4-SUBSTITUTED-(3-SUBSTITUTED-1H-PYRAZOLE-5-AMINO)-PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING ACTIVITY OF INHIBITING PROTEIN KINASE AND USE THEREOF

Title:

4-SUBSTITUTED-(3-SUBSTITUTED-1H-PYRAZOLE-5-AMINO)-PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING ACTIVITY OF INHIBITING PROTEIN KINASE AND USE THEREOF

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2013/033862

Kind Code:

Abstract:

Provided are derivates substituted with urea associated with 4-substituted-(3-substituted-1H-pyrazole-5-amino)-pyrimidine-2-amino of formula (I), wherein these compounds may selectively regulate or inhibit an information transmission process controlled by natural or variant tyrosine kinase. Also provided are preparation method and use the compounds.

Inventors:

DING YILI (US)
YANG XUAN (CN)
YAN QINGYAN (CN)
BAI HUA (CN)
CAI LIFENG (CN)
SMITH KENNETH (US)
CHAI JIAN (CN)

Application Number:

PCT/CN2011/001499

Publication Date:

March 14, 2013

Filing Date:

September 05, 2011

Export Citation:

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Assignee:

ZHEJIANG HISUN PHARM CO LTD (CN)
DING YILI (US)
YANG XUAN (CN)
YAN QINGYAN (CN)
BAI HUA (CN)
CAI LIFENG (CN)
SMITH KENNETH (US)
CHAI JIAN (CN)

International Classes:

A61K31/496; C07D403/12; A61P31/14; A61P35/00; A61P37/08; A61P43/00; C07B43/10; C07D403/14

Foreign References:

CN101346371A	2009-01-14
CN101501030A	2009-08-05

Other References:

See also references of EP 2754659A4
None

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Claims:

式 I化合物或者其药用可接受的盐、其水合物或其溶剂化物

II： φ _:

Κ是 ΝΗ、 0、 S、 SO、 S0₂、 C¾、 D=0或不存在；

A是芳基、杂环垸基、环垸基或杂芳基；

m是 0到 4的整数；

X是 0、 S;

是氢、卤素、 -CN、 -NO、 -N0₂、 -NR₉Rio> -OR_u、 -C0₂R₁₂、 -SR₁₃、 -COR₁₄、取代成未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环炕甚、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，其中，烷基、杂垸基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基可以被 R₃₂取代；

R₃₂是卤素、 -CN、 -CF₃、 -0H、 -N¾、 -S0₂、 -C0₂H、被 R₃₃-取代或未取代的垸基、被 R₃₃-取代或未取代的杂垸基、被 R₃₃-取代或未取代的环烷基、被 R₃₃-取代或未取代的杂环垸基、被 R₃₃-取代或未取代的芳基、被 R₃₃-取代或未取代的杂芳基；

R₉、 Rio> Rn、 R₁₂、 R₁₃和 R₁₄分别独立选自氢、被 R₃₄-取代或未取代的垸基、被 4- 取代或未取代的杂垸基、被 R₃₄-取代或未取代的环垸基、被 R₃₄-取代或未取代的杂环烷基、被 ₄-取代或未取代的芳基、被 R₃₄-取代或未取代的杂芳基；

R₃₄选自卤素、 -CN、 -CF₃、 -0H、 -NH₂、 -S0₂、 -C0₂H、被 R₃₅-取代或未取代的垸基、被 R₃₅-取代或未取代的杂垸基、被 R₃₅-取代或未取代的环垸基、被 R₃₅-取代或未取代的杂环烷基、被 R₃₅-取代或未取代的芳基、被 R₃₅-取代或未取代的杂芳基；

R₃₃和 R₃₅分别独立选自卤素、 -CN、 -CF₃、 -0H、 -NH₂、 -S0₂、 -C0₂H、未取代的烷基、未取代的杂垸基、未取代的环垸基、未取代的杂环垸基、未取代的芳基或未取代的杂芳基；

R₂是氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、硫代垸基、亚砜、砜、氨磺酰基、巯基、卤素、烷氧基、垸酰基、垸氧羰基、 C1-C6院基、 C2-C6烯基、环烷基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、芳基、杂原子环烃芳基、杂芳基、 C1-C6三氟烷基、氰基，其中每个取代分别独立被任意 0到 3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝基或氰基取代；

R₃选自以下取代基： ( i 芳氧基氨基^^！-垸基^^^^！^ ^ 芳基^！^芳基^ -^^^！^ 。^、 -C0₂-垸基、 -C0₂-芳基、 -CONH-R₉、 -CON-(R₉)(Rio) -CONH-垸基、 -CON- (垸基 )₂、 -S0₃H、 -S0₂NH₂、 -CF₃、 -CO-R₉或 -CO-芳基，其中垸基、芳基、芳基取代垸基和杂环基团分别再次被 0到 3个优选自卤素、 N0₂、 CN、 OH、甲氧基、 NH₂、 C0₂H、 N-(R₉)(R₁₀)、 CON¾、 CHF₂和 CF₃基团所取代；

( ii )氢、卤素、-CN、-NO、-N0₂、-S02NHR₉、CF₂H、-OR₁₁、-SRl₃、CH₂CN、CH₂CH20H、

NHCOCH₃、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，其中的垸基、芳 ¾、杂环垸基和杂芳基可以被 0到 3个独立选自卤素、 N0₂、 CN、 OH、甲氧基、 NH₂、 C0₂H,、 N-(R₉)(R₁₀)、 R₂₅、 CONH₂和 CF₃基团所取代；

R₂₅是卤素、 -CN、 -CF₃、 -OH、 -NH₂、 -S0₂、 -COOH、 -NO、 -SH、 -N0₂、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

R4是氢、垸基、杂垸基、取代垸基、环烷基、芳基、杂芳基、环垸基、杂环垸基、芳 ffi垸基、杂芳基垸基或 COR_{5 ;} 其中的环垸基、芳基、杂芳基、环垸基取代垸基、杂环垸基、芳基烷基或杂芳基烷基分别独立被 0到 3个选自烷基、卤素、 CN、 N0₂、 NH₂、 NHR₅、 N(R₅)₂、 SR₅、杂烷基、垸氧基、羟基、杂烷氧基、 CHF₂、 CF₃、 OCF₃、 OCF₂H 基团所取代；

R₅是垸基、杂烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环垸基、杂环烷基、芳基垸 ¾、杂芳基烷基，其中的环烷基、芳基、杂芳基、环垸基取代垸基、杂环垸基、芳基烷基或杂芳基烷基分别独立被 1到 3个优选自芳基、卤素、杂垸基、烷氧基、杂烷氧基基团所取代。

2. 根据权利要求 1所述化合物，其特征在于， K选自 NH、 0、 S、 CH₂或 K不存在。

3. 根据权利要求 2所述化合物，其特征在于， Κ为 ΝΗ或 Κ不存在。

4. 根据权利要求 1-3中任一项所述的化合物，其特征在于， Α是芳基、杂芳基，

5. 根据权利要求 4所述的化合物，其特征在于， A选自苯基、奈基、吡唑基，优选 A为苯基

6. 根据权利要求 1所述的化合物，其特征在于，！^选自氢、卤素、 -CN、 -N0₂、 -NR₉R₁₀、 -OR_u、 -C0₂R₁₂、 -SR₁₃、 -COR₁₄、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。

7. 根据权利要求 6所述化合物，其特征在于，选自被 R₃₂-取代或未取代的垸基、被 R₃₂- ji "丄 / ， i * y y 取代或未取代的杂烷基、被 R₃₂-取代或未取代的环垸基、被 R₃₂-取代或未取代的杂环垸基、被 R₃₂-取代或未取代的芳基、被 ₂-取代或未取代的杂芳基

8. 根据权利要求 7所述化合物，其特征在于， Ri选自被 R₃₂-取代或未取代的 C1-C10烷

基、被 R₃₂-取代或未取代的 2到 10元杂垸基、被 R₃₂-取代或未取代的 C3-C8环垸基、 R₃₂-取代或未取代的 3到 8元杂环垸基。

9. 根据权利要求 8所述化合物，其特征在于，选自被 R₃₂-取代或未取代的 C1-C5垸基、

被 R₃₂-取代或未取代的 2到 5元杂垸基、被 R₃₂-取代或未取代的 C3-C6环垸基、被 R₃₂- 取代或未取代的 5或 6元杂环烷基。

10. 根据权利要求 9所述化合物，其特征在于， Ri选自未取代的 C1-C5烷基、未取代的

C3-C6环垸基、被 R₃₂-取代或未取代的 5或 6元杂环烷基。

1 1 . 根据权利要求 10所述化合物，其特征在于，选自未取代的 C1 -C5烷基、未取代的

噻吩基、 C1-C4取代噻吩基。

12. 根据权利要求 11所述化合物，其特征在于，选自未取代的 C1-C5烷基，优选！^为

甲基。

13. 根据权利要求 1所述化合物，其特征在于， R₂选自氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳

基氨基、巯基、卤素、垸氧基、 C1-C6烷基、 C2-C6烯基、环烷基、芳基、杂芳基、

C 1 -C6三氟烷基，其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝基或氰基取代。

14. 根据权利要求 13所述化合物，其特征在于， R₂选自卤素、垸氧基、 C1-C6垸基、 C1-C6

三氟烧基。

15. 根据权利要求 14所述化合物，其特征在于， R₂选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲

基、三氟乙基、三氟丙基，优选 R₂为氟、氯、三氟甲基、甲基。

16. 根据权利要求 1所述化合物，其特征在于， R₃选自被 R₂₅-取代或未取代的垸基、被 R₂₅- 取代或未取代的杂烷基、被 R₂₅-取代或未取代的环垸基、被 R₂₅-取代或未取代的杂环烷基、被 R₂₅-取代或未取代的芳基、被 R₂₅-取代或未取代的杂芳基；

1 7. 根据权利要求 16所述化合物，其特征在于， R₃选自 C1 -C10垸基、 C2-C10取代或未

取代的杂垸基。

18. 根据权利要求 17所述化合物，其特征在于， R₃选自甲基、乙基、丙基、正丁基，优选

为甲基。

19. 根据权利要求 1所述化合物，其特征在于，是氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷

基、芳基烷基、杂芳基垸基，其中，芳基、杂芳基、杂环垸基、芳基烷基、杂芳基烷基分别独立被 0到 3个选自烷基、卤素、 CN、 N0₂、 NH₂、杂垸基、垸氧基、羟基、杂垸氧基、 CHF₂、 CF₃、 OCF₃、 OCF₂H基团所取代。

20. 根据权利要求 19所述化合物，其特征在于，是芳基，被 0到 3个选自烷基、卤素、 CN、 N0₂、 CHF₂、 CF₃、 OCF₃、 OCF₂H基团所取代。

21. 根据权利要求 20所述化合物，其特征在于， R4为被 0到 3个选自卤素、 CF₃取代的苯基，优选为 3-三氟甲基 -4-氯苯基。

22. 根据权利要求 1所述化合物，选自下列化合物：

23. 含根据权利要求 1所述化合物、其药用可接受的盐、其水合物、其溶剂化物的药物组合物。

24. 根据权利要求 23所述的药物组合物，可以以任何可以接受的口服剂量制剂或者注射剂形式存在。

25. 根据权利要求 24所述的口服制剂，其特征在于，选自胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖桨、水的悬浮液或溶液。

26. 根据权利要求 1所述的化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的应用。

27. 根据权利要求 26所述的应用，所述疾病选自：细胞繁殖异常、细胞代谢异常、细胞退化、丙型肝炎和过敏中的一种或多种。

28. 一种制备权利要求 1所述化合物的方法，该方法包括以下几个反应步骤：

(a) 使具有如下结构式的二氯嘧啶

'：；具有如下结构式的杂环胺（式 II

发生取代反应得到具有如下结构 V化合物)

(b) 任选地，使嘧啶衍生物（IV化合物）与氨基保护试剂反应，得到如下结构式的式 V化合物

中 Rn和 Rn'各自独立地为 H或 Boc;

VI 得到具有如下结构的式 vn化

νπ ，

其中 Κ选自 ΝΗ、 0、 S、 S0、 S0₂、 CH₂、 C=0或不存在。

(d) 当 R 为硝基时，使式 VII化合物进行还原反应，或者，当 R 为保护的氨基时，脱去

JL:中的保护基，得到具有如下结构式的式 W化合物

(e) 使式 Vffl化合物与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应得到如下结构式的式 IX化合物

:中， X是 0、 s。

( f) 任选地，使式 IX化合物在酸性条件下脱保护，得到式 I化合物

-种制备式 I化合物的中间体式 IX化合物，其结构式为：

Κ是 ΝΗ、 0、 S、 S0、 S0₂、 C¾、 C=0或不存在;

A是芳基、杂环垸基、环垸基或杂芳基；

m是 0到 4的整数； X是 0、 s;

,为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；

R₂是氨基、垸基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、硫代烷基、巯基、卤素、烷氧基、院酰基、垸氧羰基、 C1-C6烷基、 C2-C6稀基、环垸基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 C1-C6 三氟垸基、氰基，其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝 ¾或氰基取代；

R₃选自以下取代基：

( i )芳氧基、氨基、 NH-烷基、 NH-芳基、 N- (芳基 )₂、 C0₂H、 C0₂-院基、 C0₂-芳基、 CONH-烷基、 CON- (烷基 )₂、 S0₃H、 CF₃、 CO-R₉或 CO-芳基，其中垸基、芳基、芳基取代炕甚和杂环基团分别再次被 0到 3个优选自卤素、 N0₂、 CN、 OH、甲氧基、 NH₂、 C0₂H、 N-(R₉)(Ri₀)> CONH₂、 CHF₂和 CF₃基团所取代；

( ii )氢、卤素、 -CN、 -NO、 -N0₂、 S0₂NHR₉、 CF₂H、 CH₂CN、 CH₂CH₂OH、 NHCOCH₃、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，其中，垸基、芳基、烷基取代芳基和杂环基可以再次被 0到 3个独立选自卤素、 N0₂、 CN、 OH、甲氧基、 N¾、 C0₂H,、 N-(R₉)(R₁₀)> R₂₅、 CONH₂和 CF₃基团所取代；

是氢、垸基、杂烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环垸基、芳 ½垸基、杂芳基烷基或 COR_{5 ;} 其中，环垸基、芳基、杂芳基、环烷基取代垸基、杂环垸 ¾、芳基垸基或杂芳基烷基分别独立被 0到 3个选自垸基、卤素、 CN、 N0₂、 NH₂、 NHR₅、 N(R₅)₂、 SR₅、杂烷基、垸氧基、羟基、杂垸氧基、 CHF₂、 CF₃、 OCF₃、 OCF₂H 基团所取代。

