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Title:
2-AMINOALKYL-THIENO[2,3-D]PYRIMIDINES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2002/000664
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to 2 aminomethyl-thieno[2,3-d]pyrimidines of general formula (I), wherein the radicals R?1¿ to R?6¿ have the meanings given in the text. These compounds demonstrate phosphodiesterase V inhibition and can be used to treat diseases of the cardiovascular system and potency disorders.

Inventors:
JONAS ROCHUS (DE)
SCHELLING PIERRE (DE)
CHRISTADLER MARIA (DE)
BEIER NORBERT (DE)
Application Number:
PCT/EP2001/007379
Publication Date:
January 03, 2002
Filing Date:
June 28, 2001
Export Citation:
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Assignee:
MERCK PATENT GMBH (DE)
JONAS ROCHUS (DE)
SCHELLING PIERRE (DE)
CHRISTADLER MARIA (DE)
BEIER NORBERT (DE)
International Classes:
A61K31/505; A61K31/519; A61K31/5377; A61P9/00; A61P9/10; A61P15/10; A61P21/00; A61P29/00; A61P43/00; C07D495/04; (IPC1-7): C07D495/04; A61K31/505; A61P9/00; A61P43/00
Domestic Patent References:
WO2000078767A12000-12-28
WO1999055708A11999-11-04
WO1999028325A11999-06-10
WO1998017668A11998-04-30
WO1998006722A11998-02-19
Attorney, Agent or Firm:
Isenbruck, Günter (Pagenberg Dost, Altenbur, Geissler Isenbruck Theodor-Heuss-Anlage 12 Mannheim, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I) I wobei R', R2 entweder gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte C1C8 Alkylgruppe bedeuten, oder gemeinsam mit den CAtomen, an die sie gebunden sind, einen 57gliedrigen einfach ungesättigten Cycloalkenylring bilden, R3, R4 entweder gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte C1C8Alkylgruppe, eine C1C8Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, oder zusammen mit den CAtomen, an die sie gebunden sind, einen 58gliedrigen Ring bilden, der neben Kohlenstoffatomen gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoffatome enthalten kann, R5, R6 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte C1C8 Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxyl, CiC8Alkoxy, Amin, Mono (CiC8Alkyl) amin, Di (CiC8Alkyl) amin, Nitrilo, NMorpholino, Phenyl, Benzodioxoloder Pyridylgruppen substituiert sein kann, oder eine C4C7Cycloalkylgruppe bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eines oder mehrere weitere Stickstoffund/oder Sauerstoffatome enthält und der mit einer oder mehreren C1C8Alkyl, Hydroxy, C1C8Alkoxy, Ci C8Alkylol, CiC6Oligohydroxyalkyl, AminoMono (C1C8 Alkyl) amino, Di (C1C8Alkyl) amino, SO2R7 oder C(O)R7Gruppen substituiert ist, R7 eine C1C8Alkyl, C1C8Fluoralkyl, eine gegebenenfalls durch Alkyl, Halogenoder Nitrilgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Benzodioxolgruppe ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2 verschieden sind und ein Rest Wasserstoff und der andere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer linearen und verzweigten (C1C4)Alkylgruppen, vorzugsweise eine Methyloder Ethylgruppe ist, oder R'und R2 zusammen eine Propylen, Butylen oder Pentylengruppe bilden, R3 und R4 gleich oder verschieden sind, sich in den Positionen 3 und 4 des Phenylrings befinden, unabhängig voneinander Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte (C1C6)Alkylgruppe, eine lineare oder verzweigte (CiC6)Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, oder zusammen eine Propylen, Butylen, Pentylen, Ethylenoxy, Methylenoxyoder Ethylendioxygruppe bilden, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine CiC6Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einer oder mehreren Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Nitril, Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Pyridyl, Benzodioxoloder NMorpholinogruppen substituiert ist, oder eine Cyclopentyloder Cyclohexylgruppe bedeuten, oder R5, R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinyloder Piperazinylring, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy, Hydroxycarbonyl, C1C2Alkylamin,S02R7 oderC (O)R7Gruppen substituiert ist, bilden, wobei R7 eine C1C3Alkyl, eine C1C3 Fluoralkyl, eine durch eine oder mehrere Alkyloder Nitrilgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Benzodioxolgruppe ist.
