1 10-ARYL-GONA-4 .9-DIEN-3-ONE

Die vorliegende Erfindung betrifft 1 lß-Aryl-gona-4 ,9-diene der allgemeinen Formel I

worin

A) R eine Methyl- oder Ethylgruppe,

2 . . .

R eine Alkoxy-, Alkylthio-, wobei unter Alkyl eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine entsprechende cyclische Verbindung mit 1 bzw. 2 bzw. 3 bis 7 Koh¬ lenstof atomen zu verstehen ist, eine Dimethylamino- , Monomethyl- amino-, Cyano-, Formyl- , Acetyl-, oder 1-Hydroxyethylgruppe, R eine Hydroxy-, Alkoxy ethoxy- , Alkanoyloxy oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R eine Ethinyl-, Prop-1-ιnyl- , 3-Hydroxyprop-1-inyl- , 3-Alkanoyloxy- prop-1-inyl- , 3-Alkanoyloxyprop-1-enyl- , 3-Alkanoyloxypropylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 3-Hydroxyprop-1-enyl- und 3-Hydro- xypropylgruppe sowie

5 R ein Wasserstoffatom oder

B) R eine Methyl- oder Ethylgruppe,

2 R eine Methoκy- , Thiomethyl- , Dimethylamino-, Monomethylamino- ,

Cyano-, Formyl-, Acetyl- ödere 1-Alkoκyethylgruppe mit 1 bis G Kohlen¬ stoffatomen im Alkoxyrest,

3 R eine Methyl-, Ethyl-, Formyl-, Acetyl-, Cyano-, Dimethyl-tert. - butylsilyloxy- , Alkoxymethyl- , Alkoxy-, 1-Alkoxyethyl- , Alkoxy ethyl- oxy- , Alkanoyloκyethyloκy- , mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstof atomen im

Alkoxyrest, und

R eine Ethinyl-, Prop-1-inyl- , Alkyl-, 3-Alkoxyprop-1-myl- , 3-Alkoxy prop- 1-inyl- , 3-Alkoxypropylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen im Alkyl- bzw. Alkoxyrest oder die Gruppierung -CH Y, worin Y ein Cyano-, Azido- oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie

5 R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen oder aber

4 5 R und R gemeinsam eine Methylen- oder Tetramethylenbrucke oder

C) R eine Methylgruppe, ^•

2

R eine Dimethylamino, eine freie oder ketalisierte Acetylgruppe,

3 R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder

Alkylthiomethyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

' R eine Alkoxymethylgruppe mit 1 bis 6 Kohlensto fatomen im Alkoxyrest sowie

„5

R ein Wassersstoffatom bedeutet.

Vorzugsweise bedeutet dabei .

R eine Methylgruppe,

2 R eine Dimethylamino- oder Acetylgruppe und außerdem in A)

3 R eine Methoκygruppe,

4 R eine Prop-1-inyl- , Ethinyl-, 3-Hydroxy-prop-1-inyl- , 3-Hydroxy-prop-

1(Z)-enyl-, 3-Hydroxypropylgruppe und

5 R ein Wasserstof atom, in B)

3 R eine Methoxy-, Acetyl- oder Methoxymethylgruppe,

4 R eine Prop-1-inyl- , Ethinyl- oder 3-Hydroxypropylgruppe,

5 R ein Wasserstoffatom oder

4 5 R und R gemeinsam eine Methylen- oder Tetramethylenbrücke, in C)

3 R eine Methoκygruppe,

4 R eine Methoxymethyl- , Ethoxymethyl- oder Propoxy ethylgruppe und

5 R ein Wasserstoff.

Insbesondere bevorzugt sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I

11 - ( -Dιmethylamιnophenyl) - 1 ß-methoxy- 17α-propmyl- 13-ethyl-gona- , 9-dιen-

3-on,

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-1 α-propιnyl-13-methyl-gona-4,9-dιen-3-on,

11ß- ( -Dιmethylamιnophenyl)-1 ß-methoκy-17α-ethιnyl-13-methyl-gona-4 ,9-dien-

3-on,

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17α-ethιnyl-13-methy l-gona-4 ,9-dιen-3-on,

11ß- (4-Acetylphenyl)-17α- (3'-hydroxy-1-propιnyl)-17ß-methoxy-13-methyl- gona-4,9-dιen-3-on,

11ß- (4-Acetylphenyl)-17α- (3 ^" -hydroxy-1 ' (Z)-propenyl)-17ß-methoκy-13- methyl-gona- ,9-dιen-3-on sowie

11ß- (4-Acetylphenyl)-17α-(3'-hydroκypropyl)-17ß-methoκy-13-m ethyl-gona-4 ,9- dιen-3-on,

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-16α, 17α-methylen-estra-4,9-dιen-3-on,

17ß-Acetyl-11ß- (4-acetylphenyl)-16α, 17α-cyclohexano-estra-4 ,9-dιen-3-on,

11ß-(4-Acetylphenyl)-16α, 17α-cyclohexano-17 -methoxymethyl-estra-4 ,9-dιen-3- on,

11ß- ( -Acetylphenyl) -17ß-nrιethoxy-1 α-methoκymethyl-estra- ,9-dιen-3-on,

11ß- (4-Dιmethylamιnophenyl)-1 ß-methoκy-17α-methoκymethyl-estra-4 , 9-dιen-

3-on,

11ß- ( -Acetylphenyl)-17α-ethoκymethyl-1 ß-methoκy-estra-4,9-dιen-3-on,

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-1 α-propoκymethyl-estra-4 ,9-dιen-3-on,

11ß-(4-Dιmethylamιnophenyl)-17ß-methoxy-17α-propιny l-13-methyl-gona- ,9- dιen-3-on,

11ß- (4-Methoxyphenyl)-17ß-methoxy-17ot-propιnyl-13-methyl-gona - ,9-dιen-3-on,

11ß- (4-Dιmethylamιnophenyl)-17α- (3 ' -hydroκy- 1 ' -Z-propenyl)- 17ß-methoκy-13- methyl-gona-4,9-dιen-3-on,

1 3 -hydroxy-i -2-propenyL >- llΔ-' -D7fliethy'_.aΦin_;phenyL '-17K--3 -hydrovypropyL *-ϊ7j8-methoyy-i3-fnethyL- 3or.3- ,f-dιeπ-3-on, ll -C4-MethoxypheπyL '-170^-'3 -hydro^ypropyL >-17&-metho'.y-13-m5thyl-σ~n3-~', ^Q ~- dιen-3-on,

-lj_^(4-DimεthyLam inophenyl )-17fi(*- 3' ^' --hydroκy-l ''-prop 7 nyL . ^'! -l'^-fflethc κy-'i3--

'lljβ _^ (4-! ^v fethoxyphεnyl)-17B(-(3'-hydroκy--ϊ '-prop f nyl ^" . -17ϊ3- etho y-13- ethyl- gona- , -d 1 en-3-on, llό- C4- imethylam i nophenyl ^'■ -173(-eth i nyl— 17j3-methoxy-13-_ije thy l-gon3-4 _? 9-d i en-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eins starke Affinität zu Sestagenrezepto**', Dhπe selbst gestagene Wirkung zu entfalten. Sie sind ke/r— petitive Aπtagoniεteπ des Progesterons CAπtigestagene? ; dB sie das zur .A - rechtεrhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezepter verdrängen, sind sie zur Auslösung von Aborten und zur Einleitung der Geburt geeignet.

Neben den genannten Indikationen können die εrfiπdungsge äßen Verbindungen auch zur Behandlung der Eπdometriose, Eiysmenorrhoe und endokriner hormonab- häπgiger Tumore, wie z.B. Ma ma-Carciπom und Meπingeom verwendet werden.

Zur Kennzeichnung der aπtigestagenen Wirkung dient die tierexperimeπtell ermittelt abertive Wirkung der Substanzen, lu diesem Zweck wurden w ^r eibliche grav ide Raten ('positiver Sper ieπnachw iε = i Sraviditätstag) im Sewicht zwischen ISO und 200 g am 5. bis δ. Sraviditätstag mit der Testverbindung in Erdnußöl suspendiert subkutan behandelt. Nach Autopsie am 20. Gra iditätstag wurden die Uterie untersucht. Dabei wurde die Anzahl der graviden Weibchen und die durchschnittliche ZahL der Feten pro gravides Tier festgestellt. De Hemmeffekt wurde wie folgt berechnet;

x = Anzahl der graviden Weibchen n = Anzahl der besamten Weibchen v = Versuchsgruppe k = Kontrollgruppe

Gruppe Ge amtdDsis - ^' t; -ι_, ,„._,,,._,

Substanz ⁽ m ^~~ - .H i

hont-olle 0 6 0 0

no- bestimmt; Sie eist im besch iebenen Test, ebenfalls bei einer Gesamt:.cs^s -ΌΓ- 2 mg, Lediglich eins relative Fert L i fcätshemmung von SO % auf.