5f 6f

31. -种制备式 I化合物的中间体式 Vffl化合物，其结构式为:

其中，

Κ是 ΝΗ、 0、 S、 S0、 S0₂、 CH₂、 C=0或不存在；

A是芳基、杂环烷基、环垸基或杂芳基；

m是 0到 4的整数；

R,为取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，

R₂是氨基、垸基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、硫代垸基、巯基、卤素、垸氧基、烷酰基、烷氧羰基、 C1-C6烷基、 C2-C6稀基、环垸基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 C1-C6 ：: :：氟烷基、氰基，其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝基或氰基取代；

选自以下取代基：

( i )芳氧基、氨基、 NH-垸基、 NH-芳基、 N- (芳基 )₂、 C0₂H、 C0₂-垸基、 C0₂-芳基、 CONH-'垸基、 CON- (垸基 )2、 S0₃H、 CF₃、 CO-R₉或 CO-芳基，其中垸基、芳基、芳基取代炕基和杂环基团分别再次被 0到 3个优选自卤素、 N0₂、 CN、 OH、甲氧基、 NH₂、 C0₂H、 N-(R₉)(R₁₀), CONH₂、 CHF₂和 CF₃基团所取代；

( ii )氢、卤素、 -CN、- NO、-N02、-S0₂NHR₉、-CF₂H、-CH₂CN、-CH2CH₂OH、-NHCOCH₃、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，其中，烷基、芳基、垸基取代芳¾和杂环基可以再次被 0到 3个独立选自卤素、 N0₂、 CN、 OH、甲氧基、 NH₂、 C0₂H,、 N-(R₉)(R,o), R₂₅、 CONH₂和 CF₃基团所取代。

32. 根据权利要求 31所述的化合物，选自下列化合物：

33. 一种制备式 I化合物的中间体式 VII化合物，其结构式为:

νπ

其中，

Κ是 ΝΗ、 0、 S、 SO、 S0₂、 CH₂、 C=0或不存在；

A是芳基、杂环烷基、环烷基或杂芳基；

m是 0到 4的整数；

R,为取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，

R₂是氨基、垸基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、硫代垸基、巯基、卤素、烷氧基、焼酰基、垸氧羰基、 C1-C6垸基、 C2-C6烯基、环垸基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 C1-C6 三氟烷基、氰基，其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝或氰基取代；

R₃选自以下取代基：

( i )芳氧基、氨基、 NH-烷基、 NH-芳基、 N- (芳基 )₂、 C0₂H、 C0₂-烷基、 C0₂-芳基、 CONH-烷基、 CON- (焼基 )₂、 S0₃H、 CF₃、 CO-R₉或 CO-芳基，其中垸基、芳基、芳基取代基和杂环基团分别再次被 0到 3个优选自卤素、 N0₂、 CN、 OH、甲氧基、 NH₂、 C0₂H、 N-(R₉)(Rio) CONH₂、 CHF₂和 CF₃基团所取代； ( ii )氢、卤素、 -CN、- NO、-N0₂、-S0₂NHR₉、-CF2H、-CH₂CN、-CH₂CH20H、-NHCOCH₃、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，其中，垸基、芳基、烷基取代芳基和杂环基可以再次被 0到 3个独立选自卤素、 N0₂、 CN、 OH、甲氧基、 NH₂、 C0₂H,、 N-(R₉XR_1Q)、 R₂₅、 CON¾和 CF₃基团所取代。

1e 2d 3d

7f 9c 10f 种制备式 I化合物的中间体式 V化合物，其结构式为:

,为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；

R₂是氨基、垸基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、硫代垸基、巯基、卤素、垸氧基、烷酰基、垸氧羰基、 C1-C6垸基、 C2-C6烯基、环烷基、 C2-C6炔基、 C5-C7环烯基、 C1-C6 ·:氟垸基、氰基，其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝 ½或氰基取代。

36. 根据权利要求 35所述的化合物，选自下列化合物：

7. 根据权利要求 1、 29、 31、 33、 35所述的化合物在治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的用途。

Description:

具有蛋白激酶抑制活性的 4-取代 -(3-取代 -1H-吡

唑 -5-氨基) -嘧啶衍生物及其用途技术领域

本发明涉及 4-取代- (3-取代 -1 H-吡唑 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基相关的脲取代衍生物，这些化合物可以选择性的调节或抑制由天然或变异的酪氨酸激酶主导的信息传导过程。这些传导过程与某些人和动物的疾病相关，例如细胞繁殖、代谢、退化和过敏。背景技术蛋白激酶代表一大类蛋白，这些蛋白对于细胞的生长和功能起重要作用。这些蛋白激酶包括受体激酶如 PDGF-R、 trkB、 FGFR3、 B-RAF、 KDR; 非受体激酶如 Abl、 BCR-Ablm

Lck、 Bmx和 c-src; 丝氨酸、苏氨酸激酶如 c-RAF、 sgk、 MAP激酶（例如 MKK4, MKK6 等)、 SAPK2a 和 SAPK2P。异常的激酶行为在许多由良性和恶性的细胞异常繁殖所导致的疾病和由免疫系统和神经系统异常激活所导致的疾病中被观察到。本发明的化合物能够抑制一个或者多个蛋白激酶活性，因此它们能够治疗许多与蛋白激酶相关的疾病。发明内容本发明提供了一种如下通式 I 表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其水合物，其溶剂化物-

I 其中- K是 ΝΗ、 0、 S、 SO、 S〇2、 CH ₂ C=0或不存在，优选 K为 ΝΗ、 0、 S、 CH2或 K 不存在，最后优选 Κ为 ΝΗ或 Κ不存在。

Α是芳基、杂环垸基、环垸基或杂芳基，优选是芳基、杂芳基，进一步优选是苯基、萘基、吡唑基，最优选为苯基。

m是 0到 4的整数。

X是 0、 s。

R1是氢、卤素、 -CN、 -N0、 -N0 ₂、 -NR ₉Rio、 -0R"、 -C0 ₂Ri ₂> -SRi ₃、 -COR1 取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。

^可选自被 R ₃₂-取代或未取代的垸基、被 R ₃2-取代或未取代的杂垸基、被 R ₃₂-取代或未取代的环烷基、被 R ₃₂-取代或未取代的杂环烷基、被 R ₃2-取代或未取代的芳基、被 R ₃₂-取代或未取代的杂芳基。

优选 Ri为被 R ₃2-取代或未取代的 C1-C10烷基、被 R ₃₂-取代或未取代的 2到 10元杂垸基、被 R ₃2-取代或未取代的 C3-C8环垸基、被 R ₃2-取代或未取代的 3到 8元杂环垸基。再一步优选为被 R ₃₂-取代或未取代的 C1-C5烷基、被 R ₃₂-取代或未取代的 2到 5元杂垸基、被 R ₃₂-取代或未取代的 C3-C6环垸基、被 R ₃₂-取代或未取代的 5或 6元杂环烷基。进一步优选为未取代的 C1-C5垸基、未取代的 C3-C6环垸基、被 R ₃₂-取代或未取代的 5 或 6元杂环垸基，例如未取代的 C1-C5垸基、未取代的噻吩基、 C1-C4取代噻吩基。

最后优选^为未取代的 C1-C5烷基，优选 Ri为甲基。

R ₃₂-是卤素、 -CN、 -CF ₃、 -0H、 -NH ₂、 -S0 ₂、 -C0 ₂H、被 R ₃₃-取代或未取代的烷基、被 R33-取代或未取代的杂垸基、被 R ₃₃-取代或未取代的环烷基、被 R ₃₃-取代或未取代的杂环烧基、被 R ₃₃-取代或未取代的芳基、被 R ₃₃-取代或未取代的杂芳基。

R ₉、 R10, R"、 Ri2、 R13和 Ri4是分别独立选自氢、被 R ₃4-取代或未取代的烷基、被

R34-取代或未取代的杂垸基、被 R34-取代或未取代的环垸基、被 R34-取代或未取代的杂环垸基、被 R34-取代或未取代的芳基、被 R34-取代或未取代的杂芳基。

R34是分别独立选自卤素、 -CN、 -CF ₃、 -0H、 -NH ₂、 -S0 ₂、 -C0 ₂H、被 R ₃₅-取代或未取代的垸基、被 R ₃₅-取代或未取代的杂烷基、被 R ₃₅-取代或未取代的环垸基、被 R ₃₅-取代或未取代的杂环垸基、被 R ₃₅-取代或未取代的芳基、被 R ₃₅-取代或未取代的杂芳基。 R33和 R ₃5分别独立选自卤素、 -CN、 -CF ₃、 -OH、 -NH2、 -S0 ₂、 -C0 ₂H、未取代的垸基、未取代的杂垸基、未取代的环垸基、未取代的杂环垸基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。

R ₂是氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、硫代烃基、亚砜、砜、氨磺酰基、巯基、卤素、垸氧基、垸酰基、垸氧羰基、 C1-C6垸基、 C2-C6 烯基、环垸基、 C2-C6 炔基、 C5-C7环烯基、芳基、杂原子环烃芳基、杂芳基、 C1-C6三氟烷基、氰基，其中每个取代基分别独立被任意 0 到 3 个卤素、氨基、羟基、巯基、硝基或氰基取代；优选 R ₂为氨基、垸基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、巯基、卤素、垸氧基、 C1-C6院基、 C2-C6烯基、环垸基、芳基、杂芳基、 C1-C6三氟烷基，其中每个取代基分别独立被任意 0到 3个卤素、氨基、羟基、巯基、硝基或氰基取代；进一步优选 R ₂为卤素、垸氧基、 C1-C6垸基、 C1- C6三氟烷基。

R ₂可选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基，最后优选 R ₂为氟、氯、三氟甲基、甲基。

R ₃选自以下取代基：

(i)芳氧基、氨基、 -NH-烷基、 -N-(R ₉)(R ₁₍₎)、 -NH-芳基、 -N- (芳基） 2、 -NHCOR ₉、 - C0 ₂H、 -CO2-垸基、 -C02-芳基、 -CONH-R ₉、 -CON-(R ₉)(R ₁₀)、 -CONH-烷基、 -CON- (烷基 )2、 -S0 ₃H、 -CF ₃、 -CO-R9或 -CO-芳基。其中垸基、芳基、芳基取代垸基和杂芳环基团分别再次被 0 到 3 个优选自卤素、 N〇2、 CN、 OH、甲氧基、 NH ₂、 C0 ₂H、 N-(R ₉)(R ₁₀)、 CONH ₂、 CHF2和 CF ₃基团所取代。或者

(ii)氢、卤素、 -CN、 -NO、 -N〇2、 -S0 ₂NHR ₉ CF2H、 -OR"、 -SRi ₃、 CH ₂CN、 CH ₂CH ₂OH NHCOCH ₃、取代或未取代的垸基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在一些实例中，垸基、芳基、垸基取代芳基和杂芳环基团可以再次被 0 到 3 个独立选自卤素、 N0 ₂、 CN、 OH、甲氧基、 NH ₂、 C〇2H,、 N-(R ₉)(R ₁₀)、 CONH ₂和 CF ₃基团所取代。

R ₃优选自被 R ₂₅-取代或未取代的烷基、被 R ₂₅-取代或未取代的杂垸基、被 R ₂₅-取代或未取代的环垸基、被 R ₂₅-取代或未取代的杂环垸基、被 R ₂₅-取代或未取代的芳基或被 R25-取代或未取代的杂芳基。 R ₃可选自 C1-C10烷基、 C2-C10取代或未取代杂垸基。

进一步优选 R ₃为甲基、乙基、丙基、正丁基，最后优选 R ₃为甲基。 R25是卤素、 -CN、 -CF ₃、 -OH、 -NH ₂、 -S0 ₂ -COOH、 -NO, -SH、 -N0 ₂、氧代基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂垸基、取代或未取代的环垸基、取代或未取代的杂环垸基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

R4是氢、垸基、杂垸基、取代垸基、环垸基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环垸基、芳基垸基、杂芳基烷基或 COR ₅。其中，环烷基、芳基、杂芳基、环垸基取代垸基、杂环垸基、芳基垸基或杂芳基垸基分别独立被 0 到 3个选自垸基、卤素、 CN、 N0 ₂、 NH ₂、 NHR ₅、 N(R ₅)2、 SR ₅、杂垸基、烷氧基、羟基、杂垸氧基、 CHF ₂、 CF ₃、 OCF ₃、 OCF ₂H 基团所取代。优选 F 是氢、芳基、杂芳基、环垸基、杂环垸基、芳基垸基、杂芳基烷基，其中，芳基、杂芳基、杂环垸基、芳基垸基、杂芳基垸基分别独立被 0 到 3 个选自垸基、卤素、 CN、 N0 ₂、 NH ₂、杂垸基、烷氧基、羟基、杂垸氧基、 CHF ₂、 CF ₃、 OCF ₃、 OCF ₂H基团所取代；进一步优选 R4为自芳基，被 0到 3个选自烷基、卤素、 CN、 N0 ₂、 CHF ₂、 CF ₃、 OCF ₃、 OCF ₂H基团所取代。

F 优选为被 0到 3个选自卤素、 CF ₃取代的苯基，最后优选 R ₄为 3-三氟甲基 -4-氯苯基。

Rs是垸基、杂垸基、取代垸基、环垸基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环垸基、芳基烷基、杂芳基垸基，其中环烷基、芳基、杂芳基、环垸基取代垸基、杂环垸基、芳基垸基或杂芳基垸基分别独立被 1到 3个优选自芳基、卤素、杂垸基、垸氧基、杂烷氧基基团所取代。发明详述

以下是关于本发明中一些术语的详细说明。

如上所述，本发明公开了 4-取代 - (3-取代 -1 H-吡唑 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基)相关的脲取代衍生物。这些化合物可以在体内或体外用来调节或抑制辣椒素受体活性。

本发明中的化合物采用的是标准命名法。当化合物存在手性中心时，除专门定义，所有的光学异构体和混合物形式都在本发明的保护范围中。此外，有碳碳双键的化合物可能存在 Z式或 E式构型，除专门定义，所有的异构体也都在本发明的保护范围之中。当化合物存在互变异构体，并且所述的化合物没有限定是某一个异构体时，可以认为所有形式都包括。某些化合物描述时运用一些通式（如 X、 Ar) 时，是包括所有可变的形式。除非另有定义，则每个可变的形式是分别独立选自某一变动范围之中。

