Die Erfindung betrifft ein Gefäßimplantat gemäß dem Oberbe¬ griff des ersten und des siebten Patentanspruchs und ein Ver¬ fahren zur Herstellung eines Gefäßimplantats gemäß dem zehnten Patentanspruch.

Gefäßimplantate, z. B. sogenannte Stents werden in der Medizin eingesetzt, um Gefäßverengungen zu verhindern oder zu beseiti¬ gen. Die Gefäßimplantate können in verengte Gefäße eingesetzt und damit das verengte Gefäß aufgeweitet werden. Die Gefäßim¬ plantate weisen beispielsweise die Form von netzartigen Röhren oder von Schraubenfedern auf.

Die bisherigen Erfahrungen mit der Implantation von solchen Gefäßimplantaten zeigen, daß eine überschießende Wucherung der benachbarten Zellen zur erneuten Einengung des Gefäßes z. B. an den Enden des Implantats und damit zur verminderten Wirkung des Implantates führt. Wenn zur Beseitigung einer arterioskle- rotischen Stenose (Einengung) ein Gefäßimplantat in menschli¬ che Arterien eingesetzt wird, kommt es innerhalb eines Jahres zur Intimahyperplasie im Bereich der Enden des Gefäßimplan¬ tats, die zur Re-Stenose führt. Bei der Infiltration von Ge¬ fäßsystemen mit Karzinomzellen, z. B. im Gallengang beim Gal¬ lengangskarzinom, erfolgt rasch eine zelluläre Überwucherung des Gefäßimplantats mit Tumorzellen.

Aus der EP 0 433 011 AI ist ein radioaktives Gefäßimplantat der eingangs genannten Art bekannt. Mit einem solchen Gefäßim¬ plantat kann die Zeilproliferation im Gewebe in den ersten Mo¬ naten nach der Implantation wirksam vermindert werden.

Das bekannte Gefäßimplantat besteht vorzugsweise aus einem Me¬ tall, dem z. B. durch Zulegieren eines in ein Radionuklid um¬ wandelbaren Isotops und anschließender Bestrahlung oder durch Aufplattieren der Radionuklid-Species auf einen Kern Radioak¬ tivität verliehen wird. Die Radionuklid-Species soll eine

Halbwertszeit (t^) im Bereich zwischen 7 Stunden (h) und 100 Tagen (d) aufweisen. Als bevorzugte Radionuklid-Species werden Phosphor-32 (tj- = 14,3 d) , Vanadium-48 (ti- = 16 d) und Gold- 198 (ti* = 2,7 d) angegeben. Diese Radionuklidspecies zerfallen unter Aussendung von ß-Strahlung in die stabilen Tochter- nuklide Schwefel-32, Titan-48 und Quecksilber-198, so daß die Radioaktivität spätestens (im Fall von ⁴⁸ V mit der längsten Halbwertszeit) nach ca. 5,5 Monaten (10 Halbwertszeiten) prak¬ tisch vollständig abgeklungen ist.

In der EP 0 539 165 AI wird vorgeschlagen, ein solches radio¬ aktives Gefäßimplantat in den Gallengang einzusetzen, um das Wachstum maligner Zellen im Gallengang zu verhindern. Für die¬ sen Zweck soll die Halbwertszeit des Isotops vorzugsweise zwi¬ schen 10 Stunden und 1000 Tagen liegen.

Es hat sich gezeigt, daß nach dem Abklingen der Radioaktivität auch nach längeren Zeiträumen (bis zu ca. 2 Jahre und mehr) mit einer Zellproliferation und damit einer Intimahyperplasie und einer Re-Stenose zu rechnen ist. Dem könnte zwar dadurch begegnet werden, daß man gemäß der zitierten Druckschrift län- gerlebige als die bevorzugten Radionuklid-Species einsetzt, z. B. solche Radionuklide, die eine Halbwertszeit bis zu 100 Ta¬ gen aufweisen. Gefäßstützen mit solchen Radionukliden würden den Patienten jedoch einer beträchtlichen, nicht mehr tole¬ rierbaren radioaktiven Strahlung aussetzen, da die zu Beginn vorhandene Radioaktivität in der ersten Zeit nach der Implan¬ tation nur langsam abklingt. Zudem wäre eine solche radioak¬ tive Strahlung zeitlich ungünstig verteilt. Es hat sich her¬ ausgestellt, daß zur Vermeidung einer Intimahyperplasie und einer Re-Stenose sofort nach der Implantation eine verhältnis¬ mäßig hohe, ittel- und langfristig jedoch nur eine sehr ge¬ ringe radioaktive Strahlung erforderlich ist. Einen solchen zeitlichen Verlauf kann man mit Radionukliden einer mittleren Halbwertszeit nicht erreichen.

