Die vorliegende Erfindung betrifft llß-substituierte 14,17-Ethanoestratriene der allgemeinen Formel I

worin R ¹ für ein Wasserstoffatom, eine Ci-C^-Aücanoyl-, eine Benzoyl-, eine gerad- oder verzweigtkettige Ci-C^-A-*^*--» ^eme 3-C7-Cycloa kyl- oder eine C4- Cg-A kylcycloalkylgruppe, R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Cj-C-i 2- Alkanoylgruppe und R ³ für eine Gruppierung

/— > ^CH 2 ⁾ n- oder V.-(CH ₂ ) _n+ oder R<_ _SO _

R R*

stehen, wobei n 0, 1 oder 2 ist und R ⁴ und R ⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Ci-Cg-Alkylgruppe, die auch teilweise fluoriert vorliegen kann, bedeuten, einVerfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Steht R ¹ und/oder R ² für eine Alkanoylgruppe, ist in erster Linie an eine Acetyl- oder Propionylgruppe gedacht; für R ¹ in der Bedeutung einer Alkylgruppe kommen vor allem die Methyl- oder Ethylgruppe in Betracht. Als Cycloalkylgruppe für den Substituenten R ¹ ist beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe und als Alkylcycloalkylgruppe die Methylcyclopropyl- und Methylcyclopentylgruppe zu nennen.

Als teilweise fluorierte Alkylgruppen R ⁴ und R5 kommen in erster Linie die Reste 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl- und 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl in Betracht. ^■ Im Sinne der Erfindung besonders bevorzugte Verbindungen sind: ll--(14,17-Ethan _θr 3 7-dihydroxyestra-1 ,5(10)-trien-llß-yl)-undecansäure-(N- methyl-N-ώσpropy^-amid, ll-(14,17-Ethano-3 7-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl)-undecansäure-(N- methyl-N-2 _f 2,3,3,4,4,4-heρtafiuorbutyl)-amid,

E.~3AT

14,17-Ethano-l lß-(l l-N-meώyl-N-wopropylaminoundecyl)-estra-l ,3,5(10)-trien- 3,17-diol,

9-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß- yl)-nonyl-4,4,5,5,5- pentafluorpent l-sulfoxid,

10-(14 7-Ethano-3,17-di_hydroxyestra-l,3 _J 5(10)-trien-llß-yl)-decansäure-(N- methyl-N-ύopropyty-amid,

12-(14,17-Ethano-3 _J 17-dihydroxyestra-13,5(10)-trien-llß-yl)-dodecansäur e-(N- methyl-N-£jopropyl)-amid,

ll-(3-Benzoyloxy-14,17-ethano-17-hydroxyestra-l,3,5(10)-t rien-llß-yl)- undecansäure-(N-methyl-N-tyσpropyl)-amid,

ll-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-methoxyestra-l,3,5(10)-trie n-llß-yl)-undecansäure- (N-methyl-N-iyσpropyl)-amid.

Steroidale Antiestrogene, die im wesentlichen frei von einer estrogenen Restwirkung sind (reine Antiestrogene), gehen aus* den EP-A 0 138504 und EP 0384842 hervor. Aus der Vielzahl der in der EP-A 0 138504 beschriebenen Substanzen ist insbesondere das ll-(3,17ß-Dihydroxy-l,3,5(10)-estratrien-7α -yl)-undecansäure-(N- butyl-N-methyl)-amid hervorzuheben.

Eine Erhöhung der estrogenen Wirksamkeit gegenüber Estradiol bei peroraler Applikation durch Einführung einer 14,17-Ethanoüberbrückung wurde bei den in der internationalen Patentanmeldung WO 88/01275 beschriebenen 14,17-Ethanoestra- trienen beobachtet, die am C-7- und C-11-Atom je zwei Wasserstoff atome als Substituenten tra *goe*-n.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine besonders hohe Afünität zum Estrogenrezeptor aufweisen und bei peroraler Applikation reine Antiestrogene mit sehr starker antiestro gener Wirkun -Όg s ' ind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit zur Therapie von estrogenabhängigen Erkrankungen, zum Beispiel anvulatorischer Mertilität, Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom und Melanom.