在此，药物学可接受的形式指的是，可药用的盐、水合物、与溶剂形成的络合物、晶型、多晶型物、螯合物、非共价的结合体、酯和前体药物的形式等。可药用的盐指的是酸或碱形式的盐。专业上视为它对人体或动物组织无毒性、无剌激性、无过敏反应或其它副作用。这些盐包括碱性基团例如氨基的无机盐或有机盐，还包括酸性基团例如羧酸的无机盐或有机盐。可药用的盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、硫酸盐、磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、乙基二磺酸盐、 2- 羟基乙基磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、 2-乙酰氧基苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、亚甲基双羟萘酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、丙酸盐、羟基马来酸盐、氢碘酸盐、苯乙酸盐、链烷酸盐，例如 HOOC-(CH ₂) _n - COOH, 其中 n是 0到 4的整数。可药用的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、钙离子、铝离子、锂离子和铵根离子。可药用的酸或碱的盐可以采用常规的化学方法通过碱或酸的母体化合物合成。这些盐是由该化合物游离形式的酸或碱与一定当量适当的碱或酸在水或有机溶剂或二者混合物中反应制得。通常首选的非水介质有乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇和乙腈。

"前药"与本发明中的化合物结构并不一致，病人服用后，前药在体内可以转化成通式中所包含的化合物。前药是在氨基、羟基、巯基上形成衍生物，这些衍生物在生物体内可以变回氨基、羟基、巯基。例如，我们所提供化合物上的羟基、氨基能够形成相应的乙酰化、甲酰化或苯甲酰化的衍生物。

"垸基"指的是直链或支链的饱和脂肪烃。它包括 C1-C8垸基、 C1-C6垸基、 C1-C4 烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、 2-戊基、异戊基、新戊基、己基、 2-己基、 3-己基和 3-甲基己基。 "C0-C4垸基"指的是一个单独的共价键或由 1、 2、 3或 4个碳原子组成的垸基。 "C0-C6垸基"指的是单独的共价键（CO) 或 C1-C6烷基。 "C0-C8垸基"指的是单独的共价键（CO) 或 C1-C8垸基。在一些实例中，一个取代的烷基是明确说明的。如 "氰基 C1-C4垸基"指的是在 C1-C4垸基上至少有一个氰基取代。

"亚烷基"指的是一个二价的垸基，即由 -(CHR 表示的基团，其中 R为 H或垸基。 "烯基"指的是直链或支链烯基。烯基官能团包括 C2-C8烯基、 C2-C6烯基和 C2-C4 烯基，其中分别含有 2到 8、 2到 6、 2到 4个碳原子。如乙烯基、烯丙基、异丙烯基。 "炔基"指的是直链或支链炔基，其中含有 1 个或多个不饱和的碳碳键，并且至少有一个碳碳三键。炔基包括 C2-C8炔基、 C2-C6炔基、 C2-C4炔基。其中分别含有 2到 8、 2到 6、 2到 4个碳原子。 "环垸基"是全部由碳原子（3到 7个）组成的饱和环状基团。如环丙基、环戊基、环己基。环上任意一个碳原子可以被任何指定的取代基所取代。如卤素、氰基、 C1-C8烷基、 C1-C8垸氧基、 C2-C8烷酰基。

"烷氧基"指的是垸基与氧相连的基团，即由 "垸基 -0-"表示的基团。垸氧基包括 C1- C6烷氧基和 C1-C4烷氧基，它们分别含有 1到 6、 1到 4个碳原子。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、 2-戊氧基、 3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、 2-己氧基、 3-己氧基和 3-甲基戊氧基。

"硫代烃基"指的是垸基与硫原子相连的基团，即由 "烃基 -S-"表示的基团，包括 "垸基 -S-"、 "烯基 -S-" 、 "炔基 -S-" 。

"垸基磺酰基"指的是如通式 -(S0 ₂)-烷基的基团。其中硫原子与被取代基直接相连。垸基磺酰基包括 C1-C6垸基磺酰基和 C1-C4垸基磺酰基。其中它们分别含有 1到 6和 1到 4 个碳原子。例如甲基磺酰基。

"垸基磺酰胺"指的是如通式 -(S0 ₂)N(R) ₂的基团。其中硫原子与被取代基直接相连，每个 R分别独立选自氢或垸基。 "单-或双- (C1-C6)磺酰胺"指的是一个 R基团是 C1-C6 垸基，另一个 R是氢或独立选自 C1-C6垸基。

"氧代"指的是酮类基团（C=0) 。一个氧取代在非芳香性的碳上，由 -CH ₂-氧化得到- c(=o)-。

"垸酰基"指的是与直链或支链烷基相连的酰基（如 -(c=o)-垸基）。其中羰基上的碳与被取代基直接相连。垸酰基包括 C2-C8烷酰基、 C2-C6垸酰基和 C2-C4垸酰基。其中它们分别由 2到 8、 2到 6或 2到 4个碳原子组成。 "C1垸酰基"指的是 -(C=〇HH。

"烷氧基垸基"指的是直链或支链醚取代基。垸氧基垸基包括 C2-C8垸氧基垸基、 C2- C6垸氧基垸基、 C2-C4垸氧基垸基。其中分别含有 2到 8个、 2到 6个、 2到 4个碳原子组成。例如 C2垸氧基垸基如 -CH ₂OCH ₃结构。

"垸基氨基"指的是如 -NH-垸基或 -N (垸基) (烷基)结构的二级或三基胺。其中每个垸基可以相同或不同。例如，单-或双- (C1-C8) 氨基，其中每个垸基可以相同或不同，可以包括 1到 8个碳原子。单-或双- (C1-C6) 氨基单-或双- (C1-C4) 氨基与此类似。

"垸基氨基烷基"指的是连接在垸基上的烷基氨� ��。如 -垸基 -NH-垸基或 -垸基 -N-(垸基) (烧基)结构。其中每个垸基分别独立。例如，单 -和双 -(C1-C4垸基)氨基 C1-C8垸基、单- 和双 -(C1-C6垸基)氨基 C1-C6垸基、单 -和双 -(C1-C4垸基)氨基 C1-C4垸基，其中每个烷基可以相同或不同。 "单 -或双 -(C1-C6垸基) -氨基 -C0-C6垸基"指的是一个单 -或双 -(C1-C6 烷基) -氨基与被取代基直接相连或连接在一个 C1-C6垸基上。

"氨基羰基"指的是如 -(C=0)NH ₂结构的氨基。 "单 -或双 -(C1-C8垸基)氨基羰基"指的是一个氨基上的一个或两个氢被 C1-C8垸基所取代的氨基羰基。如果氨基上的两个氢都被取代， C1-C8垸基取代基可以相同或不同。

"卤素"指的是氟、氯、溴、碘。

"卤代垸基"指的是被一个或多个卤素原子所取� ��的支链、直链或环状垸基。如 "C1- C8卤代烷基" 由 1到 8个碳原子组成； "C1-C6卤代垸基" 由 1到 6个碳原子组成。卤代垸基包括（但不仅限于此）单、双或三氟甲基；单、双或三氯甲基；单、双、三、四或五氟乙基；单、双、三、四或五氯乙基； 1 ,2,2,2-四氟 -1-三氟甲基-乙基。

"卤代烷氧基"指的是与氧相连的卤代垸基。 "C1-C8卤代垸氧基"是由 1到 8个碳原子组成。

符号 "- " 不是连接两个字母或符号，而是被取代基与取代基之间的连接点。例如- CONH ₂是表示与碳原子直接相连。

"杂原子"指的是氧、硫、或氮原子。

"杂环烷基"指的是环上至少含有一个杂原子的� ��和环状烷基。杂环垸基包括如吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基。

"碳环"或 "碳环基团"指的是至少包括一个完全由碳碳键� ��成的环状基团，并且不包含杂环。除非专门限定，每一个碳环都可以是饱和的、部分饱和的或芳香性的。碳环通常有 1到 3个稠环、桥环或螺环，特别是 C3-C8碳环和 C5-C7碳环。碳环还包括 9到 14元稠环、桥环或螺环。部分代表性的碳环有环烷基（指的是饱和的和 /或部分饱和的碳环，如环丙烷基、环丁垸基、环戊垸基、环己垸基、环庚垸基、环新垸基、金刚垸基、十氢萘基、八氢茚基和各种上述部分饱和的碳环，如环己烯基），同时还有芳香环（基团中至少含有一个芳香环，如苯基、苄基、萘基、苯氧基、苯甲酸基、苯乙酮基、芴基、茚基和 1，2,3，4-四氢萘基）。碳环上的碳原子可以被 0个、 1 个或 2个氢原子和 /或任意取代基所取代。例如，羟基、卤素、氰基、硝基、 C1-C8烷基、 C2-C8烯基、 C2-C8炔基、 C1-C8烷氧基、 C2-C8 垸氧基烷基、 C3-C8烷基酮基、 C1-C8硫代烃基、氨基、单或双 -(C1-C8垸基)氨基、 C3-C7 环垸基、 C0-C4垸基、杂 C1-C8垸基、杂 C1-C8垸氧基、胺基 C1-C8烷基、羟基 C1-C8 垸基、 C1-C8烷酰基、 C1-C8垸氧羰基、 -COOH、 -C(C=0)NH ₂、单或双 -(C1-C8垸基)酰胺基、 -S(0 ₂)NH2、单或双 -(C1-C8烷基)磺酰胺基。本发明中所描述的某些碳环包括 C6-C10芳基 C0-C6垸基（至少一个芳香环与母体直接相连或与 C1-C6垸基相连后再与母体相连）。例如，苯基、茚基，分别与苯基、茚基通过 C1-C4或 C1-C6垸基相连。苯基与母体直接相连或通过垸基与母体相连可以写为苯基 C0- C6垸基形式（例如，苄基、 1-苯基-乙基、 1-苯基-丙基和 2-苯基-乙基）。

"杂环"或 "杂环垸基"指的是至少含有一个杂环的（环上的原子 1 个或多个是杂原子，其它是碳原子） 1到 3个稠环、桥环、螺环。杂环包含有 1到 4个杂原子，在某些实例中每个环上有 1或 2个杂原子。杂环包括 9到 14元稠环、桥环或螺环。它可以任意被硝基和 /或碳原子的各种取代基所取代，如上述碳环。除另有限定，杂环可以是杂环烷基（每个环都是饱和的或部分饱和的）或杂芳基（至少一个环式芳香环）。杂环可以通过任意换或原子与其它基团以稳定存在的形式所连接。 "杂环 C0-C8烷基"指的是杂环与母体直接相连或经由 C1-C8烷基与母体相连。（3到 10元杂环) C1-C6垸基指的是 3到 10元杂环经由 C1- C6垸基与母体相连。

杂环包括例如吖啶基、氮杂环庚垸基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、 NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢呋喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并 [2，3-b]四氢呋喃、二氢异喹啉基、 1 ,4-二氧杂 -8-氮杂-螺 [4，5]- 8-癸基、二噻嗪基、呋喃基、呋吖基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢呋喃基、异二氢氮杂茚基、异单杂茚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、 1 ,5-二氮杂萘基、八氢喹啉基、噁二唑基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩噁基、 2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶烷酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑垸基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并异噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯垸基、吡咯垸酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、硫代吗啉基和各种硫原子被氧化的基团。

"取代基"指的是以共价键与母体分子的某个原� ��结合的某个分子片段。取代后的基团是可以稳定存在的（可以被分离、结构表征、生物活性测试）。例如 "环上的取代基"指的是以共价键与环上碳或氮原子结合的卤素、垸基、卤代垸基或其它基团。

"任意取代"指的是一个或多个取代基取代在任� ��一个或多个非氢的位置上，特别是 1、 2、 3、 4、 5个位置，取代基可以相同或不同。例如，羟基、卤素、氰基、硝基、 C1-C8 浣基酮基、 C2-C8垸氧基、 C2-C8 垸氧基垸基、 C3-C8 烷基酮基、 C1-C8硫代烃基、氨基、单或双 -(C1-C8垸基)胺基、 C1-C8 卤代垸基、 C1-C8烷酰基、 C2-C8垸酰氧基、 C1- C8垸氧羰基、 -COOH、 -CONH ₂、单或双 -(C1-C8垸基)胺基羰基、 -S0 ₂NH ₂、和 /或单或双- (C1-C8 垸基)胺磺酰基、碳环、杂环取代基。任意取代也可表述为 "0 到 X 个取代基取代" ， X是取代基的最大个数。

"芳基"是一个芳香性的单环或稠合的双环，环上有 6到 10个碳原子。例如，苯环或萘。 "亚芳基"是芳基的二价基团。

"杂芳基"指的是环上含有 1 个或多个杂原子的芳环。如 C1-C10杂芳基，包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并 [1 ,3]二噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。优选的式 I化合物选自以下结构的化合物：

本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物，式 K化合物，具有如下通式:

其中， K、 A、 m、 R!、 R ₂、 R ₃、 I 如式 I化合物所定义， Rn和 Rn'分别为 H或 Boc， X 为 0, S

优选式 K化合物为以下结构的化合物：

本发明的另一目的在于提物，具有如下通式: 其中， K、 A、 m、 R,、 R ₂、 R ₃、 Rn, Rn'如式 IX化合物所定义

优选式 νπι化合物为以下结构的化合物：

本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物，式 W化合物，具有如下通式:

νπ

其中， K、 A、 m、、 R ₂、 R ₃、 Rn, Rn'如式 IX化合物所定义， '为硝基或保护的氨优选式 νπ化合物为以下结构的化合物:

本发明的另一目的在于提供了一种新的化合物，式 V化合物，具有如下通式:

其中， R!、 R ₂、 Rn,、 Rn'如式 K化合物所定义；

优选式 V化合物为以下结构的化合物：

本发明另一目的在于提供了含式 I化合物、其药用可接受的盐、其水合物、其溶剂化物的药物组合，该组合物可以以任何可以接受的口服剂量制剂或者注射剂形式存在。上述口服制剂选自胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖浆、水的悬浮液或溶液

本发明另一目的在于提供了式 I化合物在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相� �的各种疾病的治疗或预防药物中的应用，所述疾病选自：细胞繁殖异常、细胞代谢异常、细胞退化、丙型肝炎和过敏中的一种或多种

本发明另一目的在于提供了所述的化合物式 I在治疗或预防与蛋白激酶相关的各种疾病的治疗或预防药物中的用途以及式 IX、式環、式 W、式 V在制备式 I化合物中的用途。本发明中化合物的制备

