In EP 0 193 249 (Duphar) werden Acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate mit Antitumoraktivität beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen eine Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 2 möglich ist. Insbesonders lag die Aufgabe darin, dass neue Verbindungen mit einer deutlich verbesserten Wirkung gegenüber den aus EP 0 193 249 bekannten Verbindungen zur Verfügung gestellt werden.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I, worin bedeuten R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F, CI, Br, OH, NO2, CN, 0- (C1- C6)-Alkyl, 0- (C2-C6)-Alkenyl, 0- (C2-C6)-Alkinyl, 0-S02- (C1-C4)-Alkyl, (C1-

C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl ein oder mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein können ; R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mit OH, O-(C1-C4)- Alkyl, NH2, NH (C1-C4)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2 substituiert sein kann, O- (C1-C6)-Alkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen- COOH oder (C1-C6)-Alkylen-COO-(C1-C6)-alkyl ; R3 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-R11, unsubstituiertes 0-Phenyl, S-R11, COOR11, N (R12)(R13), (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl- (C1-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Alkinyl ein oder mehrfach mit F, CI, Br, OR11, COOR11 oder N (R16) (R17) substituiert sein können ; R4 H, F, CI, Br, N02, CN, O-R11,, unsubstituiertes 0-Phenyl, S-R11, COOR11, N (R12)(R13), (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl- (C1-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Alkinyl ein oder mehrfach mit F, Cl, Br, OR11, COOR11 oder N (R16) (R17) substituiert sein können ; R5 H, F, CI, Br, N02, CN, O-R11, unsubstituiertes 0-Phenyl, S-R11, COOR11, N (R12)(R13), (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Alkinyl ein oder mehrfach mit F, Cl, Br, OR11, COOR11 oder N (R16) (R17) substituiert sein können ; R6 H, F, CI, Br, NO2, CN, O-R11,, unsubstituiertes O-Phenyl, S-R11, COOR11, N (R12)(R13), (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl- (C1-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Alkinyl ein oder mehrfach mit F, Cl, Br, OR11, COOR11 oder N (R16) (R17) substituiert sein können ;

R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder (C2-C8)-Alkinyl, wobei Alkyl, Alkenyl und Alkinyl ein oder mehrfach mit F, CI, Br, OH oder O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können ; R12, R13 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COO-(C1-C4)-Alkyl, COO- (C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder SO2-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; oder R12 und R13 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann und wobei der heterozyklische Ring bis zu vierfach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, (C1- C4)-Alkyl oder N (R14) (R15) substituiert sein kann ; R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COO-(C1-C4)-Alkyl, COO- (C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; R16, R17 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COO-(C1-C4)-Alkyl, COO- (C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; oder R16 und R17 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann und wobei der heterozyklische Ring bis zu vierfach mit F, CI, Br, OH, Oxo, (C1- C4)-Alkyl oder N (R14) (R15) substituiert sein kann ;

wobei immer mindestens einer der Reste R3, R7, R8, R9 und R10 ungleich Wasserstoff ist, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben : R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (Ci-Ce)- Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach durch F substituiert sein kann ; R1, R2 H ; R3 H, F, CI, Br, NO2, CN, O-R11,, unsubstituiertes 0-Phenyl, S-R11, COOR11, N (R12)(R13), (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Alkinyl ein oder mehrfach mit F, Cl, Br, OR11 oder COOR11 substituiert sein können ; R4 H, F, Cl, N02, O-R11, N (R12) (R13) oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann ; R5 H, F, Ci, NO2, O-R11, N (R12) (R13) oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann ; R6 H, F, Cl, NO2, O-R11, N (R12) (R13) oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann ; R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkylen-O-(C1-C8)-Alkyl oder (C1-C8)-Alkyl-OH, wobei Alkyl ein oder mehrfach durch F substituiert sein kann ;

