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Title:
2-PHENYL INDOLES AS ANTI-OESTROGEN DRUGS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1996/003375
Kind Code:
A1
Abstract:
Novel 2-phenyl indoles are disclosed of general formula (I), wherein: R1 represents one of the rests -(CH2)n-S(O)m-R4, -(CH2)n-NR6-SO2-R4, (a), and n' being integers between 4 and 12 and m and m' are 0, 1 or 2; X represents a methylene group, an imino group = NR6, or an oxygen or sulphur atom; R2 and R3 independently of one another represent a hydrogen atom, a C1-C10 alkyl group, a benzyl, alkanoyl or alkanoyloxy, or carbamoyl rest of formula -C(O)R5 or -C(O)NR6R7 or a tetrahydropyranyl group; R4 represents a hydrogen atom, a C1-C10 alkyl, a completely or partially fluorinated alkyl group -(CH2)o-(CF2)pCF3, o and p being independently of one another integers between 0 and 6, an (alkyl)amino or (alkyl)carbamoyl group of formula (CH2)q-Y-NR8R9, q being an integer between 0 and 6 and Y representing a direct bond, a methylene or carbamoyl group (a condition being that q cannot be 0 when Y is a carbonyl group and m is 2), an aryl, aralkyl or heteroaryl group; R5 represents a C1-C10 alkyl group or a C1-C10 alkoxy group, a phenyl or benzyl group; R6, R7, R8 and R9 independently of one another represent a hydrogen atom, a C1-C10 alkyl group, or a benzyl group; and R10 represents a methyl group and R11 represents a hydrogen atom, or R10 and R11 both represent a di-, tri- or tetramethylene bridge which can also have a C-C double bond at any location in the bridge. These novel compounds have strong and selective anti-oestrogen properties and are suitable for use in particular in the treatment of oestrogen-related diseases.

Inventors:
VON ANGERER ERWIN (DE)
BIBERGER CHRISTIAN (DE)
SCHNEIDER MARTIN (DE)
Application Number:
PCT/EP1995/003000
Publication Date:
February 08, 1996
Filing Date:
July 27, 1995
Export Citation:
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Assignee:
SCHERING AG (DE)
VON ANGERER ERWIN (DE)
BIBERGER CHRISTIAN (DE)
SCHNEIDER MARTIN (DE)
International Classes:
C07D209/12; C07D209/80; C07D401/12; C07D403/12; C07D405/14; (IPC1-7): C07D209/12; A61K31/40; C07D209/80; C07D401/12; C07D403/12; C07D405/14
Domestic Patent References:
WO1993010741A21993-06-10
WO1995017383A11995-06-29
Foreign References:
EP0348341A21989-12-27
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Claims:
Patentansprüche
1. 2Phenylindole der allgemeinen Formel I woπn R1 einen der Reste (CH2)nS(0)mR4, (CH2)nNR6S02R4, wobei n und n' eine ganze Zahl von 4 bis 12 und m sowie m' 0, 1 oder 2 ist und X für eine Methyleπgruppe, eine Iminogruppe = N ^. ein Sauerstoff oder Schwefelatom, steht, R.
2. und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cj bis CχoAlkylgruppe, eine Benzyl, Alkanoyl bzw. Alkanoyloxy oder Carbamoylrest der Formel C(0)R5 bzw. C(O)NR6R7 0der eine Tetrahydropyranylgruppe, R4 ein Wasserstoff atom, eine C > bis C^QAlkyl, eine ganz oder teilweise fluorierte Alkylgruppe (CH2)0(CF2)pCF3, wobei o und p unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, eine (Alkyl)amino oder (Alkyl)carbamoylgruppe der Formel (CH^qYNR^R9, wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und Y für eine direkte Bindung, eine Methylen oder Carbonylgruppe steht, jedoch wenn Y eine Carbonylgruppe bedeutet und m 2 ist, q nicht 0 sein kann, einen Aryl, Aralkyl oder Heteroarylrest, R eine Cj bis Cχ0Alkyl oder Cj bis CχoAlkyloxygruppe, einen Phenyl oder Benzylrest, R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Cj bis Cχ Alkyl oder Benzylgruppe sowie R^O eine Methylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom oder R^O und R^ gemeinsam eine Di, Tri oder Tetramethylenbrücke, die auch eine CCDoppelbindung an beliebiger Stelle in der Brücke aufweisen kann, bedeuten.
3. 2 2Phenylindole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rl einen der Reste (CH2)nS(0)mR4 oder (CH2)nNR6S02R4 bedeutet.
4. 3 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß n eine ganze Zahl von 4 bis 12 ist.
5. 2Phenylindole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R3 je für eine Methylgruppe stehen.
6. 2Phenylindole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 je für ein Wasserstoffatom stehen.
7. 2Phenylindole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß RIO und R*1 gemeinsam eine Ethano oder Ethenobrücke bilden.
8. 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine C3 bis C5 Alkylgruppe ist.
9. 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R4 eine ganz oder teilweise fluorierte Alkylgruppe (CH2)0( F2)pCF3 mit o = 0, 1, 2, 3 oder 4 und p = 0, 1, 2 oder 3 ist.
10. 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R4 einPhenyl oder Benzylrest ist.
11. 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ein 2 Pyridinylrest ist.
12. 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß m = 0 und R4 ein Wasserstoffatom ist.
13. 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß q = 0 und Y eine direkte Bindung ist.
14. 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß q = 2, 3, 4 oder 5 und Y eine Carbonylgruppe ist.
15. 2Phenylindole nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß m = 2 ist.
16. 2Phenylindole nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß m = 0 ist.
17. 2PhenyIindole nach einem der vorstehenden Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Methyl und R9 eine nButylgruppe ist.
18. 2Phenylindole nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rl ausgewählt ist aus der Gruppe der Reste (CH2)ι nSθ2(CH2)4CH3 (CH2)1 2SO(CH2)2CH3 (CH2)1 2S02(CH2)2CH3 (CH2)8S(2Pyridinyl) (CH2)ιoS[2(NMethyl)imidazoIyl] (CH2)! 1 N(CH3)S02(CH2) CH3 (CH2)ι ι N(CH3)S02CH2Phenyl (CH2)ι oS02N(CH3)(CH2) CH3 (CH2)9SO(CH2)3C2F5 (CH2)9S02(CH2)3C2F5 (CH2)1 0SCH2CON(CH3)CH(CH )2 CH2jpC6H40(CH2)4S02C5H1 (CH2)6S(CH2)3CON(CH3)(CH2)3CH3 .
19. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[10(pentylthio)decyl]indol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[10(pentylsulfonyl)decyl]indol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[12 ropylsulfonyl)dodecyl]indol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[9(4,4,5,5,5pentafluoropentylsulfonyl) nonyljindol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[8(2pyridinylthio)octyl]indol l[10(nButylmethylsulfamoyl)decyl]5hydroxy(4hydroxyphenyl)3methylindol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[ll(Nmethylpropylsulfonamido) undecyljindol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[ll(Nmethyl phenylmethansulfonamido)undecyl]indol l{6[3'(nButylmethylcarbamoyl)propylthio]hexyl}5hydroxy2(4 hydroxyphenyl)3methylindol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[10(pentylsulfinyl)decyl]indol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[9(4,4,5,5,5pentafluoropentylsulfinyl) nonyljindol 6,llDihydro3,8dihydroxy5Hl[10(pentylthio)decyl]benzo[a]carbazol 6,llDihydro3,8dimethoxy5Hl[10(pentylsulfonyl)decyl]benzo[a]carbazol 5Methoxy2(4methoxyphenyl)3methyll[10(pentylthio)decyl]indol 5Methoxy2(4methoxyphenyI)3methyll[10(pentylsulfonyl)decyl]indol 5Methoxy2(4methoxyphenyl)3methyll[12(propylsulfonyl)dodecyl]indol 5Methoxy2(4methoxyphenyI)3methyll[9(4,4,5,5,5pentafluoropentylsulfinyl) nonyljindol 1 [ 10(nButy 1 methy lsulf amoy l)decy 1 ]5 methoxy 2(4methoxy pheny l)3 methylindol 5Methoxy2(4methoxyphenyl)3methyIl[8(2pyridinylthio)octyl]indol 5Methoxy2(4methoxyphenyl)3methyll[ll(Nmethylpropylsulfonamido) undecyl]indol 5Methoxy2(4methoxyphenyl)3methyll[ll(Nmethyl phenylmethansulfonamido)undecyl]indol 1 (6Mercaptohexy l)5 methoxy2(4methoxypheny l)3methy lindol l{6[3'(nButylmethylcarbamoyl)propylthio]hexyl}5methoxy2(4methoxy phenyl)3methylindol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[12(propylsulfιnyl)dodecyl]indol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[10[(methylisopropylcarbamoyl) methylthio]decyl]indol 6,llDihydro3,8dimethoxy5Hl[10(pentylthio)decyl]benzo[a]carbazol 6,llDihydro3,8dimethoxy5Hl[10(pentylsulfonyl)decyl]benzo[a]carbazol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[10[2(Nmethylimidazolyl)thio] decyljindol 6,llDihydro3,8dihydroxy5Hl[10(pentylsulfinyl)decyl]benzo[a]carbazol 6,llDihydro3,8dihydroxy5Hl[9(4,4,5,5,5pentafluo entylsulfιnyl) nonyl]benzo[a]carbazol 6,llDihydro3,8dihydroxy5Hl[9(4,4,5,5,5pentafluorpentylsulfonyl) nonyl]benzo[a]carbazol 6,llDihydro3,8dihydroxy5Hl[10(pentylmethylsulfamoyl) decyI]benzo[a]carbazol 6,llDihydro3,8dihydroxy5Hl[10[2(Nmethylimidazolyl)thio] decyl]benzo[a]carbazol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[4[4(pentylsulfonyl)butoxy]phenyl] indol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[4[4(pentylsulfonyl)butoxy]benzyl] indol 5Hydroxy2(4hydroxyphenyl)3methyll[4[4 (pentylsulfonyl)butyl]methylamino]phenyl]indol .
20. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 sowie einen inerten, pharmazeutisch verträglichen Träger.
21. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 18 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Description:
2-PHENYLINDOLE ALS ANTIESTROGENE ARZNEIMITTEL