3. 4 (3Chlor4methoxybenzylamino)2 (3hydroxypropylaminomethyl) 5,6,7,8tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4 methoxybenzylamino)2 (bis2hydroxyethylaminomethyl)5,6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4 methoxybenzylamino)2(bis4hydroxypiperidinomethyl)5, 6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4(3Chlor4 methoxybenzylamino)2 (3methoxypropylaminomethyl)5,6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4(3Chlor4 methoxybenzylamino)2 (2hydroxyethylaminomethyl)5,6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4(3Chlor4 methoxybenzylamino)2 (N, Ndimethylaminpropylaminomethyl) 5,6,7,8tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyrimidin, 1f4 [4 (3Chloro4 methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2, 3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}2, 2,2trifluoroethanon, 1{4[(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2, 3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}ethanon, (3Chloro4methoxybenzyl) [2 (4methanesulfonyipiperazin1 ylmethyl)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl] amin, 1[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperidin3ol, <BR> <BR> (3Chloro4methoxybenzyl)(2{[(pyridin2ylmethyl)amino]methyl} 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl)amin, 1Benzo [1,3] dioxol5yl1 {4 [4 (3chloro4methoxybenzylamino) 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl] piperazin1yl}methanon, 4 (lf4 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4, 5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl} methanoyl)benzonitril, <BR> <BR> (3Chloro4methoxybenzyl) {2 [4 (toluene4sulfonyl)piperazin1 ylmethyl]5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl} amin, 4f4 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazine1sulfonyl} benzonitril, (2{[(Benzo [1, 3] dioxol5ylmethyl)amino]methyl}5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl) (3chloro4methoxybenzyl) amin, 3{[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]amino}propane1, 2diol, (3Chloro4methoxybenzyl){2[(2morpholin4ylethylamino)methyl] 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl}amin, 3{4[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}propane 1,2diol, (3Chloro4methoxybenzyl)[2(4dimethylaminopiperidin1 ylmethyl)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl] amin, 6{[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]amino}hexan1ol, (3Chloro4methoxybenzyl)(2cyclohexylaminomethyl5,6,7,8 tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl)amin, 1[[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl](2hydroxypropyl)amino] propan2ol, 3[[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl](2cyanoethyl)amino] propionitril, (2S, 3S, 4S, 5R)6{[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8 tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]methylamino} hexane1,2,3,4,5pentaol oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus 4 (3Chlor4methoxybenzylamino)2 (3hydroxypropylaminome thyl)5, 6,7,8tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4methoxybenzylamino)2 (bis2hydroxyethylaminomethyl) 5,6,7, 8tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4 methoxybenzylamino)2(bis4hydroxypiperidinomethyl)5,6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4 methoxybenzylamino)2 (3methoxypropylaminomethyl)5,6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4 methoxybenzylamino)2(2hydroxyethylaminomethyl)5,6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4(3Chloro4 methoxybenzylamino)2 (N, Ndimethylaminpropylaminomethyl) 5,6,7,8tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyrimidin, 1 {4[4 (3Chloro4 methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3 d]pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}2, 2, 2trifluoroethanon, 1{4[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}ethanon, (3Chloro4methoxybenzyl) [2 (4methanesulfonylpiperazin1 ylmethyl)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl] amin, 1 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperidin3ol, <BR> <BR> (3Chloro4methoxybenzyl)(2{[(pyridin2ylmethyl)amino]methyl} 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl)amin, 1Benzo [1,3] dioxol5yl1 {4 [4 (3chloro4methoxybenzylamino) 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl] piperazin1yl}methanon, 4 (1 {4 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl} methanoyl)benzonitril, (3Chloro4methoxybenzyl){2[4(toluene4sulfonyl)piperazin1 ylmethyl]5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl} amin, 4f4 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazine1sulfonyl} benzonitril, 2{[(Benzo [1,3] dioxol5ylmethyl)amino]methyl}5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl) (3chloro4methoxybenzyl) amin, 3{[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2, 3d]pyrimidin2ylmethyl]amino}propane1,2diol, (3Chloro4methoxybenzyl){2[(2morpholin4ylethylamino)methyl] 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl}amin, 3f4 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}propane 1,2diol, (3Chloro4methoxybenzyl) [2 (4dimethylaminopiperidin1 ylmethyl)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4y ] amin, 6{[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]amino}hexan1ol, (3Chloro4methoxybenzyl) (2cyclohexylaminomethyl5, 6,7,8 tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl)amin, 1 [ [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl](2hydroxypropyl)amino] propan2ol, 3[[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl] (2cyanoethyl)amino] propionitril, (2S, 3S, 4S, 5R)6{[4(3Chlòro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8 tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]methylamino} hexane1,2,3,4,5pentaol oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder einer ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur cGMPPhosphodiesterasehemmung.