R12, R13 unabhängig voneinander H oder (C1-C8)-Alkyl ; oder R12 und R13 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3-7 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring, der bis zu 2 weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann und wobei der heterozyklische Ring bis zu vierfach mit F, Cl, Br, OH, Oxo, (C1- C4)-Alkyl oder N (R14) (R15) substituiert sein kann ; R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkylen, COO-(C1-C4)-Alkyl, COO- (C2-C4)-Alkenyl, Phenyl oder S02-Phenyl, wobei der Phenylring bis zu zweifach mit F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, CF3, OCF3, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl oder CONH2 substituiert sein kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben : R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, CH3 oder CF3 ; R1, R2, R5 H ; R3 H, F, Cl, NO2, O-R11, N (R12) (R13) oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann ; R4 H, F, Ci, N02, O-R11, N (R12) (R13) oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann ; R6 H, F, Cl, NO2, O-R11, N (R12) (R13) oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann ;

R11 H oder (C1-C8)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann, R12, R13 H oder (C1-C8)-Alkyl ; oder die beiden Reste R12 und R13 bilden mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5-6 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring, der ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Weiter ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1 worin ein oder mehrere Reste folgende Bedeutung haben : R7, R8, R9, R10 unabhängig von einander H, F, Cl, Br, CH3 oder CF3 ; R1, R2, R4, R5, R6 H ; R3 H, F, Ci, N02, O-R11, N (R12) (R13) oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann ; R11 H oder (C1-C8)-Alkyl, wobei Alkyl ein oder mehrfach mit F substituiert sein kann, R12, R13 H oder (C1-C8)-Alkyl ; oder die beiden Reste R12 und R13 bilden mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5-6 gliedrigen, gesättigten heterozyklischen Ring, der ein weiteres Sauerstoffatom enthalten kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R3 ungleich H ist.

Besonders bevorzugt ist R3 gleich-OCF3.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin zumindest einer der Reste R7, R8, R9 und R10 ungleich Wasserstoff ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin zumindest einer der Reste R7, R8, R9 und R10 die Bedeutung F oder Cl hat.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin zumindestens zwei der Reste R7, R8, R9 und R10 die Bedeutung F oder Cl haben.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die Reste R7, R8, R9 und R10 die Bedeutungen 2-CI, 4-F, 5-F, H besitzen.

Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel-O-R11, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkylreste in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 R12, R13, R14, R15, R16 und R17 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-,

Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-und Weinsäure.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al- kalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.

Besonders bevorzugt sind die Trometamolsalze (im folgenden auch TRIS, Tris- hydroxymethyl-methylamin genannt) der Verbindungen der Formel I. Sie zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit, als die entsprechenden freien Säuren.

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z. B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm.

Bull. 1994,42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel I"auf Verbindung (en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Verbindung (en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Ein- zeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Am- pullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides

sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew. -% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure. und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapselri, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit ; oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in-ÖI-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger

hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew. -% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor.

Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew. -% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräpärate sind geeignet : Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantus (siehe www. lantus. com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221, 633), GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR-und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501, GI 262570, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z. B. US 6,245, 744 oder US 6,221, 897), wie z. B. HMR 1741, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. JTT-705, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342, 512), wie z. B.

HMR1171, HMR1586, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein (a) antagonist, wie z. B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]- phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem a-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphónylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY-Antagonisten z. B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4- [ (4-amino-quinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}-amid ; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z. B. 1- Amino-1,2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3, 3a, 4,6, 7-hexahyd ro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl)-1- (4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid ; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z. B. 1- (2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1,5] naphthyridin-4-yl-harnstoff ; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1- (4, 4-dimethyl-1, 4,6, 7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)) ; TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z. B. [2-Methyl-9- (2,4, 6-trimethyl-phenyl)-9H-1, 3, 9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z. B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z. B. 1- (4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2- [2- (2, 3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol ; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes <BR> <BR> <BR> Hormon) -Agonisten, CCK-A Agonisten (z. B. {2- [4= (4-Chloro-2, 5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5, 7- dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)) ; Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z. B.