Die tägliche Dosis zur Behandlung der genannten Krankheiten beträgt typischerweise

0,1 bis 25 mg kg; beim Menschen entspricht dies einer täglichen Dosis von 5 bis 1250 mg. Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 5 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen. Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnun --g0s--mittel verwendet werden können.

Als derarti ^g e Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche inffage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindung ^' schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Men» e abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 - 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 - 20 mg kg Körpergewicht, je Tag betragen.

Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet Bei-

spiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, BaumwoUsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel H

worin 3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen

~ ^(CH 2-n- oder "N-(CH ₂ ) _n+1 - oder _R «. _so . — /

hat, mit einem Säurehalogenid/Säureanhydrid-Gemisch

Rl _' ² X/(R ¹ ' ² ) ₂ 0 (HI),

worin R ¹ - ² eine Cχ-Cχ2-AJkanoylgruppe sowie X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, zur entsprechenden l,3,5(10)-Trien-3-hydroxy- Verbindung der allgemeinen Formel IV

aromatisiert und diese anschließend gegebenenfalls partiell oder vollständig verseift, gegebenenfalls partiell in 3-Position oder vollständig in 3- und 17-Position mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid der allgemeinen Formel V

worin R-*'eine Cι-Ci2- l anoyl- oder Benzoylgruppe sowie X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, verestert oder partiell in 3-Position mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel VI

R--"Y (VI),

worin R ¹ " eine gerad- oder verzweigtkettige Cj-C^-Alkyl-, eine C3-C7-Cycloalkyl- oder eine C4-Cg-Alkylcycloalkylgruppe sowie Y ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeuten, verethert und gegebenenfalls in 17-Position mit einem Säurehalogenid- oder -anhydrid der allgemeinen Formel VE

R ^Z bzw. R θ (VII),

worin R ² ' eine Cι-Ci2-Alkanoylgruppe sowie X ein Chlor- oder Bromatom o bedeuten, verestert und wenn R^ für den Carbonsäureamidrest ^"~(CH 2 ⁾ _r

R -N

R- steht gewünschtenfalls dessen Ketogruppe vollständig reduziert wird.

Die Aromatisierung erfolgt mit einem Säurehalogenid/Säureanhydrid. Die partielle Veresterung oder Veretherung der 3-Hydroxygruppe bzw. die vollständige Veresterung der 3- und 17-Hydroxygruppe erfolgt nach gängigen Methoden. Die vollständige Reduktion der Ketogruppe des Carbonsäureamids kann mit Lithiumaluminiumhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln nach ebenfalls üblichen Verfahren erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Innerhalb der Beispiele ist auch die Darstellung der benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie erstmals die Darstellung von 4,4,5 ,5,5-Pentafluorpentanol sowie dessen Umsetzung zu 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylmercaptan beschrieben. Weitere homologe Fluoralkanole, die zur Synthese weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen, worin R ⁴ eine teilweise fluorierte Alkylgruppe darstellt, sind durch analoge Vorgehensweise erhältlich.

3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5α ,10α -epoxy-14,17-ethano-estr-9(l l)-en-17- ol (Scholz, S. eL al., Liebigs Ann. Chem., (1989), S. 151 (13b)) wird über die 9(11)- Doppelbindung unter Kupfer-Katalyse in 11-Stellung mit einem Grignardreagenz der Formel

MgX-(CH2)9-(CH ₂ )n ₊ i-0-L,

worin X ein Chlor-, Brom- oder lodatom, L eine Hydroxyschutzgruppe wie etwa die Tertiär-butyl-dimethylsilyl-gruppe und n 0, 1 oder 2 ist bzw. MgX-(CH2)9-S-R ⁴ , worin X die obenstehende und R ⁴ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, verknüpft

Anschließend wird die 4,9-Dien-3-on-Struktur durch Behandlung des Grignard- Additionsproduktes im mäßig sauren Medium (beispielsweise in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und halbkonzentrierter Essigsäure) etabliert, wobei auch die gegebenenfalls vorhandene endständige Hydroxyschutzgruppe L abgespalten wird. Die ω-Hydroxygruppe kann dann gewünschtenfalls nach gängigen Verfahren zur entsprechenden Carbonsäure oxidiert werden (z.B. mit Jones' Reagenz). Die ω-Hydroxygruppe bzw. Carboxylgruppe wird abschließend mit einem Amin H-NR ⁴ R-*\ worin R ⁴ und R^ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel E mit endständiger Amin- oder Amidgruppe im llß-Alkylsubstituenten umgesetzt

Trη Falle der endständigen Funktion -S(0)-R ⁴ muß dieses Sulfid zum Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel noch zum entsprechenden Sulfoxid -S-R ⁴ ,

beispielsweise mitNatriumperiodat aufoxidiert werden.