Die Testuπg eu* εstroge-s und Test. Dabsi w ^• _ ^• ":.=• ':■__ ^■■ den beanspruchter* Vs-faindungen keine Wi ung festg?-

r.- _{c sr} f πdu ϊ e a sn Ve in ungen der 3LLg?c*=τnεp Fcrrel I könne- in F.'*"~ phar zeu s he*" Präparat? Verwen g ^•r inden. Die Hevrt€LLuπg de" Präp3*'---,t_ erfolg!" nach an = ^~ c bekannten Methoden der Galemk durch Mischen mit ~rg ^~ - T ^' sc e inertem Träαer aterial, welches für die εnteralc*, perkutan? oder ps^enterale Applikation geeignet ist.

Die Dosierung der εrfinduπgsgemäfieπ Verbindungen fύ ^* " die angegebenen In !-; Ionen liegt zwischen 1 und 1000 mg täglich.

Die ε bτr '_πgϊ- d?r allgemeinen Formel I werden er indcrgsgemä' stellt, indem s'ne Verbindung der allgemeinen FormeL

worin

1 5 R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben,

? ^* T ^* U ^* ? T L

R , R und R dieselbe Bedeutung wie R , R und R in Formel I haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Keto- und/oder Hydroκygruppen geschützt sein können, c —

R undR je eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam eine Ethylen-oder 2 ,2-Dιalkylpropylengruppe, insbesondere eine 2 ,2-Dimethylpropylengruppe so¬ wie

R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffato en bedeuten, durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, gegebe¬ nenfalls unter Erwätften auf 60°-80°C, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Als Säuren für die Säurebehandlung werden z.B. wäßrige Essigsäure, p-Toluol- sulfonsäure oder Mitreralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure und als Lösungsmittel wäßriges Methanol, Ethanol oder Aceton verwendet. Gegebenenfalls wird während der Säurebehandlung auf 60° bis 80°C erwärmt.

Die saure Behandlung kann auch an einem sauren Träger, wie z.B. saurem Alu iniumoκid, durchgeführt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II erfolgt je nach den letztendlich gewünschten Substitu- enten nach unterschiedlichen Verfahren.

Zur Synthese der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, die letztlich zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I mit den unter A) genannten

Zur Synthese der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II, die letztlich zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I mit den unter A) genannten Substituenten führen, bedient man sich der im Schema I wiedergegebenen Syn¬ theseroute:

Ö tjL-

ß OH

Dabei werden a) 3 ,3-Dιmethoxy-17α-ethιnyl-gon-5 ( 10)-en-17ß-ole der allgemeinen Formel III durch Ketalspaltung in einem wasserhaltigen organischen Losungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen Saure in 17α-Ethιnyl-gon-5 ( 10) -en-3-one der allgemeinen Formel IV umgewandelt, b) die 17α-Ethιnyl-gon-5( 10)-en-3-one IV durch Bromierung/Dehydrobromierung in 17α-Ethιnyl, 17ß-hydroκy-gona-4 , 9-dιen-3-one der allgemeinen Formel V überführt, c) aus den 17α-Ethιnyl, 17ß-hydroκy-gona- , 9-dιen-3-one V durch Ketalisierung

7 ~ die Ketale der allgemeinen Formel VI herstellt, worin R und R = CH

C H oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3 C-Rmgatomen, die an den Koh¬ lenstoffatomen durch Alkylgruppen substituiert sein können, dargestellt,

d) die Ketale VI durch eine Base in einem Ether oder einem aprotisch dipola- ren Losungsmittel, gegebenen alls unter Zusatz eines Losungsvermittlers, in die Acetylide und/oder Alkoholate überfuhrt, welche man mit einem Al- kylierungsmittel wahlweise C- und/oder 0-alkylιert oder durch Hydroxyme- thylierung der Ethinylgruppe mit Formaldehyd in Gona|5( 10) ,9 ( 11 ) -diene der allgemeinen Formel VII umwandelt, e) aus den Gona-5 ( 10) , 9 ( 11 )-dιenen VII durch Epoκidierung die 5α, 10α-Epoxιde der allgemeinen Formel VIII synthetisiert und f) die 5α, 1 Oα-Epoxide VIII mit Arylmagnesiumhalogemd in Gegenwart eines Cu -Salzes bei einer Reaktionstemperatur von -30°C bis +30°C reagieren läßt und Verbindungen mit einer 17α-Propargylgruppe reduziert, wobei

11ß-Aryl-5α-hydroxy-gon-9-ene der allgemeinen Formel II A entstehen.

Bevorzugt wird im Verfahrensschritt a) als organische Lösungsmittel Aceton, Methanol oder eine Losungsmittelkombination, bestehend aus Methylenchlorid und tert.-Butanol, und als Sauren Oxalsäure, p-Toluolsulfonsaure oder Mine¬ ralsauren, wie Schwefelsaure, Salzsäure, Perchlorsaure oder Phosphorsaure.

im Verfahrensschritt b) für die Bromierung/Dehydrobromierung Pyπdinhydrobromidperbromid oder Brom in Pyπdin,

i Verfahrensschritt c) für die Ketalisierung als Alkohole Methanol, Ethanol, Ethylenglykol oder 2,3-Dimethylpropandiol, als Säuren p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Pyridini- umtosylat oder Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure, als was¬ serentziehende Mittel A eisensäuretriethyl- und -trimethylester oder ein Wasserschleppmittel, wie Chloroform, Benzen oder Toluen,

im Verfahrensschritt d) als Basen Lithiumalkyle wie Lithiummethyl, -n-butyl und -tert.-butyl, Natri¬ umhydrid, Kaliumhydroxid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumaphthalid , oder durch elektrochemische Reduktion erzeugtes Naphthalidion, als Ether Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylsulfoκid , Dimethylforma- mid, als gegebenenfalls einzusetzender Lösungsvermittler Benzol oder Toluol und als Alkylierungsmittel Dialkylsulfate, wie Dimethyl- und Diethylsulfat, und Alkylhalogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Heκyl- , Isopropylhalogenide in Form der Chloride, Bromide und Yodide, sowie Methyl- chlor βLlkylether mit einem Alkyl in der Bedeutung n = 1 bis 6, im Verfahrensschritt e) als Puffer Na„ __C0, i, NaHC0_ ό, K„C0, 5, KHCO, i, Na„ άHP0 t,. , NaH-.PO*,t . NaOAc. und KOAc sowie als inerte Lösungsmittel Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlorethylen oder Methylenchlorid und im Veffahrensschritt f) als Arylmagnesiumhalogenide Phenylmagnesiumhalogenide in Form der Chloride und Bromide, die in p-Stellung zum Magnesium eine OCH SCH,, N(CH,)_.

NHCH_, CN, CH _^ CHOH, R,0-CH-0R _E , CH_-C0R. -OR _c -Gruppe enthalten, wobei R _c = R„ 3 3 ' 4 a o 4 b 5 __.

- CH_, C_H_ oder ein cyclisches Ketal mit 2 oder 3-C-Ringatomen, die an den 3 2 5

Kohlenstoffatomen durch Alkylgruppen substituiert sein können, darstellt, als Ether Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioκan, als Lösungsvermittler Benzol und Toluol, als u -Salze CuCN, Cul und CuCl sowie als Reduktionsmit¬ tel für die 17α-Propargylgruppe Lithiumalanat oder Wasserstoff in Gegenwart von Pd oder Pt als Hydrierkatalysator in einem Ether bzw. einem Alkohol ver¬ wendet.

In der besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Alky- lierung der 17α-Ethinyl- und der 17ß-Sauerstofffunktion bzw. die

Hydroxymethylierung der 17α-Ethinylgruppe auch ausgehend von den Edukten gemäß Formel I durchgeführt.

Mit dem vorgeschlagenen Verfahren können ausgehend von einem technisch gut zugänglichen Ausgangsprodukt Verbindungen mit unterschiedlicher Substitution am C-Atom 17 mit relativ einfachen Roh- und Hilfsstoffen hergestellt werden. Auf diese Weise werden neben den 17α-Ethinyl- , die 17α-Propinyl- , 17ct-Hydro- xypropinyl- und auch gleichzeitig die diversen 17ß-Alkylether zugänglich.