Zur Herstellung eines radioaktiven Gefäßimplantats aus einem Metall wird angegeben, daß dem Metall ein solches "Element" zugemischt wird, das in ein Radioisotop umgewandelt werden kann. Daneben werden Implantate mit einer radioaktiven Umman- telung beschrieben. Nähere Informationen über das Herstel¬ lungsverfahren enthält die Druckschrift nicht. Bei Implantaten mit einer radioaktiven Ummantelung besteht die Gefahr, daß sich die Ummantelung im Körper des Patienten ablöst und ver¬ teilt wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein radioaktives Ge¬ fäßimplantat vorzuschlagen, das diese Nachteile nicht auf¬ weist. Das Gefäßimplantat soll so beschaffen sein, daß es das benachbarte Gewebe während des gesamten Zeitraums, in dem eine Re-Stenose zu befürchten ist, einer radioaktiven Strahlung aussetzt, die nach der Implantation kurzfristig relativ hohe Werte erreicht, mittel- und langfristig jedoch gering ist. Weiterhin soll ein Verfahren zur Herstellung eines Gefäßim¬ plantats vorgeschlagen werden.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Gefäßimplantat der eingangs genannten Art durch die kennzeichnenden Merkmale des ersten und des siebten Patentanspruchs gelöst. Ein Herstel¬ lungsverfahren der eingangs genannten Art wird in den kenn¬ zeichnenden Merkmalen des zehnten Patentanspruchs vorgeschla¬ gen. In den abhängigen Ansprüchen werden bevorzugte Weiterbil¬ dungen des Gefäßimplantats und des Herstellungsverfahrens be¬ schrieben.

Ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist, daß nach der Im¬ plantation des Gefäßimplantats mindestens zwei verschiedene Radionuklid-Species wirksam werden, und zwar eine mit kurzer Halbwertszeit (7 Stunden bis 7 Tage) und eine mit langer Halb¬ wertzeit (mehr als 100 Tage) . Die kurzlebige Radionuklid- Species muß bei der Implantation bereits vorhanden sein. Die langlebige Radionuklid-Species kann zusammen mit der kurzlebi¬ gen Species vor der Implantation im Gefäßimplantat erzeugt

werden; bevorzugt wird jedoch die kurzlebige Radionuklid-Spe¬ cies so gewählt, daß sie direkt oder indirekt in die langle¬ bige Radionuklid-Species zerfällt.

Die Art und die Konzentration der beiden Radionuklid-Species wird vorzugsweise so gewählt, daß innerhalb der ersten drei Tage nach Implantation des Gefäßimplantats mindestens 40 % der Gesamtaktivität freigesetzt werden. Die Gesamtaktivität soll vorzugsweise im Bereich zwischen 3 und 0,3 MBg liegen.

Als Radionuklid-Species mit kurzer Halbwertszeit sind insbe¬ sondere Mangan-52 (tj. = 5,7 d) , Kobalt-55 (t^ = 0,73 d) , Tech- netium-96 (t^ = 4,3 d) , Molybdän-99 (tj, = 66 h) und Nickel-57 (t^ = 36 h) geeignet. Einsetzbar ist weiterhin Tantal-183 (t^ = 5 d) und Rhenium-182 (tj. = 13 h) . Werden sowohl die kurzle¬ bige Radionuklidspecieε als auch die langlebige Species mit der Halbwertszeit von mehr als 100 Tagen vor der Implantation erzeugt, können als langlebige Species die Nuklide Kobalt-57 (t^ = 272 d) , Eisen-55 (t;. = 2,7 a) und Zink-65 (t^ = 244 d) eingesetzt werden.

Wie erwähnt, wird die kurzlebige Radionuklid-Species vorzugs¬ weise so gewählt, daß sie direkt oder indirekt in ein Radionu- klid mit einer Halbwertszeit von mehr als 100 Tagen zerfällt. Solche kurzlebigen Species sind das Kobalt-55, das in das Tochternuklid Eisen-55 übergeht, Rhenium-181 mit einer Halb¬ wertszeit von 20 h, das in Wolfram-181 (t^ = 121 d) zerfällt, und Nickel-57, aus dem Kobalt-57 (tj. = 271 d) entsteht. Durch die Wahl solcher kurzlebiger Radionuklid-Species vereinfacht sich die Herstellung der erfindungsgemäßen Gefäßimplantate be¬ trächtlich, da nur eine Radionuklid-Species durch Bestrahlen hergestellt werden muß.

Besonders bevorzugt wird als kurzlebige Radionuklid-Species Kobalt-55, das in eisenhaltigen Stählen durch Deuteronen-Be¬ strahlung erzeugt werden kann. Kobalt-55 zerfällt durch Elek-

troneneinfang unter Aussendung von weicher Röntgenstrahlung in Eisen-55 mit einer Halbwertszeit von 2,7 Jahren.

