Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand

2-Hydroκy-N,N,N-trimethylethanaminiumsalze (=Cholinsalze) der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 sind pharmakologisch wirksame Substanzen die beispielsweise als Wirkstoffe von Cholagoga oder Gallenwegstherapeutika verwendet werden können.

Die Herstellung der 2-Hydroκy-N,N,N-trirnethylethanaminiumsalze (=Cholinsalze ) der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 erfolgt unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind.

So kann man beispielsweise die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 11 in einem polaren inerten Lösungsmittel mit Cholin umsetzen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol etc.) oder niedere Ketone (Aceton, Methylethylketon) . Andererseits sind auch dipolare aprotische Lösungsmittel (Dimethylformami , Hexamethylphosphorsäuretriamid etc.) geeignet. Diese erbringen aber in der Regel keine Vorteile. Verwendet man als Lösungsmittel niedere Alkohole und etwa 0,2 bis 1 mol Säure pro mol Cholin, so kann man die Salze in einfacher Weise isolieren, indem man das Reaktionsgemisch eindampft und/oder die Reaktionsprodukte durch Zugabe unpolarer Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton ausfällt.

Andererseits kann man auch die Alkalimetallsalze der Cholan-2. -säure-Derivate der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 11 (vorzugsweise die Natrium¬ oder Kaliumsalze) mit Cholinsalzen anorganischer Säuren (vorzugsweise Cholinchlorid oder Cholinsulfat) umsetzen. Diese Umsetzung wird ebenfalls in inerten polaren Lösungsmitteln durchgeführt. Führt man die Reaktion in einem der oben genannten niederen Alkohole unter Verwendung etwa aquimolarer Mengen beider Reaktionspartner durch, so kann man das Reaktionsprodukt nach Abfil¬ trieren des Alkalimetallsalzes der anorganischen Säure in einfacher Weise iso¬ lieren, indem man das Filtrat einengt und/oder durch Zugabe unpolarer Lösungs¬ mittel, wie zum Beispiel Aceton ausfällt.

1

Diese Reaktionsvariante läßt sich selbstverständlich auch in der Weise durch¬ führen, daß man die freien Säuren der Formel II mit einem Cholinsalz einer an¬ organischen Säure in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Gegenwart von Alkalimetallhydrogenkarbonaten (Natriumhydrogenkarbonat oder Kaliumhydrogenkarbonat) umsetzt.

Die 2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanarniπiurnsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1 besitzen die gleiche pharmakologischen Wirkung wie die 5ß-Cholaπ-24-säure-Derivateπ der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 10 Darύberhinaus zeigen sie eine bakterizide oder virizide Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich aber unter anderen durch ein gute Wasserlöslichkeit, eine gute Stabilität, eine relativ geringe Basizität, eine relativ gute Resorbierbarkeit aus.

Zur Herstellung von Arzneimittelspezialitäten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den üblichen Zusätzen und Geschmackskorrigen- tien zu Tabletten, Dragees und Kapseln verarbeitet, die normalerweise 50 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten.

Wenn die Arzπeimittelspezialität zur medikamentösen Auflösung von Cholesterin Gallensteinen zur Prophylaxe der Gallensteinbildung bzw. als bakterizide oder virizide Mittel dienen soll, werden dem Patienten im allgemeinen 5 bis 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht.

Die hohe Wasεerlöslichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen erlaubt darüber hinaus auch die Herstellung wässriger Lösungen, die beispielsweise zur Infusi oder Injektion geeignet sind, welche man beispielsweise zur Behandlung von primärer biliarer Zirrhose und primärer selerosierender Cholangitis sowie auc zur Behandlung von organbedingten akuten Störungen des Gallenflusses und der Darmresorption vorteilhaft anwenden kann, oder welche zur Spülung des Gallen¬ gangs oder der Gallenblase mittels percutan transhepatischer Drainage geeigne sind.

Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Verarbeitung in Wasser/Öl und/oder Öl/Wasser Emulsionen. Die so gebildeten Lotionen, Cremes oder Salben eignen sich als dermatologische Präparate beispielsweise zur Wundbehandlung oder als Kosmetika. Die Herstellung dieser Lotionen, Cremes oder Salben erfolgt nach Methoden, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind (Dr. 3. Stephan Jelliπek "Kosmetologie" 2. Auflage, 1967, Dr. Alfred Hüthig Verlag, Heidelberg (DE) und Europäische Patentschrift 0065 929).

Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich ferner als galenische Hilfsmittel für pharmazeutische Zubereitungen von Wirkstoffen um deren transdermale Resorption zu verbessern.

Die nachfolgenden Ausführuπgsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsge¬ mäßen Verfahrens.