Zur Gewinnung der für die Endprodukte der allgemeinen Formel I mit den unter B) genannten Substituenten erforderlichen Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II wird eine zur Verbindung IIA) aus Schema 1 analoge Verbindung der allgemeinen Formel IIB)

? ^' 2 worin R dieselbe Bedeutung wie R in Formel I unter B) hat, wobei eint ^» gegebenenfalls vorhandene Carbonylgruppe als Ketal geschützt ist, und R ¹ ,

R ' R und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I) unter B sowie ¹ und R

3 wie in Formel II) haben und R außerdem OSitCH ) -OH. CH CHOH, CH 0

Alkanoyl und CH CHO Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, mittels einer Base in die entsprechenden Alkoholate überführt und diese anschließend durch Zugabe eines Alkylierungsmittels in die entsprechenden Etherumgewandelt (d.h. in eine Verbindung der allgemeinen p

Formel II, worin R ein Alkylrest ist).

XI-

Es werden dabei alle in der Verbindung der allgemeinen Formel IIB) vorhandenen Hydroxygruppen mitalkyliert.

Ethinylgruppen mit acidem Wasserstoff werden gegebenenfalls mitalkyliert.

Als Basen werden KOH, NaH, LiH, Lithiumalkyle wie Lithiumethyl, -n-butyl und tert.butyl, Calcium- , Lithium-, Natrium- oder Kaliumamide und Lithium-, Natrium- oder Kaliumnaphthalid oder durch elektrochemische Reduktion erzeugtes Naphthalidion eingesetzt, in einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioκan, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers wie Benzen oder Toluen, gearbeitet und als Alkylierungsmittel Dialkylsulfate wie Dimethyl- und Diethylsulfat, und Alkylhalogenide wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- , Isopropylhalogenide in Form der Chloride, Bromide und Iodide, sowie Methylchloralkylether mit einem Alkylrest in der Bedeutung n = 1 - 6 eingesetzt.

Die Mitalkylierung gegebenenfalls vorhandener Ethinylgruppen ist bevorzugt.

Um 0- und C-Alkylierung simultan vorzunehmen, ist sowohl die Basenmenge als auch die Menge an Alkylierungsmittel der Zahl der zu deprotonierenden Gruppen anzupassen.

Mit dem vorgeschlagenen Verfahren ist es möglich, ausgehend von 11ß- aryl-estr-9-en-5α-olen selektive Alkylierungen am Steroidmolekül vorzu¬ nehmen und damit einen Zugang zu biologisch aktiven Verbindungen zu - schaffen. Dabei wird der Umstand genutzt, daß sich 5α-0Alkylether, die selbst aufgrund ihrer strukturellen Merkmale von pharmakologischem Interesse sind, überraschenderweise leicht unter Abspaltung von Alkohol in die 4 , 9-Dien-3-one überführen lassen.

Hervorzuheben ist, daß die durch Alkylierung der 17-OH-Gruppe und gegebenenfalls der 17-Ethinylgruppe erhaltenen Produkte eine hohe antigestagene Wirksamkeit besitzen, wie Versuche an der Ratte zeigen.

Die Ausgangsprodukte II, die für die Herstellung der Endverbindungen der allgemeinen Formel I mit den unter C) genannten Substituenten werden, wie in nachstehendem Schema angegeben ist, hergestellt.

Dabei werden a ) 17α-Alkoxymethyl- 1 5 ( 1 0 ) , 9 ( 1 1 ) -dιen- 3-ketale XI I durch Deprotomerung mit Ba sen in 17ß-Alkoholate XI I I von 17α-Alkoκyme- thyl-estra- 5 ( 1 0 ) , 9 ( 1 1 ) -dιen-3-ketalen überfuhrt , b) diese durch Alkylierung mit Alkylhalogeniden zu 17ß-Alkoxy-17α-alkoκy- methyl-estra-5( 10) ,9( 11 )-dιen-3-ketalen XIV umgesetzt, c) diese selektiv mit H 0„ zu den

5α, 10α-Epoxy-17ß-alkoxy-1 α-alkoκyethyl-estr-9 (11)-en-3-ketalen XV epoxydiert und d) diese mit Arylmagnesiumhalogeniden, die in der p-Stellung zum Magnesium eine Dimethylamino- oder eine geschützte Acetylgruppe besitzen, zu den 11ß-arylsubstιtuιerten 17ß-Alkoxy-17α-alkoκymethyl-estr-9-en-5α-olen IIC) geöffnet.

Bevorzugt werden als 17α-Alkoκymethyl-17ß-hydroκy-estra-5( 10) , 9{11 )-dιen- ketale XII) die 3 ,3-Dιmethylketale, als Base für die Deprotomerung Alkalmaphthalid und als organische ^« ; Losungsmittel Tetrahydrofuran zur Bildung der Alkoholate der allgemeinen Formel XIII eingesetzt Die Alkylierung wird mit Alkylhalogeniden, Alkyloxyalkylhalogeniden oder Alkylthioalkylhalogemden direkt oder in Losungsmitteln durchgeführt, wobei di« 17ß-Alkoxy-17α-alkoxymethyl-estra-5( 10 , 9 ( 11 )-dιen-3-keta] e der allgemeinen Formel XIV entstehen. Diese werden durch die Epoκidation mit H 0„ und Halogenacetonen in Gegenwart von katalytischen Mengen tertiärer Basen oder mit Halogenaldehyden in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln in inerten Lösungsmitteln in die 5α, 1Oα-Epoxy-17ß-alkoκy-17α-alkoxyme- thyl-est-9 ( 11 )-en-3-ketale der allgemeinen Formel XV überfuhrt und diese durch Grignardierung in einem Ether in Gegenwart von Kupfer-I-salzen mit einem p-Brom-(2 ^" -methyl-1 ' ,3 '-dιoκolan-2 '-yl)-benzol zu den 11ß-aryl- substituierten 17ß-Alkoκy-17α-alkoκymethyl-estr-9-en-5α-olen der allge¬ meinen Formel IIC) umgesetzt.

-

Insbesondere werden

17α-Alkoκymethyl-1 ß-hydroκy-est.ra-5( 10) , 9 ( 11 )-dien-3-dimethylketale der allge einen Formel XII mit Natrium- oder Lithiumnaphthalid in Tetrahydrofuran deprotoniert und mit Alkylhalogeniden, Alkyloκyalkylha- logeniden, Alkylthioalkylhalogeniden direkt oder in Ether bei Temperaturen 20°C zu den

1 ß-Alkoxy-17α-alkoxymethyl-estra-5( 10),9(11)-dien-3-ketalen der allge¬ meinen Formel XIV umgesetzt. Die Epoκidation mit H 0„ und Hexachloraceton oder Hexafluoaceton erfolgt in Gegenwart von katalytischen Mengen Tri- ethylamin oder Pyridin, oder aber mit Chloralhydrat in Gegenwart von wasserfreiem primärem Alkaliphosphat und Alkalibicarbonat oder Alkali- carbonat bei Temperaturen um 20°C in Methylenchlorid oder Chloroform, wobei die 5α, 10α-Epoκy-17 -alkoxy-17α-alkoκymethyl-estr-9 (11)-en-3-ketale der allgemeinen Formel XV entstehen. Durch Grignardierung in Tetrahydro¬ furan mit CuCl und p-Brom(2' -methyl-1' ,3 ^' -dioκolan-2' -y' )-benzol bei Temperaturen zwischen 0°C und 30°C werden die 11ß-arylsubstituierten 17ß- Alkoκy-17α-alkoκymethyl-estr-9-en-5α-olen der allgemeinen Formel II ge¬ bildet.

Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

a ) 17α-Ethinyl- X7ß-hydroxy-13-met yl-gon-5( 10)-en-3-on

10 g 3 ,3-Dimethoxy-17α-ethinyl-13-methyl-gon-5( 10 )-en-17ß-ol werden in 165 ml δOprozentigem wäßrigem Aceton suspendiert und unter kräftigem Rühren mit 0,2 ml 25prozentiger Schwefelsäure versetzt. Anschließend wird so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Dann wird das Steroid durch Zugabe von Wasser ausgefällt, abgetrennt und getrocknet. Man erhält 9 g der 3-Keto-5 ( 10I -verbindung, die aus Aceton/Wasser umkristallisiert werden kann. F.: Rohprodukt: 173°C bis 174°C

b) 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-gona-*4.9-dien-3-on

15 g 17α-Ethinyl-17ß-hydroκy-13-methyl-gon-5( 10)-en-3-on werden in 219 ml Pyridin gelöst und unter Kühlung (-5°C! mit 18,6 g Pyridinhydrobromid- perbromid auf einmal versetzt. Nach 15 Minuten wird die Kühlung wegge¬ nommen und die sich langsam auf Raumtemperatur erwärmende Lösung noch ca. 15 Minuten gerührt und anschließend 2 ml Methylbuten zugegeben, um über¬ schüssiges Bromierungsmittel zu zersetzen. Dann wird 5 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt und anschließend in Eiswasser, dem vorher etwas Salz¬ säure zugefügt wird, eingerührt. Nach dem Auskristallisieren wird das Steroid abgesaugt und gegebenenfalls aus Ether kristallisiert. Man erhält 14 g des Dienons (92,72 d. Th.). F.: Rohprodukt: 168°C bis 173°C

c) 17α-Et inyl-3,3-ethylendioxy-13-met yl-gona-5(10) ,9(11 )-dien-17ß-ol

2 g 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-gona- , 9-dien-3-on werden in 3 ml Ethylenglykol, 5 ml Orthoameisensäuretriethylester und 30 ml Methylen¬ chlorid gelöst und mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Man destil¬ liert etwas Lösungsmittel ab und erhält eine dunkelbraune Lösung, die man 30 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Danach wird mit einer wäßrigen. a-

^~ -

triumbicarbonatlösung versetzt und das Steroid mit Methylenchlorid extra¬ hiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der ölige Rückstand aus Ether/Hexan kristallisiert, wobei 2 g des Ketals erhalten werden.

F. : 152°C bis 155°C

IRLcnf ']: kein C=0, 3300 (Ethinyl), 3600 (0H)

c) 17α-Et inyl-3.3-ethylendioxy-13-met yl-gona-5(10l .9(11 )-dien-17ß-ol

42,5g 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-13-methyl-gona-4 ,9-dien-3-on (Rohprodukt) werden in 600 ml Benzol gelöst und mit 45 ml Ethylenglykol und 1,8 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und so lange (ca. 2 Stunden) am Wasserab¬ scheider unter intensiver Rührung gekocht, bis alles Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Anschließend wird eine Natriu bicarbonatlösung zugefügt und das Steroid mit Benzol eκtrahiert. Der nach dem Einengen erhältliche ölige Rückstand wird aus Ether kristallisiert, wobei 43 g Ketal erhalten werden.

F. : 152°C bis 155°C

IRLcm ^"1 ]: kein C=0, 3300 (Ethinyl). 3600 (0H)

d ⁾ 3.3-Ethylendioxy-17α-ethinyl-17ß-methoxy-13-methyl-gona-5( 10l .9(11 )-dien

7 ,5 g 3 ,3-Ethylendioxy-1 ct-ethinyl-13-methyl-gona-5( 101.9(11 ) -dien- 17ß-ol (22,07 mmol Rohprodukt) werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Inertgas mit 55 ml (22mmol, 0,4 ) einer etherischen Lithiummethyllösung in der Kälte (-10°C) versetzt. Bei der Zugabe setzt starke Gasentwicklung ein. Nach erfolgter Zugabe gibt man nach 15 Minuten 5,7 ml Methyliodid zu und erwärmt die Reaktionlösung auf Raumtemperatur. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, versetzt anschließend mit Wasser und extra¬ hiert das Steroid mit Ether. Nach dem Einengen der Extrakte wird an neu¬ tralem Aluminiumoκid chromatographiert. Als Elutions ittel dient ein BenzO Benzol-Essigester-Gemisch (5:1). Es werden 4,3 g des 17ßMethyl- ethers in Form eines Öles isoliert, welcher direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden kann.

IRtcπf ¹ ]: kein C=0, 3300 (Ethinyl)

-41-

) 3.3-Ethylendioκy-1 α-et inyl-17ß-methoxy-13-methyl-gona-5( 10) .9(11 )-dien

7 g 3,3-Ethylendioκy-17α-ethinyl-13-methyl-gona-5(10) , 9 ( 11 )-dien- 17ß-ol (20,6 mmol) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoff mit 1 g Naphthalin (7,8 mmol) und 0,2 g Lithium (28,57 mmol) versetzt und 5 Stunden bei ca. 70°C (Heizplattentemperatur) gerührt. Danach wurde unverbrauchtes Lithium entfernt und zu der Lösung bei Raumtemperatur 2,6 ml (41,72 mmol) Methyliodid hinzugefügt. Anschließend wird ca. 4 Stunden auf dem Wasserbad gelinde erwärmt und das Steriod nach Zugabe von Wasser mit Ether extrahiert. Das nach dem Einengen der Eκtrakte erhält¬ liche Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe einge¬ setzt.

IRCcrn ^{" 1} ]: kein C=0, 3300 (Ethinyl)

e) 17α-Ethinyl-3»3-ethylendioxy-17ß-methoxy-5ct,10α-epoxy-l 3-met yl-gon-9-en

5 g 17α-Ethιnyl-3,3-ethylendioκy-17ß-methoκy-13-methyl-gona -5(10) ,9(11)- dien werden in 45 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2 g

Na HPO-,t , 1 g Na ά_C0_J 7,25 ml 30prozentigem H„0 i. intensiv gerührt und anschließend mit 1,25 g (7,55 mmol) Chloralhydrat versetzt. Es wird ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eine wäßrige Na- triu carbonatlδsgng zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extra¬ hiert. Die organische Phase wird wiederholt mit Natriumcarbonatlόsung gewaschen, dann abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoκid mit Benzol/Essigester (20:1) bis 10:1) flash chromatographiert. Das Epoκid wurde in Form eines Öles (2 g) isoliert und so in die nächste Stufe eingesetzt. IRCcm ^"1 J: kein C=0 ^■

f) 17α-Et inyl-3.3-et ylendioxy-11ß-[*-(2'-met yl- .3'-dioxolan-2'-yl-) l)(|enyl3-17ß-met oxy-13-methyl-gon-9-en-5α-ol

Ca. 1,5 g 17α-Ethinyl-3 ,3-ethyleπdioxy-17ß-methoxy-5α, 10α-epoκy-13- methyl-gon-9( 11 )-en (4,05 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran werden zu einer

frisch bereiteten, auf -15°C abgekühlten Grignardlösung von 4- ( 2 ^' -Methyl- 1 ,3 ^' -dioκolan-2 ' -yl)-phenylmagnesiumbromid (15 mmol) und 0,15 g CuCl in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird ca. 30 Minu¬ ten gerührt und dabei das Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wird mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlόsung ver¬ setzt und das Steroid mit Ether eκtrahiert. Nach dem Einengen der Eκtrak- te wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminiumoκid mit Benzol/Essigester (10:1) flash chromatographiert. Es werden 1,2 g der 11ß-arylsubstituierten Verbindung isoliert, die aus Methanol oder Ethanol kristallisiert werden kann.

F. : 181°C bis 189°C [α] : 31 ,1°

g) 11ß-U-Λcetylphenyl)-17TOthinyl-17ß-methoxy-13-methyl-gona --».9-dien-3-on

0,5 g 17α-Ethinyl-3 ,3-ethylendioκy-11ß-[4- (2 'methyl-1 ^' ,3 ' -dioκolan-2 ^" - yl- )penyl]-17ß-methoxy-13-methyl-gon-9-en-5α-ol (0,94 mmol) werden mit 10 ml 70prozentiger wäßriger Essigsäure versetzt und 1 Stunde bei 70°C auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird das Steroid durch Zugabe von Wasser und etwas Ammoniak ausgefällt. Das isolierte Rohprodukt wird an neutralem Aluminiumoxid flash chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzol/ Essigester-Gemisch (10:1). Man erhält 0,35 g der aus Methanol/Wasser in amorph kristalliner Form anfallenden 11 -Acetophenylverbindung . F. : 87°C bis 91°C [«3p: 139,3°

Beispiel 2

Die Herstellung der Stufen a bis e erfolgt analog dem Beispiel 1.

f) 11ß-(*-Dimethylaminophenyl)-3,3-ethylendioxy-17α-propinyl- 13-methyl-gon- 9-en-5α, 17ß-diol

Eine Grignardlösung in Tetrahydrofuran, bereitet aus 1,92 g Magnesium. 0,05 ml Dibromethan, 16.8 g p-Brom-dimethylaminobenzol (80 mmol) und

2θ -

120 ml Tetrahydrofuran, wird mittels Trockeneis auf ca. -15°C abgekühlt und mit 0,4 g CuCl versetzt. Nach 15minütigem Rühren werden in der Kälte ca. 9 g 3 ,3-Ethylendioxy-5α, 10α-epoxy- 17α-propinyl- 13-methyl-gon-9 ( 11 )- en-17ß-ol (Rohprodukt), welches in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, zugetropft. Anschließend rührt man 30 Minuten nach und läßt die

Losung langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extra¬ hiert. Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Natriumdisulfitlosung und zuletzt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verblei¬ bende Rückstand wird an basischem Aluminiumoκid chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Benzol/Benzo6"Essigester-Gemisch (10:1). Nach Umkπ- stallisation aus Ether/n-Heκan werden 5,1 g der Dimethylaminophenylver- bindung erhalten.