Beispiel 1

11- ( 14, 17-Ethano-3 , 17-dihydroxyestra- 1,3,5(10)-trien- 11 ß-yl)-undecansäure-(N- methyl-N-/_yσpropyl)-amid

a) 1 l-Bromundecyl/erriärbutyldimethylsilylether

100 g 11-Bromundecanol (Fluka) werden in 240 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 25 °C mit 58 g Imidazol sowie 74,3 g rerriärButyldimethylsilylchlorid in 80 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei 25 °C gerührt. Zur Aufarbeitung gibt man 700 ml Diethylether hinzu, filtriert das ausgefallene Hydrochlorid ab,engt im Vakuum zur Trockne ein und Chromatographien; an Kieselgel mit Hexan/Toluol. Man erhält 136,9 g 11-Bromundecyl^rrzÄrbutyldimethylsilylether als Öl.

b) 14,17-Ethäno-llß-(ll-hydroxyundecyl)-17-hydroxyestra-4,9-d ien-3-on

7,2 g Magnsiumspäne werden in 70 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit einer Lösung von 108 g 11-Bromundecyltemαrbutyldimethylsilylether in 140 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 1,5 h versetzt. Nach 1 h bei 40 °C wird auf 0 °C abgekühlt, mit 1,3 g Kupfer(I)chlorid versetzt, 0,5 h bei 0 °C gerührt, eine Lösung von 10 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-14,17-etha noestr-9(ll)- en-17-ol (Scholz, S. et aL Liebigs Ann. Chem., (1989), S. 151 (13b)) in 80 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 0,5 h bei 0 °C weitergerührt. Dann wird eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, 0,25 h bei 0 °C gerührt mit Essigester verdünnt mit Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält 14,2 g rohes 1 lß-(l l-(Dimethyl_tβrrfärbutylsilyloxy)- undecyl)-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- 14, 17-ethanoestr-9-en-5α, 17ß-diol. Das rohe 1 lß-(l l-(Dimethylf£rπärbutylsilyloxy)-undecyl)-3,3-(2,2-dimethy l- trimethylendioxy)-14,17-ethanoestr-9-en-5α,17ß-diol wird in 70 ml Tetrahydrofuran mit 80 ml Eisessig und 40 ml Wasser 1,5 h bei 50 °C Badtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigester verdünnt, vier mal mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan Essigester chromatographiert. Man erhält 4,8 g 14,17-Ethano- 11 ß-(l 1-hydroxyundecyl)- 17-hydroxyestra-4,9-dien-3-on, [α] = -121,1°, als Öl.

d) 11-(14, 17-Ethano-17-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien- 11 ß-yl)-undecansäure-(N- methyl-N-isopropyl)-amid

1,0 g 14,17-Ethano-llß-(ll-hydroxyundecyl)-17-hydroxyestra-4,9-di en-3-on werden in 17 ml Aceton bei 0 °C langsam mit 1,0 ml Jones-Reagens versetzt und 1 h gerührt Zur Aufarbeitung werden 1,5 ml 2-Propanol zugegeben, im Vacuum zur Trockne eingeengt 0,1 n Salzsäure zugegeben; viermal mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält 860 mg rohe ll-(14,17-Ethano-17-hydroxyestra-4,9- dien-3-on-llß-yl)-undecansäure als Schaum.