Dexfenfluramine), gemischte Serotonin-und noradrenerge Verbindungen (z. B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z. B. 1- (3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z. B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-

Benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3, 4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z. B. EP 0 462 884) entkoppelnde Protein 2-oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z. B. Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z. B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z. B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin ; siehe z. B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez- Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z. B. Carob/Caromax (Zunft H J ; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6. ) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromaxe. Caromax'kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

Tabelle 1: Beispiele der Formel I Bsp. R7, R8, R9, R10 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Salz MS** Smp 1 2-Cl, H, H, H H H NO2 H H H - ok 240* 2 2-Cl, 4-Cl, H, H H H NO2 H H H - ok 3 2-Cl, 4-Cl, H, H H H NO2 H H H TRIS ok 4 2-Cl, H, H, H H H OH H H H - ok 5 2-Cl, 4-Cl, H, H H H OH H H H - ok 6 2-Cl, H, H, H H H Cl H H H - ok 7 2-Cl, H, H, H H H OCH3 H H H - ok 8 2-Cl, 4-Cl, H, H H H OCH3 H H H - ok 9 2-Cl, 4-Cl, H, H H H Cl H H H - ok 10 2-Cl, 5-Cl, H, H H H Cl H H H - ok 11 2-Cl, 5-Cl, H, H H H OCH3 H H H - ok 12 2-F, H, H, H H H OCH3 H H H - ok Bsp. R7, R8, R9, R10 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Salz MS** Smp 13 3-F, H, H, H H H OCH3 H H H - ok 14 3-Cl, H, H, H H H OCH3 H H H - ok 15 2-Cl, 5-CH3, H, H H H Cl H H H - ok 16 2-Cl, 5-CH3, H, H H H OCH3 H H H - ok 17 4-F, H, H, H H H OCH3 H H H - ok 18 3-Cl, 4-Cl, H, H H H OCH3 H H H - ok 19 2-CH3, H, H, H H H Cl H H H - ok 20 2-F, H, H, H H H Cl H H H - ok 21 3-F, H, H, H H H Cl H H H - ok 22 3-Cl, H, H, H H H Cl H H H - ok 23 3-Cl, 4-Cl, H, H H H Cl H H H - ok 24 2-CH3, H, H, H H H OCH3 H H H - ok 25 2-CH3, 4-CH3, H, H H H Cl H H H - ok 26 2-CH3, 4-CH3, H, H H H OCH3 H H H - ok 27 2-F, 4-Cl, H, H H H OCH3 H H H - ok 28 2-F, 4-Cl, H, H H H Cl H H H - ok 29 2-F, 4-F, H, H H H OCH3 H H H - ok 30 2-F, 4-F, H, H H H Cl H H H - ok 31 2-Cl, 4-F, H, H H H OCH3 H H H - ok 32 2-Cl, 4-F, H, H H H Cl H H H - ok Bsp. R7, R8, R9, R10 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Salz MS** Smp 33 2-Cl, 4-F, H, H H H Cl H H H TRIS ok 34 2-F, H, H, H H H H H H H - ok 35 2-Cl, H, H, H H H H H H OH - ok 36 2-Cl, 4-Cl, H, H H H H H H OH - ok 37 2-Cl, 4-F, H, H H H H H H OH - ok 38 2-Cl, 4-Cl, H, H H H Cl H H OH - ok 39 2-Cl, 4-F, H, H H H Cl H H OH - ok 40 2-Cl, 5-Br, H, H H H OCH3 H H H - ok 251 41 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H OCH3 H H H - ok 268 42 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H OCH3 H H H TRIS ok 43 2-Cl, 4-Cl, H, H H H OCF3 H H H - ok 44 2-Cl, 4-F, H, H H H OCF3 H H H - ok 45 2-F, 6-Cl, H, H H H OCH3 H H H - ok 46 2-CH3, 6-CH3, H, H H H OCH3 H H H - ok 47 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H