F. : 203°C bis 206°C

IRCcπf ¹ ]: 3600 (OH), 3500^0H - assoziiert)

f) 11ß-( -Dimethylaminophenyl)-3.3-ethylendioxy-1 ß-methoxy-17α-propinyl-13- methyl-gon-9-en-5α-ol

40 ml einer Grignardlösung (30 mmol) in Tetrahydrofuran, bereitet aus 0 , 96 (Magnesium, 0,05 ml Debromethan, 8,4 g p-Brom-dimethyl.tamιnobenzd^ in 60 ml Tetrahydrofuran, werden mittels Trockeneis auf -15°C abgekühlt und mit 0,2 g CuCl versetzt. Nach 15minütigem Rühren unter Stickstoff werden in der Kälte 2,1 g 3 ,3-Ethylendioxy-17ß-methoκy-5α, 1Oα-epoκy-17α-pro- pinyl- 13-methyl-gon-9 ( 11 ) -en, welches in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, zugetropft. Anschließend wird die externe Kühlung entfernt und 30 Minuten nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird mit wäßriger Ammoniumchlo¬ ridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Dann wird mit wäßriger Natriumdisulfitlosung und zuletzt mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Aluminiumoxid chromatographiert. Als mobile Phase dient Benzol und ein Benzol/Essigester-Gemisch (10:1). Nach Umkri- stallisation aus Ether/n-Hexan werden 1,5 g der 11ß-Dimethylaminophenyl- verbindung erhalten.

F.: 124°C bis 127°C [α] _D : -69,9°

g) 11ß-( -Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-propinyl-13-methyl-g ona-*V,9- dien-3-on

2,9 g 11ß- ( 4-Dimethylaminophenyl)-3 ,3-ethylendioκy-17α-propinyl-13- methyl-gon-9-en-5α, 17ß-diol werden in 10 ml 70prozentiger wäßriger Essig¬ säure gelöst und eine Stunde auf dem Wasserbad (60°C bis 70°C) erwärmt. Anschließend wird das Steroid durch Zugabe von Wasser und 25prozentigem Ammoniak ausgefällt. Das anfallende Rohprodukt (ca. 2,5 g) wird an basi- sche Alu iniumoκid Benzol und Benzol/Essigester (10:1) chromqttogra- phiert. Nach U kristallisation aus Acetonitril werden 1,3 g des Dienons erhalten.

F. : 178°C bis 181°C

i g) 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-methoxy-17α-propinyl-13-m ethyl-gona-»V.9- dien-3-on

0,7 g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl- ,3-ethylendioκy-17ß-methoκy-17α- propinyl-13-methyl-gon-9-en-5α-ol werden in 10 ml 70prozentiger wäßriger Essigsäure gelöst und 1 Stunde auf dem Wasserbad (60°C bis 70°C) erwärmt. In Anschluß daran fällt man das Steroid durch Zugabe von Wasser und 25prozentigem Ammoniak aus. Das gut abfrittbare Rohprodukt wird an basi¬ schem Aluminiumoκid mit Benzol und Benzol/Essigester (10:1) flash chroma¬ tographiert. Der nach dem Einengen der Dienonfraktionen erhältliche Rück¬ stand wird in Essigsäure gelöst und das Steroid durch Zugabe von Wasser und 25prozentigem Ammoniak ausgefällt. Man erhält 0,35 g des 11ß- Dimethyla inophenyldienons .

F.: 101°C bis 105°C It l r. : 129,5°

Beispiel 3

Die Herstellung der Stufen a bis c erfolgt analog dem Beipiel 1.

d) 3.3-Ethylendioxy-1 α-propinyl-13-methyl-gona-5(10) .9(11 )-dien-17ß-ol

^~ -~X,-

9 g 17α-Ethinyl-3 ,3-ethylendioκy-13-methyl-gona-5 ( 101.9(11 )-dien-17ß-ol (26,4 mmol) werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung (ca. -10°C) mit 86,5 ml Lithiumbutyl (0,61 m) versetzt. Zu der homogenen Lösung gibt man 4 ml Methyleniodid (109,6 mmol), die man mit 4 ml Tetra¬ hydrofuran verdünnt, in der Kälte allmählich zu und läßt dann unter Rüh¬ ren langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 Stunden wird mit Wasser versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Der nach dem Einengen erhältliche ölige Rückstand (9 g Rohprodukt) kann aus Hexan kristalli¬ siert werden.

IRtcπf ^' ]: kein C=0, 3595 (0H)

e) 3.3-Ethylendioxy-5α,1Oα-epoxy-17α-propinyl-13-methyl-gon- 9(11)-en-17ß-ol

9 g 3,3-Ethylendioxy-17 -propinyl-13-methyl-gona-5( 10),9(11)-dien-17ß-ol

(Rohprodukt), 3 g wasserfreies Na.HPO, und 2 g Na_C0_ werden in 45 ml

<_ -t c. i

Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 13.25 ml H O- (30ρrozentig) und zuletzt mit 2,25 g Chloralhydrat ver¬ setzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gibt anschließend eine wäßrige Natriumcarbonatlosung zu und extrahiert das Steroid mit Methylen¬ chlorid. Die organische Phase wird noch zweimal mit einer Natriumcarbo¬ natlosung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das anfallende Epoxid-Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe entgesetzt. IREcm ^"1 ]: kein C=0, 3600 (OH)

Beioiel 4

Die Herstellung der Stufen a bis c erfolgt analog dem Beispiel 3.

d) 3.3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-17α-propinyl-13-nιethyl-gona -5(10) .9(11 )-dien

5 g 3,3-Ethylendioxy-17α-ethinul-13-methyl-gona-5(10) ,9(11 )-dien-17ß-ol werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung (-15°C) mit

48 ml Lithiumbutyl (0,61 m) langsam versetzt. Zu der homogenen Losung gibt man 4,4 ml Methyliodid, die mit 4,4 ml Tetrahydrofuran verdünnt sind, langsam in der Kalte zu und erwärmt dann die Losung unter Ruhren auf Raumtemperatur. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wird mit Wasser ver¬ setzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Der nach dem Einengen d«r Etherextrakte erhältliche Ruckstand kann ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. Es werden 5 g der 17ß-Methoκy-17α-propιnylver- bindung erhalten.

IREcrn ^"1 ]: kein C=0, kein OH

MS: M ⁺ 368 _y ber. f. _2A H ₃₂ 0 ₃

e) 3,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-5α.10α-epoxy-17α-propιnyl- 13-methyl-gon- 9(11)-en

5 g 3 ,3-Ethylendιoxy-17 -methoxy-17α-propιnyl-1 -methyl-gona-5 (10) .9(11)- dien, 3 g wasserfreies Na^PO^ und 2 g Na ₂ C0 ₃ werden in 25 ml Methylen- chlorid suspendiert und unter Ruhren bei Raumtemperatur mit 8 ml H O., (30prozentιg) und zuletzt mit 1,5 g Chloralhydrat versetzt. Nach erfolg¬ ter Umsetzung wird eine wäßrige Natriumcarbonatlosung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid eκtrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit einer Natriumcarbonatlosung und zuletzt mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wurde an basischem Aluminiumoxid mit Toluol Toluo-Essιgester-Gemιsch (10:1) flash chromatographiert. Es wurden 2,1 g Epoxid in Form eines Öles isoliert, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wurde. IR[cm ^" ] : kein C=0

f) 3.3-Et ylendioxy-17ß-methoxy-11ß-[ -(2 ^" -methyl-1 ' ,3'-dioxolan-2'-yl-) p enyl]-17α-propinyl-13-methyl-gon-9-en-5α-ol