Die rohe 1 l-(14,17-Ethano-17-hydroxyestra-4,9-dien-3-on-l 1 ß-yl)-undecansäure wird in 15 ml Dichlormethan bei -10 °C mit 0,22 ml N-Methylmorpholin und 0,25 ml Chlorameisensäureύσbutylester 0,5 h ^" gerührt Anschließend werden 0,27 ml N- Methyl-N-wopropylamin langsam zugetropft und 1 h bei 25 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mitNatriumhydrogencarbonatlösung versetzt, mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert Man erhält 655 mg ll-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-oxoestra-4,9- dien-llß-yl)-undecansäure-(N-methyI-N-wöpropyl)-amid, [α]J = -106.1°, als ÖL

e) ll-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl )-undecansäure-(N- methyl-N-f_yopropyl)-amid

500 m ll-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-llß-yl)-und ecansäure-(N- methyl-N-i_?opropyl)-amid in 7 ml Dichlormethan werden bei 0 °C mit einer Lösung von 0,26 ml Acetylbromid in 0,51 ml Acetanhydrid langsam versetzt und 16 h bei 25 °C gerührt Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält rohes ll-(3 _r 17-Diacetoxy-14,17-ethanoestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl )-undecansäure-(N- methyI-N-wopropyl)-amid als Öl.

Dieses Rohprodukt wird in 10 ml einer 1 normalen methanolischen Kaliumhydroxyd- lösung 1 h bei 25 °C gerührt Dann wird mit In Salzsäure neutralisiert, im Vacuum eingeengt auf Wasser gegeben, viermal mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalz¬ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert Man erhält reines 11- (14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl)-u ndecansäure-(N-methyl-

- .3-

N-i_yopropyl)-amid, [α] _p ² = +54,8°, als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126-

8 °C.

Beispiel 2

ll-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß -yl)-undecansäure-(N- methyl-N-2,2,3 ,3 ,4,4,4-heptafluorbutyl)-amid

a) 1 l-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-l lß-yl)-undecansäure-(N- methyl-N-2,2,3 ,3 ,4 ,4,4-heptafluoιbutyl)-amid

860 mg rohe ll-(14,17-Ethano-17-hydroxyestra-4,9-dien-3-on-llß-yl)-unde cansäure werden in 15 ml Dichlormethan bei -10 °C mit 0,22 ml N-Methylmorpholin und 0,25 ml Chlorameisensäurewobutylester 0,5 h gerührt. Anschließend werden 0,27 ml N-Methyl-N-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutylamin langsam zugetropft und 1 h bei 25 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert Man erhält 581 mg ll-.(14,17-Ethano-17- hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien- 11 ß-yl)-undecansäure-(N-methyl-N-2,2,3 ,3 ,4,4,4- heptaüuorbutyl)-amid, [α] ²² = -119,2°, als Öl.

b) ll-(14 ₎ 17-Ethano-3 ₎ 17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl)-undecansäu re-(N- methyl-N-2,2,3 ,3 ,4,4,4-heρtafluorbutyl)-amid

500 mg ll-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-llß-yl)-und ecansäure-(N- methyl-N-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl)-amid in 7 ml Dichlormethan werden bei 0 °C mit einer Lösung von 0,26 ml Acetylbromid in 0,51 ml Acetanhydrid langsam versetzt und 16 h bei 25 °C gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält rohes ll-(3,17-Diacetoxy-14,17-ethanoestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl )-undecansäure-(N- methyl-N-2,2,3,3,4,4,4-heρtafluorbutyl)-amid als Öl.

Dieses rohe Amid wird in 10 ml einer 1 normalen methanolischen Kaliumhydroxyd- lösung 1 h bei 25 °C gerührt. Dann wird mit In Salzsäure neutralisiert, im Vacuum eingeengt, auf Wasser gegeben, viermal mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalz¬ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan Aceton chromatographiert Man erhält reines 11-

(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl)-u ndecansäure-(N-methyl- N-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl)-amid, [α]^ ² = +67.1°, als farbloses Öl.

Beispiel 3

14,17-Ethano-llß-(ll-N-methyl-N-wöpropylaminoundecyl)-e stra-l,3,5(10)-trien-

3,17-diol

a) 14,17-Ethano-17-hydroxy-l lß-(l l-N-methyl-N-wopropylaminoundecyl)-estra-4,9- dien-3-on

1,0 g 14, 17-Ethano- 17-hydroxy- 11 ß-(l l-hydroxyundecyl)-estra-4,9-dien-3-on werden in 17 ml Dichlormethan bei -10 °C mit 0,22 ml N-Methylmorpholin und 0,25 ml Chlorameisensäureϊsöbutylester 0,5 h gerührt Anschließend werden 0,27 ml N-Methyl-N-wopropylamin langsam zugetropft und 1 h bei 25 °C gerührt Zur Aufarbeitung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt mit Dichlormethan verdünnt mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert Man erhält702 mg 14,17-Ethano-17-hydroxy-llß-(ll-N-methyl- N-wσpropylaminoundecyl)-estra-4,9-dien-3-on, [α]^ ² = -55.3°, als Öl.