Cl H H H - ok 262 48 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H OCF3 H H H - ok 236 49 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H OCF3 H H H TRIS ok 176 50 2-Cl, 4-Cl, 5-F, H H H OCH3 H H H - ok 261 51 2-Cl, 5-F, H, H H H OCH3 H H H - ok 273 52 2-Cl, 4-F, H, H H H H H H NH2 - ok 222 Bsp. R7, R8, R9, R10 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Salz MS** Smp 53 2-Cl, 4-F, H, H H H CH3 H H H - ok 54 2-Cl, 4-Cl, H, H H H CH3 H H H - ok 55 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H CF3 H H H - ok 56 2-Cl, 4-F, H, H H H OCH3 H H OH - ok 256 57 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H OCH3 H H OH - ok 250 58 2-Br, H, H, H H H OCH3 H H H - ok 286 59 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H Cl H H OH - ok 253* 60 2-Cl, 4-F, H, H H H H F H H - ok 61 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H H F H H - ok 62 2-Cl, 4-F, H, H H H H Cl H H - ok 63 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H H Cl H H - ok 64 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H H OCH3 H H - ok 65 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H H NO2 H H - ok 66 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H OCH2CF3 H H H - ok 67 2-Cl, 4-F, 5-F, H H H OCH3 H H NO2 - ok 68 2-Cl, 4-F, H, H H H Cl H H OCH3 - ok 69 2-Cl, 4-F, H, H H H O(CH2)2CH3 H H H - ok >300 70 2-Cl, 4-F, H, H H H OCH(CH3)2 H H H - ok 269,5 71 2-Cl, 4-F, H, H H H O(CH2)3CH3 H H H - ok 285 Bsp. R7, R8, R9, R10 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Salz MS** Smp 72 2-CI, 4-F, H, H H H H ok 258 - N 73 2-CI, 4-F, H, H H H/m\ H H H ok 274 - N O 74 2-CI, 4-CI, 6-CI, H H H OCH3 H H H ok 75 2-Br, 4-CH3, H, H H H OCH3 H H H ok 76 2-Br, 4-F, H, H H H OCH3 H H H ok 77 2-Br, 5-F, H, H H H OCH3 H H H ok 78 2-F, 4-CI, 5-F, H H H OCH3 H H H ok 79 4-CI, 5-F, H, H H H OCH3 H H H ok 80 2-CI, 4-CI, 6-CH3, H H H OCH3 H H H ok 81. 2-CF3, 4-F, H, H H H OCH3 H H H ok 82 2-CF3, 6-F, H, H H H OCH3 H H H ok 83 2-CI, 3-CH3, H, H H H OCH3 H H H ok = 84 2-CI, 6-F, 5-CH3, H H H OCH3 H H H ok 85 2-CI, 6-F, 3-CH3, H H H OCH3 H H H ok 86 2-CI, 4-F, H, H H H N (CH3) 2 H H H ok 247 87 2-CI, 4-F, 5-F, H H H O (CH2) 2CH3 H H H ok 289 88 2-CI, 4-F, 5-F, H H H O (CH2) 3CH3 H H H ok 275, 5 Bsp. R7, R8, R9, R10 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Salz MS** Smp 89 2-CI, 4-F, 5-F, H H H H H H ok 209, 5 - N 90 2-CI, 4-F, 5-F, H H H H H H ok 303 - N O U 91 2-CH3, 4-Br, H, H H H OCH3 H H H ok 92 2-CI, 4-Br, H, H H H OCH3 H H H ok 93 2-Br, 5-CI, H, H H H OCH3 H H H ok 94 2-CH3, 5-CH3, H, H H H OCH3 H H H ok 95 2-CH3, 5-F, H, H H H OCH3 H H H ok 96 2-F, 4-F, 5-F H H OCH3 H H H ok 97 2-CH3, 4-F, H, H H H OCH3 H H H ok 98 2-CH3, 5-CI, H, H H H OCH3 H H H ok 99 2-CI, 4-F, 5-F, H H H NHCH2CH3 H H H ok 300 100 2-CI, 4-F, 5-F, H H H OCH3 H H NH2 ok 101 2-CI, 4-F, 5-F, H H H OCH (CH3) 2 H H H ok 261 *Zersetzung<BR> **Unter der Angabe "MS ist ok" wird verstanden, dass ein Massenspektrum oder HPLC/MS gemessen wurde und in diesem<BR> der Molpeak (Molmasse + H+) nachgewiesen wurde. Als Vergleichsbeispiel A wurde das Beispiel 5 aus EP 0 193 249 synthetisiert.