Zu einer Suspension von 0,72 g Magnesiumspanen (30 mmol) in 5 ml Tetra¬ hydrofuran fügt man 0,05 ml Dibromethan hinzu und setzt unter Argon suk¬ zessive 55 ml einer 7,35 g p-Brom- ( 2 ^' -methyl-1 ',3 ^' -dιoκolan-2 ' -yl- Ibenzffr ¹ (30 mmol) enthaltenden Tetrahydrofuranlösung so zu. daß die Innentempera-

tur 45°C nicht übersteigt*. In der Startphase vyird leicht erwärmt (45°C) und danach die Temperatur durch Zugabe des ^-rylhalogenids geregelt. Nach erfolgter Zugabe des Arylhalogenids wird noch 2 Stunden bei 45°C nachge¬ rührt. Von der so bereiteten Grignardlösung werden 30 ml entnommen und unter Kühlung (-5°C bis -15°C) mit 0,15 g CuCl versetzt. Man rührt 15 Minuten unter Beibehaltung dieser Temperatur und fügt dann in der Kälte eine Lösung von ca. 1 g 3 ,3-Ethylendioxy-17ß-methoxy-5α, 10α-epoxy-17α- propinyl- 13-methyl-gon-9 ( 11 )-en in 10 ml Tetrahy/rofuraπ hinzu. Anschlie¬ ßend wird 1 Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß und Stickstoff gerührt und die Lösung allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Nach erfolgter U setzung wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das Ste¬ roid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen der Extrakte wird der ver¬ bleibende Rückstand an basischem Aluminiumoxid mit Benzol/Essigester (10:1) flash chromatographiert. Man erhält 1,05 g des Zielproduktes in Form eines amorphen Pulvers durch Fällung mittels Wasser aus der metha¬ nolischen Lösung. IRlcm ^" ]: 1600 (Aromat), 3500 (OH - assoziiert)

11 -(4-Acetylphenyl)-17ß-met oxy-17α-propinyl-13-methyl-gona-4,9-dien-3- on

0,15 g 3,3-Ethylefidioxy-11ß-[4- (2'-methyl-1 ^' ,3 ' -dioκolan-2 ^* -yl- Jphenyl]- 17ß-methoκy-17ct-propinyl- 13-methyl-gon-9-en-5α-ol werden in 10 ml 70pro- zentiger wäßriger Essigsäure gelöst und auf dem Wasserbad (60°C bis 70°C) ca. 1 Stunde erwärmt. Danach wird die Lösung in der Kälte mit Wasser und etwas Ammoniak versetzt, wobei das Steroid in amorph kristalliner Form ausgefällt wird. Nach Chromatographie des Steroids an neutralem Alumini¬ umoxid mit Benzol/Essigester (10:1) werden 0,09 g des 4 , 9-Dien-3-ons isoliert, welches aus Acetonitril oder Ether kristallisiert werden kann. F.: 110°C bis 113°C [α] : 102,3° :

Beispiel 5

Die Herstellung der Stufen a bis c erfolgt analog dem Beispiel 1.

d ) 3,3-Ethylendioxy-17α-(3 ^' -hydroxy-1 ^' -propinyl)-17ß-methoxy-13-methyl-gona- 5(10).9(11)-dien

4,3 g 3 ,3-Ethylendioxy-17α-ethinyl-17ß-methoxy-13-methyl-gona- 5 ( 10) , 9 ( 11 ) -dien werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 37,5 ml frisch bereiteter Lithiummethyllösung (15 mmol), 0,4 m) versetzt. An¬ schließend gibt man bei Raumtemperatur 1 g Paraformaldehyd hinzu. Die Reaktion setzt sofort ein. Nach erfolgter Umsetzung wird Wasser hinzuge¬ geben und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dem Einengen erhält man ca. 4,4 g Rohprodukt der hydroxymethylierten Verbindung, die ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. IR[cm ^"1 ]: kein C=0, 3600 (OH)

e) 3.3-Ethylendioκy-17α-(3 ^* -hydroxy-1 "-propinyl)-17ß-methoxy-5α.10α-oxido- 13- ethyl-gon-9{11 )-en

Ca. 4,4 g 3 , 3-Ethylendioxy-17α- (3 ' -hydroκy-1 ^' -propinyl1-17ß-methoκy-13- methyl-gon«5 ( 10) ,9 ( 11 ) -dien werden in 45 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2 g Na HP0 1 g Na ₂ C0 ₃ und 7,25 ml H 0 ₂ (30prozentig) intensiv gerührt und anschließend mit 1,25 g Chloralhydrat (7,55 mmol) versetzt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 2,5 Tage im Kühlschrank aufbewahrt. Danach wird eine wäßrige Natriumcarbonatlosung zugegeben und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird wiederholt mit einer Natriumcarbonatlosung gewaschen, dann abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird an basischem Alumimium mit Benzol/Essigester (4:1 bis 2:1) flash chromato¬ graphiert. Es werden 3,5 g Epoxid in Form eines Öles isoliert, welches direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird. IRCc ^"1 ]: kein C=0, 3600 (OH)

-P) 3.3-Ethylendioxy-17α-(3'-hydroxy-1 "-propinyl)-17ß-methoxy-11ß-[4-(2'- methyl-1 ' ,3"-dioxolan-2'-yl)-phenyl]-13-methyl-gon-9-en-5α-ol

1 g 3 ,3-Ethylendioκy-17α- (3 '-hydroκy-1 '-propinyl)-17ß-methoxy-5α,1 α- epoxy-13-methyl ^j gon-9( 11 )-en (2,5 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran wird zu einer frisch bereiteten, auf -15°C abgekühlten Grignardlösung von 4-(2 ^' - Methyl-1 ' ,3 '-dioκolan-2 ' -yl)-phenylmagnesiumbromid (15 mmol) und 0,15 g CuCl in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird ca. 30 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit einer wäßrigen Ammoniumchlo¬ ridlösung versetzt und das Steroid mit Ether extrahiert. Nach dt-m Einpn- gen der Eκtrakte wird der verbleibende Rückstand an basischem Aluminium¬ oxid flash chromatographiert. Als mobile Phase dient ein Benze^/Essig- ester-Gemisch (4:1 bis 1:1). Es wurden 0,5 g der 11ß-arylsubstituierten Verbindung in Form eines Öles isoliert, welches direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

IRtcm ^"1 ]: 3600 (0H), 3500 (0H- assoziiert)

g) 11ß-( -Acetylphenyl*)-1 o-(3'-hydroxy-1 ^* (Z)-propenyl)-17ß-methoxy-13- roethyl-gona-4.9-dien-3-on

Ca. 0,5 g 3,3-Ethylendioκy-17α-(3 ' -hydroκy-1 ^* (Z)-propenyl)-17ß-methoxy- 11ß-[4- (2*-*methyl-1 ^' ,3 '-dioxolan-2 ^' -yl)phenyl]-13-methyl-gon-9-en-5α-ol (1,09 mmol) werden mit 10 ml 70prozentiger wäßriger Essigsäure versetzt und ca 1 Stunde bei 70°C auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird mit Wasser und etwas Ammoniak versetzt und das sich ölig abscheidende Produkt mit Methylenchlorid eκtrahiert. Der nach dem Einengen der Eκtrakte verblei¬ bende Rückstand wird an neutralem Aluminiumoκid mit Benzol/Essigester (2:1) flash chromatographiert. Man erhält 0,25 g der aus Methanol kri¬ stallisieren/«--»»11ß-Acetophenylverbindung. F.: 118°C bis 124°C [α] : 188,2°

f ) 3 ,3-Ethylendioxy- 17α- (3- ydroxy- l ' (Z ) -propenyl) - 17ß-methoxy- 11ß- [4- ( 2 ^' - methyl- 1 ^' ,3 " -dioxolan-2 ' -yl) -phenyl]-13-methyl-gon-9-en-5α-ol

Ca. 0,5 g 3 ,3-Ethylendioxy-17α- (3 ^' -hydroxy- 1 ^' -propinyl)-17ß-methoxy-11ß- [4- ( 2 ^' -methyl-1 ^' ,3 ^' -dioxolan-2'-yl- )phenyl]-13-methyl-gon-9-en-5α-ol werden in 8 ml Tetrahydrofuran und 0,75 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0,1g Pd/BaSO, (10 '/) bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffat os-

4 phäre unter Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnähme hy¬ driert. Nach wenigen Minuten ist der zunächst braun gefärbte Oxidkataly¬ sator reduziert (schwarze Färbung). Nach einer Stunde ist die Wasser¬ stoffaufnahme beendet. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das zur Trockne, eingeengte Filtrat direkt in die nächste Stufe eingesetzt. IR[cm ^"1 ]: 3600 (0H), 3500 (OH - assoziiert)

Beispiel 6

a) 16α, 17α-Cyclohexano-3.3-ethylendioxy-1 ß-methoxymethyl-5o-met oxy-1 Iß-[4- (2'-methyl-1 ' ,3"-dioxolan-2"-yl-)phenyl]-estr-9-en

0,1 g 16α, 17 -Cyclohexano-3 , 3-ethylendioκy-17ß-hydroκymethyl-11ß-[4- (2'- ethyl- 1 ' , 3 ^' - .dioκolan-2 '-yl- )phenyl]-estr-9-en-5α-ol werden in 5 ml absoluten-) Benzol ufnd 0,5 ml Methylioditt gelöst und nach Zugabe von 0,4 g gepulvertem KOH bei 35°C ca. 48 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Nach erfolgtem quantitativem Umsatz wird mit Wasser versetzt und das Steroid mit Benzol eκtrahiert. Man erhält 0,1 g der dimethylierten Verbindung in Form eines Öles.