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die neuen 2-Phenylindole werden durch die allgemeine Formel I wiedergegeben

worin

R 1 einen der Reste -(CH 2 ) n -S(0) m -R 4 , -(CH 2 ) n -NR 6 -SO 2 -R 4 ,

" (^ «' ~ ~X"(C ^ ^ (O W^ 4, ^

wobei n und n' eine ganze Zahl von 4 bis 12 und m sowie m' 0, 1 oder 2 ist und X für eine Methylengruppe, eine I inogruppe = NRO, e j n Sauerstoff- oder Schwefelatom, steht, R**- und R-* unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C^- bis Cirj-Alkylgruppe, eine Benzyl, Al anoyl- bzw. Alkanoyloxy- oder Carbamoylrest der Formel -C(O)R-> bzw. - C(O)NR6R oder eine Tetrahydropyranylgruppe,

R 4 ein Wasserstoff atom, eine C^- bis CiQ-Alkyl, eine ganz oder teilweise fluorierte Alkylgruppe -(CH2)cr(CF2)pCF3, wobei o und p unabhängig voneinander jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, eine (Alkyl)amino- oder (Alkyl)carbamoylgruppe der Formel - wobei q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und Y für eine direkte Bindung, eine Methylen- oder Carbonylgruppe steht, jedoch wenn Y eine Carbonylgruppe bedeutet und m 2 ist, q nicht 0 sein kann, einen Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylrest, R5 eine C^- bis Ci Q -Alkyl- oder C^- bis CiQ-Alkyloxygruppe, einen Phenyl- oder Benzylrest,

R6, R 7 , R8 und R 9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C j - bis Cio-Alkyl- oder Benzylgruppe sowie

RIO e j ne Methylgruppe und R^ ein Wasserstoff atom oder RIO und R^ gemeinsam eine

Di-, Tri- oder Tetramethylenbrücke, die auch eine C-C-Doppelbindung an beliebiger Stelle in der Brücke aufweisen kann, bedeuten.

Als Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen für die Reste R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R § und R 9 sind die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Noπyl und Decanyl sowie auch deren verzweigtkettige Varianten, etwa der iso-Propyl-, iso- oder tert.- Butylrest, geeignet. Auch Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und hiervon insbesondere der Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest sind zu nennen.

Für einen Arylrest R 4 kann ein Phenyl-, 1- oder 2-Naphthylrest, für einen Aralkylrest R 4 in erster Linie ein Benzyl-, aber auch ein Phenethyl-, 1- oder 2-Naphthylmethylrest und für einen Heteroarylrest R 4 vor allem ein 2-, 3- oder 4-Pyridinyl- oder ein Imidazolylrest, der am Stickstoffatom noch eine Niedrigalkylgruppe (C1-C4), beispielsweise eine Methylgruppe, tragen kann, aber auch ein 2-Pyrazin-, 2-, 4- oder 5-Pyrimidin-, 3-Pyrazin- sowie ein 2- oder 3-Thiophenrest stehen.

Soll R5 ein Ci-CiQ-Alkoxyrest sein, ist dies in erster Linie ein Methoxy-, Ethoxy-, n- oder iso-Propoxy-, n-, iso- oder tert.-Butoxyrest.

n oder n' steht vorzugsweise für eine ganze Zahl von 6 bis 12, m kann 0, 1 oder 2 sein, für o und p sind alle angegebenen Bedeutungen gleichermaßen möglich; hervorzuheben sind die Kombinationen o = 3 und p = 1 sowie o = 0 und p = 0 für den teilweise fluorierten Alkylrest R 4 , q schließlich wird vorzugsweise aus dem Bereich von 2 bis 5 ausgewählt.

Die Reste R 2 und R 3 stellen vorzugsweise jeweils ein Wasserstoffatom dar.

Die Bedeutungen von n, n' m, m\ R 4 mit o, p, q, Y, R^ und R 9 und R^ sind gemeinsam so ausgewählt, daß Rl vorzugsweise eine der folgenden Seitenketten bildet:

O 96/03375 PC17EP95/03000

-(CH 2 )ι o-S-(CH 2 )4CH

-(CH2)ι o-SO-(CH2) CH 3

-(CH 2 ) ι n -Sθ2-(CH 2 ) 4 CH3

-(CH 2 ) 1 2 -SO-(CH 2 ) 2 CH 3

-(CH2)i 2-Sθ2-(CH2)2CH3

-(CH 2 )8-S-(2-Pyridinyl)

-(CH2)m-S-f2-(N-Methyl)imidazolyl]

-(CH 2 )11 -N(-CH 3 )-Sθ2-(CH2)2CH 3

-(CH 2 )ι i -N(-CH3)-S0 -CH 2 -Phenyl

-(CH 2 )1 o-S0 2 -N(-CH3)-(CH2)3CH

-(CH 2 )9-SO-(CH2) C 2 F5

-(CH 2 )9-Sθ2-(CH2) C 2 F

-(CH2)m-S-CH2-CO-N(-CH )-CH(CH )2

-CH2-^-C fi H4-0-(CH2)4-Sθ2-C 5 H 1 ,

-(CH 2 )6-S-(CH2) . vCO-N(-CH )-(CH 2 ) 3 CH

Der Rest -OR 2 kann sich in den Positionen 4, 5, 6 oder 7 des Bicyclus des Phenylindols (Benzo[a]carbazols) befinden.

Insbesondere bevorzugt sind diejeniegen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest -OR 2 an das Kohlenstoffatom 5 gebunden ist.

Nachstehend genannte Verbindungen sind im Rahmen vorliegender Erfindung bevorzugt:

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[10-(pentylthio) -decyl]-indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[10-(pentylsulfo nyl)-decyl]-indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[12-(propylsulfo nyl)-dodecyl]-indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyI)-3-methyl-l-[9-(4,4,5,5,5-pe ntafluoropentylsulfonyl)- nonylj-indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[8-(2-pyridinylt hio)-octyl]-indol l-[10-(n-Butyl-methylsulfamoyl)-decyl]-5-hydroxy-(4-hydroxyp henyl)-3-methylindol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[ll-(N-methyl-pr opylsulfonamido)- undecylj-indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[ll-(N-methyl- phenylmethansulfonamido)-undecyl]-indol

l-{6-[3'-(n-Butyl-methylcarbamoyl)-propylthio]-hexyl}-5-hydr oxy-2-(4- hydroxyphenyl)-3-methylindol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[10-(pentylsulfi nyl)-decyl]-indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[9-(4,4,5,5,5-pe ntafluoropentylsulfmyl)- nonyl]-indol

6,ll-Dihydro-3,8-dihydroxy-5H-l-[10-(pentylthio)-decyl]be nzo[a]carbazol

6,ll-Dihydro-3,8-dimethoxy-5H-l-[10-(pentylsulfonyl)-decy l]benzo[a]carbazol

5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-[10-(pentylthio) -decyl]-indol

5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-[10-(pentylsulfo nyl)-decyl]-indol

5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyI-l-[12-(propylsulfo nyl)-dodecyl]-indol

5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-[9-(4,4,5,5,5-pe ntafluoropentylsulfinyl)- nonylj-indol l-[10-(n-Butyl-methylsulfamoyl)-decyl]-5-methoxy-2-(4-methox yphenyl)-3- methylindol

5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-[8-(2-pyridinylt hio)-octyl]-indol

5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-l-[ll-(N-methyl-pr opylsulfonamido)- undecylj-indol

5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyI-l-[ll-(N-methyl- phenylmethansulfonamido)-undecyl]-indol l-(6-Mercaptohexyl)-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylin dol l-{6-[3'-(n-Butyl-methylcarbamoyl)-propylthio]-hexyl}-5-meth oxy-2-(4-methoxy- phenyl)-3-methylindol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyI-l-[12-(propylsulfi nyl)-dodecyl]-indol

6,ll-Dihydro-3,8-dimethoxy-5H-l-[10-(pentylthio)-decyl]be nzo[a]carbazol

6,ll-Dihydro-3,8-dimethoxy-5H-l-[10-(pentylsulfonyl)-decy l]benzo[a]carbazol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[12-[2-(N-methyl -imidazolyl)thio]- decyl]-indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[10-[(methyl-wo- propylcarbamoyl)- methylthio]-decyl]-indol

6,ll-Dihydro-3,8-dihydroxy-5H-l-[10-(pentylsulfinyl]-decy l]benzo[a]carbazol

6,ll-Dihydro-3,8-dihydroxy-5H-l-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorp entylsulfinyl)- nonyl]benzo[a]carbazol

6,ll-Dihydro-3,8-dihydroxy-5H-l-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoφ entylsulfonyl)- nonyl]benzo[a]carbazol

6,ll-Dihydro-3,8-dihydroxy-5H-l-[10-(pentylmethylsulfamoy l)- decyl]benzo[a]carbazol

6,ll-Dihydro-3,8-dihydroxy-5H-l-[10-[2-(N-methyl-imidazolyl) thio]- decyl]benzo[a]carbazol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[4-[4-(pentylsul fonyl)butoxy]-phenyI]- indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[4-[4-(pentylsuI fonyl)butoxy]-benzyl]- indol

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-l-[4-[4-

(pentylsulfonyl)butyl]methylamino]-phenyl]-indol

Besonders hervorzuheben im Rahmen vorliegender Erfindung sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R 0 gemeinsam mit R Ü für eine Ethano- oder Etheno- Brücke steht. Für diese Verbindungen gelten ebenfalls die bereits oben genannten Reste R 1 als bevorzugt.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I starke antiestrogene Eigenschaften besitzen (kompetitive Antiestrogene). Verbindungen mit antiestrogenen Eigenschaften, d.h. Stoffe mit Hemmwirkungen gegenüber Estrogenen, wurden bereits in der Literatur beschrieben.

Als Antiestrogen ist beispielsweise das Tamoxifen zu nennen (Eur. J. Cancer Clin. Oncol, 1985, 21, 985 und J.S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer" in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) steroidal Agents, Raven Press, New York (1987)).