b) 14,17-Ethano-llß-(ll-N-methyl-N-wopropylaminoundecyl)-estra -l,3,5(10)-trien- 3,17-diol

500 mg l4,17-Ethano-17-hydroxy-llß-(ll-N-methyl-N-wopropylaminound ecyl)- estra-4,9-dien-3-on in 7 ml Dichlormethan werden bei 0 °C mit einer Lösung von 0,26 ml Acetylbromid in 0,51 ml Acetanhydrid langsam versetzt und 16 h bei 25 °C gerührt Dann wird mit Dichlormethan verdünnt mit Natriumhydrogencarbonat¬ lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält rohes 3,17-Diacetoxy-14,17-ethano- llß-(ll-N-methyl-N-iyöpropylaminoundecyl)-estra-l,3,5(10)- trien als Öl. Dieses Rohprodukt wird in 10 ml einer 1 normalen methanolischen Kaliumhydroxyd- lösung 1 h bei 25 °C gerührt. Dann wird mit In Salzsäure neutralisiert, im Vacuum eingeengt auf Wasser gegeben, viermal mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalz¬ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert Man erhält reines

14,17-Ethano-llß-(ll-N-methyl-N-wσpropylaminoundecyl)-estr a-l,3,5(10)-trien- 3,17-diol, [α] ²² = +39,4°, als Schaum.

Beispiel 4

9-(14 ₎ 17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl) -nonyl-4,4,5,5,5- ■ pentaflüorpentyl-sulfoxid

a) 4,4,5,5,5-Pentafluorpentanol

Eine Lösung von 25 g 4,4,5,5,5-Pentafluorρent-2-en-l-ol (Kitazume, T. and Ishikawa, N. J. Am. Chem. Soc, (1985), S. 5186) in 100 ml Essigester wird mit 100 mg Platindioxid unter einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und fraktionierend destilliert Bei 133-135 °C erhält man 22 g 4,4,5,5,5-Pentafluorpentanol mit --H-NMR (CDC1 ₃ ) δ: 1.86 (m, H2), 2.18 (m, Hl) und 3.75 (t, J=6.1 Hz, Hl).

b) 4,4,5,5 ,5-Pentafluorpentylmercaptan

65 ml Azodicarbonsäureethylester werden mit einer Lösung von 107 g Triphenylphosphin in 800 ml Tetrahydrofuran 0.5 Stunden gerührt dann werden 30 ml Thioessigsäure sowie 20 g 4,4,5,5 ,5-Pentafluorpentanol in 100 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt und 1 Stunde bei 0 °C sowie über Nacht bei 25 °C gerührt und unter vermindertem Druck fraktionierend destilliert. Das so erhaltene 4,4,5,5,5- Pentafluorpentyl-1-thioacetat wird mit 100 ml einer 2N-Natriumhydroxidlösung 3 Stunden bei 100 °C gerührt, abgekühlt mit 2N-Salzsäure auf pH 4 gebracht, mit Diethylether extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 15 g rohes 4,4,5 ,5,5-Pentafluor- pentylmercaptan als Öl.

c) 9-Brom-nonyl-4 _> 4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulfid

30 ml Azodicarbonsäureethylester werden mit einer Lösung von 50 g Triphenylphosphin in 400 ml Tetrahydrofuran 0.5 Stunden gerührt dann werden 10 g rohes 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylmercaptan sowie 12 g 9-Brom-nonanol in 48 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt und 1 Stunde bei 0 °C sowie über Nacht bei 25 °C gerührt Zur Aufarbeitung wird im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit

Hexan/Essiester chromatographiert Man erhält 14 g 9-Brom-nonyl-4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfid als schwach gelbes Öl.

d) 9-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-llß-yl)-nony l-4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfoxid

0,6 g Magnesiumspäne werden in 6 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit einer Lösung von 10 g 9-Brom-nonyl-4,4,5,5,5-pentaJ_luorpentyl-sulfid in 14 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 1,5 h versetzt Nach 1 h bei 40 °C wird auf 0 °C abgekühlt mit 0,13 g Kupfer(I)chlorid versetzt 0,5 h bei 0 °C gerührt, eine Lösung von 1,0 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-5α,10α-epoxy-14,17-etha noestr-9(ll)- en-5α,17ß-diol (Scholz, S. etal. Liebigs Ann. Chem., (1989), S. 151 (13b)) in 8 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 0,5 h bei 0 °C weitergerührt Dann wird mit eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, 0,25 h bei 0 °C gerührt, mit Essigester verdünnt mit Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält 1,3 g rohes 9-(3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)- 14,17-ethano-5,17-dihydroxyestr-9-en-llß-yl)-nonyl-4,4,5,5, 5-pentafluorpentyl- sulfid.

Das rohe Sulfid wird in 7 ml Tetrahydrofuran mit 8 ml Eisessig und 4 ml Wasser 1,5 h bei 50 °C Badtemperatur gerührt Dann wird mit Essigester verdünnt, vier mal mit Natriumhydrogencarbonatund Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt in 15 ml Methanol gelöst, mit 440 mg Natriumperiodat behandelt mit Essigester verdünnt, vier mal mit Natriumhydrogencarbonatund Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographier Man erhält 985 mg 9-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-oxoestra-4,9- dien-llß-yl)-nonyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentyl-sulfoxid, [α] ²² = -75,3°, als Öl.

e) 9-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl) -nonyl-4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfoxid

500 mg 9-(14,17-Ethano-17-hydroxyestra-4,9-dien-3-on-llß-yl)-nonyl -4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfoxid in 7 ml Dichlormethan werden bei 0 °C mit einer Lösung von 0,26 ml Acetylbromid in 0,51 ml Acetanhydrid langsam versetzt und 2 h bei 25 °C gerührt Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogen¬ carbonatlösung , Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält rohes 9-(3, 17- Diacetoxy-14,17-ethanoestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl)-nonyl-4 ,4,5,5,5-

pentafluorpentyl-sulfoxid als Öl.

Dieses Rohprodukt wird in 10 ml einer 1 normalen methanolischen Kaliumhydroxyd- lösung 1 h bei 25 °C gerührt. Dann wird mit In Salzsäure neutralisiert, im Vacuum eingeengt, auf Wasser gegeben, viermal mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalz¬ lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält reines 9- (14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl)-n onyl-4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfoxid, [α] J = +43.2°, als farbloses Öl.

Beispiel 5

10-(14,17-Eth_mo-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß -yl)-decansäure-(N- methyl-N-wopropyl)-amid

Nach der Methode aus Beispiel 1 wird durch Verwendung von 10-Bromdecyl- ferft rbutyldimethylsilylether statt 11-Bromundecylrgrrfärbutyldimethylsilylether das ll-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl )-decansäure-(N- • methyl-N-w0propyl)-amid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112-4 °C erhalten.

Beispiel 6

12-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-l lß-yl)-dodecansäure-(N- methyl-N- sOpropyl)-amid

Nach der Methode aus Beispiel 1 wird durch Verwendung von 12-Bromdodecyl- rerrώ'rbutyldimethylsilylether statt 11-Bromundecykeπώ ^' rbutyldimethylsilylether das ll-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl )-decansäure-(N- methyl-N-wσpropyl)-amid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 107-9 °C erhalten.

Beispiel 7

H-(3-Benzoyloxy-14,17-ethano-17-hydroxyestra-l,3,5(10)-tr ien-llß-yI)- undecansäure-(N-methyl-N-iΛ?propyl)-amid

l,0 g ll-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl )-undecansäure- (N-methyl-N-tyσpropyl)-amid werden in 11,3 ml Aceton bei 0 °C mit 3,2 ml 0,1 n- Natronlauge und 0,3 ml Benzoylchlorid versetzt und 0,5 h bei 0 °C nachgerührt Zur Aufarbeitung wird auf Natriumhydrogencarbonat gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromato¬ graphiert Man erhält 1,0 g ll-(3-Benzoyloxy-14,17-ethano-17-hydroxyestra- l,3,5(10)-trien-llß-yl)-undecansäure-(N-methyl-N-wopropyl) -amid, [α] ²² = +42,1°, als Schaum.