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln gegen HerzKreislaufkrankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Potenzstörungen.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, daß eine Verbindung verwendet wird, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4 (3Chlor4methoxybenzylamino)2 (3 hydroxypropylaminomethyl)5, 6,7,8tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyri midin, <BR> <BR> 4 (3Chlor4methoxybenzylamino)2 (bis2hydroxyethylaminomethyl) 5,6,7,8tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyrimidin, 4(3Chlor4 methoxybenzylamino)2(bis4hydroxypiperidinomethyl)5, 6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4 methoxybenzylamino)2 (3methoxypropylaminomethyl)5,6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4 methoxybenzylamino)2 (2hydroxyethylaminomethyl)5,6,7,8 tetrahydrobenzothieno (2, 3d) pyrimidin, 4 (3Chlor4 methoxybenzylamino)2 (N, Ndimethylaminpropylaminomethyl) 5,6,7,8tetrahydrobenzothieno (2,3d) pyrimidin, 1{4[4(3Chloro4 methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3 d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}2, 2,2trifluoroethanon, 1 {4 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}ethanon, (3Chloro4methoxybenzyl) [2 (4methanesulfonylpiperazin1 ylmethyl)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4, 5]thieno[2,3d]pyrimidin4yl] amin, 1 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperidin3ol, (3Chloro4methoxybenzyl)(2{[(pyridin2ylmethyl)amino]methyl} 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl)amin, 1Benzo [1,3] dioxot5yf1 {4 [4 (3ch) oro4methoxybenzytamino) 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl] piperazin1yl}methanon, 4(1{4[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl} methanoyl)benzonitril, (3Chloro4methoxybenzyl){2[4(toluene4sulfonyl)piperazin1 ylmethyl]5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl} amin, 4f4 [4 (3Chloro4methoxybenzylamino)5,6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazine1sulfonyl} benzonitril, (2 { ( (Benzo [1,3] dioxol5ylmethyl)amino]methyl}5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl) (3chloro4methoxybenzyl) amin, 3{[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]amino}propane1, 2diol,<BR> (3Chloro4methoxybenzyl){2[(2morpholin4ylethylamino)methyl] 5,6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl}amin, 3{4[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]piperazin1yl}propane 1,2diol, (3Chloro4methoxybenzyl) [2 (4dimethylaminopiperidin1 ylmethyl)5, 6,7,8tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl] amin, 6{[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]amino}hexan1ol, (3Chloro4methoxybenzyl)(2cyclohexylaminomethyl5,6,7, 8 tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin4yl)amin, 1[[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl](2hydroxypropyl)amino] propan2ol, 3[[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8tetrahydro benzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl] (2cyanoethyl)amino] propionitril, (2S, 3S, 4S, 5R)6{[4(3Chloro4methoxybenzylamino)5, 6,7,8 tetrahydrobenzo [4,5] thieno [2,3d] pyrimidin2ylmethyl]methylamino} hexane1,2,3,4,5pentaol oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprü che 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2Halogenomethyl thieno (2, 3d) pyrimidin der aligemeinen Formel (Ila) IIa in dem die Substituenten R1 bis R4 die in Anspruch 1 angegebene Be deutung besitzen, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel (III) HNR5R6 III in dem die Substituenten R5 und R6, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Substanz gegebenen falls reinigt.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeich net, daB man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit mindestens einem geeigneten Hilfsoder Trägerstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Description:
2-Aminoalkyl-thieno [2,3-d] pyrimidine Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Aminoalkyl-thieno [2,3-d] pyrimidine der allgemeinen Formel (I) I in der die Reste R1 bis R6 die im Text angegebene Bedeutung haben, so- wie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als c-GMP-Phos- phodiesteraseinhibitor.