Da in der Medizin für Implantate ohnehin Nickel/Titanlegie¬ rungen und eisen- und/oder nickelhaltige Stähle, insbesondere der Stahl CrNi 316 L eingesetzt werden, lassen sich die erfin¬ dungsgemäßen Implantate mit Kobalt-55 als kurzlebige Radionu¬ klid-Species durch Deuteronen-Bestrahlung von kommerziell er¬ hältlichen, Eisen enthaltenden Implantaten herstellen. Die kurzlebige Radionuklid-Species Nickel-57 erhält man durch Pro- tonenbestrahlung von nickelhaltigen Stählen [Ni-58 (p,pn) Ni- 57]. Einer besonderen Fertigung der erfindungsgemäßen Implan¬ tate aus bestrahlten Werkstoffen bedarf es daher in diesen Fällen nicht.

Eine weitere Herstellungsmöglichkeit besteht darin, Gefäßim¬ plantate aus einer Tantallegierung zu bestrahlen. Wird als kurzlebige Radionuklid-Species Rhenium-181 verwendet, kann die Herstellung von Tantal-Implantaten ausgehen, denn Rhenium-181 läßt sich aus Tantal-181 durch eine ( , 4n) Reaktion erzeugen.

Gefäßimplantate mit den oben genannten Radionukliden, insbe¬ sondere mit Kobalt-55 als kurzlebige Radionuklid-Species und dessen Tochternuklid Eisen-55 oder mit dem kurzlebigen Nickel- 57 und dessen Tochternuklid Kobalt-57, weisen einen weiteren wichtigen Vorteil auf: Sie zerfallen durch Elektroneneinfang unter Emission von weicher Röntgenstrahlung, die - wie ß- Strahlung - im Körpergewebe eine Eindringtiefe von maximal ei¬ nigen Millimetern erreicht, durch Überzüge von Thrombosen ver¬ hinderndem Material auf dem Implantat jedoch nicht so stark abgeschwächt wird wie ß-Strahlung.

In manchen Fällen kann es sinnvoll sein, außer den beiden ge¬ nannten Radionuklid-Species zusätzlich eine weitere Species vorzusehen, die eine Halbwertszeit im mittleren Bereich von 50 bis zu 100 Tagen aufweist. Als solche Species können die Nu- klide Kobalt-56 ( j _g = 78 d), Kobalt-58 (t^ = 71 d) oder Chrom-

51 ( j _g = 28 d) eingesetzt werden. Mit drei Nukliden kann der zeitliche Verlauf der Dosisleistung besonders gut an die Er¬ fordernisse angepaßt werden. Die Radionuklid-Species mit der mittleren Halbwertszeit kann ebenfalls entweder direkt vor der Implantation erzeugt werden, oder das oder die kurzlebige(n) Nuklid(e) wird (werden) in der Weise ausgewählt, daß ein di¬ rekt oder indirekt ein Tochternuklid mit mittlerer Halbwerts¬ zeit entsteht.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung eines Gefäßimplantats

Es wurde ein kommerziell erhältlicher, segmentierter Stent aus dem chirurgischen Edelstahl CrNi 316 L bestrahlt. Die Länge des Stents betrug 15 mm, der Außendurchmesser 1,6 mm (expan¬ dierbar auf 6 mm) und die Materialdicke 0,076 mm.

Die Aktivierung des Stents wurde im externen Strahl eines Zy¬ klotrons mit 9,2 MeV Deuteronen durchgeführt. Dazu wurde der Stent in eine Miniaturaufnahme auf einer Bewegungsmaschine mit Hilfe der hochpräzisen Positionier- und Justiereinrichtung ei¬ ner Maschinenbau-Bestrahlungsanlage so im gerichteten Deutero¬ nenstrahl angeordnet und bewegt, daß eine gleichmäßige und ho¬ mogene Radioaktivität im Stent erzeugt wurde. Die Energie und die Art der Strahlpartikel waren so ausgewählt, daß in dem CrNi-Stahl ein möglichst hoher Anteil von Radionukliden mit Elektroneneinfang-Übergängen (e) und daraus resultierender weicher Röntgenstrahlung (Kα, ß = 5 bis 6 KeV) sowie ß ⁺ -Über- gängen induziert wurde. Diese Strahlungsarten sorgen für die gewünschte Nahwirkung (0,1 bis 6 mm) im Umgebungsgewebe des implantierten Stent.

Das erzeugte Radionuklid-Gemisch insgesamt und seine Wirkung auf das den Stent direkt umgebende zelluläre Gewebe gibt die Tabelle 1 wieder.