Steroidale Antiestrogene werden in der europäischen Patentanmeldung 0 138 504 beschrieben. Antiestrogene Indolderivate gehen bereits aus der deutschen Patentschrift 32 32 968, aus J. Med. Chem. 1983, 26, 113; J. Med. Chem., 1984, 22, 1439, Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1985, 21, 531 und Cancer Treatment Reviews 1984, H, 147 sowie N- Aminoalkylindole, die neben ausgeprägter antiestrogener Wirksamkeit nur noch geringe estrogene Aktivität aufweisen, aus der europäischen Patentanmeldung 0 348 341 hervor.

Hydroxylierte 2-Phenylindole, die in Form von Diamin-platin (IT)-Komplex-Verbindungen vorliegen, werden in der deutschen Offenlegungsschrift 37 30 746 genannt.

Eine Vielzahl verschiedenartigster Verbindungen - u. a. solche steroidalen Ursprungs als auch solche mit 2-Phenylindol-Grundgerüst - die als Antiestrogen wirken und/oder die Estrogenbiosynthese unterdrücken, werden in der WO 93/10741 offenbart.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender Anmeldung zeichnen sich im Vergleich zu den bereits bekannten 2-Phenylindolen durch neuartige Seitenketten am Stickstoff atom aus. Diese Strukturmodifikation führt zu besonders hoch antiestrogen wirksamen Verbindungen, die eine sehr hohe Affinität zum Estrad iol-Rezeptor besitzen und kompetitiv 3H-17ß-Estradiol vom Rezeptor verdrängen.

Hier sind vor allem diejenigen Verbindungen, in denen RIO und R Ü gemeinsam eine Di-, Tri- oder Tertramethylen-, und insbesondere eine Ethanobrücke ausbilden, also Benzo[a]carbazole hervorzuheben. Die Benzo[a]carbazole gemäß der allgemeinen Formel I zeichnen sich im Vergleich zu den analogen Verbindungen, worin R^ eine Methylgruppe und RH ein Wasserstoffatom ist, durch eine noch höhere Affinität zum Estrogenrezeptor und stärkere Tumorhemmwirkung aus.

Die cytostatische Aktivität der neuen Verbindungen (Zellstrukturversuche) ist höher als die vergleichbarer 2-Phenylindole mit einer Säureamidfunktion in der Seitenkette (EP-A 0348 341).

Die ICso-Werte für die neuen Verbindungen liegen im nanomolaren Bereich. Gleichzeitig handelt es sich größtenteils um besonders reine Antiestrogene (keine estrogene Restwirkung).

In vivo können estrogene Effekte am Uterus der Maus nicht mehr nachgewiesen werden. Die Verbindungen wirken hemmend auf das Wachstum von hormonabhängigen Tumorzel¬ len, insbesondere hemmen sie das Wachstum von estrogen-abhängigen menschlichen Mammatumorzellen (MCF-7).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit zur Therapie von estrogen-abhän¬ gigen Erkrankungen, zum Beispiel Prostatahyperplasie, Mammacarcinom, Endometriumcarcinom, anovulatorische Infertilität und Melanom. Des weiteren können sie zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose Verwendung finden (Black, L.J., Sato,M.,Rowley, E.R.,Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, CA., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HC1] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63 - 69, 1994).

Die folgenden pharmakologischen Tests zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der getesteten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren relativen Bindungsaffinitäten (RBA*) zum Estrogenrezeptor aus Kalbsuteri, bezogen auf 17ß-Estradiol = 100.

Die Testanordnung wird in Cancer Treatment Reviews 1984, H, 147 beschrieben.

Aus der Tabelle 1 geht hervor, daß insbesondere die Überbrückung der Gerüstatome 3 und 2', die mit einer Ethanobrücke (Carbazole) nochmals eine deutliche Erhöhung der Aktivitäten im Vergleich zu den Phenylindolen bewirkt.

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der Untersuchungen zur cytostatischen Aktivität ausge¬ wählter Verbindungen im Vergleich zu Tamoxifen.

An hormonsensitiven menschlichen MCF-7 Mammacarcinomzellen wurde eine starke Hemmung des Zellwachstums gefunden.

Die Verbindung No. 3 zeigt am Uterus der infantilen Maus keine estrogene Wirkung; bei einer Dosis von 35 mg/kg liegt das Uterustrockengewicht noch unter dem Kontrollniveau. Bei 10 mg/kg wird die Wirkung von Estrogen (0,4 μg/Tier) vollständig aufgehoben. Für die Verbindungen No. 3 und No. 11 wurden praktisch identische Ergebnisse erhalten. Die Dosis/Tier wurde an drei aufeinanderfolgenden Tagen in Olivenöl gelöst s.c. verabreicht. Das Uterustrockengewicht [mg]/Körpergewicht [g] x 100 wurde 24 Stunden nach der letzten Injektion bestimmt. Dieser Test ist ausführlich in Cancer Treatment Reviews, 1984, 11, 147 und J. Med. Chem., 1984, 22, 1439, beschrieben.

Tabelle 1

Verbindung Nr. 1 bis 15: R 10 = CH 3 , R 11 = H Verbindung Nr. 16 und 17: R 10 + R n = -CH 2 -CH 2 -

(*) Bestimmung der relativen Bindungsaffinitäten zum Estrogenrezeptor aus Kalbsuteruscytosol. RBA (17ß-Estradiol) = 100

Tabelle 2

T/C [%] (*)

Verb.- 1 • 10- 5 M 6 10- 6 M 1 10- 6 M 1 lO" 7 M 1 10" 8 M 1 10" 9 M

No. (**) (**) (") (") (**) (**)

1 -1.7 ± 8.4 21.0 ± 5.2 73.5 ± 16.9 104.6 ±18.6

2 -8.3 ± 12.6 -16.4 ± 4.8 -9.4 ± 3.8 65.2 ± 18.9

3 0.1 ± 6.1 3.7 ± 6.2 19.1 ± 8.3 62.3 ±12.5

4 23.0 ± 7.2 32.1 ± 7.5 71.0 ± 15.2 81.1 ± 19.7

5 22.2 ± 12.9 37.8 ± 10.1 81.8 ± 20.3 91.7 ± 20.7

6 86.5 ± 15.7 92.4 ± 15.8 95.7 ± 18.6 100.3± 16.8

7 36.8 ± 8.7 60.4 ± 9.1 83.8 ± 11.3

8 29.8 ± 14.0 56.0 ± 17.6 87.4 ± 23.0 85.0 ± 25.7

9 21.2 ± 8.7 39.8 ± 7.8 86.4 ± 15.6 91.7 ± 21.3

10 -12.3 ± 6.3 -13.4 ± 4.5 0.5 ± 6.3 86.3 ± 18.0

11 -14.5 * 4.0 -10.8 ± 5.0 -10.4 ± 4.6 38.2 ± 17.0

12 -9.4 ± 4.9 -11.1 ± 2.8 -7.5 ± 3.8 66.6 ± 16.9

13 15.8 ± 6.9 40.2 ± 11.4 92.9 ± 15.2 85.6 ± 16.0

14 14.7 ± 8.1 20.5 ± 4.8 71.6 ± 12.2

15 14.3 ± 3.5 20.9 ± 4.8 74.4 ± 5.2

16 -38.6±13.9 -31.1±10.0 -7.8 ± 8.9 -18.5±15.4

17 -32.0±10.1 -27.1±7.6 -16.8± 5.6 0.6 ± 10.7

Tamo¬ xifen -37.2-t 8.9 2.5 ± 6.0 19.5 ± 9.3 40.7±14.6

(*) Die T/C-Werte entsprechen dem Quotienten der gemessenen und korrigierten optischen Dichten aus Test- (T) und Kontrollgruppe (C); Mittelwert aus 16 Einzelbestimmungen; Standardabweichung durch Fehlerberechnung nach GAUSS.

(**) Substanzkonzentration [mol/1] im Inkubationsmedium

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten und die Verwendung dieser Verbindung zur Behandlung von östrogenabhängigen Krankheiten und Tumoren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammen¬ setzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Würtemberg 1971.

Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramus¬ kulär, subkutan oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustandes und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01-20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1-5 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.

Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 10 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten.

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig

Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantat¬ präparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt wie in den Beispielen beschrieben. Homologe Verbindungen zu den in den Beispielen wiedergegebenen werden durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung entsprechender homologer Reagenzien erhalten.

Das Reaktionsschema geht aus Abb. 1 hervor:

Im allgemeinen wird die schwefelhaltige Seitenkette, die nach konventionellen

Methoden erhalten wurde,

(i) direkt durch N-Alkylierung in das 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylindol eingeführt und

(vii) die Alkylether (insbesondere Methylether) beispielsweise mit Bortribromid gespalten.

Da sich die Sulfoxide unter den Bedingungen der Etherspaltung zersetzen, wird in diesem Fall zunächst

(viii) die Alkylethergruppen des 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylindols gespalten und die phenolischen Hydroxygruppen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran geschützt und anschließend

(ix) die schwefelhaltige Seitenkette durch N-Alkylierung eingeführt sowie

(x) die Schutzgruppen abgespalten.

Die Synthese von Verbindungen mit einer mischfuktionellen Seitenkette gelingt durch

(ii) N-Alkylierung von 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylindol mit einem entsprechenden α,ω-Dibromalkan, anschließender

(v) Substitution des endständigen Halogens durch eine Thiolgruppe über das

Isoalkylthiouroniumsalz,

(vi) Alkylierung des Thiols mit dem entsprechenden ω-Bromalkanoylamid sowie

(vii) Etherspaltung.

Die Sulfonamide der allgemeinen Formel I sind zugänglich durch

(i) Alkylierung von 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylindol mit dem entsprechenden ω-Bromalkanoylamid,

(iii) Reduktion der Carbonylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid,

(iv) Umsetzung des erhaltenen Amins mit dem entsprechenden Alkylsulfonylchlorid in

Gegenwart einer Base und

(vii) Etherspaltung.