Substanzen mit c-GMP-Phosphodiesterase-hemmenden Eigenschaften sind seit mehreren Jahren bekannt. Sie dienen bei krankhaft erhöhtem cyclo-Guanosinmonophosphat (c-GMP)-Spiegel zu dessen Senkung. Da- durch werden die bei einem erhöhtem c-GMP-Spiegel auftretenden Symp- tome wie Entzündungshemmung und-verhinderung und Muskelentspan- nung unterdrückt bzw. verhindert. c-GMP-Phosphodiesterasehemmer kommen insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislaufkrankheiten so- wie von Potenzstörungen zum Einsatz.

Es gibt verschiedene Molekül-Verbindungsklassen, die für ihre c-GMP- Phosphodiesterase-hemmenden Eigenschaften bekannt sind.

Dies sind zum einem Chinazoline, die beispielsweise in J. Med. Chem. 36, Seite 3765 ff (1993) und in J. Med. Chem. 37, Seite 7106 ff. (1994) be- schrieben sind.

Zum anderen eignen sich auch Pyrazolopyrimidinone, die in der WO 94/28902 beschrieben sind. Hier wird auch die Verwendung der Substanz- klasse zur Behandlung von Impotenz offenbart.

Die Verwendung von Pyrazol [4,3-d] pyrimidinen zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen und Impotenz ist in der deutschen Anmeldung mit dem Aktenzeichen 199 42 474.8 offenbart.

Schließlich ist in der deutschen Anmeldung mit dem Aktenzeichen 196 44 228.1 die Verwendung von Thienopyrimidinen mit der allgemeinen Formel beschrieben. Die Substituenten R'bis R4 stehen dabei für verschiedene Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-oder Cycloalkylgruppen oder Wasserstoff. X ist entweder eine Cycloalkylgruppe mit 6 bis 12 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, in der ein oder zwei CH2-Gruppen durch-CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, und wobei die oben definierten Cycloalkyl-bzw. Alkylengruppe einfach mit einer-COOH-, C (O) O (Ci-C6-Alkyl)-,-C (O) NH2-,-C (O) NH (C1-C6-Alkyl), C (O) N (Ci-C6-AI- kyl) 2 oder-CN-Gruppe substituiert sind.

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen bereit- zustellen, die als Arzneimittel verwendet werden, wobei insbesondere eine Verwendung als c-GlCAP-Phosphodiesteraseinhibitor erwünscht ist. Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der Formel I wobei

R', R2 entweder gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinan- der Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe bedeuten, oder gemeinsam mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen einfach ungesättigten Cycloalkenyliring bilden, R3, R4 entweder gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinan- der Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte Ci-C8- Alkylgruppe, eine Ci-C8-Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, oder zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8- gliedrigen Ring bilden, der neben Kohlenstoffatomen gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoffatome enthalten kann, R5, R6 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Ci-C8-Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxyl-, C1-C8-Alkoxy-, Amin-, Mono (C1-C8-Alkyl) amin-, Di (Ci-C8-Alkyl) amin-, Nitrilo-, N-Morpholino-, Phenyl-, Benzodioxol-oder Pyridylgruppen substituiert sein kann, oder eine C4-C7-Cycloalkylgruppe bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eines oder mehrere weitere Stickstoff-und/oder Sauerstoffatome enthält und der mit einer oder mehreren C1-C8-Alkyl-, Hydroxy-, C1-C8-Alkoxy-, Ci- C8-Alkylol-, Ci-C6-Oligohydroxyalkyl-, Amino-Mono (C1-C8-Alkyl) amino-, Di (C1-C8-Alkyl) amino, -SO2R7- oder -C(O)R7-Gruppen substituiert ist, R7 eine C1-C8-Alkyl-, C1-C8-Fluoralkyl-, eine gegebenenfalls durch Alkyl-, Halogen-oder Nitrilgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Benzodioxolgruppe ist.