Beispiel 8

ll-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-methoxyestra-l,3 ₁ 5(10)-trien-llß-yl)-undecansäure-

(N-methyl-N-isσpropyl)-amid

1,0 g ll-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-l lß-yl)-undecansäure- (N-methyl-N-f_yopropyl)-amid werden in 10 ml Acteon mit 3 g Kaliumcarbonat und 0,3 ml Methyliodid versetzt und 5 h bei 50 °C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert Man erhält 1,0 g ll-(14,17-Ethano-17-hydroxy-3-methoxyestra-l,3,5(10)-trien-l lß-yl)-undecansäure- (N-meüιyl-N-£yoρropyl)-amid, [α]J = +56,8°, als Schaum.

Die Verbindung des Beispiels 4 kann erfindungsgemä _ß auch wie nachstehend beschrieben hergestellt werden:

9-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l _> 3,5(10)-trien-llß-yl)-nonyl-4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfoxid

a) 4,4,5,5,5-Pentafluorpentanol

Eine Lösung von 25 g 4,4,5,5,5-Pentafluorpent-2-en-l-ol (Kitazume, T. and Ishikawa, N. J. Am. Chem. Soc, (1985), S. 5186) inlOO ml Essigester wird mit 100 mg Platindioxid unter einer Wasserstoff atmosphäre 1 Stunde geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und fraktionierend destilliert Bei 133-135 °C erhält man 22 g 4,4,5,5,5- Pentafluorpentanol mit --H-N R (CDC1 ₃ ) δ: 1.86 (m, H2), 2.18 (m, Hl) und 3.75 (t, J=6.1 Hz, Hl).

b) Thioessigsäure-S-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-ester

Eine Lösung von 17.3 g 4,4,5,5,5-Pentafluorpentanol in 40 ml Pyridin wird bei 0 °C mit 21 g Tosylchlorid versetzt und 3 Stunden bei 0 °C gerührt Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung auf 2 normale Schwefelsäure gegeben, mit Diethylether extrahiert mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt Man erhält 32.7 g rohen Toluol-4-sulfonsäure-4,4,5,5,5-pentafluorpentylester als Öl. Dieser wird in 300 ml Aceton gelöst und mit 23 g Kaliumthioacetat 18 Stunden bei 100 °C Badtemperatur rückfluxiert. Dann wird mit Wasser versetzt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und desilliert Bei 173 - 177 °C erhält man 15 g Thioessigsäure-S-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-ester.

c) 14,17-Ethano-l lß-(l l-hydroxynonyl)-17-hydroxyestra-4,9-dien-3-on

8,5 g Magnsiumspäne werden in 85 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit einer Lösung von 125 g 9-Bromnonylrerrzά ^' rbutyldimethylsilylether in 150 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 1,5 h versetzt Nach 1 h bei 40 °C wird auf 0 °C abgekühlt, mit 1,5 g Kupfer chlorid versetzt, 0,5. h bei 0 °C gerührt, eine Lösung von 33 g 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)- 5α,10α-epoxy-14,17-ethanoestr-9(ll)-en-17-ol (Scholz, S. et ^' al. Liebigs Ann. Chem., (1989), S. 151 (13b)) in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 0,5 h bei 0 °C weitergerührt. Dann wird eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, 0,25 h bei 0 °C gerührt, mit Essigester verdünnt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt Man erhält 49,2 g rohes llß-(9-(Dimethylrerr/ώ ^' rbutylsilyloxy)-

- 14 - nonyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-14,17-ethanoestr-9 -en-5α,17ß-diol. Das rohe 1 lß-(l l-(Dimethylferriärbutylsilyloxy)-nonyl)-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylen- dioxy)-14,17-ethanoestr-9-en-5α,17ß-diol wird in 180 ml Tetrahydrofuran mit 206 ml Eisessig und 103 ml Wasser 2,5 h bei 50 °C Badtemperatur gerührt Dann wird mit Essigester verdünnt vier mal mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert Man erhält 17.8 g 14,17-Ethano-llß- (ll-hydroxynonyl)-17-hydroxyestra-4,9-dien-3-on, [cφzD = -116.5°, als Schaum.