Der Rest -(CH 2 ) m 'Phenylen-X-(CH 2 ) n '-S(0) m R 4 läßt sich durch Reaktion des 5-Methoxy- 2-(4-methoxyphenyl)-3-methylindols mit p-Brombenzoesäureestern (bzw. p-Brommethyl- oder p-Bromethylbenzoesäureestern) in Gegenwart von CuO (Ullmann-Reaktion) und Aufbau der Seitenkette über die Esterfunktion nach bekannten Verfahren einführen. Für X = NR6 kann von den gut zugänglichen l-(p-Nitrophenyl)-Derivaten ausgegangen werden, die zum Amin reduziert werden. Die restliche Seitenkette wird dann in einer nukleophilen Substitutionsreaktion mit Halogenverbindungen, wie sie auch für die Einführung der Seitenkette direkt am Indolstickstoff verwendet werden, eingeführt. Über das Diazoniumsalz läßt sich das Phenol bzw. Thiophenol herstellen, das dann zur Gewinnung der Derivate mit X = O und X = S geeignet ist.

Die Reste R 2 und R 3 können, wenn es sich letzendlich um höhere Alkylether der allgemeinen Formel I handeln soll, bereits in der Ausgangs Verbindung enthalten sein. Ein Carbamoylrest an diesen Stellen läßt sich durch Deprotonierung der phenolischen Hydroxygruppen und Umsetzung mit dem entsprechenden Carbamidsäurechlorid (Chlorameisensäureamide) etablieren.

Andere erfindungsgemäß mögliche Reste R 2 und R 3 lassen sich nach geläufigen Methoden ausgehend vom jeweiligen Phenol erhalten.

Die überbrückten Derivate, worin R 0 +R Ü eine Tri- oder Tetramethylenbrücke darstellen, können analog den Dihydrobenzocarbazolen durch die Fischer-Indolsynthese von substituierten Phenylhydrazinen mit einem entsprechenden Benzocyclohept-2-enon bzw. Benzocyclooct-2-enon erhalten werden. Eine Doppelbindung in Konjugation zum Phenyiring kann durch Benzylhalogenierung, z. B. mit NBS, und Dehydrohalogenierung eingeführt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiele

1. Darstellung des 2-Phenylindol-Grundkörpers

1.1. Synthese von 2-Brom-4'-Methoxypropiophenon

0.30 mol 4'-Methoxypropiophenon werden in 230 ml Eisessig gelöst und mit 3 Tropfen 48%-iger HBr-Lösung versetzt. In die gerührte Mischung tropft man nun unter Kühlung im Eisbad 0.30 mol Brom so langsam zu, daß die Temperatur im Kolben nicht über 15 °C steigt. Das Eisbad wird entfernt und man rührt noch ca. 45 min bei laufendem Stickstoffstrom, um bei der Reaktion entstehendes HBr zu entfernen. Anschließend gießt man vorsichtig auf 300 ml Eiswasser. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab, wäscht mit mehreren Portionen Wasser bromfrei und trocknet im Exsikkator über Nacht. Das Rohprodukt wird aus 96%-igem Ethanol umkristallisiert.

farblose Kristalle; Schmp. 65 - 66 °C Ausbeute: 67% C 10 H n BrO 2 (243.1)

1.2. Darstellung von 5-Methoxy-2-C4-methoxyphenyD-3-methylindol

Man gibt in einem 1 Liter-Reaktionskolben 0.38 mol p-Anisidin zu 75 ml N,N- Dimethylanilin, erhitzt unter Rühren auf 170 °C und tropft dann bei dieser Temperatur eine Lösung von 0.18 mol 2-Brom-4'-methoxypropiophenon in 240 ml o-Xylol zu. Die stark schäumende Mischung wird noch weitere 3 Stunden refluxiert. Nach Abkühlen der Lösung gießt man auf 600 ml 2N-HC1, rührt gut durch und extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden je zweimal mit 2N-HC1 und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSÜ4) getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel 60 mit CH 2 C1 2 chromatographiert und anschließend aus 96%- igem Ethanol umkristallisiert, farblose Nadeln; Schmp. 135 - 137 °C Ausbeute: 30% C 17 H 17 N0 2 (267.3)

2. Darstellung der ω-Bromalkylthioether

Man suspendiert 18.0 mmol Natriumhydrid unter Stickstoff in 20 ml abs. DMF und tropft bei Raumtemperatur 15.0 mmol des Thiols in 80 ml abs. DMF langsam zu. Nach vollendeter Zugabe rührt man noch 30 Minuten nach, gießt das Gemisch unter fortgesetzter Stick- stoffbegasung in einen Tropftrichter um und läßt es langsam in eine gerührte Lösung von 60.0 mmol α,ω-Dibromalkan in 35 ml abs. DMF eintropfen. Der Ansatz wird zwei Stunden bei 50-60 °C gehalten, anschließend gibt man bis zur vollständigen Zerstörung des überschüssigen Natriumhydrids Wasser zu. Die klare Lösung wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt. Um eine Phasentrennung zu erzielen, gibt man noch 150 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Lösemittel zweimal mit halbgesättigter NaCl-Lösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSÜ4 wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.

Die Reinigung des Substanzengemischs wird durch Chromatographie an Kieselgel 60 vollzogen. Die erste Fraktion enthält Edukt, die zweite das gewünschte monosubstituierte und die dritte das disubstituierte Produkt.

l-Brom-10-( ' pentylthioVdecan

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH 2 Cl 2 /Petrolether, 40-60 (1:4)!.

farbloses Öl

Ausbeute: 50%

C 15 H 31 BrS (323.4)

!H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.61 - 2.18 (m; 25H; -(CH^g-, -CH 2 CH 3 ), 2.37 - 2.71

(m; 4H; S(CH 2 -) 2 ), 3.45 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; -CH 2 Br)

l-Brom-12-CpropylthioVdodecan

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH 2 Cl 2 /Petrolether, 40-60 (1:4)1.

farbloses Öl Ausbeute: 35%

-^Da bei den Dialkylthiocthern auf der DC-Platte keine Fluoreszeπzlöschung auftritt, werden die lösungsmittelfreien Chromatogramme zur Detektion der Flecken mit Jod bedampft.

C 15 H 31 BrS (323.4)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.67 - 2.14 (m; 25H;

7 Hz; 4H; S(CH 2 -) 2 ), 3.40 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; -CH 2 Br)

l-Brom-δ-CΣ-pyridinylthioVoctan

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH 2 C1 2 als mobiler Phase.

gelbliches Öl

Ausbeute: 80%

C 12 H 20 BrNS (302.3)

1H-NMR (CDCI 3 ): δ (ppm) = 1.00 - 2.24 (m; 12H; -(CH 2 ) 6 -), 3.15 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; -

CH 2 -S-Ar), 3.37 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; -CH 2 Br), 6.70 - 7.52 (m; 3H; Ar-H), 8.36 (dd; J = 7

Hz, 4 J = 2 Hz; 1H; Ar-H, H 6 )

3. Oxidation der Dialkylthioether

3.1. Herstellung der α-Brom-ω-Calkylsulfinyπ-alkane

3.22 mmol des Thioethers werden in 200 ml Aceton gelöst und mit 30 ml Methanol versetzt. Unter Rühren tropft man 5.15 mmol Natriummetaperjodat in 50 ml Wasser zu. Man rührt noch 24 Stunden weiter und rotiert dann die Lösungsmittel bis auf ca. 50 ml ein. Der Rückstand wird mit 50 ml halbkonzentrierter NaCl-Lösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Solvens befreit. Das Rohprodukt kristallisiert man aus wenig Aceton um. Zur Optimierung der Ausbeute stellt man über Nacht in den Eisschrank (-18 °C) ein.

l-Brom-10-(pentylsulfιnyπ-decan

weiße Nädelchen; Schmp. 50 - 51 °C Ausbeute: 45% C 15 H 31 BrOS (339.4)

l-Brom-12- propylsulfinvπ-dodecan

farblose Kristalle; Schmp. 53 - 54 °C Ausbeute: 51% C 15 H 31 BrOS (339.4)

3.2. Synthese der α-Brom-ω-falkylsulfonyll-alkane

Variante A: Zu einer gerührten Lösung von 3.48 mmol des Dialkylthioethers in 170 ml Chloroform tropft man langsam 7.48 mmol m-Chlorperbenzoesäure in 60 ml Chloroform.

Variante B: Zu einer gerührten Lösung von 3.48 mmol des Dialkylsulfoxids in 150 ml Chloroform tropft man langsam 5.30 mmol m-Chlorperbenzoesäure in 60 ml Chloroform.

Der Ansatz wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf 200 ml gesättigte NaHC0 3 -Lösung gegossen und für 15 Minuten gut durchgerührt. Nach kurzem Durchrühren trennt man die organische Phase ab, wäscht diese mit 80 ml Wasser, trocknet sie über MgSÜ4 und rotiert das Lösungsmittel ab. Die Rohsubstanz wird aus 99%-igem Ethanol umkristallisiert.

l-Brom-10-Cpentylsulfonyπ-decan

Variante A; farblose feine Kristalle; Schmp. 67 - 68 °C Ausbeute: 70% C 15 H 31 BrO 2 S (355.4)

l-Brom-12-rpropvlsulfonvn-dodecan

Variante A; farblose Kristalle; Schmp. 65 - 66 °C Ausbeute: 92% C 15 H 31 Br0 2 S (355.4)

l-Brom-9-f 4.4.5.5.5-pentafluoropentylsulfonylVnonan

Variante B; farblose Nadeln; Schmp. 84 - 85 °C

Ausbeute: 87% C 14 H 24 BrF 5 0 2 S (431.3)

4. Darstellung von l-Brom-10-(n-butyl-methylsulfamoyl)-decan

4.1. Synthese von l-Brom-10-mercaptodecan

75.0 mmol Dibromdecan und 50.0 mmol Thioharnstoff werden in 50 ml 96%-igem Ethanol angelöst und insgesamt 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend setzt man dem Ansatz 3.0 g NaOH-Plätzchen gelöst in 60 ml Wasser zu und erwärmt weitere drei Stunden unter Rückfluß. Man läßt eine Stunde stehen und nimmt dann mit einer Pasteurpipette die inzwischen ausgeölte untenliegende Phase auf. Zur oberen Phase gibt man bis zur sauren Reaktion tropfenweise konz. H2SO4 und extrahiert diese zweimal mit CH2CI2. Die Extrakte werden mit dem vorher aufgenommenen Öl vereint, je einmal mit Wasser und halbgesätt. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Zur Abtrennung von nicht umgesetztem Edukt und Nebenprodukten wird der Rohansatz an Kieselgel 60 mit Petrolether, 4O-6O/CH2CI2 (4:1) chromatographiert. Die Detektion der thiolhaltigen Fraktionen erfolgt durch Besprühen des lösungsmittelfreien Chromatogramms mit 3%-iger Nitroprussidnatrium-Lösung in IM KOH. Substanzen, die Mercaptofunktionen enthalten, erscheinen dabei auf dem Chromatogramm als rote Flecken auf gelbem Untergrund.