Es wurde gefunden, daß die 2-Aminoalkyl-thieno [2,3-d] pyrimidine der Formel (I) sowie deren physiologisch verträgliche Salze vorteilhafte phar- makologische Eigenschaften aufweisen.

Insbesondere zeigen die Moleküle der aligemeinen Formel (I) eine spezifi- sche Inhibierung der c-GMP-Phosphodiesterase. Daher sind diese Verbin- dungen insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreis-

laufsystems sowie der Behandlung und der Therapie von Potenzstörun- gen, die in Form von erektiler Dysfunktion auftreten, geeignet.

Die Ermittlung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbin- dungen (I) geschieht beispielsweise nach der Methode, die in der WO 93/06104 beschrieben ist. Dabei wird die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für c-GMP-und c-AMP-Phosphodiesterase durch die Er- mittlung der IC5o-Werte bestimmt. Der IC50-Wert ist dabei die Konzentra- tion des Inhibitors, die zu einer 50 %-igen Inhibierung der Enzymaktivität benötigt wird. Die dabei verwendeten Phosphodiesterasen können nach bekannten Methoden isoliert werden, die beispielsweise von W. J.

Thompson et al. in Biochem. 10, Seiten 311 ff (1971) beschrieben werden.

Die Durchführung der Versuche kann etwa nach der modifizierten"batch"- Methode von W. J. Thompson und M. M. Appleman, beschrieben in Bio- chem. 18, Seiten 5228 ff (1979), erfolgen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung und Therapie von Potenzstörungen wurde durch inhibé- rung der Phenylephedrin-induzierten Kontraktionen in Corpus Cavernosum-Präparationen von Hasen nachgewiesen. Dabei erfolgt der Nachweis der biologischen Aktivität vorteilhafterweise nach der Methode, die von F. Holmquist et al. in J. Urol., 150, Seiten 1310 bis 1350 (1993) beschrieben wird.

Vorteilhafte Resultate konnten erhalten werden, wenn Verbindungen der aligemeinen Formel (I) verwendet wurden, in denen die Reste R, bis R5 die nachfolgend angegebene Bedeutung haben.

Die Reste Ri, R2 sind verschieden, ein Rest davon ist Wasserstoff, der andere ist eine lineare oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-oder Ethylgruppe, oder R1 und R2 bilden zusammen eine Propylen-, Butylen-oder Pentylengruppe.

Die Reste R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und befinden sich in den Positionen 3 und 4 des Phenylrings ; sie bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte (Ci-Ce)-

Alkylgruppe, eine lineare oder verzweigte (Ci-C6)-Alkoxygruppe oder Halogen, oder bilden zusammen eine Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Ethylenoxy-, Methylenoxy-oder Ethylendioxygruppe.

Die Reste R5 und R6 können gleich oder verschieden sein und bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Ci-C6-Alkylgruppe, die unsubstituiert ist oder mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitril-, Methylamin-, Ethylamin-, Dimethylamin-, Diethylamin-, Pyridyl-, Benzodioxol-oder N-Morpholinogruppen substituiert ist, oder eine Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe, oder R5, R6 bilden mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinyl-oder Piperazinylring, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Hydroxycarbonyl-, Ci-C2-Alkylamin-,-S02-R'oder-C (O)-R'-Gruppen substituiert ist, wobei R7 eine Ci-C3-Alkyl-, eine C1-C3-Fluoralkyl-, eine durch eine oder mehrere Alkyl-oder Nitrilgruppen substituierte -Phenylgruppe oder eine Benzodioxolgruppe ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zu Anwendung als Arzneimittel, wobei sowohl Human-als auch Veterinärmedikamente her- gestellt werden können.

Bei diesen Anwendungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen häufig in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt. Als sol- che eignen sich aligemein Metallsalze, beispielsweise Alkali-und Erdalka- limetallsalze, und Ammoniumsalze, beispielsweise von Ammoniak selbst oder von organischen Aminen.