Die angestrebte hohe Anfangswirkung (48 % der Gesamtaktivität) in den ersten drei Tagen nach Implantation eines solchen Stents wird durch das Co-55 (41%) und Tc-95 (7%) erreicht. Die Nuklide Mn-52, Tc-96, Mo-99 mit einem Aktivitätsanteil von zu¬ sammen 24% sorgen in den folgenden 2 bis 3 Wochen für eine ausreichende Wirkung. Eine mittelfristige Wirkung über etwa 250 Tage wird durch die Nuklide Co-56 und Co-58 erzielt. Fe-55 (das Tochternuklid von Co-55) und Co-57 sorgen für eine lang¬ fristige (bis ca. 9 Jahre) Reizminderung im Umgebungsgewebe.

Beispiel 2

Herstellung eines Gefäßimplantats

Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde mit dem gleichen kommerziell erhältlichen Stent unter analogen Bedingungen wie¬ derholt, wobei jedoch mit 30 MeV-Protonen bestrahlt wurde.

Das erzeugte Radionuklid-Gemisch insgesamt und seine Wirkung auf das den Stent direkt umgebende zelluläre Gewebe gibt die Tabelle 2 wieder.

Dieses Radionuklidgemisch zeichnet sich gegenüber dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Nuklidgemisch durch eine um 100 % höhere Wirkung im Nahbereich (0,1 mm bis 6 mm) des den Stent umgeben¬ den Gewebes aus, da die Röntgenstrahlungs- und ß ⁺ -Energien we¬ sentlich geringer sind.

Beispiel 3 Tierversuche

Der gemäß Beispiel 1 aktivierte Stent wurde in Tierversuchen in Arterien von New Zealand White Kaninchen implantiert. Die Kaninchen, die ein Gewicht von 2,5 bis 3 kg aufwiesen, wurden

narkotisiert; in beide Beinarterien wurde ein Stent implan¬ tiert, und zwar in eine Arterie ein nicht aktivierter und in die andere Arterie der gemäß Beispiel 1 aktivierte Stent.

Drei Kaninchen wurden vier Wochen lang und weitere drei Kanin¬ chen wurden 12 Wochen lang nachbeobachtet. Nach vier bzw. 12 Wochen wurden die Tiere geopfert und die Arterien entnommen. Die Arterien wurden mit Formalin fixiert und anschließend in Epon-Harz eingebettet. Mit einer diamantbeschichteten Säge wurden die Gefäße mit den Stents in 50 μm dicke Gefäßquer¬ schnitte gesägt und diese mit Toluidin-Blau gefärbt.

Die gefärbten Gefäßquerschnitte wurden unter dem Licht¬ mikroskop untersucht und die Ausmaße der Gewebsanteile (Inti¬ mahyperplasie, Gewebsproliferation) mit einem Computerprogramm quantifiziert, wobei sechs Querschnitte des aktivierten Stents und weitere sechs Querschnitte von Kontroll-Stents vermessen und die Daten aufsummiert wurden.

Die Mittelwerte und die Standardabweichung der Daten der ins¬ gesamt 12 Gefäße mit den Stents ergaben folgende Werte:

Gewebsproliferation bzw.

Intimahyperplasie in [mm ² ] : nach 4 Wochen nach 12 Wochen Aktivierte Stents 0,2 ± 0,03 0,1 ± 0,04

Kontroll-Stents 1,0 ± 0,2 0,9 ± 0,1

Die Unterschiede sind statistisch signifikant und zeigen deut¬ lich, daß die überschießende und unerwünschte Gewebsprolifera¬ tion bzw. Intimahyperplasie der Kontroll-Stents durch deren Aktivierung gehemmt werden kann, wobei hervorzuheben ist, daß die wirksame radioaktive Strahlung hierbei im wesentlichen eine weiche Röntgenstrahlung ist. Die Werte für die Kontroll- Stents decken sich mit den Ergebnissen früherer Versuchsrei¬ hen.

Blutbildveränderungen durch die Radioaktivität der aktivierten Stents konnten nicht festgestellt werden, d. h. , die antipro- liferative Wirkung der aktivierten Stents war lokal begrenzt. Das umliegende Gewebe wie z. B. von Blase und Darm blieb un¬ verändert. In den Exkrementen war keine Aktivität nachweisbar. Wegen des Gamma-Anteils der Strahlung ließen sich die akti¬ vierten Stents im Körper gut lokalisieren und bildlich dar¬ stellen. Eine Veränderung des Stent-Werkstoffs durch die Ra¬ dioaktivität bleibt wegen des minimalen Radionuklid-Atoman- teils von maximal 10 ^-10 ausgeschlossen.

fangsaktivität angegeben.

) Als Wirkungsdauer ist die Zerfallszeit bis auf 10% der An- fangsaktivitat angegeben.