farbloses Öl

Ausbeute: 30%

C 10 H 2 ιBrS (253.2)

!H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.72 - 2.16 (m; 16 H; -(CH 2 )8-), - 2 l - 2 »80 (m; 2H; -

CH 2 S-), 3.45 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; -CH 2 Br)

4.2. Darstellung von 1-Brom-lO-decansulfonylchlorid

In einem Reaktionskolben löst man unter Rühren 2.84 mmol Blei(II)-acetat-Trihydrat, in 9 ml 50%-igem Ethanol und läßt langsam eine Lösung, hergestellt aus 5.25 mmol l-Brom-10- mercaptodecan in 7 ml 96%-igem Ethanol und 1 ml Diethylether, einfließen. Der dabei entstehende, dicke Niederschlag wird nochmals kurz durchgerührt und anschließend möglichst vollständig abgesaugt. Der Filterkuchen wird nochmals erst in 10 ml Wasser, dann in 7 ml Aceton aufgeschlämmt, jeweils erneut abgesaugt und über Nacht im Exsikkator über Blaugel getrocknet.

Das trockene Mercaptid trägt man unter Rühren bei Raumtemperatur in 10 ml einer 65%- igen HN0 3 -Lösung ein. Nach etwa einer Stunde ist die NO x -Bildung beendet und die Lösung vollkommen entfärbt. Der Ansatz wird dann ins Eisbad gestellt und mit 30 ml Eiswasser verdünnt. Man beläßt die Mischung weitere 15 Minuten im Eisbad, saugt den steif gewordenen Brei ab, resuspendiert nochmals erst in 30 ml Eiswasser, dann in 10 ml Aceton und saugt jeweils erneut ab. Das Produkt wird wiederum über Nacht im Exsikkator getrocknet.

Der weiße, klumpige Feststoff wird in einem Reaktionskolben mit 10.5 mmol Phosphor- pentachlorid innig vermengt und 2.5 Stunden bei 80 °C erwärmt. Anschließend läßt man den Ansatz abkühlen, stellt ihn auf Eis und versetzt schnell mit 100 ml Eiswasser. Nachdem die Mischung 15 Minuten durchgerührt wurde, extrahiert man dreimal mit Diethylether, wäscht die organischen Extrakte zweimal mit Wasser, trocknet über MgSÜ4 und rotiert das Lösungsmittel ab.

braunes Öl

Ausbeute: 43%

C 10 H2θBrClO 2 S (319.7) iH-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.73 - 2.22 (m; 16H; -(CH 2 ) 8 -), 3.40 (t; 3 J = 7 Hz; 2H;

-CH 2 Br), 3.48 - 3.84 (m; 2H; -CH 2 S0 2 C1)

4.3. Darstellung von -Brom-lO-fn-butyl-rnethylsulfamoylVdecan

Man löst 9.63 mmol n-Butylmethylamin in 6 ml abs. CH 2 C1 2 . Unter Feuchtigkeitsausschluß werden nun 1.85 mmol l-Brom-10-decansulfonylchlorid in 2.5 ml CH 2 C1 2 unter Eiskühluπg langsam zugetropft. Anschließemd rührt man noch fünf Stunden bei

Raumtemperatur weiter. Die Mischung wird mit 10 ml Wasser versetzt, kurz durchgerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen dann mit ges. NaCl-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSÜ4 entfernt man die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer.

braunes Öl

Ausbeute: 82%

C 15 H 32 BrNO 2 S (370.4)

Ϊ H-NM (CDCI3): δ (ppm) = 0.69 - 2.14 (m; 23H; -(CH 2 ) 8 -, -(CH 2 ) 2 CH 3 ), 2.73 - 3.28

(m; 4H; -CH 2 S0 2 -N-CH 2 -), 2.88 (s; 3H; -S0 2 -N-CH 3 ), 3.44 (t; J = 7 Hz; 2H; -CH 2 Br)

5. Einführung von substituierten Seitenketten in das 5-Methoxy-2-(4- methoxypheny I) -3-methy lindol

18.0 mmol Natriumhydrid werden in 20 ml abs. DMF unter Stickstoff und Kühlung im Eisbad suspendiert. Nach 15 Minuten tropft man unter fortgesetzter Kühlung 13.0 mmol 5- Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylindol in 75 ml abs. DMF zu. Die Mischung wird solange gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr erkennbar ist (ca. 30 Minuten). Anschließend tropft man eine Lösung von 13.0 mmol des Bromalkanderivates in 60 ml abs. DMF ein, entfernt das Eisbad und rührt noch zwei Stunden bei Raumtemperatur weiter. Durch vorsichtiges Zutropfen von Wasser zerstört man überschüssiges Natriumhydrid und versetzt mit 100 ml Ethylacetat und 250 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und das Solvens abrotiert.

Beispiel 1

S-Methoxy^-^-methoxyphenyπ-S-methyl- -t O-Cpentylthiot-decy j-indol

Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH 2 Cl 2 /Petrolether, 40-60 (2:1) als mobiler Phase, grünliches Öl Ausbeute: 91% C 32 H 47 N0 2 S (509.8)

!H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.70 - 1.94 (m; 25H; -(CH 2 ) 8 -, -(CH 2 ) 3 CH 3 ), 2.19 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.32 - 2.64 (m; 4H; S(CH 2 -) 2 ), 3.85 (s; 6H; -OCH3), 3 * 91 0: 3j = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 6.60 - 7.33 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 2

5-Methoxy-2-f4-methoxyphenylV3-methyl-l-[10-rpentylsulfon ylVdecyl]-indol

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60. Zur Elution der beiden Vorlaufsfraktionen verwendet man als mobile Phase CH 2 C1 2 , zur Isolierung des Produkts CH2C.2/Ethylacetat (30:1).

farbloser, wachsartiger Feststoff

Ausbeute: 92%

C32H47NO4S (541.8) iH-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.72 - 2.15 (m; 25H; -(CH 2 )s-, -(CH 2 ) 3 CH 3 ), 2.20 (s;

3H; Ar-CH 3 ), 2.75 - 3.16 (m; 4H; SO 2 (CH 2 -)2), 3.88 (s; 6H; -OCH 3 ), 3.97 (t; 3 J = 7 Hz;

2H; ArN-CH 2 -), 6.69 - 7.45 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 3

5-Methoxy-2-C4-methoxyphenyπ-3-methyl-l-[12- propylsulfonylVdodecyl]-indol

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60. Zur Elution des Vorlaufs verwendet man als mobile Phase CH2CI2, zur Isolierung des Produkts C^C^/Ethylacetat (6:1).

gelbliches Öl

Ausbeute: 92%

C 32 H47N0 4 S (541.8) iH-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.83 - 2.25 (m; 25H; -(CH 2 )ιo-, -CH 2 CH 3 ), 2.30 (s; 3H;

Ar-CH 3 ), 2.83 - 3.17 (m; 4H; S0 2 (CH 2 -)2), 4 -01 (s; 6H; -OCH3), 4.08 (t; 3 J = 7 Hz; 2H;

ArN-CH 2 -), 6.73 - 7.35 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 4

5-Methoxy-2-ι 4-methoxyphenyπ-3-methyl-l-[9- 4.4.5.5.5-pentafluoropentylsulfonylV nonyl]-indol

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH 2 α 2 /Ethylacetat ( 4 0:1) als Eluens und anschließender Umkristallisation aus n-Hexan. farblose Nädelchen; Schmp. 87.5 - 89 °C Ausbeute: 58% C 31 H 4 oF 5 N0 4 S (617.7)

Beispiel 5

l-[10-ιfn-Butyl-methylsulfamoyπ-decyl]-5-methoxy-2- 4-methoxyphenyl',-3-methylindol

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2θ2/Ethylacetat (50:1) als mobiler Phase.

farbloses Öl

Ausbeute: 23%

C 32 H 48 N 2 0 4 S (556.8)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.75 - 2.12 (m; 23H; -(CH^s-, -(CH 2 )2CH 3 ), 2.21 (s;

3H; Ar-CH 3 ), 2.73 - 3.33 (m; 4H; -CH 2 SO 2 -N-CH2-), 2.86 (s; 3H; -SO 2 -N-CH 3 ), 3.91 (s;

6H; -OCH 3 ), 3.99 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 6.78 - 7.48 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 6

5-Methoxy-2-C4-methoxyphenyπ-3-methyl-l-[8- 2-pyridinylthioVoctyl]-indol

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2CI2 als Elutionsmittel und anschließender Umkristallisation aus n-Hexan.

gelbliche, prismenartige Kristalle; Schmp. 75 - 77 °C Ausbeute (nach Chromatographie): 86% C 3 oH 36 N 2 0 2 S (488.7)

Beispiel 7

5-Methoxy-2-C4-methoxyρhenylV3-methyl-l-[10- N-methylcarbamoylVdecyl]-indol

Reinigung durch Umkristallisation aus n-Hexan/Ether (1:1)

farblose Nadeln; Schmp. 88 °C Ausbeute: 75%

C29H40N2O3 ( 64 * 6 )

6. Darstellung der 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyM-[ω-(N-methyl- alkylsulfonamido)-alkyl] -indole

