht ausschließlich den/die UV-Absorber aufweisen, wobei diese farblos oder gelblich sein können.

Weiterhin kann bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeuti- schen System die Klebschicht einen UV-Absorbergehalt aus einem Gemisch von zwei oder mehreren im UV-Bereich absorbierenden Sub- stanzen aufweisen, wobei der/die UV-Absorber aus der Gruppe p- Aminobenzoesäure, Aminobenzoesäurederivat, vorzugsweise 4- Dimethylaminobenzoesäure-2-ethyl-hexylester und/oder 4-Bis- (polyethoxyl) aminobenzoesäure-polyethoxyethylester, Zimtsäu- re, Zimtsäure-Derivate, vorzugsweise 4-Methoxylzimt-säureisoamylester und/oder 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexyl-ester, 3-Benzylidenbornan- 2-on, Benzylidenbornan-2-on-Derivate, vorzugsweise 3- (4')- <BR> <BR> <BR> <BR> iVlethylbenzylinden-bornan-2-on, 3- (4-Sulfon) benzylidenbornan-2-on und/oder 3- (4'-Trimethyl-ammonium) benzylidenbornan-2-on- methylsulfat, Salicylsäurederivat, vorzugsweise 4- Isopropylbenzylsalicylat, Salicysäure-2-ethylheä ; ylester, und/oder 3, 3, 5-Trimethyl-cyclohexylsalicylat, Benzotriazole, vorzugsweise 2- (5- chloro-2H-benzotriazole-2-yl)-6- (1, 1-dimethylethyl)-4-methyl-phenol, 2, 4, 6'-Trianilin-p- (carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxy)-1, 3, 5-triazin, 3-Imidazol- 4-yl-acrylsäure, 3-Imidazol-4-yl-. 3-Imidazol-4-yl-acrylsäure-Ester, 2- Phenylenbenzimidazol-5-sulfonsäure und/oder ihre K-, Na-und Trietha- nolamin (=TEA)-Salze, 2-Cyan-3, 3-diphenylacrylsäure, Terephthaloyli- den-di-campher-sulfonsäure, Butylmethoxy-dibenzoyl-methan, Ben- zophenon und/oder Benzophenon-Derivate, vorzugsweise Benzophe- non-3 und/oder Benzophenon-4 ausgewählt sein kann/können. Ferner kann/können der/die UV-Absorber farblos oder gelblich sein.

Weiterhin kann das erfindungsgemäße transdermalen therapeutischen System transparent oder schwach opak sein.

Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann als pharmazeutischer Wirkstoff mindestens ein Hormon wirksam werden und Gestagen/e, vorzugsweise Gestoden oder Levonorgestrel, sein.

Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System besitzt ge- gegenüber herkömmlichen Systemen mit lichtempfindlichen Wirkstoff- gehalt folgende Vorteile : - Indem man die Dicke der den UV-Absorber enthaltene Schicht oder die Konzentration des UV-Absorbers in derselben variiert, kann der gewünschte UV-Schutz genau eingestellt werden. Dies ist ein we- sentlicher Vorteil gegenüber der Verwendung herkömmlicher TTS mit eingearbeitetem UV-Schutz.

- Ein Kontakt zwischen dem UV-Absorber mit dem Wirkstoff bzw. den Wirkstoffen in der wirkstoffhaltigen Matrix wird ausgeschlossen, so dass weder der UV-Absorber noch dessen Abbauprodukte, die unter Lichteinfluss entstehen können, mit dem bzw. den Wirkstoffen rea- gieren können.

- Wird eine Abdeckfolie verwendet, die wirkstoffdurchlässig ist, so kann die Diffusion von Wirkstoff bei der Lagerung des Systems un- zulässig hohe Werte erreichen, sodass Wirkstoff auf der Oberseite der Abdeckfolie austreten oder auskristallisieren kann. Diesen Effekt kann man beispielsweise bei Abdeckfolien aus Polypropylen, Poly- ethylen oder Polyurethan beobachten. Die erfindungsgemäß vorge- sehene Trennschicht zwischen der Schicht mit UV-Absorber und der wirkstoffhaltigen Schicht stellt nun eine Barriere gegen einen Wirk- stoffverlust durch Diffusion durch die Abdeckfolie dar.

Außerdem kann ein Hautkontakt mit UV-Absorbern und damit eine mög- liche Hautirritation vermieden werden.

Die Erfindung und ihre vorteilhaften Eigenschaften werden durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Es wurden zwei Formulierungen eines lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene hergestellt. Formulierung I enthält eine Klebeschicht und eine Trennschicht, wobei die Klebeschicht 3Gew. % einer UV-absorbierende Substanz enthält.

Formulierung II enthält keine Klebeschicht und Trennschicht und dient als Vergleichsformulierung. Beide Formulierungen enthalten eine wirk- stoffhaltige Matrix mit einem lichtempfindlichem Gestagen und wurden mit einer Rückschicht aus Polyethylen ausgestattet, wodurch jeweils ein TTS erhalten wird.

Die Formulierung I hat folgende Zusammensetzung : 1. wirkstoffhaltige Matrix : - 1, 9 % Gestagen -98, 1 % Polyisobutylen basierendes Klebemittel 2. Klebeschicht : - 3 % TinuvinX 326 - 97 % Polyisobutylen basierendes Klebemittel Tinuvin@326 (Fa. CIBA, Lampertheim) ist ein UV-Absorber der Hydro- xyphenylbenzotriazol-Klasse.