Beispiel 1

21.6 g Natriumsalz der 3α, 7ß-Dihydroxy-5ß-cholaπ-24-säure (= 0,052 mol) werden unter Erwärmen in 250 ml Ethanol gelöst, mit einer Lösung von 7,0 g Cholin- chlorid in 50 ml Ethanol versetzt und 2 Stunden lang aufbewahrt. Dann läßt man die Reaktionsmischung erkalten, filtriert das ausgefallene Kochsalz ab und eng das Filtrat weitgehend ein und tropft den noch fließfähigen Rückstand in 0,5 1 Aceton ein. Man rührt die Mischung noch 2 Stunden lang, saugt das Produkt ab und trocknet es im Vakuum. Man erhält so 17,9 g 2-Hydroκy-N,N,N-trimethylethan aminiumsalz der 3α,7ß-Dihydroxy-5ß-cholan-24-säure mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 190° C.

Beispiel 2

6,05 g Cholin (= 0,05 mol) werden in 50 ml Ethanol gelöst, mit 19,6 g 3α,7ß-Di hydroxy-5ß-cholaπ-24-säure (= 0,05 mol) versetzt und nach erfolgter Lösung zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, das abgeschiedene Kristallisat aubgesaugt und getrocknet. Man erhält 21,6 g 2-Hydroxy-N,N, -tri- methylethanaminiumsalz der 3α,7ß-Dihydroxy-5ß-cholan-24-säure mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 190° C.

Beispiel 3

6,05 g Cholin (0,05 mol) werden in 50 ml Ethanol gelöst, mit 19,6 g 3α,7α-5ß- cholan-24-säure (= 0,05 mol) versetzt und nach erfolgter Lösung in 200 ml Aceton eingetropft. Man rührt noch eine Stunde lang, saugt das abgeschiedene Kristallisat ab und trocknet es im Vakuum. Man erhält so 20,0 g 2-Hydroxy- N.N.N-trimethylethanaminiumsalz der 3α, 7α-Dihydroxy-5ß-cholan-24-säure mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 75° C.

Beispiel 4

11.7 g 3α, 12α-Dihydroxy-5ß-cholan-24-säure (= 0,030 mol) werden in 30 ml Ethanol gelöst und mit 14,3 ml (= 0,030 mol) einer 2,1 molaren Lösung von Cholin-Base in Ethanol versetzt. Dann tropft man die Reaktionsmischung in 250 ml Aceton ein, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum.

Ma n erhält so 1 2 , 8 g 2-Hydroxy-N , N , N- tπmethylethanamιnιums alz der 3α , 1 2α- Dιhy droxy- 5ß-cholan-24 - sä ure mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 255 ° C .

Peispiej. 5

57 g 3α, 12ß-Dιhydroxy-5ß-cholan-24-saure (= 0,145 mol) werden in 100 ml Ethano gelöst und mit einer Lösung von 17,5 g Choliπ-Base (145 mmol) in Ethanol versetzt. Dann destilliert man das Ethanol ab, versetzt den Rückstand mit 200 ml Aceton, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn im Vakuum.

Man erhält so 60 g 2-Hydroxy-N,N,N-tπmethylethanaminiumsalz der 3α,12ß-Dιhy- droxy-5ß-cholan-24-säure mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 174,5° C.

Beis iel 6

4,6 g N-(3α,7α-Dιhydroxy-24-oκo-5ß-cholan-24-yl)-glycιn (= 0,00832 mol) werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 1,0 g Cholin-Base (= 0,00832 mol) in 10 ml Ethanol versetzt. Dann tropft man die Mischung in 200 ml Aceton ein, rührt noch einige Zeit, saugt die Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum.

Man erhält so 3,6 g 2-Hydroxy-N,N.N-trimethylethanaminiumsalz des N-(3α,7α-Dι- hydroxy-24-oxo-5ß-cholan-24-yl)-glycins mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 83° C.

Beispiel 7

8,04 g 2-[(3α, 7 -Dιhydroxy-24-oκo-5ß-cholan-24-yl)-amιno]-ethansulfonsä ure (= 0,0133 mol) werden in 30 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 1,61 g Cholin-Base (= 0,0133 mol) in 16 ml Ethanol versetzt. Dann tropft man die Mischung in 200 ml Aceton ein, rührt noch einige Zeit, saugt die Kristalle ab und trocknet sie im Vakuum.

Man erhält so 6,9 g 2-Hydroxy-N,N,N-trimethylethanarniniumsalz der 2-[(3α,7ß- Dιhydroκy-24-oxo-5ß-cholan-24-yl)-amιno_-ethansulfonsaur e mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 85° C.

Beispiel 8

30 g 3α-Hydroκy-7-oxo-5ß-cholan-24-säure (0,1 mol) werden in 200 ml Ethanol aufgeschlemmt und mit einer Lösung von 12,1 g Cholin-Base (0,1 mol) in 100 ml Ethanol versetzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit 500 ml Aceton, filtriert den Niederschlag ab und trocknet sie im Vakuum.

Man erhält so 37,7 g 2-Hydroxy-N, ,N-trimethylethanaminiumsalz der 3o-Hydroxy- 7-oxo-5ß-cholan-24-säure mit unscharfem Schmelzpunkt. Cα]p° = -11,2° (Ethanol).