6.1. Reduktion von 5-Methoxy-2-f4-methoxyphenylV3-methyl-l-[10-(T-I-methyl- carbamoylVdecyl]-indol

Man wiegt 25.8 mmol Lithiumaluminiumhydrid in einen Reaktionskolben ein, suspendiert unter Stickstoffbegasung in 150 ml abs. THF und erhitzt auf dem Wasserbad zum Sieden. In der Hitze werden dann 10.3 mmol des Methoxyindols in 250 ml abs. THF so langsam zugetropft, daß der Ansatz nicht zu stark schäumt, aber weiterhin am Refluxieren bleibt. Nach beendeter Zugabe kocht man noch eine weitere Stunde, entfernt dann das Wasserbad und läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Überschüssiges Lithiumalanat wird anschließend durch langsames Zutropfen von insgesamt 40 ml Wasser zerstört. Den dabei entstehenden amorphen weißen Niederschlag saugt man ab. Das Filtrat wird durch Abrotieren möglichst vollständig von THF befreit und der Rückstand dreimal mit Ethylacetat extrahiert; den Filterkuchen suspendiert man nochmals in Ethylacetat und saugt erneut ab. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man zweimal mit Wasser, trocknet über MgSÜ4 und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60. Vorfraktionen, die Nebenprodukte enthalten, werden mit Ethylacetat eluiert; das Produkt 5-Methoxy-2-(4- methoxyphenyl)-3-methyl-l-[ll-(methylamino)-undecyl]-indol gewinnt man anschließend durch Wechsel des Laufmittels (Methanol/Triethylamin, 3:1).

gelbes, trübes Öl Ausbeute: 77%

C 29 H 42 N 2 0 2 (450.7)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.82 - 1.80 (m; 18H; -(CH 2 ) 9 -), 2.17 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.28 - 2.70 (m; 2H; -CH 2 -N=), 2.40 (s; 3H; =N-CH 3 ), 3.85 (s; 6H; -OCH3), 3.92 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 6.69 - 7.39 (m; 7H; Ar-H)

6.2. Reaktion des 5-Methoxy-2-f4-methoxyphenvπ-3-methyl-l -[11 -fmethylaminoV undecyl]-indols mit Sulfonsäurechloriden

3.48 mmol des Indols werden in 30 ml abs. Chloroform gelöst, mit 10 ml Triethylamin versetzt und unter Rühren im Eisbad gekühlt. Anschließend tropft man 34.8 mmol des Säurechlorids in 18 ml abs. Chloroform langsam zu, so daß die Temperatur des Ansatzes 20 °C nicht übersteigt. Anschließend entfernt man das Eisbad und rührt bei Raumtemperatur weiter. Alkylsulfonsäurechloride erweisen sich als sehr reaktiv, die Reaktion kann nach zwei Stunden beendet werden; das Phenylmethansulfonsäurechlorid verhält sich weitaus reaktions träger, deshalb wird in diesem Fall fünf Stunden bei 40 °C erhitzt und der Ansatz anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung setzt man dem Ansatz 150 ml Ethylacetat und 100 ml CH 2 Cl2 zu und schüttelt die Mischung zweimal mit ges. NaHCθ3-Lösung aus. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSÜ4 befreit man im Vakuum vom Solvens.

Die Rohprodukte werden durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man stark gefärbte, viskose Öle erhält. Die Färbung stört bei der weiteren Umsetzung (Etherspaltung) nicht und kann bei diesem Schritt durch das dann polarere Elutionsmittel säulenchromatographisch abgetrennt werden.

Beispiel 8

5-Methoxy-2-ι , 4-methoxyphenvπ-3-methyl-l-[ll-N-methy -propylsulfonamidoVundecyl]- indol

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit C^C^/Ethylacetat (50:1) als Eluens.

dunkelrotes Öl Ausbeute: 86% C32H48 2O4S (556.8)

!H-NMR (CDCI3): ö (ppm) = 0.75 - 2.11 (m; 23H; -(CH 2 )9-, -CH 2 CH 3 ), 2.20 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.63 - 3.43 (m; 4H; -CH 2 -NS0 2 -CH 2 -), 2.87 (s; 3H; =N-CH 3 ), 3.91 (s; 6H; - OCH3), 3.97 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 6.78 - 7.47 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 9

5-Methoxy-2-C4-methoxyphenylV3-methyl-l-[ll- N-methyl-phenylmethansulfonamidoV undecyl]-indρl

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60. Die Vorlaufsfraktionen werden mit CH2CI2 von der Säule gespült, das Produkt dann mit dem Laufmittel CH2Cl2/Ethylacetat (10:1) eluiert.

oranges, viskoses Öl

Ausbeute: 39%

C36H48 2O4S (604.9)

!H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.85 - 1.74 (m; 18H; -(CH 2 ) 9 -), 2.18 (s; 3H; Ar-CH 3 ),

2.67 (s; 3H; =N-CH 3 ), 2.93 (t; J = 7 Hz; 2H; -CH 2 -N=), 3.86 (s; 6H; -OCH3), 3.95 (t; J

= 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 4.20 (s; 2H; -S0 2 -CH 2 -Ar), 6.71 - 7.43 ( ; 7H; Ar-H, Indol),

7.33 (s; 5H; Ar-H, Phenyl)

7. Darstellung von 2-PhenyIindolderivaten mit mischfunktioneller Seitenkette

7.1. Allgemeine Vorschrift zur Darstellung N.N-disubstituierter Bromalkanoylamide

Man löst 45.0 mmol des sekundären Amins in 60 ml abs. Methylenchlorid. Unter Feuchtigkeitsausschluß werden nun 20.0 mmol des Bromalkanoylchlorids unter Kühlung im Eisbad so langsam zugetropft, daß die Temperatur des Ansatzes nicht über 20 °C steigt. Anschließend rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wird mit 50 ml Wasser versetzt und kurz durchgerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 30 ml Ether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSÜ4 entfernt man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer.

N-f4-Brombutanoyl n-butylVmethylamin

Reinigung durch Destillation; farbloses, sich mit der Zeit gelb färbendes Öl; Sdp. 114 - 116

°C, 0.1 Torr

Ausbeute: 18%

C 12 H 22 BrC10 (297.7)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.70 - 1.83 (m; 7H; -(CH^C^), 1.93 - 2.69 (m; 4H;

-(CH2)2CO-) ? 2.91 (s), 2.97 (s; 3H; -CON(CH 3 )-), 3.11 - 3.50 (m; 2H; -CON(CH 2 -)-),

3.64 (t; 3 J = 6 Hz; 2H; -CH 2 Br)

7.2. Synthese von 1 -f6-BromhexvlV5-methoxv-2-f 4-methoxvphenvl V3-methylindol

Die Durchführung der Synthese erfolgt prinzipiell analog 5., allerdings mit folgenden Änderungen: das Dibromhexan, das in vierfachem Überschuß eingesetzt wird, löst man in einem zweiten Reaktionskolben ebenfalls unter Stickstoffbegasung und unter Rühren im Eisbad und läßt dann das in DMF gelöste Indol-Natriumsalz schnell einfließen. Die Mischung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wie unter Punkt 5 beschrieben aufgearbeitet.

Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Petrolether, 40-60/Ethylacetat (5:1) als mobiler Phase.

farbloses Öl Ausbeute: 81% c 23 H 28 BrN0 2 ( 43 0»4) iH-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.92 - 1.92 ( ; 8H; -(^2)4-), -18 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 3.24 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; -CH 2 Br), 3.85 (s; 6H; -OCH3), 3.94 (t; 3 J = 7 Hz; ArN-CH 2 -), 6.68 - 7.36 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 10

7.3. Darstellung von 6-MercaptohexvlV5-methoxv-2-r4-methoxvphenylV3- methylindol

Die Synthese wird analog 4.1. mit folgenden Änderungen durchgeführt: 5.55 mmol des unter 9.2. hergestellten Produktes werden zusammen mit 16.7 mmol Thioharnstoff in 75 ml abs. THF gelöst und 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zur Spaltung des

Isothiuroniumsalzes gibt man 4.4 g NaOH in 75 ml Wasser zu und verfährt weiter wie unter 4.1. beschrieben.

Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Petrolether, 40-60 (3:1) als Eluens.

gelbliches Öl

Ausbeute: 69 %

C 23 H 29 N0 2 S (383.6)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.94 - 1.78 (m; 8H; -(CH 2 ) 4 -), 2.20 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.19

- 2.63 (m; 2H; -CH 2 -SH), 3.87 (s; 6H; -OCH3), 3.98 (t; 3 J = 7 Hz; ArN-CH -), 6.74 - 7.46

(m; 7H; Ar-H)

Beispiel 11

7.4. Darstellung von l-{6-[3'-fn-Butyl-methylcarbamoylVpropylthio]-hexyl}-5-metho xy- 2-f4-methoxyphenylV3-methylindol

Die Durchführung erfolgt analog 2..

Der Ansatz wird durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Ethylacetat (4:1) als mobiler Phase gereinigt.

farbloses Öl

Ausbeute: 93%

C32H 6N 2 0 3 S (538.8)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.69 - 2.71 (m; 23H; -(CH2)5S(CH 2 ) 3 CON-, -

(CH 2 )2CH 3 ), 2.20 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.90, 2.94 (s; 3H; -CON(CH 3 )-), 3.09 - 3.60 (m; 2H;

-CON(CH 2 -)-), 3.88 (s; 6H; -OCH 3 ), 3.98 (t; 3 J = 7 Hz; ArN-CH 2 -), 6.76 - 7.48 (m; 7H;

Ar-H)

8. Etherspaltung der 1 -substituierten 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3- methylindole

Im Eis-/Kochsalzbad werden unter Stickstoff 30.0 mmol Bortribromid in 120 ml abs. Methylenchlorid vorgelegt. Dazu tropft man langsam 7.50 mmol des 1 -substituierten 5- Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylindols in 120 ml abs. Methylenchlorid.

Anschließend läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur kommen und rührt noch drei Stunden weiter. Unter Eiskühlung versetzt man zuerst vorsichtig, später in größeren Portionen mit insgesamt 170 ml gesättigter NaHC0 3 -Lösung und rührt heftig durch, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Die an der Glaswand haftenden Brocken lösen sich spätestens nach Zusatz von Ethylacetat und unter heftigem Rühren der Mischung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Lösungsmittel je einmal mit gesättigter NaHCO 3 -Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSÜ4 rotiert man das Solvens ab.