以下详述了本发明中化合物的制备方法。通式 I 包含了各种立体异构体、几何异构体、互变异构体。所有的构形都在保护范围内。

4-取代 -(3-取代 -1 Η-吡唑 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基相关的脲取代衍生物是采用常规方法合成而得。所有原料均可购得或用常规方法自制。

反应式 1

反应式 1表述了式 I化合物的合成方法：二氯嘧啶衍生物 (式 II化合物)中的氯原子被杂环胺（式 III化合物）取代得到相应的嘧啶衍生物（式 IV化合物）；任选地，使嘧啶衍生物 (IV化合物）与氨基保护剂反应，得到式 V化合物；硝基取代的芳基胺或其类似结构的硼酸或硼酸酯化合物（式 VI化合物，其中 Ri'为硝基或者保护的氨基， m是 0到 4的整数， M选自 -B(OH) ₂或 -B(OR') ₂， R'代表垸基）与式 V化合物发生偶联反应得到相应的含硝基的二� � 代或三取代嘧啶衍生物（式 W化合物）；在某些条件下式 IV化合物可以直接与式 VI化合物 (其中 '为硝基或者保护的氨基）反应，得到相应的式 W化合物；当 R '为硝基时，将式 VII 化合物用钯碳氢化或其它标准方法将其中的硝基还原成氨基得到相应的式 νπι化合物；或者，当 '为保护的氨基时，将式 W化合物用常规方法脱除氨基保护基，得到相应的式環化合物；再将式 VDI化合物与不同的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应得到相应的式 Κ化合物，将所得的式 IX化合物在酸性条件下脱保护得到 4-取代 -(3-取代 -1Η-吡唑 -5-氨基) -嘧啶 -2氨基的脲或硫脲衍生物（式 I化合物）；某些情况下， R ₂通过化学转换变成其它基团，得到相应的目标化合物（式 I化合物）。实验中一般采用溶解性较好的惰性溶剂。脂肪烃类的，例如正己垸、正庚垸和石油醚；芳香烃类，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃类的，特别是芳香和脂肪的卤代烃，例如二氯甲垸、氯仿、三氯甲垸、四氯化碳、 1 ,2-二氯乙垸、氯苯和二氯苯；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚类，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙垸、二甘醇二甲醚；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮；硝基化合物类，硝基垸和硝基芳族化合物，例如硝基乙垸、硝基苯；腈类，例如乙腈、异丁腈；氨基化合物，脂肪酸胺，例如甲酰胺、二甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酰三胺；亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁基砜。

实验温度范围比较宽泛，一般是 -50。C到 100。C。

本发明提供了一个或多个活性化合物组成的制剂和药物学载体。本发明提供了一个可药用的成分，它包括通式 I所示的化合物或其可药用盐。

本发明中涉及的化合物可以以任何可以接受的口服剂量制剂形式存在。例如（不仅限于此）胶囊、片剂、栓剂、悬浮液、糖浆、水的悬浮液或溶液。

口服药包含一些添加剂，例如粘和剂类的微晶纤维素、黄蓍胶、明胶；赋形剂，如淀粉和乳糖；崩解剂，如海藻酸、玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂，如胶态二氧化硅；甜味剂，如蔗糖、糖精；增味剂，如薄荷油、水杨酸甲酯、桔子香精。当制剂是胶囊，可能要附加液体传递介质，如脂肪油。其它制剂同样也涉及到各种不同的物理形态，例如糖衣。片剂和药丸可以涂上糖衣、虫胶或肠衣。糖浆中除有效成份外的药物添加剂在药物学上必须是纯的无毒副作用的。

根据注射用药的管理规定，有效成份必须与溶剂配套。溶剂包括以下种类：无菌稀释液，如注射用水、盐水、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶液；抗菌剂，如苯甲醇、苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸、亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；调节剂，如氯化钠

注射用药须用到消毒溶液、分散剂、乳化液、消毒粉。成品药必须能在加工生产和储藏过程中稳定存在。成品药还需加以保护抑制细菌、真菌等微生物生长。

药物载体包括消毒水、盐水、葡萄糖、葡萄糖的水溶液或盐水溶液、环氧乙垸比蓖麻油

30-35 mol 比 1 mol的混合液、酸性液体、低级垸醇、单或双甘油脂肪酸、磷脂，例如卵磷脂、乙二醇、聚乙二醇、如甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯的悬浮液水溶液形式。

载体同样包括佐药，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂乙基有利于渗透的类似物。注射用药必须经消毒，并且能顺利流过注射空心针。通过对溶剂或赋形剂的选择可以调节适当的粘度。例如用卵磷脂作为药物分子或微粒的涂层可以维持适当的粘度。类似于卵磷脂，适当地选择分散颗粒的大小和材料的表面性质是可以被利用的。实施例

以下举出实施例更加具体地说明本发明，当然，本发明并不仅限定于这些实施例。所有实验都是在无水和氩气保护条件进行，应用无水无氧的标准操作。使用的所有碳酸钠、氯化钠水溶液都是饱和的。通过紫外、对甲氧基苯甲醛、高锰酸钾或磷钼酸溶液等在硅胶板上显色监控反应。

应用 400 MHz核磁表征化合物数据。表征常数表示如下：化合物位移、多重性（s，单峰； d，双峰； t，三重峰； q，四重峰； qn，五重峰； dd，两个双重峰； m，多重峰； brs，宽峰）、耦合常数（J/Hz)、峰面积。耦合常数是经由谱图计算得到，未经校正的。低分辨率质谱采用的是电喷雾 ES+离子源（ES+)。电离后的离子峰是 [M+H]、 [M+Na]或碎片离子的最高值质荷比。

采用高效液相色谱分析化合物。使用的是岛津 SPD-M10A 二极管阵列检测器，分析柱型号是 Phenomenex Synergi Polar-RP, 4u, 80A, 150x4.6 mm。流动相 A是是水， B是乙腈，梯度是 20%到 80%水， 60 分钟，平衡 A/B (80:20)10 分钟。紫外检测器是 220 和 254nm波长。实施例 1: 1"{3-〖5-*W-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基 S基) -嘧啶 -2-基 S基] 甲基 -苯基 }-3-(4-«-3-三集甲基-苯基) -脲（化合物 1 ) 的合成

合成路线 1

Dioxane

Et ₃N, DCM

1a 1b 将 1a (3.64 g, 20 mmol)、 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g, 20 mmol)和二异丙基乙胺 (5.17 g 40 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中，室温搅拌 2天。收集不溶物，得到化合物 1b (3.7 g，收率 76%), Ms [M + 1]+ 244.0。将 1b (3.7 g, 15.2 mmol), Et ₃N (3.8 g, 38 mmol)、 DMAP (464 mg, 3.8 mmol)溶解至 ij

150 mL二氯甲垸中，将 BOC20 (8.2 g, 38 mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 1c (5 g，收率 74%)， Ms [M + 1]+ 444.0。步骤三：

将化合物 1c (532 mg, 1.2 mmol), 1d (201 mg, 1.32 mmol)、 Pd ₂(dba) ₃ (114 mg, 0.12 mmol)、 xantphos (138 mg, 0.24 mmol)、 Cs ₂C0 ₃ (786 mg, 2.4 mmol)和二氧六环 (5 ml_)力口入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流 3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 1e (260 mg, 收率 47%), Ms [M + 1]+460·0。步骤四:

将化合物 1e (200 mg, 0.43 mmol)和 200 mg兰尼镍加入到 50 mL甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物 1f (120 mg, 收率 64%), Ms [M + 1]+ 430.0。将化合物 1f (160 mg, 0.37 mmol). 1g (103 mg, 0.46 mmol)和三乙胺 (75 mg, 0.74 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲垸中，室温搅泮 2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 1h (170 mg，收率 70%)， Ms [M + 1]+ 651.0。

将化合物 1h (170 mg, 0.26 mmol)加入到 10 mL, 2 M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到 1-{3-[5-氯 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2- 基氨基 ]" -甲基 -苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲（化合物 1 ) 的盐酸盐 (40 mg , 收率 28%) ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm 8.14 (s, 1 H)， 8.03 (d, J=2.4， 1 H)， 7.69 (s, 1 H), 7.62 (dd,山 =2.4,」2=8.8, 1 H), 7.52 (d, J=8.8, 1 H), 7.36 (s, 2H), 6.40 (s, 1 H)， 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 551.1。实施例 2 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-〖5-氟 ·4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]- （化合物 2) 的合成合成路线 2

CI-

F ₃C 、NCO ig

Et ₃N, DCM

2a 2b

将 2a (3.32 g, 20 mmol)、 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g， 20 1110101)和二异丙基乙胺(5.17 g 40 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中，室温搅拌 2天。收集不溶物，得到化合物 2b (3.9 g，收率 86%)， Ms [M + 1]+ 228.0。将 2b (3.9 g, 17.2 mmol)、 Et ₃N (4.1 g， 40.75 mmol)、 DMAP (457 mg, 3.78 mmol)溶解到 150 mL二氯甲垸中，将 BOC20 (8.2 g, 38 mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 2c (6 g，收率 83%)， Ms [M + 1]+ 428.0。步骤三：

将化合物 2c (1.07 g, 2.5 mmol), 1d (419 mg, 2.75 mmol)、 Pd ₂(dba) ₃ (238 mg, 0.25 mmol)、 xantphos (289 mg, 0.5 mmol), Cs ₂C0 ₃ (1.64 g, 5 mmol)和二氧六环 (25 mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流 3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 2d (600 mg, 收率 60%)， Ms [M + 1]+ 444.1。将化合物 2d (600 mg, 1.35 mmol)和 400 mg兰尼镍加入到 50 mL甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物 2e (340 mg, 收率 61 %)。 Ms [M + 1] ⁺414.1。步骤五:

将化合物 2e (150 mg， 0.36 mmol). 1g (96 mg, 0.43 mmol)和三乙胺 (75 mg, 0.74 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲垸中，室温搅拌 2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 2f (170 mg, 收率 48%)。 Ms [M + 1] ⁺ 635.1。步骤将化合物 2f (110 mg, 0.17 mmol)加入到 10 mL, 2 M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-[5-氟 -4-(5-甲基- 1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]-4-甲基 -苯基 } -脲（化合物 2 ) 的盐酸盐 (27 mg , 收率 30%) 1 H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm 8.02 (d, J=2.8, 1 H), 7.98 (d, J=5.6, 1 H), 7.68 (s, 1 H)， 7.60 (dd, Ji=2.8，」2=8.8, 1 H), 7.52 (d, J=8.8， 1 H), 7.35 (2 H), 6.33 (s, 1 H)， 2.30 (s, 6H); Ms [M + 1] ⁺ 535.1。实施例 3 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-三氟甲基-嘧啶 -2-基氨基] -苯基) -脲（：化合物 3) 的合成合成路线 3

3a 3b 将 3a (4.34 g， 20 mmol), 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g， 20 mmol)和二异丙基乙胺 (5.17 g, 0 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中，室温搅拌 6小时。收集不溶物，得到化合物 3b (1.7 ，收率 31 %)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ _ppm 8.48 (s， 1H)， 6.42 (s， 1H)， 2.34 (s, H)。 Ms [M + 1]+ 278.1。

将 3b (1.70 g, 6.1 mmol)、 Et ₃N (1.55 g， 15.3 mmol)、 DMAP (187 mg, 1.53 mmol)溶解到 40 mL二氯甲垸中，将 BOC20 (3.3 g, 15.3 mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 3c (650 mg，收率 28%)。 ¹H NMR (400 MHz _: CDCb): δ ppm 8.48 (s， 1 H), 7.79 (brs, 1 H), 6.93 (s, 1 H)， 2.59 (s， 3H)， 1.68 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 378.1

Dioxane 将化合物 3c (650 mg, 1.72 mmol)、 1d (272 mg, 1.79 mmol)、 Pd ₂(dba) ₃ (158 mg, 0.17 mmol), xantphos (199 mg, 0.34 mmol)、 Cs ₂C0 ₃ (1.12 g, 3.44 mmol)和二氧六环 (20 mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流 5小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 3d (130 mg, 收率 15%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCb): δ ppm 8.68 (d， J=2.0, 1 H), 8.35 (s, 1 H)， 8.01 (dd,山 =2.4 J ₂=2.8, 1 H), 7.61 (brs, 1 H)， 7.43 (d, J=8.4, 1 H), 7.34 (brs, 1 H), 6.35 (brs, 1 H), 2.43 (s， 3H), 2.34 (s， 3H)， 1.65 (s， 9H); Ms [M + 1]+ 494.2。步骤四: 将化合物 3d (130 mg, 0.26 mmol)和 13 mg钯碳加入到 15 mL甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS 检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物 3e，并将其直接用于下步合成。步骤五:

将上步所得粗产物 3e、 1g (58 mg, 0.26 mmol)和三乙胺（53 mg, 0.52 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲烷中，室温搅拌 1 小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 3f (70 mg, 两步收率 39%) ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm 8.30 (s,1 H), 7.93 (d, J=2.4， 1 H)， 7.61 (dd， Ji=2.4, J ₂=2.4, 1 H), 7.52 (d, J=2.0, 1 H), 7.48 (d, J=8.8, 1 H), 7.41 (d, J=7.6, 1 H), 7.26 (d, J=8.4, 1 H), 6.31 (brs, 1 H)， 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); Ms [M + 1] ⁺ 685.3。步骤六:

3f 将化合物 3f (70 mg, 0.10 mmol)加入到 10 mL， 2 M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用 MTBE (20 mL)洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[4- (5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-三氟甲基 -嘧啶 -2-基氨基卜苯基 } -脲（化合物 3 ) 的盐酸盐 (14 mg, 收率 20%)。 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.30 (brs, 1 H)， 8.04 (s, 1 H), 7.72 (s,1 H), 7.63 (d, J=8.4, 1 H), 7.48 (d, J=8.4, 1 H), 7.37 (m, 2H), 6.71 (brs, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s， 3H); Ms [M + 1]+ 585.2。实施例 4： 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3 4-甲基 -3-[4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 }>脲（化合物 4) 的合成合成路线 4

Dioxane

4f 步骤- 将 4a (3.0 g, 20 mmol), 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g, 20 mmol)和二异丙基乙胺 (5.17 g, 40 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中，室温搅拌 2天。收集不溶物，得到化合物 4b (1.7 g, 收率 40%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.14 (s, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 8.16 (s， 1 H), 6.20 (s, 1 H), 2.22 (s, 3H); Ms [M + 1〗+ 210.1。将 4b (1.70 g, 8 mmol)、 Et ₃N (2.0 g, 20 mmol), DMAP (100 mg, 0.8 mmol)溶解到 20 mL二氯甲垸中，将 BOC20 (3.8 g, 18 mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 4c (2.86 g，收率 87%)。 Ms [M + 1] ⁺410.2.