Eine andere, bei den erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugte Form von Salzen sind Säureadditionssalze. Diese lassen sich mit den üblichen, einem Fachmann bekannten Verfahren darstellen, beispielsweise durch Umsetzen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der jeweiligen Säure in einem inerten Lösungsmittel und anschließendem Isolieren des Salzes, beispielsweise durch Eindampfen. Beispiele für Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, sind zum einem anorganische Säuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäure,

beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phos- phorsäuren, beispielsweise Orthophosphorsäure, oder Sulfaminsäure.

Zu anderen bilden auch organische Säuren geeignete Salze. Dies sind beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure, iso-Nikotinsäure, Methan-und Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ben- zolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfon- säuren, und Laurylschwefelsäure.

Zur Verwendung als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbin- dungen bzw. deren physiologisch unbedenkliche Salze zu geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen konfektioniert. Dabei werden sie mit mindestens einem geeigneten Träger oder einem Hilfsstoff, der fest, flüs- sig oder halbflüssig sein kann, in eine geeignete Dosierungsform gebracht.

Solche pharmazeutischen Zubereitungen sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung.

Als Trägerstoff kommen dabei die üblichen, einem Fachmann bekannten organischen und anorganischen Substanzen in Frage, die je nach der vor- gesehenen Applikation, also enteral, parenteral oder topisch, ausgewählt werden. Allgemeine Beispiele für derartige Substanzen sind Wasser, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glyzerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, beispielsweise Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk und Vaseline. Bei der Auswahl der vor- stehend erwähnten Trägersubstanzen ist dabei selbstverständlich darauf zu achten, daß diese nicht mit den erfindungsgemäßen Substanzen rea- gieren.

Beispiele für Verabreichungsformen bei der oralen Anwendung, die die er- findungsgemäß bevorzugte Applikationsform darstellt, sind insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte und Tropfen.

Bei der rektalen Anwendung wird insbesondere zurückgegriffen auf Sup- positorien, bei der parenteralen Anwendungen werden Lösungen verwen- det, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, weiterhin finden auch Suspensionen, Emulsionen und Implantate Verwendung.

Beispiele für die topische Anwendung schließen Salben, Cremes und Pu- der ein.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, die erfindungsgemäßen Verbin- dungen zu lyophilieren. Die Lyophilisate können dann beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden.

Die Zubereitungen der erfindungsgemäßen Substanzen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farb-und Geschmacksstoffe enthalten. Bei- spiele für solche Substanzen sind Vitamine.

Die Dosierungsmenge der erfindungsgemäßen Substanzen liegt vorzugs- weise bei Mengen 1 bis 500 mg, insbesondere 5 bis 100 mg pro Dosie- rungseinheit. Tägliche Dosierungseinheiten sind dabei von 0,02 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Dabei gilt jedoch, daß die individuelle Dosis von Patient zu Patient und auch für jeden einzelnen Patienten stark schwan- ken kann und von verschiedensten Faktoren abhängt. Solche Faktoren sind beispielsweise die Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbin- dung, Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, während des Verabreichungszeitraums eingenommene Kost, Verabrei- chungszeitpunkt sowie Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindig- keit, Arzneistoffkombination sowie die Schwere der jeweiligen Erkrankung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 2-Halogenomethyl-thieno [2,3-d] py- rimidins der allgemeinen Formel (ll a) mit dem entsprechenden Alkylamin der Formel (III), wie dies in der nachfolgenden Gleichung (1) gezeigt ist.

In den Formeln (II a) und (III) haben die Substituenten R'bis R6 die im Zu- sammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung. Hal steht für ein Halogenatom, vorzugsweise für Chlor.

Die Umsetzung nach der Gleichung (1) wird dabei bei Temperaturen von -30 bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 120°C, durchgeführt. Die Reaktion kann dabei in Substanz, ohne Verwendung eines Lösungsmittels, durchgeführt werden, oder unter Verwendung eines geeigneten Solvens. Als solche eignen sich generell die üblichen, einem Fachmann bekannten Lösungs- mittel. Beispiele sind Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2- Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol ; n-Butanol oder tert-Butanol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl-und monoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ketone wie Aceton und Butanon, Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylformamid, Nitrile wie Acetonitril, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitroverbindungen wie Nitromethan und Nitrobenzol, Ester wie Ethylacetat, sowie Gemische der oben genannten Lösungsmittel. Vorzugsweise werden Dimethylformamid und/oder N-Methylpyrrolidon als Solvens verwendet.