Zur Untersuchung der Lichtschutzwirkung wurden beide Formulierungen mit Licht mit einem UV-Spektrum von 300-800 nm über eine Dauer von bis zu 14h bestrahlt. Als Strahlungsquelle wurde eine Xenon-Lampe verwendet. Zwischen der Strahlungsquelle und den zu bestrahlenden Proben wurde eine Filtersystem (Typ : Suprax@-Filter) gesetzt, um die Bestrahlung unter realistischen Anwendungsbedingungen der TTS nachzuahmen. Anschließend wurde der Wirkstoffgehalt in den TTS be- stimmt. Es zeigte sich, dass die TTS der Formulierung A, die eine Kle- beschicht mit UV-absorbierender Substanz und eine Trennschicht ent- hielt, nach Bestrahlung über 14 h noch ca. 99% der ursprünglich einge- setzten Menge des lichtempfindlichen Wirkstoffes enthielten, wogegen die TTS der Formulierung B bereits nach der Bestrahlung von 7h nur

noch ca. 24 % der ursprünglich eingesetzten Menge des lichtempfindli- chen Wirkstoffs enthielten (Abb. 1). Dies zeigt, dass das erfindungsge- mäße System unter realistischen Anwendungsbedingungen einen ver- besserten Sonnenschutz aufweist, da die UV-Schutzwirkung des erfin- dungsgemäßen Systems (Formulierung A) wesentlich höher als die des Vergleichssystems (Formulierung B) war.

Abbildung 1 120 . 100----------0 Formulierung A- p cu 0 80-----------Ei Formulierung B (D 0 __........ _....... __.......-. _.... M 5 -- 20-.--------...-.-. 0-..-------- Beispiel 2 Formulierung mit einem lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene mit jeweils einer Klebschicht und Trennschicht, bei dem die Trennschichte aus Polyethylenterephthalat (Hostaphan@, Fa. Mitsu- bishi Polyester, Wiesbaden) besteht.

Die Formulierung hat folgende Zusammensetzung : 1. wirkstoffhaltige Matrix : - 1, 9 % Gestagen - 98, 1 % Polyisobutylen basierendes Klebemittel 2. Klebeschicht 1 und 2 : - 3 % Uvinul) MC80 - 97 % Polyacrylat basierendes Klebemittel

UvinulQ) MC 80 (Fa. BASF, Ludwigshafen) ist ein Methoxyzimtsäure- Derivat.

Beispiel 3 Formulierung mit einem lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene mit jeweils zwei Klebschichten und Trennschichten, bei dem die Trennschichten aus Polyethylenterephthalat (Hostaphan@, Fa.

Mitsubishi Polyester, Wiesbaden) bestehen.

Die Formulierung I hat folgende Zusammensetzung : 3. wirkstoffhaltige Matrix : - 1, 9 % Gestagen - 98, 1 % Polyisobutylen basierendes Klebemittel 4. Klebeschicht 1 und 2 : - 3 % UvinulS) M40 - 97 % Polyacrylat basierendes Klebemittel Uvinul#M40 (Fa. BASF, Ludwigshafen) ist ein Benzophenon-Derivat.

Beispiel 4 bis 12 Formulierung mit einem lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene mit jeweils mindestens einer Klebschicht und Trenn- schicht, bei denen die wirkstoffhaltige Matrix analog zu den Beispielen 1 bis 3 ausgeführt ist und die Klebschicht eine Polyisobutylen basieren- des Klebemittel enthält und die nachfolgend genannten Zusammenset- zungen besitzt. Zusammen-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei- setzung der spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel Klebschicht 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tinuvin326 222333444 % Polyisobu-98 98 98 97 97 97 96 96 96 tylen basie- rendes Kle- bemittel % Flächenge-20 30 50 20 30 50 20 30 50 wicht [g/m2]

Beispiel 13 bis 21 Formulierung mit einem lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene mit jeweils mindestens einer Klebschicht und Trenn- schicht, bei denen die wirkstoffhaltige Matrix analog zu den Beispielen 1 bis 3 ausgeführt ist und die Klebschicht eine Polyacrylat basierendes Klebemittel enthält und die nachfolgend genannten Zusammensetzun- gen besitzt. Zusammen-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei- setzung der spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel Klebschicht 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Tinuvin'326 2 2 2 3 3 3 4 4 4 % Polyacrylat 98 98 98 97 97 97 96 96 96 basieren- des Klebe- mittel [%] Flächenge-20 30 50 20 30 50 20 30 50 wicht [g/m2]

Beispiel 22 bis 30 Formulierung mit einem lichtempfindlichen Wirkstoffes aus der Gruppe der Gestagene mit jeweils mindestens einer Klebschicht und Trenn- schicht, bei denen die wirkstoffhaltige Matrix analog zu den Beispielen 1 bis 3 ausgeführt ist und die Klebschicht die nachfolgend genannten Zusammensetzungen besitzt. Zusammen-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei-Bei- setzung der spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel spiel Klebschicht 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Uvi-2 5 8 nul@MC80 Uvinut@M40---2 5 8 2 5 8 Polyisobu-98 95 92 98 95 92 tylen basie- rendes Kle- bemittel Polyacrylat 98 95 92 basieren- des Klebe- mittel [%] Flächenge-20 30 50 20 30 50 20 30 50 wicht [g/m2]