d) 17-Acetoxy-l lß-(9-acetoxynonyl)- 14, 17-ethanoestra-l ,3,5(10)-trien-3-ol

Zu einer Lösung von 4.8 g 14,17-Ethano-llß-(ll-hydroxynonyl)-17-hydroxyestra-4,9-dien - 3-on in 40 ml Pyridin werden 20 ml Acetanhydrid und 400 mg Dimethylaminopyridin gegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung auf eine Salzsaure Mischung von Eiswasser / Kochsalz gegeben, mit Essigester extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt Man erhält 4.8 g rohes 17-Acetoxy-llß-(9-acetoxynonyl)-14,17-ethanoestra-4,9-dien- 3-on, das in 75 ml Ethanol mit 1,5 g 10 % Palladium auf Kohle 21 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt wird. Dann wird über Celite filtriert i. Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essig¬ ester chromatographiert. Man erhält 1,2 g reines 17-Acetoxy-llß-(9-acetoxynonyl)- 14,17- ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3-ol.

e) 3-Benzoyloxy-14,17-ethano-llß-(9-tosyloxynonyl)-estra-l,3,5 (10)-trien-17-ol

Reines 17-Acetoxy-llß-(9-acetoxynonyl)-14,17-ethanoestra-l,3,5(10) -trien-3-ol (800 mg) wird mit 8 ml 1 normaler methanolischer Kaliumhydroxydlösung 2 Stunden bei Raumtem¬ peratur gerührt auf Wasser gegeben, mit 2 normaler Salzalsäure angesäuert, mit Essigester dreimal extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und Vak eingeengt Man erhält 670 mg rohes 14,17-Ethano-llß-(9-hydroxynonyl)-estra-l,3,5(10)-tιien-3, 17-diol, das in 9.3 ml Aceton gelöst mit 2,28 ml 1 normaler Natronlauge, tropfenweise mit 0,18 ml Benzoylchlorid versetzt und 0,5 Stunden gerührt wird. Dann wird mit Essigester dreimal extrahiert neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Man erhält 830 mg rohes 3-Benzoyloxy-14,17-ethano-llß-(9-hydroxynonyl)-estra-l,3,5( 10)- trien-17-ol. Eine Lösung von 830 mg 3-Benzoyloxy-14,17-ethano-llß-(9-hydroxynonyl)- estra-l,3,5(10)-trien-17-ol in 10 ml Pyridin wird mit 763 mg Tosylchlorid 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Dann wird mit Essigester verdünnt, mit 1 normaler Salzsäure gewaschen, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet LVak. eingeengt

und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 480,6 mg reines 3-Benzoyloxy-14,17-ethano-llß-(9-tosyloxynonyl)-estra-l,3,5 (10)-trien-17-ol als Schaum.

f) 14,17-Ethano-llß-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfanyl)-no nyl]-estra-l _> 3,5(10)-trien-

3,17-diol

Eine Lösung von 207 mg Thioessigsäure-S-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)-ester in 3 ml Methanol wird 0,5 Stunden mit 60 mg Natriummethoxyd bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird tropft man zu einer Lösung von 480 mg 3-Benzoyloxy-14,17-ethano- llß-(9-tosyloxynonyl)-estra-l,3,5(10)-trien-17-ol in 10 ml Dimethylformamid und rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird auf 0,1 normale Salzsäure gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan Essigester chromatographier Man erhält 251 mg 14,17-Ethano-l lß-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorρentylsulfanyl)-nonyl]-estra-l, 3,5(10)- trien-3,17-diol als Öl.

g) 9-(14,17-Ethano-3,17-dihydroxyestra-l,3,5(10)-trien-llß-yl) -nonyl-4,4,5,5,5- pentafluorpentyl-sulfoxid

Eine Lösung von 130 mg 14,17-Ethano-llß-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfanyl)-no nyl]- estra-l,3,5(10)-trien-3,17-diol in 5 ml Methanol wird mit 0,2 ml Wasser und 56,2 mg Natriumperiodat 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, mit Essigester extrahiert, mit 1 normaler Salzsäure gewaschen, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet i.Vak. eingeengt in warmem Hexan gelöst und durch Abkühlung ausgefällt Man erhält 84,7 mg reines 9-(14,17-Ethano-3,17- dihydroxyestra- 1 ,3 ,5 ( 10)-trien- 11 ß-yl)-nonyl-4,4,5,5 ,5-pentafluorpentyl-sulf oxid.