IR[cm ^"1 ]: 1600 (Aromat)

¹ H-NMR[ppm]: 7.33; 723; 7,18; 7,09 (4H, Aromat), 4,18 u. 4,12

(1H, 11α-H), 3,89 (8y Ketal), 3,22 (6H, 2*0Me), 1,61 (3H, Aceto- phenylketal) , 0,39 (3H, 13-Me)

b) 11 -(4-Acetylphenyl)-16α,17α-cyclohexano-17ß-met oxy ethyl-estra-4 ,9- dien-3-on

0,1 g 16α, 17α-Cycloheκano-3 ,3-ethylendioκy-17ß-methoκymethyl-5α-methoκy- 11ß- [4- (2 ' -methyl-1 ' ,3 ' -dioκolan-2 ' -yl- )phenyl]-estr-9-en werden in 5 ml 70prozentiger wäßriger Essigsäure gelöst und auf dem Wasserbad bei 60°C ca. 1 Stunde gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit Wasser versetzt und das amorph kristalline Rohprodukt an basischem Aluminiumoκid mit Benzol/Essigester (20:1) chromatographiert. Nach dem Einengen der Eluate wird der verbleibende Rückstand aus Essigsäure durch Wasserzugabe ausge¬ fällt.

IR[cm ^~ ']: 1600 (Aromat); 1660 (3-Keto); 1685 (C=0 -Acetyl) MS: M ⁺ 472 ber. f. C^H^; M ⁺ - 40 ber. f. C^.,0,,

Beispiel 7

11ß-(*V-Acetylp enyl)-17ß-methoxy-17o-methoxymet yl-estra-*V.9-dien-3-on

a) 2,6 g 3 ,3-D|methoxy-17α-methoκymethyl-estra-5( 10) ,9 ( 11 ) -dien-17ß-ol wer¬ den in 20 ml THF gelöst und bei 20°C zu einer Lösung von Natriufrtaphthalid (hergestellt aus 1,28 g Naphthalin und 250 mg Natrium in 50 ml THF) ∑uge- tropft, wobei das Alkoholat gebildet wird.

b) Zur dukelgrύnen Lösung fügt man nach 30 Minuten bei 20°C 5 ml Methyliodid und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur, zersetzt mit Methanol und anschließend mit Wasser, eκtrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase neutral, trocknet über K-CO, und Na„S0, und verdampft das Lösungs- i <_. 4 ittel unter Vakuum. Das Rohprodukt (6,7g) wird durch Säulenchromato¬ graphie an 120 g Aluminiumoκid (alkalisch) mit einem Benzol/Essigester- Gradienten gereinigt. Man erhält 2,36 g 17ß-Methoxy-17α-methoκymethyl- estra-5( 10) ,9( 11 )-dien-3 ,3-dimethylketal als farbloses Öl. [α3 _D = +110° (CHC1 ₃ , c = 0,45)

c) In einer Mischung aus 15 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Pyridin werden

1 ,88 g 17 -Methoxy-17α-methoxymethyl-estra-5( 10) ,9(111-dien-3 ,3-dimethyl- ketal gelöst und bei 20°C mit 2 ml H O- und 0,2 ml Hexachloraceton ver¬ setzt. Nach 20 Stunden wird wäss. Bisulfit-Lösung zugegeben und mit Me¬ thylenchlorid eκtrahiert. Man wäscht neutral, trocknet über K„C0- und Na SO, und destilliert das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 70 g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzol-Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 1,24 g 5α,10α- Epoxy-l7ß-methoxy-17α-methoxymethyl-estr-9( 11 )-en-3 ,3-dimethyl-ketal.

Schmp. 116°C bis 119°C (Hexan)

[ö] _D = + 7°C (CHC1 ₃ )

d) Zu 486 mg Magnesium in 5 ml abs. Ether tropft man unter Argon 0,15 ml Dibro ethan und anschließend 4,95 g 1-(4-Bromphenyl)-ethanon-1 , 1-ethylen- ketal in 30 ml abs. THF. Man rührt 3 Stunden bei 50°C Innentemperatur, kühlt auf 0°C ab und fügt 170 mg CuCl hinzu. Nach weiteren 20 Minuten werden 1,18 g 5α, 10ot-Epoxy-17ß-methoxy-17ot-methoxymethyl-estr-9 ( 11 )-en-

3 ,3-dimethylketal in 20 ml THF zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtem¬ peratur gerührt, der Ansatz mit wäss. Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird neutral gewaschen über Na SO, getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an 70 g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzol/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 970 mg 3 ,3-Dimethoxy- 11ß-[4- ( 1 , 1-ethylendioxyethyl)-phenyl]-17ß-methoκy-17α-methoxymethy l- estr-9-en-5α-ol als farbloses Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.

e) 970 mg 3 ,3-Dimethoxy-11ß-[4- ( 1 , 1-ethylendioκyethyl)-phenyl]-17ß-methoxy- 17ot-methoκymethyl-estr-9-en-5α-ol werden in 20 ml verdünnter Essigsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester eκtrahiert, die organische Phase mit verdünnter wäss. NaOH und Wasser gewaschen, über Na SO. getrocknet und unter Vakuum verdampft. Nach 4

Umkristallisation aus Ether werden 430 mg 11ß- (4-Acetylphenyl)-17ß- methoκy-17α-methoκymethyl-estra-4 ,9-dien-3-on erhalten.

Schmp. 133°C bis 137°C (Ether)

[α _D = + 170°C (CHC1 ₃ )

Beispiel 8

11ß-(4-Acetylphenyl)-17α-ethoxy ethyl-17ß-methoxy-estra-' _l 9-dien-3-on

a) Zu 1,88 g 3 ,3-Dimethoκy-17α-ethoκymethyl-estra-5( 10 ) , 9 ( 11 )-dιen- 17ß-ol in 30 ml THF tropft man solange eine Natriu naphthalid-Lόsung (hergestellt aus 250 mg Natrium und 1,28 g Naphthalin in 50 ml THF) bis eine dunkel¬ grüne Färbung bestehen bleibt, wobei das Alkoholat gebildet wird.

b) Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur fügt man 4 ml Methyliodid zu und rührt weitere 2 Stunden nach. DPI- Ansatz wird mit wäss. NH,C1-Lösung zersetzt, mit Essigester eκtrahiert. Man wäscht die organische Phase neutral, trocknet über K CO. und Na S0. und verdampft das Lösungsmittel u ter J 4

Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoκid (alkalisch) mit einem Benzol/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhalt 1.56 g 17α-Ethoκymethyl-17ß-methoκy-estra-5( 10) ,9( 11 )-dien-3 ,3-demethyl- ketal als farbloses Öl, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

c) 1,56 g 17α-Ethoκymethyl-17ß-methoκy-estra-5( 10) ,9(11 l-dien-3,3* imethyl- ketal werden in 20 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Pyridin gelöst und bei

20°C mit 3 ml O, und 0,3 ml Heκachloraceto versetzt. Nach 20 Stunden wird wäss. Bisulfit-Lösung zugegeben und mit Methylenchlorid eκtrahiert.