Beispiel 12

5-Hvdroxy-2-('4-hvdroxyphenvn-3-methyl-l-[10-( ' pentylthio)-decyl]-indol ('11

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60. Zur Entfernung der Vorlaufsfraktionen eluiert man mit CH2Cl2/ thylacetat (50:1), dann wechselt man zum Laufmittelgemisch CH 2 Cl2/ Eth y lacetat (10:1).

gelbes Öl, das langsam auskristallisiert

Ausbeute: 81%

C30H43NO2S (481.7)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.68 - 1.90 (m; 25H; -(CH 2 ) 8 -, -(CH2) 3 CH 3 ), 2.16 (s;

3H; Ar-CH 3 ), 2.37 - 2.70 (m; 4H; S(CH 2 -)2), 3.97 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 5.22 (s, br; 2H; -OH), 6.69 - 7.40 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 13

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Ethylacetat (7:1) als Eluens; nach Lösen in CHC1 3 kristallisiert die Substanz langsam bei -18 °C über einen Zeitraum von mehreren Tagen aus.

farblose feine Kristalle; Schmp. 115 - 117 °C Ausbeute: 64% C 30 H 43 NO 4 S (513.7)

Beispiel 14

5-Hydroxy-2-r4-hvdroxyphenyπ-3-methyl-l-[12- ropylsulfonyπ-dodecyl]-indol (4)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Ethylacetat (7:1) als mobiler Phase.

gelb-weißes Harz

Ausbeute: 76%

C 30 H 43 NO 4 S (513.7)

!H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.77 - 2.12 (m; 25H; -CH 2 CH 3 ), 2.13 (s; 3H;

Ar-CH 3 ), 2.76 - 3.18 (m; 4H; S0 2 (CH 2 -)2), 3.95 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 6.66 -

7.40 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 15

5-Hydroxy-2-ι4-hydroxyphenylV3-methyl-l-[9- 4.4.5.5.5-pentafluoropentyπ-nonyl]-indol (10)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Ethylacetat (6:1) als Laufmittel.

grünliches Harz

Ausbeute: 63%

C 2 9H 36 F 5 N0 4 S (589.7) iH-NM-R (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.71 - 2.42 (m; 16H; -(CH 2 )7-, -CH 2 -), 1.99 - 2.34 (m;

2H; -CH 2 C 2 F 5 ), 2.13 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.83 - 3.28 (m; 4H; SO 2 (CH 2 -)2), 3.97 (t; 3 J = 7

Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 4.97 (s, br; 1H; -OH), 6.10 (s, br; 1H; -OH), 6.70 - 7.41 (m; 7H; Ar-

H)

Beispiel 16

5-Hydroxy-2- 4-hydroxyphenylV3-methyl-l-[8- 2-pyridinylthioVoctyl]-indol (5)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Εthylacetat (7:1) als Laufmittel.

grünlicher Schaum; Schmp. 56-60 °C Ausbeute: 86% C28 H 32 N 2°2 S (460.6)

Beispiel 17

l-tlO-ifn-Butyl-methylsulfamovπ-decylj-S-hvdroxy-^-hydro xyphenyn-S-methylindol (8)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Ethylacetat (8:1) als mobiler Phase.

grünliches Harz Ausbeute: 94%

C 30 H 44 N 2°4 S (528.8) iH-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.66 - 2.27 (m; 23H; -(CH 2 ) 8 -, -(CH 2 )2CH 3 ), 2.14 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.74 - 3.33 (m; 4H; -CH 2 S02-N-CH 2 -), 2.88 (s; 3H; -S0 2 -N-CH 3 ), 3.97 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 5.10 (s, br; 1H; -OH), 6.33 (s, br; 1H; -OH), 6.69 - 7.40 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 18

5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenylV3-methyl-l-[ll-ι / N-methyl-propylsulfonamidoVundecyl]- indol (6)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Ethylacetat (8:1) als Eluens.

dunkelgelbes Harz Ausbeute: 75%

C 30 H 44 N 2°4 S (528.8)

X H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.85 - 2.22 (m; 23H; -(CH 2 )9-, -CH 2 CH 3 ), 2.12 (s; 3H;

Ar-CH 3 ), 2.74 - 3.30 (m; 4H; -CH2-NSO 2 -CH 2 -), 2.85 (s; 3H; =N-CH 3 ), 3.91 (t; 3 J = 7

Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 4.85 (s, br; 1H; -OH), 6.09 (s, br; 1H; -OH), 6.59 - 7.28 (m; 7H; Ar-

H)

Beispiel 19

5-Hydroxy-2-C4-hydroxyphenyπ-3-methyl-l-[ll-(?-J-methyl- phenylmethansulfonamidoV undecyl]-indol (7)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/ thylacetat (10:1) als mobiler Phase.

zähes, gelbes Harz

Ausbeute: 62%

C 34 H44N2θ 4 S (576.8) iH-NM (CDCI3): δ (ppm) = 0.70 - 1.81 (m; 18H; -(CH 2 )9-), 2.17 (s; 3H; Ar-CH 3 ),

2.70 (s; 3H; =N-CH 3 ), 2.97 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; -CH 2 -N=), 3.95 (t; J = 7 Hz; 2H;

ArN-CH 2 -), 4.26 (s; 2H; -S0 2 -CH 2 -Ar), 4.87 (s, br; IH; -OH), 6.09 (s, br; IH; -OH), 6.64

- 7.50 (m; 7H; Ar-H, Indol), 7.38 (s; 5H; Ar-H, Phenyl)

Beispiel 20

l-lό-fS'- n-Butyl-methylcarbamoylVpropylthioj-hexyll-S-methoxy^-^-meth oxyphenyπ-S- ethylindol (11)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit C^C^/Ethylacetat (2:1) als mobiler Phase.

gelbliches Harz

Ausbeute: 93%

C30H42 2O3S (510.7)

!H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.64 - 2.77 (m; 23H; -(CH 2 )5S(CH 2 )3CON-, -

(CH 2 )2CH 3 ), 2.14 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.98 (s, br; 3H; -CON(CH 3 )-), 3.11 - 3.62 (m; 2H; -

CON(CH 2 -)-), 3.95 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 5.49 (s, br; IH; -OH), 6.62 - 7.34 (m;

7H; Ar-H), 8.49 (s, br; IH; -OH)

9. Darstellung der l-[ω-(Alkylsulfmyl)-alkyI]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyI)-3- methylindole

9.1. Etherspaltung des N-unsubstituierten 2-Phenylindol-Grundkörpers

Im Eis/Kochsalzbad werden unter Stickstoff 340 mmol Bortribromid in 700 ml abs. Methylenchlorid vorgelegt. Dazu tropft man 56.6 mmol 5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)- 3-methylindol in 350 ml abs. Methylenchlorid so langsam zu, daß die Temperatur im Reaktionskolben nicht über -4 °C steigt. Nach vollendeter Zugabe entfernt man das Eisbad, läßt unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und kocht den Ansatz insgesamt fünf Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß, wobei die Stickstoffbegasung in einem sehr schwachen Maße fortgesetzt wird. Zur Hydrolyse des überschüssigen Bortribromids setzt man dem Ansatz unter starkem Rühren im Eisbad insgesamt 800 ml ges. NaHCθ3-Lösung in kleinen Portionen zu. Sobald die heftige Rauchentwicklung beendet und auch die Gasentwicklung nachgelassen hat, wird zur Raktionsmischung 300 ml Ethylacetat gegeben und noch eine halbe Stunde weitergerührt. Nach Abtrennen der organischen Phase schüttelt man die wäßrige noch mehrere Male aus, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter NaHCθ3-Lösung und Wasser, trocknet über MgSÜ4 und rotiert die Lösungsmittel ab.

Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/ thylacetat (3:1). Beim Einrotieren ist zu beachten, daß das Lösungsmittel ab einem gewissen Druck meist schlagartig "verpufft". Durch Aufnahme des Rückstandes in reinem CH2CI2 kann nach heftigem Rühren und darauffolgendes Absaugen das Produkt als feines amorphes Pulver erhalten werden.

gelbes Pulver; Schmp. 201 - 205 °C (Zers.) Ausbeute: 83% C 15 H 13 N0 2 (239.3)

Für analytische Zwecke kann weiterhin eine kleine Menge kristalline Substanz durch Umkristallisation aus siedendem CHCI3 gewonnen werden (Löslichkeit: ca. 3 mg/ml sied. CHCI3; Ausbeute nach längerem Stehen bei -18 °C: 60%).

9.2. Veretherung der Sauerstoffunktionen des S-Hydroxy-Σ-^-hydroxyphenylVS- methylindols mit 3.4-Dihydro-2H-pyraπ

Man löst 13.1 mmol 5-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylindol in 85 ml abs. DMF und setzt dem Ansatz 131 mmol 3,4-Dihydro-2H-pyran und 13.1 mmol Pyridinium-(toluol-4- sulfonat) zu. Die Mischung wird insgesamt 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gibt man 2 Volumenteile Wasser und ein Volumenteil Ethylacetat hinzu, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige noch dreimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit halbkonz. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Abtrennung von Nebenprodukten der Reaktion sowie von monoverethertem Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit CH2Cl2/Ethylacetat (30:1) erreicht, wobei der Diether als 1. Fraktion von der Säule eluiert wird. Für analytische Zwecke wird ein Teil des Produktes in wenig Ethanol gelöst, in der Siedehitze mit 5 Volumenteilen n-Hexan versetzt und durch langsames Abkühlen auf -18 °C umkristallisiert.

weißes, flockiges Pulver; Schmp. 175 - 178 °C Ausbeute: 38% C25H29NO4 (407.5)

9.3. Einführung der Seitenketten mit einer Sulfoxvfunktion

Diese Alkylierungsreaktion wird prinzipiell analog 5. durchgeführt. Im Unterschied dazu setzt man bei dieser Variante nun das Natriumhydrid, das als Reduktionsmittel beispielsweise eine Sulfoxyfunktion wieder zum Thioether reduzieren kann, im Unterschuß ein: 18.0 mmol werden in 20 ml abs. DMF unter Stickstoffbegasung im Eisbad suspendiert. Dann tropft man 19.6 mmol 3-Methyl-5-(α-tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(α- tetrahydropyranyloxy)-phenyl]-indol in 75 ml abs. DMF zu. Nach fortgesetztem Rühren im Eisbad (etwa 30 Minuten) darf der Reaktionsansatz keine Natriumhydridteilchen mehr enthalten, es muß also eine klare Lösung vorliegen, ansonsten setzt man noch etwas Indol zu. Dann wird die Lösung von 16.4 mmol der Seitenkette in 60 ml abs. DMF zugetropft, das Eisbad entfernt und noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt analog zu 5..