Nach beendeter Reaktion wird die erhaltene Substanz auf die übliche Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Extraktion mit einem organi- schen Lösungsmittel nach Versetzen mit Wasser und dem üblichen Isolie- ren der Verbindung, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmit- tels. Generell wird der erhaltene Rückstand zur Reinigung umkristallisiert.

Die 2-Halogenomethyl-thieno [2,3-d] pyrimidine der allgemeinen Formel (II a) lassen sich aus den entsprechenden 4-Chlor-thienopyrimidinen durch Umsetzung mit dem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Benzylamin darstellen. Die Beschreibung einer analogen Reaktion, bei der der Pyrimidinring statt mit einer Halogenomethylfunktion mit einer Gruppe X substituiert ist, wie sie in der oberen Formel (II) definiert wurde, ist in der deutschen Anmeldung Aktenzeichen 196 44 228 der Anmelderin beschrieben. Die dort offenbarten Reaktionsbedingungen lassen sich auf die Substanzen der vorliegenden Erfindung übertragen.

Die 4-Chlor-thienopyrimidine lassen sich in literaturbekannter Weise er- halten, siehe beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.

Die Erfindung wird nun in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.

Dabei sind die Temperaturen in °C angegeben, und die Abkürzungen ha- ben die einem Fachmann bekannte Bedeutung. Sämtliche Produkte wur- den dabei nach vollendeter Reaktion aufgearbeitet, indem Wasser zuge- geben und der pH-Wert der Lösung auf Werte zwischen ca. 2 und 10, je nach erhaltenem Produkt, eingestellt wurde. Anschließend wurde mit Ethylacetat oder Dichlormethan extrahiert, die organische Phase abge- trennt und getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und/oder Kristallisation gereinigt.

Beispiel 1 Eine Lösung von 2 g 4- (3-Chlor-4-methoxybenzylamino)-2-chlormethyl- 5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno (2,3-d) pyrimidin in 10 ml DMF wird mit 5 mi 3-Aminopropanol versetzt und eine Stunde auf 80° erwärmt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene kristalline Produkt wird in alkoholischer HCI gelost und mit Ether bis zur Trübung versetzt. Man erhält 2,1 g 4- (3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-2- (3-hydroxypropylaminomethyl)-5,6,7,8- tetrahydrobenzothieno (2,3-d) pyrimidin in Form seines Dihydrochlorids.

F. = 225°

Beispiel 2 Die Umsetzung wurde durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei an Stelle des 3-Aminopropanols eine äquivalente Menge von Diethanolamin verwendet wurde.

Nach Versetzen mit der jeweiligen Säure wurde dann das 4- (3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-2- (bis-2-hydroxyethylaminomethyl)-5, 6,7,8- tetrahydrobenzothieno (2,3-d) pyrimidin in Form seines Hydrochlorids erhalten.

F. =180°.

Beispiel 3 Die Umsetzung wurde durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei an Stelle des 3-Aminopropanois eine äquivalente Menge von 4-Piperidinol . verwendet wurde.

Nach Versetzen mit der jeweiligen Säure wurde dann das 4- (3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-2- (4-hydroxypiperidinomethyl)-5, 6,7,8- tetrahydrobenzothieno (2,3-d) pyrimidin in Form seines Hydrochlorids erhalten.

F. =119°.

Beispiel 4 Die Umsetzung wurde durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei an Stelle des 3-Aminopropanols eine äquivalente Menge von 3- Methoxypropylamin verwendet wurde.

Nach Versetzen mit der jeweiligen Säure wurde dann das 4- (3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-2- (3-methoxypropylaminomethyl)-5,6,7,8- tetrahydrobenzothieno (2,3-d) pyrimidin in Form seines Dihydrochlorids erhalten.

F. =1 16°.

Beispiel 5 Die Umsetzung wurde durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei an Stelle des 3-Aminopropanols eine äquivalente Menge von 2- Hydroxyethylamin verwendet wurde.