Man wäscht neutral, trocknet über K_C0_ und Na„S0, und destilliert das

Z o 4

Lösungsmittel unter Vakuum ab. Das Rohprodukt wird durch Säulenchro ato- graphie an 60 g Aluminiumoκid (alkalisch) mit einem Benzol/Essigester- Gradienten gereinigt. Man erhält 940 mg 5 , 10α-Epoxy-17α-ethoxymethyl- 17ß-methoκy-estr-9( 11 )-en-3 ,3-dimethylketal als farbloses Öl, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

d) Zu 486 mg Magnesium in 5 ml abs. Ether tropft man unter Argon 0,15 ml Dibro ethan und anschließend 4,95 g 1- (4-Brcfphenyl)-ethanon-1 , 1-ethylen- ketal in 30 ml abs. THF. Man rührt 3 Stunden bei 50°C Innentemperatur, kühlt auf 0°C ab und fügt 170 mg CuCl hinzu. Nach weiteren 20 Minuten werden 940 mg 5α, 10α-Epoκy-17α-ethoκymethyl-17ß-methoκy-estr-9 ( 11 )-en-

3 ,3-dimethylketal in 20 ml THF zugetropft. Es wird 2 Stunden bei Raumtem-

peratur gerührt, der Ansatz mit wäss. Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird neutral gewaschen, über Na.SO, getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird c 4 durch Säulenchromatographie an 60 g Aluminiumoκid (alkalisch) mit einem Benzol/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 700 mg 3 ,3-Dimethoκy- 11ß-[4- ( 1 , 1-ethylendioκyethyl)-phenyl]-17α-ethoκymethyl- 17ß-methoκy-estr- 9-en-5α-ol als farbloses Öl, das direkt weiterverarbeitet wird.

e ⁾ 700 mg 3 , 3-Dimethoκy-11ß-[4- ( 1 , 1-ethylendioκyethyl)-phenyl]-17α-ethoκy- methyl-17ß-methoκy-estr-9-en-5α-ol werden in 20 ml verdünnter Essigsäure (70 ^* /.ig) 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit verdünnter wäss. NaOH und Wasser gewaschen, über Na„S0. getrocknet und unter Vakuum ver- 4 dampft. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel 60 mit dem Laufmittelgemisch Benzol/Aceton 9:1 (v/v) gereinigt. Es werden 290 mg 11ß- ( 4-Acetylphenyl)-17α-ethoκymethyl-17ß-methoxy-estra- 4 ,9 -dien-3- on erhalten.

Schmp. 134°C bis 137°C (Aceton/Ether)

[α _D = + 180° (CHC1 ₃ )

Beispiel 9

11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-methoxy-17α-propoxymethyl-est ra-4 ,9-dien-3-on

a) Zu 3,9 g 3 ,3-Dimethoκy-17α-propoκymethyl-estra-5( 10) ,9( 11 )-dien-17ß-ol in 30 ml THF tropft man solange eine Natriumnaphthalid-Lösung (hergestellt aus 375 mg Natrium und 1,9 g Naphthalin in 100 ml THF) bis eine dunkel¬ grüne Färbung bestehen bleibt, wobei das Alkoholat gebildet wird.

b) Nach 30 Minuten Rührung bei 20°C tropft man zur Lösung 8 ml Methyliodid langsam hinzu und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von wäss. NH,C1-Lösung wird mehrmals mit Essigester eκtrahiert. Man 4 wäscht die organische Phase neutral, trocknet über K.CO- und Na„S0, und i __ 4

verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Sau- lenchromatographie an 140 g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzol/ Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 3,56 g 17ß-Methoxy-17ot-prop oκymethyl-estra-5{ 10) , 9 ( 11 )-dien-3 ,3-dimethylketal als farbloses Öl, das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

c) Zu 3,56 g 17ß-Methoxy-17α-propoxymethyl-estra-5 ( 10),9 ( 11 )-dien-3 ,3- dimethylketal in 20 ml Methylenchlorid werden 1 g NaHC0_, 2,5 g NaH-PO, ,

3 4

4,5 ml H 0„ und 1,5 g Chloralhydrat gegeben. Man rührt ca. 3,5 Stunden bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur, gibt Wasser zu und eκ¬ trahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird nacheinander mit wäss. Bisulfit-Lösung, K„C0 -Lösung und Wasser gewaschen, über Na _o S0, ά i . 4 getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird durch Säulen¬ chromatographie an 120 g Aluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzul/Es sigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 2,45 g 5α, 1Oα-Epoxy-17ß- methoκy-17α-propoκymethyl-estr-9 ( 11 ) -en-3 ,3-dimethylketal als farbloses Öl,das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

d) Zu 560 mg Magnesium in 5 ml abs. Ether gibt man nacheinander 0,2 ml Di- bromethan und 5,7 g 1- (4-Bromphenyl)-ethanon-1 , 1-ethylenketal in 30 ml abs. THF. Man rührt 3 Stunden bei 50°C Innentemperatur, kühlt auf 0°C ab und fügt 220 mg CuCl hinzu. Nach weiteren 20 Minuten werden 2,45 g

5α, 1 Oot-Epoxy- 17ß-methoκy- 1 ot-propoκymethyl-estr-9 ( 11 )-en-3 ,3-dimethylke¬ tal in 40 ml abs. THF zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, zersetzt mit wäss. NH Cl-Lösung und eκtrahiert mit Essigester. Es wird

4 farblos und neutral gewaschen, über Mg.SO, getrocknet und im Vakuum ein- 4 gedampft. Das Rohprodukt wird an 100 g Aluminiumoκid (alkalisch) mit einem Benzol/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 1,5 g 3,3- Dimethoκy-11ß- [4-( 1 , 1-ethylendioκyethyl)-phenyl3-17ß-methoκy-17α-propoκy- methyl-estr-9-en-5α-ol als farbloses Öl. das direkt in die nächste Stufe eingesetzt wird.

e) Zu 1,5 g 3, ^" 3-Dimethoκy-11ß-[4- ( 1 , 1-ethylendioxyethyl)-phenyl]-17ß- methoκy-17α-propoκymethyl-estr-9-en-5α-ol werden 20 ml verdünnter Essig-

säure (70 ^* /ig) gegeben und die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essigester extrahiert, die orga¬ nische Phase mit verdünnter wäss. NaOH und Wasser gewaschen, über Na.SO,

Z 4 getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt wird aus Ether/Ace- ton/Heκan umkristallisiert. Man erhält 790 mg 11ß- (4-Acetylphenyl) -17ß- methoxy-17α-propoκymethyl-estra-4 ,9-dien-3-on .

Schmp. 118°C bis 120°C

[α] _D = + 160° (CHC1 ₃ )

Beispiel 10

Stufen a) bis c) wie unter Beispiel 7.

d) Zu 850 mg Magnesium in 10 ml abs. THF tropft man unter Argon 0,15 ml Dibromethan und anschließend 5 g p-Bromdimethylanilin in 15 ml abs. THF. Man rührt 3 Stunden bei 50°C Innentemperatur, kühlt auf -20°C ab und fügt 200 mg CuCl hinzu. Nach weiteren 20 Minuten werden 1,72 g 5α,10α- Epoκy-17ß-methoκy-17α-methoκymethyl-estr-9 ( 11 )-en-3 ,3-dimethylketal in 15 ml THF zugetropft. Es wird 1 Stunde bei 10°C bis 15°C und dann bei Raumtemperatur gerührt, der Ansatz mit wäss. Ammoniumchlorid-Lösung zer¬ setzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird neutral gewa¬ schen, über Na„S0. getrocknet und unter Vakuum verdampft. Das Rohprodukt

/ 2 4 wird durch Säulenchromatographie an 70g ftluminiumoxid (alkalisch) mit einem Benzol/Essigester-Gradienten gereinigt. Man erhält 1,1 g 3,3- Di- methoκy-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17ß-methoκy-17ot-met hofymethyl-estr-9- en-5α-ol als farbloses Öl,das direkt weiterverarbeitet wird.

e) 700 mg 3 ,3-Dimethoκy-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17ß-methoxy-17 -meth- oκymethyl-estr-9-en-5α-ol werden in 20 ml verdünnter Essigsäure 20 Stun¬ den bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Essig¬ ester eκtrahiert, die organische Phase mit verdünnter wäss. NaOH und Wasser gewaschen, über Na„S0. getrocknet und unter Vakuum verdampft. Nach

Z 4 mehrmaliger präparativer Schichtchromatographie an Aluminiumoκid (neu-

-st-

tral) und Kieselgel PF--, werden 420 mg 11ß- (4-Dimethylaminophenyl)-17ß- methoxy-17α-methoxymethyl-estra- ,9-dien-3-on als Schaum erhalten.

[α3- = +167° (CHC1.)

1H-NMR (CDC1 ₃ , TMS):

5 (ppm): 0,59 (s. 3H, H-18); 2,95 (s, 6H, N(CH ₃ y ; 3,26 (s. 3H,

17ß-0CH ); 3,41 (s, 3H, 17α-CH ₂ 0CH ₃ ) ; 3,30 - 3,64 (m. 2H, ABX-

System, 17ct.-CÜ 0CH ₃ 1 ; 4,30 (d, J = 7 Hz, 1H, H-11); 5,75 (s, 1H,

H-4); 6,60 - 7,06 (m, 4H, AA'BB"-System des Aromaten) .