将化合物 4c (0.7 g, 1.7 mmol), 1d (285 mg, 1.87 mmol), Pd ₂(dba) ₃ (156 mg, 0.17 mmol)、 xantphos (197 mg, 0.34 mmol)、 Cs ₂C0 ₃ (1.1 g, 3.4 mmol)和二氧六环（15 mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流 3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 4d (360 mg, 收率 50%)。 Ms [M+1]+ 426.2。步骤四: 将化合物 4d (360 mg, 0.84 mmol)和 50 mg 10% Pd/C加入到 20 mL甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到 330 mg 粗产物 4e。 Ms [M + 1] ⁺ 396.3. 步骤五:

将上步所得 330 mg粗产物 4e、 1g (244 mg, 1.0 mmol)和三乙胺（202 mg, 2.0 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲垸中，室温搅拌 2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 4f (50 mg, 两步收率 10%)。 Ms [M + 1]+ 617.3。步骤六：

4f 将化合物 4f (50 mg, 0.08 17117101)加入到10 |711_， 2 M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[4-(5-甲基 -1 H- 吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 } -脲（化合物 4) 的盐酸盐 (20 mg, 收率 48%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): S ppm 8.04 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H)， 7.69 (s, 1 H)， 7.63 (d, J=7.6， 1 H), 7.48 (d, J=8.0, 1 H), 7.38 (m, 2H)， 6.58 (s, 1 H), 6.39 (m， 1 H)， 2.38 (s， 3H), 2.31 (s， 3H); Ms [M+1]+ 517.2。以下化合物可以根据制备化合物 1、 2、 3、 4的方法制得。

当 = R ₂ = F¾ = CH _3l K = ΝΗ, Α是苯基， X = 0时，变化衍生的化合物

1 -(4-氨 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基】 -苯基脲

1 -(4-氯-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基〗 -苯基 }-3-间甲苯基-脲

1-(3,4-二氣-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基脲 1 -(4-异丙基 -苯基 )-3-{3-甲基- 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲苯并 [1，3]二氧戊环 -5-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } - 脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基〗-苯基 }-3-吡啶 -4-基-脲

1-(3-氣 -4-氮-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基脲 1-{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-嘧啶- 5-基-脲

1-(3-轻基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲

4-(3-{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2 H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -苯基脲基苯甲酸

1-(3，5-二羟基-苯基)-3-{3-甲基-4-[4-甲基-6-(5-� ��基-21"1-吡唑-3-氨基)-嘧啶-2-氨基]-苯基}-脲 1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢-吡啶- 3-基) -脲

环己基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 } -脲

叔丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-脲

1 -{3-甲基 "4-【4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3- (四氢吡喃 4-基) -脲

{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲

1 -(3H-咪唑 4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲

1- {3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-噻唑 -5-基-脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-(3-硝基-苯基脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-喹啉 -8-基-脲

甲基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2 H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) -脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基 j-苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 }-3-( 1 -甲基 -哌啶 -4-基) -脲

1 -(1 -乙酰基 -哌啶 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } - 脲

丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-脲

1 -( 1 H-苯并咪唑 -5-基) -3-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 } -脲

2-苄基 -3-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基脲基 )-3-氧代- 丙酸

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-3-噻吩 -2-基-脲

1-呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 } -脲 1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 }-3-( 1 -甲基 - 1 H-吡咯 -2-基) - 脲

苯并呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲

1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基】 -苯基 } -脲 1 -环戊基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡畦 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 } -脲

1-环丁基 -3-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -苯基 }-脲当 F¾ = F¾ = CH ₃， R4 = 4-氣 -3-三 »甲基苯基， K = NH， X = 0， A是苯基时，变化 Ri衍生的化合物

1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基脲

1·{4-[4-(5-»-2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) - 脲

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基脲

5-(2-{4-[3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3- 甲酸

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-甲基 -6-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶- 3-基} -脲

1 -{4-[4-(5-乙酰基 -2Η-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜 3-甲基-苯基}-3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲

5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 )-1 Η-吡唑 -3- 甲酸胺

1-(4-氯 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基} -脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基脲

1 -(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2Η-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] - 苯基 } -脲 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基】 -3-甲基-苯基} -脲

1-{4-[4-(5-漠 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) - 脲

1 -{4-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基}-3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基- 苯基 } -脲

^^-^(δ-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基} -脲

1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基} -脲

1 -(4-¾-3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 } -脲

1 -(4-氣 -3-三集甲基-苯基) -3-(3-甲基 -4-{4-甲基 -6-[5-(1 Η-吡咯 -2-基) -2Η-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2- 氨基 }-苯基) -脲

1-(4-S-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-氰基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜 3-甲基-苯基} -脲

5-(2-{4-[3-(4-®-3-三 H [甲基-苯基)-脲基] -2-甲基-苯基氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3- 甲亚胺酸甲酯

1 -(4-35-3-三氟甲基 -苯基 3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -苯基脲

1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基} - 脲

1-(4-¾-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基} -脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基} -脲乙酸 5-(2-{4-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 "4-氨基) -1 H-吡唑 -3-基酯

5-(2-{4-[3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3- 甲酸乙酯

N-[5-(2-{4-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑- 3-基] -乙酰胺

5-(2-{4-[3-(4-氣-3-三 S甲基-苯基) -脲基】-2-甲基-苯基氨基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3- 甲脒

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基 }-3- 甲基-苯基) -脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 -4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基 } -脲

1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基} -脲

1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -3-甲基-苯基} -脲

1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜苯基} -脲

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] - 苯基 } -脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3'】二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基〗 -苯基 } -脲当 F¾ = H， Ra = H, FU = 4-氣-3-三集甲基苯基， K = NH， X = 0， A是吡啶基，变化 [^衍生的化合物

1-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -脲

1 -{5-[4-(5-l5-2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氯 -3-三氣甲基-苯基) -脲 1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基 }- 脲 5-(2-{6-[3-(4-S-3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基脲

1-{5-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基】 -吡啶 -2-基}-3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -脲

5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 μ比啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 )-1 H-吡唑 -3-甲酸胺

1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基】 -吡啶 -2-基脲

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} - 脲

1-(4-氣 -3-Ξ ΙΙ甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -脲

1-{5-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲 1 -{5-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基脲

1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基脲

1-{5-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} - 脲

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -脲

1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基脲

1-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-(5-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯- 2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-氨基 } -吡啶 -2-基脲 1-(4-氣 -3-三繁甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氣基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基) - 脲

5-(2-{6-[3-(4-氦 -3-三氟甲基 -苯基 )-脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -5-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基脲

1-(4-氡 -3-三集甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基脲 1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -脲

1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} - 脲

乙酸 5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唾 -3- 基酷

5-(2-{6-[3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸乙醋

N-[5-(2-{6-[3-(4-¾-3-三集甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 6-甲基-嘧啶^ 4-氨基 1 H-吡唑 -3-基] - 乙酰胺

5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲脒 1-(4-氣 -3-三第甲基-苯基) -3-(5-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基 } -吡啶 -2-基) -脲

1- (4-氣 -3-三第甲基 -苯基 3-{5-[4-甲基 -6-(5-吗啉 4-基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -脲

1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶-

2-基} -脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基脲

1-(4-复 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基脲

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5- [4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基 ]-吡啶 -2- 基} -脲 1-(4-氡 -3-三 S甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2-基 }-脲当 F¾ = H, Ra = H, F = 4-H-3-三 R甲基苯基， K = NH， X = S, A是吡啶基，变化衍生的化合物

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -硫脲

1-{5-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氣基】 -吡啶 -2-基}-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氣基比啶 -2-基 }- 硫脲

5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸

1-(4- 5-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基硫脲

1-{5-[4-(5-乙酰基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲

5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基-嘧啶氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸胺

1- (4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基硫脲

1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基) - 硫脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲

1-(4-S-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -硫脲

1-{5-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲 1-{5-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基硫脲

1-(4-氣 -3-三第甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲

1-{5-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣-3-三第甲基-苯基) -硫脲

1-(4-氣-3-三氦甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲

1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-(5-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-氨基吡啶 -2-基硫脲

(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} -硫脲

5-(2-{6-[3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯

1-(4-氯 -3-Ξ氮甲基 -苯基 )-3-{4-甲基 -5-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2-基 }- 硫脲

1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基硫脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -硫脲

1-(4-氯 -3-Ξ氨甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基比啶 -2-基硫脲

乙酸 5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 H-吡唑- 3-基酯

5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三第甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 ·4-氨基) -1 Η-吡嘘 -3-甲酸乙酯 N-[5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基】 -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶 4-氨基) -1 H-吡唑 -3- 基卜乙酰胺

5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -硫脲基] -吡啶 -3-氨基 }-6-甲基 -嘧啶氨基) -1 H-吡咯 -3-甲

1- (4-氯 -3-三繁甲基-苯基) -3-(5-{4-[5-(1-羟基-乙基 2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-氨基 }-吡啶 -2-基) -硫脲

1 -(4-氣 -3-三氣甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-吗啉 4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基} -硫脲

1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-氣基] -吡啶-

2-基} -硫脲

1-(4-氣 -3-三集甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-S基] -吡啶 -2- 基} -硫脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基 -苯基 3-{5-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基卜吡啶 -2- 基} -硫脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2- 基硫脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-氨基] -吡啶 -2-基} -硫脲实施例 5 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-[5-氟 (5-甲基 -1 Η-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基] 甲基-苯基) "脲（化合物 5) 的合成合成路线 5

置换空气，在氮气保护条件下将化合物 10a (1.05 g, 5 mmol), 10b (1.5 g, 6 mmol), Pd(dppf)CI ₂ (365 mg, 0.5 mmol) and KOAc (980 mg, 10 mmol)加入到 20 mL 1 ,4-二氧六环的溶液中，加热回流搅泮过夜。冷却到室温，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化得到 1.2 g化合物 5c, 收率 93%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ ppm 8.62 (d, J=2.4, 1 H)， 8.15 (dd,山=2.4, 」2=2.8, 1 H), 7.31 (d, J=8.0, 1 H)， 2.65 (s， 3 H), 1.38 (s, 12 H). 步骤二：

将化合物 2c (540 mg, 1.26 mmol)、 5c (400 mg, 1.5 mmol)、 Pd(dppf)CI ₂ (95 mg, 0.13 mmol)、 Na ₂C0 ₃ (270 mg, 2.5 mmol)、二氧六环（20 mL)和水（1 mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流 3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 5d (510 mg, 收率 77%)。 Ms [M + 1]+ 529.3。将化合物 5d (510 mg, 0.96 mmol)和 400 mg兰尼镍加入到 50 mL甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物 5e (430 mg)。 Ms [M + 1]+ 499,3。步骤四:

将上步所得 200 mg粗产物 5e、 1g (98 mg, 0.44 mmol)和三乙胺 (81 mg, 0.8 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲垸中，室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 5f (60 mg, 两步收率 19%)。 Ms [M + 1] ⁺ 720.3 步骤五：

5f 将化合物 5f (60 mg, 0.08 mmol)加入到 10 mL, 2 M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-【5-氟 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基] -4-甲基 -苯基 } -脲（化合物 5) 的盐酸盐 (20 mg, 收率 46%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 11.18 (brs, 1 H), 10.06 (brs, 1 H), 9.64 (s, 1 H)， 8.70 (s, 1 H)， 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H)， 7.61 (s， 2H), 7.46 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 2.37 (s, 3H)， 2.26 (s， 3H); Ms [M + 1] ⁺ 520.2。以下化合物可以应用制备化合物 5的方法制得。

当 F¾ = H， R3 = CH ₃， R4 = 4-氣 -3-三氣甲基苯基， K不存在， X = 0， A是苯基时，变化衍生的化合物

1-(4-氯 -3-三氮甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 } -脲 1 -{4-[4-(5- -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基-苯基}-3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 }-脲 5-(2-{4-[3-(4-«-3-三氟甲基-苯基) -脲基】-2-甲基 -苯基嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基 }-脲 1_{4-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氧-3-三氟甲基-苯基脲 5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基} -嘧啶 -4-氨基) - 1 H-吡唑 -3-甲酸胺 1-(4-氯 -3-三 S甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲 1 -(4-氯 -3-三氟甲基 -苯基 3-{3-甲基 -4-[4-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基苯基 } -脲 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基-苯基} -脲 1 -{4-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基-苯基}-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲

1—{4-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基】 -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4- [4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 } -脲 1-{4-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 }-3-(4-氮 -3-Ξ氟甲基-苯基) -脲 1-(4-氣 -3-三集甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基】 -3-甲基 -苯基 } -脲 1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 } -脲 1 -(4-氣 -3-三氣甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲 1 -(4-氣 -3-三第甲基-苯基) -3-(3-甲基 -4-{4-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基苯基) -脲

1-(4-氡 -3-三氟甲基 -苯基 3-{4-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基] -3-甲基 -苯基 } -脲

5-(2-{4-[3-(4-氡 -3-三集甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苯基 } -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯

1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-〖4-(2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基脲

1-(4-氣 -3-三第甲基-苯基) -3-{4-【4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氣基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲

1-(4-«-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-基甲基) -嘧啶 -2-基] -苯基脲

乙酸 5-(2-{4-[3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基脲基] -苯基 } -嘧啶 -4-基甲基 )-1 H-吡唑 -3-基酯

5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -苯基 } -嘧啶 -4-基甲基 )-1 H-吡唑 -3-甲酸乙酯

N-[5-(2-{4-[3-(4-35-3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苯基嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-基] -乙酰胺

5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苯基嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲脒

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基卜嘧啶 -2-基}-3-甲基-苯基) - 脲

1-(4-氯 -3-三第甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-吗啉 4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基脲 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基 ]-3-甲基-苯基脲

1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2H-吡嗤 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -3-甲基-苯基} -脲 1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基 ]-苯基 } -脲 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基] -苯基 } -脲

1- (4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3,3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基卜苯基 } -脲实施例 6： 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3"{4-甲基 -3-〖5-甲基 4-(5-甲基 -1Η-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶-

2-基氨基] -苯基 } -脲（化合物 6) 的合成

合成路线 6

Et ₃N

6a 将 6a (3.3 g， 20 mmol 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.94 g, 20 mmol)和二异丙基乙胺 (5.17 g, 40mmol)加入到 20mL二氧六环溶液中，加热回流过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化后得到化合物 6b (15 g，收率 33%)。 "Ή NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.18 (s, 1H), 9.31 (s， 1H 7.97 (s, 1H 6.37 (s， 1H), 2.25 (s， 3H 2.12 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 224.1.