Beispiel 21

3-Methyl-l-[10-. / pentylsulfinylVdecyl]-5-('a-tetrahvdropyranyloxyV2-[4- Ca- tetrahvdropvranvloxvVphenvn-indol

Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Ethyl¬ acetat/Methanol (30:1) als mobiler Phase.

grünlich fluoreszierendes Öl Ausbeute: 83% c 40 H 59 NO 5 s (666.0)

!H-NMR (CDC1 3 ): ö (ppm) = ca. 0.7 - 2.4 (m; 37H; -(CH 2 ) 8 -, -(CH 2 )3CH 3> -(CH 2 )3-, Pyranring), 2.17 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.45 - 2.82 (m; 4H; SO(CH 2 -)2), 3.33 - 4.24 (m; 4H; - CH 2 0-, Pyranring), 3.92 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 5.29 - 5.55 (m; 2H; -O(CH-)O-), 6.79 - 7.37 (m; 7H; Ar-H)

Beispiel 22

3-Methyl-l-[12-(propylsulfinyπ-dodecyl]-5-(a-tetrahydrop yranyloxy1-2-[4-(a- .etrahvdropyranyloxyVphenylJ-indol

Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Ethylacetat/Methanol (8:1) als Laufmittel.

bräunlich fluoreszierendes Öl

Ausbeute: 90%

C40H59NO5S (666.0)

!H-NMR (CDCI3): ö (ppm) = ca. 0.9 - 2.3 (m; 37H; -(CH2)ιo-, -CH 2 CH 3 , -(CH 2 )3-,

Pyranring), 2.16 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.49 - 2.81 (m; 4H; SO(CH 2 -)2), 3.36 - 4.36 (m; 6H;

ArN-CH 2 -, -CH 2 0-, Pyranring), 5.32 - 5.56 (m; 2H; -O(CH-)O-), 6.82 - 7.39 (m; 7H; Ar-

H)

Beispiel 23

3-Methyl-l-[9- 4.4.5.5.5-pentafluoropentylsulfinylVnonyl]-5-Ca-tetrahydropy ranyloxyV2- [4-(a-tetrahydropyranyloxyVphenyl]-indol

Reinigung des Produktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Ethylacetat/Methanol (30:1) als Eluens.

grünlich fluoreszierendes Öl, das mit der Zeit langsam auskristallisiert

Ausbeute: 86%

C 39 H5 2 F5NO 5 S (741.9)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = ca. 0.8 - 2.6 (m; 30H; -(CH 2 )7-, -(CH 2 )2C2F 5 , -(CH 2 ) 3 -,

Pyranring), 2.17 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.49 - 2.88 (m; 4H; SO(CH 2 -)2), 3 - 33 - 4 - 23 (m; 4H; -

CH 2 0-, Pyranring), 3.92 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 5.30 - 5.54 (m; 2H; -O(CH-)O-),

6.79 - 7.38 (m; 7H; Ar-H)

9.4. Abspaltung der Schutzgruppen

1.10 mmol des nach 9.3. hergestellten und gereinigten Produktes werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 10 ml einer 8%-igen wäßrigen Oxalsäurelösung versetzt. Unter Rühren erwärmt man den Ansatz dann 3.5 Stunden bei 60-70 °C im Wasserbad (Rückflußkühler). Nachdem Abkühlen der Mischung, gibt man 40 ml ges. NaHCO 3 -Lösung zu und rührt noch 10 min kräftig weiter. Zur Aufarbeitung setzt man 50 ml Ethylacetat zu, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und halbkonzentrierter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Beispiel 24

5-Hydroxy-2-( ' 4-hydroxyphenvπ-3-methyl-l-[10-( ' pentylsulfinyπ-decyl]-indol (2)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Ethylacetat/Methanol (30:1) als Laufmittel.

grünliches festes Harz Ausbeute: 88%

C 30 H 43 NO 3 S (497.7)

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.63 - 2.24 (m; 25H; -(CH 2 ) 8 -, -(CH 2 ) 3 CH 3 ), 2.10 (s; 3H; Ar-CH 3 ), 2.52 - 2.95 (m; 4H; SO(CH 2 -) 2 ), 3.92 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 5.95 (s, br; IH; -OH), 6.64 - 7.30 (m; 7H; Ar-H), 8.47 (s, br; IH; -OH)

5-Hydroxy-2-.4-hvdroxyphenyπ-3-methyl-l-[12-( / propylsulfιnyl1-dodecyl]-indol

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Ethylacetat/Methanol (30:1) als Laufmittel.

bräunliches Harz

Ausbeute: 83 %

C 30 H 43 NO 3 S (497.7) iH-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.80 - 2.26 (m; 25H; -(CH 2 ) 10 -, -CH 2 CH 3 ), 2.12 (s; 3H;

Ar-CH 3 ), 2.52 - 2.96 (m; 4H; SO(CH 2 -)2)» 3.95 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 6.67 - 7.35

(m; 7H; Ar-H)

Beispiel 25

5-Hydroxy-2-( ' 4-hydroxyphenyπ-3-methyl-l-[9-(4.4.5.5.5-pentafluorop entylsulfιnyπ- nonvlj-indol (9)

Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit Ethylacetat/Methanol (30:1) als Laufmittel.

gelbliches festes Harz

Ausbeute: 84%

C 29 H 36 F 5 NO 3 S (573.7)

!H-NMR (CDCI3): δ (ppm) = 0.84 - 3.05 (m; 18H; - CR^l; -(CH 2 )2C2F5), 2.12 (s;

3H; Ar-CH 3 ), 2.55 - 2.97 (m; 4H; SO(CH 2 -)2), 3.95 (t; 3 J = 7 Hz; 2H; ArN-CH 2 -), 6.64 -

7.36 (m; 7H; Ar-H)

Synthese der Benzo[a]carbazol-Derivate

Darstellung des Grundkörpers 6.11-Dihydro-3.8-dimethoxy-5H-benzo[a]carbazol

10.0 g (57 mmol) 6-Methoxy-l-tetralon in 125 ml Ethanol werden innerhalb von 35 min zu einer siedenden Lösung von 10.0 g (57 mmol) p-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid und 5.0 ml konz. Salzsäure in 180 ml Ethanol getropft. Anschließend wird 5 h unter Rückfluß gekocht. Nach der Zugabe von 370 ml heißen Wassers läßt man abkühlen. Das fast farblose Reaktionprodukt wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 74 %, Schmp. 189-191°C.

Einführung der Seitenkette

Die Seitenketten werden analog zur Vorschrift für die 2-Phenylindol-Derivate eingeführt.

Natriumhydrid (0.265 g) wird unter Stickstoff und Eiskühlung in 75 ml abs. Dimethylformamid (DMF) suspendiert. Nach etwa 15 min tropft man unter Eiskühlung 1.4 g Benzocarbazol in 30 ml DMF zu. Die Mischung wird solange gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr erkennbar ist. Anschließend tropft man unter Rühren und Kühlen die äquimolare Menge an substituiertem Bromalkan in 25 ml DMF zu. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur zerstört man überschüssiges NaH durch Zugabe von Wasser. Man gibt 40 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat aus. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSθ4 getrocknet und im Vakuum von Solvens befreit. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

Beispiel 26

6.11-Dihydro-3.8-dimethoxy-5H-l-[10-Cpentylthio]-decyl]be nzo[a]carbazol

Ausbeute: 87 %, gelbes Öl

!H-NMR (CDC1 3 ): δ (ppm) = 0.6-2.15 (m; 25H, Alkyl-H), 2.24-2.64 (m; 4H,-CH 2 SCH 2 - ), 2.78 (m; 4H, -CH 2 CH 2 -), 3.70 (s; 3H, OCH3), 3.72 (s; 3H, OCH3), 4.21 (t, J = 7 Hz; 2H, NCH 2 -), 6.52-7.55 (m; 6H, ArH)

Beispiel 27

6.11-Dihvdro-3.8-dimethoxy-5H-l-[10-tpentylsulfonyl]-decy l]benzo[a]carbazol

Ausbeute: 34 %; amorpher Feststoff iH-NMR (CDC1 3 ): ö (ppm) = 0.65-2.39 (m; 24 H, Alkyl-H), 2.55-3.16 (m; 8H, -CH 2 CH 2 - ,-CH 2 S0 2 CH 2 -), 3.80 (s; 3H, OCH3), 3.86 (s; 3H, OCH3), 4.15-4.51 (m; 2H, NCH 2 ), 6.57-7.60 (m; 6H, ArH)

Etherspaltung

Die Etherspaltung wird entsprechend der Vorschrift für die 2-Phenylindol -Derivate durchgeführt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethylacetat-Mischungen.

Beispiel 28

6.11.Dihvdro-3.8-dihvdroxv-5H-l-[10-r P entvlthio]-decy ]benzo[a]carbazoi i2)

Ausbeute 66 %; gelbes Pulver, Schmp. 116-117 °C iH-NMR (CDCI3) δ (ppm) = 0.65-2.24 (m; 25 H, Alkyl-H), 2.29-3.05 (m; 8H, -CH 2 CH 2 -

,-CH 2 SCH 2 -), 4.09-4.47 (t, J= 7 HZ; 2H, NCH 2 ), 6.3-7.72 (m; 6H, ArH).

Beispiel 29

6.11-Dihvdro-3.8-dimethoxy-5H-l-[10-(pentylsulfonyl]-decy l]benzo[a]carbazol (13)

Ausbeute: 83 %; gelblicher Feststoff, Schmp. 130-131 °C

!H-NMR (d 6 -DMSO) δ (ppm) = 0.63-2.18 (m; 25H, Alkyl-H); 2.60-2.80 (m; 4H, - CH 2 CH 2 -), 281-3.20 (m; 4H, -CH 2 SO 2 CH 2 -), 4.05-4.51 (m; 2H, NCH 2 -), 6.41-7.61 (m; 6H, ArH), 8.59 (s; IH, -OH), 9.40 (s; IH, -OH)