Nach Versetzen mit der jeweiligen Säure wurde dann das 4- (3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-2- (2-hydroxyethylaminomethyl)-5,6,7,8- tetrahydrobenzothieno (2,3-d) pyrimidin in Form seines Dihydrochlorids erhalten.

F. =225°.

Beispiel 6 Die Umsetzung wurde durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei an Stelle des 3-Aminopropanols eine äquivalente Menge von N, N- Dimethyltrimethylendiamin. verwendet wurde.

Nach Versetzen mit der jeweiligen Säure wurde dann das 4- (3-Chlor-4- methoxybenzylamino)-2- (N, N-dimethylaminpropylaminomethyl)-5,6,7,8- tetrahydrobenzothieno (2,3-d) pyrimidin in Form seines 1,5 Fumarats erhalten.

F. =180°.

Beispiel 7 Die Umsetzung wurde durchgeführt wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei an Stelle des 3-Aminopropanols eine äquivalente Menge von N- Hydroxyethylpiperazin verwendet wurde.

Nach Versetzen mit der jeweiligen Säure wurde dann das 2-14- [4- (3- Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5, 6,7,8-tetrahydro-benzo [4,5] thieno- [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-ethanol in Form seines Dihydrochloridserhalten.

Analog wurden erhalten :

1-f4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-2,2,2-trifluoro- ethanon 1-f4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzyiamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-ethanon <BR> <BR> (3-Chloro-4-methoxy-benzyl)- [2- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-amin 1- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-piperidin-3-ol (3-Chloro-4-methoxy-benzyl)-(2-{[(pyridin-2-ylmethyl)-amino] -methyl}- 5,6,7,8-tetrahydro-benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl)-amin 1-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-1-{4-[4-(3-chloro-4-methoxy-benzylamino)-5, 6,7,8- tetrahydro-benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-piperazin-1-yl}- methanon 4- (1- {4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-methanoyl)- benzonitril (3-Chloro-4-methoxy-benzyl)-{2-[4-(toluene-4-sulfonyl)-piper azin-1- ylmethyl]-5, 6,7,8-tetrahydro-benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl}-amin 4-14- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-piperazine-1-sulfonyl}-benzonitril (2- { [ (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl)-amino]-methyl}-5, 6,7,8-tetrahydro- benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl)- (3-chloro-4-methoxy-benzyl)-amin 3-{[4-(3-Chloro-4-methoxy-bezylamino)-5, 6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-amino}-propane-1, 2-diol (3-Chloro-4-methoxy-benzyl)-{2-[(2-morpholin-4-yl-ethylamino )-methyl]- 5,6,7,8-tetrahydro-benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl}-amin 3- {4- [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-piperazin-1-yl}-propane-1, 2-diol (3-Chloro-4-methoxy-benzyl)- [2- (4-dimethylamino-piperidin-1-ylmethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl]-amin 6-f [4- (3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-amino}-hexan-1-ol (3-Chloro-4-methoxy-benzyl)-(2-cyclohexylaminomethyl-5, 6,7,8-tetrahydro- benzo [4, 5] thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl)-amin

1-[[4-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5, 6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]- (2-hydroxy-propyl)-amino]-propan-2- ol 3-[[4-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5, 6,7,8-tetrahydro-benzo- [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-(2-cyano-ethyl)-amino]-propionitril (2S, 3S, 4S, 5R)-6-{[4-(3-Chloro-4-methoxy-benzylamino)-5, 6,7,8-tetrahydro- benzo [4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-ylmethyl]-methyl-amino}-hexane- 1,2,3,4,5-pentaol Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser Eine Lösung von 100g eines Wirkstoffs der Formel (I) und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, un- ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injek- tionsglas enthält 5+ mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel (I) mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel (I), 9,38 g NaH2P04-2H20, 28,48 g Na2HP0412H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 11 auf und sterilisiert durch Bestrahlen. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe

Man mischt 500 g eines Wirkstoffes der Formel (I) mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel (I), 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel (I) werden in üblicher Weise in Hartgelatinekap- seln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffe enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel (I) in 601 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk- stoff.

Beispiel I : Inhalations-Spray Man löst 14 9 Wirkstoff der Formel (I) in 10 1 isotonischer NaCI-Lösung und fällt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.

Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.