将 6b (1.5 g， 6.7 mmol), Et ₃N (2.0 g, 20 mmol), DMAP (100 mg, 0.8 mmol)溶解到 20 mL二氯甲垸中，将 Boc ₂0 (3.8 g, 18 mmol)滴加到该溶液中。混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 6c (2.45 g，收率 86%)。 H NMR (400 MHz, CDCI ₃): δ ppm 8.51 (s， 1 H), 6.46 (s， 1 H), 2.49 (s, 3 H)， 2.24 (s， 3H), 1.56 (s, 9H), 1.45 (s, 9H); and 8.42 (d， J=0.8， 1 H), 6.02 (s, 1 H), 2.30 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)， 1.45 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 424.2.

将化合物 6c (551 mg, 1 .3 mmol)、 1d (230 mg, 1.5 mmol)、 Pd ₂(dba) ₃ (130 mg, 0.14 mmol)、 xantphos (160 mg, 0.27 mmol)、 CS2CO3 (880 mg, 2.7 mmol)和二氧六环（15 mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流 3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 6d (370 mg，收率 52%)。 NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm 9.02 (d, J=6.0, 1 H), 8.40 (s 1 H), 7.76 (dd,山 =8.4，」2=2.4， 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1 .56 (s, 9H), 1.45 (s, 9H); Ms [M + 1] ⁺ 540.3.

将化合物 6d (370 mg, 0.69 mmol)和 10% Pd/C (50 mg)加入到 20 mL甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到粗产物 6e，并将其直接用于下步合成。 Ms [M + 1]+ 510.3。将上步所得粗产物 6e、 1g (167 mg, 0.75 mmol)和三乙胺（138 mg, 1.37 mmol)溶解到 5 mL无水二氯甲垸中，室温搅拌 2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 6f (320 mg, 两步收率 63%)。 "Ή NMR (400 MHz, CDCI ₃): δ ppm 8.19 (s， 1 H), 8.11 (s, 1 H)， 7.88 (s 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.57(d, J=8.4， 1 H), 7.31 (m, 2H)， 6.85 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 2.49 (s, 3H)， 2.01 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)， 1.51 (s, 9H)， 1.42 (s, 9H); Ms [M + 1] ⁺ 731.3. 步骤

6f 将化合物 6f (320 mg, 0.43 mmol)加入到 10 mL, 2 M的盐酸甲醇溶液中，室温搅拌过夜。收集不溶固体，用乙酸乙酯洗涤后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基 -苯基 )-3-{4-甲基 -3-[5-甲基 -4- (5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 } -脲（化合物 6 ) 的盐酸盐 (230 mg, 收率 83%) H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.44 (s, 1 H)， 10.26 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H)， 8.10 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)， 7,60 (s, 2H), 7.56 (d, J=2.0, 1 H), 7.37(dd, Ji=8.4, J ₂=2.0, 1 H), 7.27 (d, J=8.4, 1 H), 6.07 (s， 1 H), 2.14 (s， 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); Ms [M + 1] ⁺ 531.2. 实施例 7 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-〖5-甲基 "4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-硝基 -嘧啶 -2-基氨基】 -苯基 (化合物 7) 的合成合成路线

Dioxane

将 7a (2 g, 13.1 mmol)、 Et ₃N (2.6 g, 26.2 mmol))溶解到 30 mL四氢呋喃中，将 B0C2O (3.4 g, 15.7 mmol)滴加到该溶液中。 60 °C搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 7b (2.9 g，收率 88%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCI ₃): δ ppm 8.07 (d, J=2.4, 1 H), 7.50 (d, J=7.6， 1 H)， 7.23 (d, J=8.4, 1 H)， 6.81 (brs, 1 H), 2.53 (s， 3H), 1.53 (s, 9H).

将化合物 7b (2.9 g， 11.5 17101)和 10%?(^/〇（290|119)加入到30|711_甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液后得到化合物 7c (2.3 g，收率 91%)。 H NMR (400 MHz, CDC ): δ ppm 6.97 (s, 1H), 6.94 (d,J=8.0, 1H)， 6.51 (dd,山 =2.0，」2=2.0， 1H),6.34 (brs, 1H), 3.62 (brs, 2H), 2.12 (s， 3H), 1.53 (s, 9H); Ms [M-55] ⁺ 167.1.

将 7d (5 g, 25.8 mmol)、 3-氨基 -5-甲基吡唑 (2.5 g， 25.8 mmol)和二异丙基乙胺 (6.7 g, 51.6mmol)加入到40mL二氧六环溶液中，室温搅拌 1小时。浓缩溶剂，用乙醇洗涤残留物，过滤得到化合物 7e(6.5g，收率 100%)。 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ _ppm 9.19 (s, 1H)， 6.73 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 255.0. 步骤四:

将化合物 7e (500 mg, 1.96 mmol), 7c (480 mg, 2.16 mmol), Pd ₂(dba) ₃ (179 mg, 0.196 mmol)、 xantphos (226 mg, 0.39 mmol), Cs ₂C0 ₃ (1.28 g, 3.92 mmol)和二氧六环（15 mL)加入到脱气后的烧瓶中，氩气保护下加热回流 3小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 7f (350 mg, 收率 41%)。 1H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm 9.01 (s, 1H)， 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d， J=7.6， 1H), 5.92 (s， 1H), 2.19 (s, 3H)， 2.11 (s, 3H)， 1.49 (s, 9H); Ms [M + 1]+ 441.2. 步骤五: 将 4 mL TFA滴加到 12 mL二氯甲烷中，室温搅拌 1小时。浓缩溶剂，所得化合物 7g 粗产物直接用于下步反应。

将上步所得粗产物 7g、 1g (194 mg， 0.87 mmol)和三乙胺（241 mg, 2.39 mmol)溶解到 10 mL无水二氯甲烷中，室温搅拌 2小时。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[5-甲基 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-硝基 -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 } - 脲 (化合物 7) (201 mg, 两步收率 45%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 12.18 (s,1 H)， 10.36 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 9.10 (m, 2H), 8.09 (s, 1 H), 7.60 (s, 2H)， 7.46 (m, 2H), 7.25 (d,J=8.0, 1 H), 5.84 (s, 1 H0, 2.14 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); Ms [M + 1]+ 562.2. 实施例 8 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3 4-甲基 -3-[5-甲基 ·4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-氨基 -嘧啶 -2-基氨基] -苯基 (化合物 8) 的合成

合成路线 8 将化合物 7b (40 mg, 0.07 mmol)和 10% Pd/C (4 mg)加入到 5 mL甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化后得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -3-[5-甲基 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基 )-5-氨基- 嘧啶 -2-基氨基卜苯基 }-脲 (化合物 8) ( 23 mg,收率 61 %)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm 8.04 (d, J=2.4, 1 H), 7.70 (d, J=1.2, 1 H)， 7.62 (dd, Ji=2.4, J ₂=2.8, 1 H)， 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 6.50 (s, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s， 3H); Ms [M + 1〗+ 532.2. 实施例 9 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3 3-[5-甲氧基 (5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基】 _4-甲基 -苯基 (化合物 9) 的合成

合成

将 9a (3 g, 16.8 mmol), 3-氨基 -5-甲基吡唑 (1.6 g, 16.8 mmol)和二异丙基乙胺 (4.3 g, 33.6 mmol)加入到 25 mL二氧六环溶液中，室温搅拌 48小时。浓缩溶剂，用乙醇洗涤残留物，过滤得到化合物 9b (2.4 g，收率 60%)。 Ms [M + 1] ⁺ 240.1.

9b 9c 将化合物 9b (2.4 g, 7.1 mmol)、 1d (1.1 g, 7.1 mmol)和对甲基苯磺酸 (2.4 g， 14.2 mmol) 加入到 35 mL二氧六环溶液中，加热回流搅拌 4天。浓缩溶剂，用硅胶柱层析纯化得到化合物 9c (1.0 g, 收率 40%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm 8.85 (s, 1 H)， 7.83 (dd, Ji=2.0,」2=2.0， 1 H)， 7.75 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.4, 1 H)， 6.26 (brs, 1 H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)， 2.22 (s， 3H); Ms [M + 1] ⁺ 356.1.

9d 将化合物 9c (460 mg, 1.30 mmol)和 10% Pd/C (46 mg)加入到 30 mL甲醇中，在 2 atm氢气条件下室温反应过夜。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液，得到的粗产物直接用于下步反应。步

9d 将上步所得粗产物 9d、 1g (245 mg, 1.1 mmol)和三乙胺（222 mg, 2.2 mmol)溶解到 20 mL无水二氯甲垸中，室温搅拌 2小时。浓縮溶剂，用硅胶柱层析纯化得到 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-[5-甲氧基 -4-(5-甲基 -1 H-吡基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]-4-甲基-苯基脲（化合物 9) (250 mg, 两步收率 35%)。 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.96 (d， J=2.0, 1 H)， 7.69 (s, 1 H)， 7,62 (m， 2H)， 7.49 (d， J=8.8, 1 H), 7.21 (m, 2H), 6.18 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s， 3H); Ms [M + 1] ⁺ 547.2. 实施例 10 1-{3-〖5-苄氧基 ·4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 H-甲基 -苯基 }-3-(4-氯- 3-三氟甲基-苯基) -脲（化合物 10) 的合成合成路线 10

10f

10g 10

10a 10b 将催化量的浓硫酸加入到化合物 10a (33.2 g， 0.2 mol)的 300 mL乙醇溶液中。反应加热回流过夜。浓缩溶剂，将所得残留物溶到乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂后得到化合物 10b (35 g，收率 90%)。

将钠 (7.13 g, 0.31 mol)加入到 500 mL甲苯中。再将甲酸乙酯 (22.9 g， 0.31 mol)和 10b (60 g, 0.31 mol)在低于 30。C的条件下滴加到上述溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，所得的残留物溶解到 300 mL乙醇中，再将盐酸胍 (29.45 g， 0.31 mol)加入其中。反应加热回流过夜。浓缩溶剂，向其中加入 100 mL水，用 1 N HCI将它调节到 pH = 2。收集不溶固体，干燥后得到化合物 10c (30 g，收率，44%)。 Ms [M + 1] ⁺ 219.1.

将化合物 10c (8.9 g， 40 mmol)加入到 100 mL POCI ₃中，加热回流 5小时。蒸除部分 POCI ₃，向其中加入冰水，在低于 10。C条件下用氨水调节 pH = 7-8, 再用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，得到化合物 10d (1.7 g，收率 16.7%)。 Ms [M + 1] ⁺ 255.1. 步骤四:

将化合物 10d (1.5 g, 5.9 mmol), 3-氨基 -5-甲基吡唑 (578 mg， 5.9 mmol)和二异丙基乙胺 (1.5 g， 12 mmol)加入到 20 mL乙醇溶液中，室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用硅胶柱分离得到化合物 9b 10e (650 mg，收率 35%)。 Ms [M + 1] ⁺ 316.1. 步骤五: 将化合物 10e (650 mg, 2.05 mmol)、 1d (375 mg, 2.45 mmol)和催化剂量的对甲基苯磺酸加入到 10 mL二氧六环溶液中，加热回流搅拌 7天。浓缩溶剂，用硅胶柱分离得到粗产物 10f (600 mg)。 Ms [M + 1]+ 432.1. 步骤六:

10f 10g

将化合物 10f (600 mg,粗产物)、锌粉 (904 mg, 13.9 mmol)和氯化铵 (738 mg, 13.9 mmol) 加入到甲醇 (10 mL)和四氢呋喃 (10 mL)混合溶剂中。在室温下反应 5小时，过滤固体，浓缩滤液，得到粗产物 10g (250 mg)。 Ms [M + 1] ⁺ 402.1. 步骤

10g 10 将化合物 10g (250 mg, 0.62 mmol), 1g (137 mg, 0.62 mmol)和 Et ₃N (125 mg, 1 .24 mmol)加入到无水四氢呋喃 (10 mL)中，再在室温下搅拌 2小时。浓缩滤液，用硅胶柱分离纯化得到 1-{3-[5-苄氧基 -4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]-4-甲基 -苯基 }-3-(4-氯 -3- 三氟甲基-苯基) -脲（化合物 10) (170 mg,收率 44%)。 N R (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm: 8.03 (s, 1 H)， 7.95 (s, 1 H)， 7.66 (m, 3 H), 7.46 (m, 5 H)， 7.34 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 2.36 (s， 3 H)， 2.28 (s, 3 H); MS [M + 1] ⁺ 623.0. 实施例 11 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3 3-〖5-羟基 4-(5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基] _4-甲基 -苯基 }_脲（化合物 1 1 ) 的合成合成路线 11

将化合物 10 (120 mg, 0.19 mmol)、 10% Pd/C (100 mg)和 3滴浓盐酸加入到 10 mL甲醇和 10 mL乙酸乙酯溶剂中，在常压氢气条件下室温反应 3小时。 LC-MS检测到反应物生成后，过滤固体，浓缩滤液，粗产物用制备 TLC分离纯化得到 1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3- {3-[5-羟基 (5-甲基 -1 H-吡唑 -3-基氨基) -嘧啶 -2-基氨基 ]-4-甲基 -苯基 } -脲（化合物 11 ) (14 mg,收率 13.8%)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm: 8.03 (s, 1 H)， 7.64 (m， 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 6.52 (s, 1 H)， 2.45 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H); MS [M + 1]+ 533.0. 用与上述化合物制备相类似的方法可以制得下列化合物。

当 = F¾ = F¾ = CH ₃, K = X = O, A是苯基时，变化 F¾4衍生的化合物

1 -(4-氣 -3-三繁甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-苯基} -脲

1 -(4-氯-苯基) -3-{3-甲基 4-[4-甲基 -6- (5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-氨基】 -苯基脲

1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-间甲苯基-脲

1-(3，4-二氣-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基脲 1-(4-异丙基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲苯并 [1 ,3]二氧戊环 -5-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基} -脲

1 -{3-甲基" 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-3-吡啶 -4-基-脲

1 -(3-氯 -4-氟-苯基)- 3-{3-甲基 ·4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 } -脲 1 -{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2Η-吡唑 -3-氧基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲

1-(3-羟基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲

4-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-脲基) -苯甲酸 1-(3，5-二羟基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲 {3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(6-氧代 -1，6-二氢-吡啶 -3-基) -脲

环己基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲

叔丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲

1 -{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3- (四氢吡喃 4-基脲

{3-甲基 ~4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-脲

1-(3H-咪唑斗基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-噻唑 -5-基-脲

1-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲

1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-喹啉 -8-基-脲甲基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) - 脲

1- {3-甲基" 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-(1 -甲基 -哌啶 -4-基) - 脲

乙酰基 -哌啶 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基} -脲

丁基 -3-{3-甲基 -4-【4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-脲

1 -( 1 H-苯并咪唑 -5-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑- 3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } - 脲

2-苄基 -3-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-脲基 3-氧代 -丙酸

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-噻吩 -2-基-脲呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】-苯基脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-(1 -甲基 -1 H-吡咯 -2- 基) -脲

苯并呋喃 -2-基 -3-{3-甲基- 4- [4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 } -脲苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑- 3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲环戊基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 } -脲环丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】-苯基 } -脲当 = R2 = Ra = CH ₃， K = S， X = 0, A是苯基时，变化 R4衍生的化合物

1-(4-¾-3-三集甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基脲

1-(4-氣-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-S基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-间甲苯基-脲

1 -(3，4-二氡-苯基 3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲 1 -(4-异丙基 -苯基 3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-脲 1-苯并 [1，3]二氧戊环 -5-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-芻基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基} -脲

1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-吡啶 -4-基-脲

1 -(3-»-4-氟-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲

1 -(3-羟基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

4-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-脲基) -苯甲酸

1 -(3,5-二羟基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢-吡啶 -3-基脲

1 -环己基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1-叔丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基 ]-苯基 }-3-(四氢吡喃 -4-基脲

{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1 -(3H-咪唑 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1-{3-甲基 4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-噻唑 -5-基-脲

1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-喹啉 -8-基-脲甲基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基硫基 ]-苯基 } -脲 1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) - 脲

1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基 }-3-(1 -甲基 -哌啶 -4-基脲

1-(1 -乙酰基 -哌啶 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基脲

丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基脲

1- (1 H-苯并咪唑 -5-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基 ]-苯基 }- 脲

2-苄基 -3-(3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲基 )-3-氧代 -丙酸

1 -{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-噻吩 -2-基-脲呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-3-(1-甲基 -1 H-吡咯 -2- 基) -脲

苯并呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基】-苯基 } -脲

1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-脲环戊基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1 -环丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基 } -脲当 R2 = Ra = CH ₃， K = S， X = 0， A是苯基时，变化 Ri和衍生的化合物

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基- 苯基 } -脲

1-(4-氯-苯基) -3-{4-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲

1 -{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-间甲苯基-脲

5-(2-{4-[3-(3,4-二氯-苯基) -脲基 ]-2-甲基-苯基硫基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡 -3-甲酸

1-(4-异丙基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲 1-{4-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-苯并 [1 ,3]二氧戊环 -5-基-脲 5-{6-甲基 -2-[2-甲基 -4-(3-吡啶 -4-基-脲基) -苯基硫基】 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸胺

1-(3-氣 -4-氟-苯基) -3-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1-{3-甲基 [4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基 I-苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲

1-(3-羟基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } - 脲

4- (3-{4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基 -苯基 }-脲基) -苯甲酸

1-{4-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氣基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(3,5-二羟基-苯基) -脲

1 -{4-[4-(5-氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基-苯基}-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢-吡啶 -3-基) -脲

环己基 -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲

1-叔丁基 -3-{4-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基 -苯基 } -脲

1 -{4-[4-(5-环丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基-苯基}-3-(四氢吡喃 -4-基) - 脲

{4-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲

1-(3H-咪唑 -4-基) -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } - 脲

1-(3-甲基 -4-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基硫基 } -苯基 )-3-噻嗤 -5-基- 脲

1一 {4-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲

5- {6-甲基 -2-[2-甲基 -4-(3-喹啉 -8-基-脲基) -苯基硫基] -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯甲基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基硫基] -苯基 }-脲

1 -{4-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基) -脲 1-{4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基】-3-甲基 -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲

1 -{4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基-苯基}-3-(1 -甲基 -哌啶 -4-基) - 脲

乙酸 5-(2-{4-[3-(1-乙酰基 -哌啶 -4-基) -脲基 1-2-甲基-苯基硫基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑- 3-基酷

5-{2-[4-(3-丁基-脲基) -2-甲基 -苯基硫基] -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸乙酯

N-[5-(2-{4-[3-(1 H-苯并咪唑 -5-基) -脲基 ]-2-甲基-苯基硫基 }-6-甲基 -嘧啶氨基 )-1 H-吡唑 -3- 基 J-乙酰胺 2-苄基 -3-(3-{4-[4-(5-甲脒基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲基 )-3-氧代 -丙酸

^ -^- 羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基】 -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 }-3-甲基-苯基) -3-噻吩 -2-基- 脲

呋喃 -2-基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 -4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1 -{4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基-苯基}-3-( 1 -甲基 - 1 H-吡咯 -2-基) -脲

苯并呋喃 -2-基 -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基硫基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲基 "4-〖4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲环戊基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基硫基] -苯基 } -脲

1-环丁基 -3-{3-甲基 -4-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η,2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基硫基卜苯基} -脲

R2 = CH ₃， Ra = CF ₃， K = X = 0， A是苯基，变化和衍生的化合物

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-三氟甲基 -苯基 } -脲

1-(4-氯-苯基) -3-{4-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-三氟甲基-苯基} -脲

1 -{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-间甲苯基-脲

5-(2-{4-[3-(3,4-二氣-苯基) -脲基 ]-2-三氟甲基-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸 1-(4-异丙基 -苯基 )-3-{4- [4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基} -脲

^^-μ- -乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三第甲基-苯基}-3-苯并 [1 ,3]二氧戊环 -5-基-脲

5-{6-甲基 -2-[4-(3-吡啶 -4-基-脲基) -2-三氟甲基-苯氧基] -嘧啶 -4-氨基 }-1 Η-吡唑 -3-甲酸胺

1-(3-氣-4-氟-苯基) -3-{4-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜3-三氳甲基-苯基} -脲

1 -{4-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-嘧啶 -5-基-脲 1-(3-羟基-苯基) -3-{4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基脲

4-(3-{4-[4-(5-甲氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-脲基) -苯甲酸 {4-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氧基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-(3,5-二羟基-苯基) - 脲

^-μ- -氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢 -吡啶 -3-基) -脲

1-环己基 -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基脲叔丁基 -3-{4-[4-(5-叔丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三第甲基-苯基} -脲

Η^μ- -环丙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-Ξ氟甲基 -苯基 }-3- (四氢吡喃 -4- 基) -脲

{4-[4-(5-环丁基 -2Η-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-三氟甲基 -苯基 }-脲

1-(3Η-咪唑斗基) -3-{4-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三 S甲基 - 苯基 } -脲

1- (4-{4-甲基 -6-[5-(1 Η-吡咯 -2-基) -2Η-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基氧代 }-3-三氟甲基-苯基) -3-噻唑- 5-基-脲

1一{4-[4-(5-»基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-(3-硝基-苯基) - 脲

5-{6-甲基 -2-[4-(3-喹啉 -8-基-脲基) -2-三氟甲基-苯氧基] -嘧啶 4-氨基 }-1 Η-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯

1 -甲基 -3-{4-[4-甲基 -6-(2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基 -苯基 }-脲

Η^μ- -氟 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三繁甲基-苯基}-3-(3-甲基硫基-苯基) -脲

-μ- -乙氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-三氟甲基-苯基}-3-哌啶 -4-基-脲 1_{4-[4-(5-羟基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基}-3-(1-甲基 -哌啶 -4- 基) -脲

乙酸 5-(2-{4-[3-(1-乙酰基 -哌啶 -4-基) -脲基 ]-2-三氟甲基-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-基酯

5-{2-[4-(3-丁基-脲基) -2-三第甲基-苯氧基】 -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 Η-吡唑 -3-甲酸乙酯

Ν-[5-(2-{4-[3-(1 Η-苯并咪唑 -5-基) -脲基】-2-三 S甲基-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3- 基]-乙酰胺

2-苄基 -3-(3-{4-[4-(5-甲脒基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基脲基 J-3-氧代 -丙酸 1-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 }-3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-噻吩 -2- 基-脲

1-呋喃 -2-基 -3-{4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 ·4-基 -2Η-吡唾 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基-苯基脲

1-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2Η-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜 3-三氣甲基-苯基}-3-(1-甲基- 1 Η-吡咯 -2-基) -脲

1-苯并呋喃 -2-基 -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氣甲基-苯基} -脲

1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{4-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三第甲基-苯基} -脲

环戊基 -3-{4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基 -苯基 }-脲 1 -环丁基 -3-{4-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 H ,2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-三氟甲基- 苯基 } -脲当 F¾ = CH ₃, F¾ = CI, K = X = 0， A是苯基，变化和 *衍生的化合物

1-{3-氯 -4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲

1-{3-氯 -4-[4-(5-l5-2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(4-氯-苯基) -脲

1-{3-氣 -4- [4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-间甲苯基-脲

5-(2-{2-氣 -4-[3-(3,4-二氣-苯基) -脲基] -苯氧基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸

1-{3-氣 [4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(4-异丙基-苯基) -脲 1-{4-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-氯-苯基}-3-苯并 [1，3]二氧戊环 -5- 基-脲

5-{2-[2-氣 -4-(3-吡啶 4-基-脲基) -苯氧基] -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸胺

1 -(3-氯 -4-氟-苯基) -3-{3-氯 -4-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑- 3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲

1-{3-氣 -4-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲

1-{3-氯 4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3-羟基-苯基) -脲

4-(3-{3-氡 -4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-脲基) -苯甲酸

1一 {4-[4-(5-溴 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-氯-苯基}-3-(3,5-二羟基-苯基) -脲 {4-[4-(5-氨基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-氯-苯基}-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢-吡啶- 3-基) -脲

1-{3- [4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-3-环己基-脲

1-叔丁基 -3-{4-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3- 5-苯基 } -脲

1-{3-氣 -4-[4-(5-环丙基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-3- (四氢吡喃 -4-基) -脲

{3-氯 -4-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-苯基脲

1-{3-氣 4-【4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3H-咪唑 -4-基) -脲

1一(4-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基氧代 }-3-三 IS甲基-苯基 3-噻唑-

5-基-脲

1 -{3-氣 4-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲

5-{2-[2-氣 -4-(3-喹啉 -8-基-脲基) -苯氧基] -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯

1-{3-氡 -4-[4-甲基 -6-(2H-吡嘘 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-甲基-脲

1 -{3-氯 -4-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) -脲

1-{3-氯 -4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲

1-{3-氣 -4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(1-甲基 -哌啶 -4-基) -脲乙酸 5-(2-{4-[3-(1-乙酰基 -哌啶 -4-基) -脲基 ]-2-¾ -苯氧基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 )-1 H-吡唑 -3-基酯

5-{2-[4-(3-丁基 -脲基 2-氯-苯氧基】 -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸乙酯

N-[5-(2-{4-[3-(1 H-苯并咪唑 -5-基) -脲基 ]-2-氣-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氣基) -1 H-吡唑 -3-基卜乙酰胺

3-(3-{4-[4-(5-甲脒基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-氣-苯基 } -脲基 3-氧代 -2-吡啶 -4-基甲基 -丙酸

1-(3-氡 -4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 } -苯基 )-3-噻吩 -2-基-脲 1-{3-氣-4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 -4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-呋喃 -2-基-脲

1 -{3-氣 -4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-(1 -甲基 -1 H-吡咯 -2-基) -脲

1-苯并呋喃 -2-基 -3-{3-氣【4-(5-乙炔基 -2H-吡 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代] -苯基脲 1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-氣- 4-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 j-苯基 } -脲 1-{3- -4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基 }-3-环戊基-脲 1-{3-S-4-[4-甲基 -6-(5'-三氟甲基 -1 Η,2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-3-环丁基-脲

F¾ = CH ₃, F¾ = OMe, K = X = 0， A是苯基，变化和 f¾衍生的化合物

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-甲氧基-苯基} -脲

1-(4-氣-苯基) -3-{4-[4-(5-»-2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } -脲

1 -{4-[4-(5-乙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-间甲苯基-脲 5-(2-{4-[3-(3,4-二氣-苯基) -脲基 ]-2-甲氧基 -苯氧基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-甲酸 1-(4-异丙基 -苯基 )-3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代 ]-苯基 } - 脲

1-{4-[4-(5-乙酰基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-苯并 [1，3]二氧戊环 -5-基-脲

5-{2-[2-甲氧基 -4-(3-吡啶 4-基-脲基) -苯氧基] -6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 }-1 Η-吡唑 -3-甲酸胺

3-氣-4-氟-苯基) -3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲 1-{3-甲氧基 "4-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-嘧啶 -5-基-脲 1-(3-羟基-苯基) -3-{3-甲氧基 ~4-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基} -脲

4- (3-{3-甲氧基 -4-[4-(5-甲氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 }-脲基) -苯甲酸

1 -{4-[4-(5-溴 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-(3, 5-二羟基-苯基) -脲 1 -{4-[4-(5-氨基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-(6-氧代 -1 ,6-二氢- 吡啶 -3-基) -脲

1-环己基 -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氣基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基-苯基脲叔丁基 -3-{4-[4-(5-叔丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } -脲

1-{4-[4-(5-环丙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代卜3-甲氧基 -苯基 }-3- (四氢吡喃 -4- 基) -脲

{4-[4-(5-环丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基 6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } -脲

1-(3Η-咪唑 -4-基) -3-{3-甲氧基 4-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代]-苯基} -脲 1-(3-甲氧基 -4-{4-甲基 -6-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基氧代 } -苯基 )-3-噻唑 -5- 基-脲

W S-氰基 -2H-吡嘘 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-(3-硝基-苯基) -脲

5-{2-[2-甲氧基 -4-(3-喹琳 -8-基-脲基) -苯氧基】 -6-甲基 -嘧啶氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯

1 -{3-甲氧基 4-[4-甲基 -6-(2H-吡唑 -3-氨基嘧啶 -2-基氧代] -苯基 }-3-甲基-脲

1 -{4-[4-(5- S-2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】-3-甲氧基 -苯基 }-3-(3-甲基硫基-苯基) - 脲

{4-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-哌啶 -4-基-脲 1_{4-[4-(5-羟基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 }-3-(1-甲基 -哌啶 -4- 基) -脲

乙酸 5-(2-{4-[3-(1-乙酰基 -哌啶 -4-基) -脲基】-2-甲氧基 -苯氧基}-6-甲基-嘧啶氨基) -1 H-吡唑- 3-基酯

5-{2-[4-(3-丁基-脲基) -2-甲氧基-苯氧基] -6-甲基 -嘧啶氨基 }-1 H-吡唑 -3-甲酸乙酯

N-[5-(2-{4-[3-( 1 H-苯并咪唑 -5-基) -脲基】-2-甲氧基-苯氧基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基 )-1 H-吡唾 -3- 基] -乙酰胺

3-(3-{4-[4-(5-甲脒基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } -脲基 )-3-氧代 -2- 吡啶 · -基甲基 -丙酸

1 -(4-{4-[5-(1 -羟基-乙基) -2Η-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代 }-3-甲氧基 -苯基 )-3-噻吩 -2- 基-脲

1-呋喃 -2-基 -3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-吗啉 -4-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } -脲 1-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基氧代】- 3-甲氧基 -苯基 }-3-(1-甲基 -1 Η- 吡咯 -2-基) -脲

1 -苯并呋喃 -2-基 -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶 -2-基氧代 ]-3-甲氧基 -苯基 } - 脲

1-苯并 [b]噻吩 -2-基 -3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代】 -苯基} -脲

环戊基 -3-{3-甲氧基 -4-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1 -基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基氧代卜苯基 } -脲

1-环丁基 -3-{3-甲氧基 -4-[4-(5'-Ξ氟甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基氧代] -苯基 } - 脲当 R2 = CH ₃， f¾ = H, R4 = 4-観 -3-三 B甲基苯基， K = CH ₂, X = 0， Α是吡啶基，变化 Ri 衍生的化合物

1-(4-氣 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

1-{5-[4-(5-S-2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) - 脲

1 -(4- 5-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-基甲基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸

1-(4-氣-3-三氟甲基 -苯基 3-{5-[4-甲基 -6-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]^比啶 -2- 基} -脲

1 -{5-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基}-3-(4-¾-3-三氟甲基-苯基) -脲

5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲酸胺

1-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基卜吡啶 -2- 基脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-苯基 -2H-吡曖 -3-S基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

1- (4-氯 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{5-[4-甲基 -6-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 μ比啶 -

2-基} -脲

1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-甲氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

1-{5-[4-(5-溴 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) - 脲

1- {5-[4-(5-氨基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲

1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-呋喃 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基-嘧啶- 2-基甲基] -吡啶-

2-基} -脲 1 -{5-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基 μ比啶 -2-基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丙基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

1- (4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-环丁基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基 ]-吡啶 -2- 基} -脲

1 -(4-氯 -3-三氣甲基-苯基 3-{5-[4-甲基 -6-(5-噻吩 -2-基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶-

2-基} -脲

1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-(5-{4-甲基 -6-[5-(1 Η-吡咯 -2-基) -2Η-吡唑 -3-氨基】 -嘧啶 -2-基甲基吡啶 -2-基) -脲

1-(4-¾-3-三氟甲基-苯基 3-{5-[4-(5-氰基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基-嘧啶" 4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -5-[4-甲基 -6-(2Η-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氟 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙氧基 -2Η-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基脲

1 -(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-羟基 -2Η-吡唑 -3-基甲基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基卜吡啶 -2- 基} -脲

乙酸 5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基 -嘧啶 -4-基甲基) -1 Η-吡唑 -3-基酯

5-(2-{6-[3- (4-氯 -3-三第甲基-苯基) -脲基 ]-吡啶 -3-基甲基 }-6-甲基 -嘧啶 -4-基甲基 )-1 Η-吡唑 -3- 甲酸乙酯

Ν-[5-(2-{6-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) - 1 Η-吡唑 -3- 基] -乙酰胺

5-(2-{6-【3-(4-氯 -3-三第甲基-苯基) -脲基] -吡啶 -3-基甲基}-6-甲基 -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-甲脒 1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-(5-{4-[5-( 羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基) - 吡啶 -2-基) -脲

1 - (4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-吗啉基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶-

2-基} -脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基卜吡啶 -2-基} -脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

1- (4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

1 -(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5-哌嗪 -1 -基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶-

2-基} -脲

1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-甲基 -6-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡 _ ²_基} -脲当 R2= H， R3 = CH ₃， R4 = 4-氣 -3-三集甲基苯基， K = CH ₂, X = 0, A是苯基时，变化衍生的化合物

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-异丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基-苯基) - 脲

1 -{4-[4-(5-氣 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -3-甲基-苯基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 } -脲 5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1H-吡唑 -3-甲酸

1-(4-S-3-≡氟甲基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-(5-氧代 -5H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -苯基 } -脲 {4-[4-(5-乙酰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) - 脲

5-(2-{4-[3-(4-氦 -3-三氟甲基-苯基)-脲基】 -2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1H-吡嘘 -3-甲酸胺

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -5-[4-(5-硝基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2- 基} -脲

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-苯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -苯基脲 1-(4-氯 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{3-甲基 -4-[4-(5-甲基硫基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -苯基} -脲

1 -(4-氯 -3-三第甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-甲氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -3-甲基-苯基} - 脲

1-{ ⁴_[ ⁴_(5-溴 _ ²H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣-3-三 S甲基-苯基) -脲 1-{4-[4-(5-氨基 -2H-吡睡 -3-第基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 }-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲 1-(4-氣 -3-三集甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-呋喃 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基-苯基} -脲

1 -{4-[4-(5-叔丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基】 -3-甲基-苯基}-3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) - 脲

1-(4-¾-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-环丙基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基-苯基脲

1-(4-氡 -3-Ξ氟甲基 -苯基 )-3-{4-[4-(5-环丁基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基-苯基脲

1-(4-翥 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-噻吩 -2-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基卜苯基} -脲

1-(4-氣-3-三第甲基-苯基) -3-(3-甲基 -4-{4-[5-(1 H-吡咯 -2-基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基甲基 } - 苯基) -脲

1 -(4-氣 -3-Ξ氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-氰基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -3-甲基-苯基} -脲 5-(2-{4-[3-(4-氣-3-三甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1 H-吡唑 -3-甲亚胺酸甲酯 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{4-甲基 -5-[4-(2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基】 -吡啶 -2-基 J-脲 1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-氟 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基脲

1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-乙氧基 -2H-吡唑 -3-氨基) -6-甲基 -嘧啶 -2-基甲基 μ比啶 -2- 基脲

1 -(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -3-{5-[4-(5-羟基 -2Η-吡 -3-基甲基) -嘧啶 -2-基甲基] -吡啶 -2-基} -脲乙酸 5-(2-{6-[3-(4-氣 -3-三篥甲基-苯基)-脲基] -吡啶 -3-基甲基 } -嘧啶 ·4-基甲基 )-1 Η-吡唑 -3-基酯

5-(2-{4-[3-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -脲基] -苄基 } -嘧啶 -4-基甲基) - 1 Η-吡唑 -3-甲酸乙酯

Ν-[5-(2-{4-[3-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -脲基】-2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1 Η-吡唑 -3-基] -乙酰胺 5-(2-{4-[3-(4-氡 -3-三氟甲基-苯基) -脲基 ]-2-甲基 -苄基 } -嘧啶 -4-氨基) -1Η-吡唑 -3-甲脒 1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-(4-{4-[5-(1-羟基-乙基) -2H-吡唑 -3-氨基] -嘧啶 -2-基甲基 }-3-甲基- 苯基脲

1 -(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-吗啉 -4-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基卜苯基} -脲

1 -(4-氣 -3-三 H [甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-二甲基氨基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -3-甲基-苯基} -脲

1-(4-氣-3-三氟甲基-苯基) -3-{4-[4-(5-乙炔基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基 ]-3-甲基 -苯基 } - 脲

1-(4-氣 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-乙烯基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基] -苯基脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 -4-[4-(5-哌嗪 -1-基 -2H-吡唑 -3-氨基) -嘧啶 -2-基甲基卜苯基} -脲

1-(4-氯 -3-三氟甲基-苯基) -3-{3-甲基 4-[4-(5'-甲基 -1 Η，2Ή-[3，3']二吡唑基 -5-氨基) -嘧啶 -2-基甲基】 -苯基 } -脲

激酶抑制活性测试

实验试剂：缓冲溶液 25 mM HEPES, 10 mM MgCI ₂₎ 0.01 % Triton X-100, 100 Mg/mL, BSA, 2.5 mM DTT, pH=7.4; ATP釆用的是美国 Sigma (cat. A7699); Glo Plus激酶试剂：美国 Promega (cat. V3773); ADP Glo试剂：美国 Promega (cat. V9102)。

Glo Plus和 ADP Glo激酶检测试验过程：将激酶、底物、 ATP和待测化合物混合在 384孔的培养板上，总体积是 10 μ!_，读板仪上读数；然后将培养板在 30。C下孵育 1 小时。 Glo Plus激酶活性测试：向混合物中加入 10 μΙ_/孔 Glo plus激酶，再在 27。C下孵育 20分钟。 ADP Glo激酶活性测试：将 10 μί孔的 ADP Glo加入到培养板，在 27。C下孵育 40分钟。接着向培养板中加入检测试剂 (20 μΙ_/孔)，在 27 °C孵育 30分钟。读板仪上读数，测得抑制数据。

Caliper激酶生物测试过程：将激酶、底物、 ATP和化合物混合在一个 96孔的培养板上，总体积 50 μΙ_, 30。C下孵育 1小时，再加入 20 μί、 35 mM的 EDTA。转移 26 μΙ_反应液到 384 孔的培养板，读板仪读数，测得抑制数据。

部分化合物显示了对 Aurora A和 Raf-1激酶较好的抑制活性，见下表：表 1化合物 2、 6、 8、 9对 Aurora AiPRaf-1激酶抑制活性

NA: Not Available 肿瘤细胞抑制活性测试

细胞毒性是由细胞或者化学物质引起的单纯的细胞杀伤事件，不依赖于凋亡或坏死的细胞死亡机理。利用该原理可以对特定物质在某种细胞，比如肿瘤细胞上的毒性进行检测，是生物医药研发过程中的重要研究手段。药物非临床研究的最终目的是预测受试物的临床有效性和安全性，判断其能否进入临床试验，并为临床试验的设计和临床合理用药提供参考。因此，细胞毒性试验从以下几方面为新药研发提供了充分的科学依据： 1. 估算临床试验的起始剂量； 2.预测受试物的临床适应症或者靶点组织； 3.预测受试物毒性反应的性质、程度和可逆性； 4.为临床试验方案的制订提供参考。

试剂和耗材： 1. 肿瘤细胞由辉源生物科技（上海）有限公司，均通过了支原体检测； 2. RPMI 1640培养液，美国 Invitrogen, 货号： 31800-022； 3. F12K培养液，美国 Invitrogen, 货号： 21127-022； 4. DMEM培养液，美国 Invitrogen, 货号： 12100-046； 5.胎牛血清，美国 Hyclone, 货号： CH30160.03； 6. 青霉素-链霉素液体，美国 Invitrogen, 货号： 15140- 122； 7. Gemcitabine, 英国 Tocris, 货号： 3259; 8. DMSO, 美国 Sigma, 货号： D4540; 9. 96孔细胞培养板，美国 Corning , 货号： 3610 ; 10. CdlTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay ,美国 Promega，货号： G7571 ; 11.读板仪，美国 Perkin Elmer, EnVision Multilabel Plate Resder。细胞培养液： 1. RPMI 1640完全细胞培养液：含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100μ g/mL链霉素的 RPMI 1640培养液。 2. F12K完全细胞培养液：含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100pg/mL链霉素的 F12K培养液。 3. DMEM完全细胞培养液：含有 10%胎牛血清和 100U青霉素和 100pg/mL链霉素的 DMEM培养液。

化合物制备： 1. 用 DMSO将待测化合物配制成 10mM的母液， -80°C冰箱分装保存。 2. 用 DMSO将 30 mM待测化合物母液稀释至一系列的梯度浓度溶� ��，这些浓度包括 25 mM , 5 mM , 1 mM, 200 μΜ， 40 μΜ, 8 μΜ， 1.6 μΜ , 0.32 μΜ。然后将配好的梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释 5倍，此时，待测化合物的梯度浓度包括 5 mM, 1 mM, 200 μΜ, 40 μΜ， 8 μΜ, 1.6 μΜ, 0.32 μΜ, 0.064 μΜ , 溶解在 20%的 DMSO中。 3.仅在实验开始前，在无菌条件下将配制好的待测化合物梯度浓度溶液用完全细胞培养液稀释 100倍，此时，待测化合物的梯度浓度包括 50μΜ， 10μΜ , 2μΜ , 0.4μΜ， 0.08μΜ , 16ηΜ， 3.2ηΜ , 0. 64ηΜ ,此为 2χ化合物溶液，即可用来处理细胞。 4. Gemcitabine溶液是由配制好的 50mM母液分装而来，实验开始前，先用去离子水配制一系列的梯度浓度溶液，再在无菌条件下用完全细胞培养液配制成 2χ溶液，即可用来处理细胞。

操作步骤： 1.化合物处理前一天将肿瘤细胞接种在 96孔细胞培养板中。接种密度为： 2000细胞 /50μΙ_/孔或者 4000细胞 /50μ 孔。 2. 第二天，将配制好的 2χ化合物溶液加入到细胞培养板中，每孔加入 50μί。 3.轻轻震荡细胞板，将其放置在 37 °C培养箱中继续培养 72小时。 4.孵育结束后按照 CellTiter Glo试剂说明书要求在细胞板中加入配制好的试剂，充分混匀后室温避光孵育 10分钟。 5. 将细胞板放入读板仪进行分析，设定读取化学发光并记录数据。

数据处理：每孔中的读数需要被转换成细胞存活率。细胞存活率可以使用公式计算得出。处理后的数据将被用来做非线性回归分析，得到剂量效应曲线，并计算出待测化合物对每种细胞的半数杀伤浓度（EC ₅₀) 。

部分化合物在细胞层面上显示了较好的抗肿瘤活性，见下表：

表 2化合物 2、 6在细胞层面上的抗肿瘤活性

ND: Not Determined

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