Vergleichsbeispiel A hat die Struktur :

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Zuckerstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Behandlung von Diabetischen Spätschäden, wie z. B. Nephropatie, Retinopathie, Neuropathie sowie Herzinfarkt, Myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Syndrom X, Obesitas, Entzündungen, Immunkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z. B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs, Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : Glykogenphosphorylase a Aktivitätstest Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1-Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates,

Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde.

Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-l-Phosphat'in Glykogen und anorganisches Phosphat nach der allgemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Ju1 ; 48 (7) : 746-754) mit folgenden Modifikationen gemessen : Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM ß-Glyzerophosphat, pH 7,0, 1 mM EDTA und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCI, 2, 5 mM EDTA, 2,5 mM MgCI26H2O) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 pg Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 uM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 ul dieser Lösung wurden 10 pI 37, 5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 ul einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 lug Protein/ml) und 20 zul Glukose-1-Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 ul Pufferlösung T (0,1 % DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1 ; 230 (1) : 173-177) mit folgenden Modifikationen gemessen : 50 pl einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6 % Askorbinsäure, 0,9 % SDS werden zu 50 ul der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45 °C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop- Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1-Phosphatlösung zugegeben.

Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 uM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.

Tabelle 2 : Biologische Aktivität Bsp. % Inhibition bei 10 µM 71 2 85 3 93 4 56 5 80 6 89 7 93 8 96 9 100 10 95 11 95 12 82 13 74 14 70 15 90 16 89 17 75 18 64 19 94 20 85 21 81 22 79 23 59 24 87 25 82 26 81 27 90 Bsp. % Inhibition bei 10 pM 52 96 53 93 54 91 55 100 56 96 57 99 58 91 59 92 60 41 61 85 62 59 63 92 64 40 65 56 66 97 67 92 68 54 69 99 70 100 71 95 72 99 73 85 74 47 75 84 76 98 77 96 78 69 Bsp. % Inhibition bei 10 uM 28 91 29 72 30 95 31 98 32 98 33 100 34 59 35 94 36 96 37 91 38 103 39 98 40 92 41 101 42 99 43 100 44 101 45 96 46 92 47 98 48 99 49 103 50 108 51 96 Bsp. % Inhibition bei 10 uM 79 58 80 65 81 49 82 40 83 34 84 98 85 98 86 99 87 102 88 99 89 102 90 95 91 94 92 95 93 96 94 88 95 96 96 90 97 97 98 95 99 95 100 95 101 100

Vergleichsbeispiel A zeigt 3% Inhibition bei 10 uM.

Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels

gut geeignet sind. Insbesondere weisen die Verbindungen der Formel I eine 14-bis 36- fach erhöhte Wirkung gegenüber dem Vergleichsbeispiel A auf.

Nachfolgend wird die Herstellung eines Beispiels detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog, ggf. unter Verwendung üblicher Schutzgruppentechniken, erhalten : Experimenteller Teil : Beispiel 1 : a) 2-Chlorbenzoylisocyanat 1,03 g (6,6 mmol) 2-Chlorbenzamid wurde in 3 mi Dichlormethan suspendiert. Nach Zugabe von 1,17 g (9,2 mmol) Oxalylchlorid wurde 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde am Hochvakuum eingeengt und ohne weitere Reinigung in Stufe b umgesetzt. b) 3- [3- (2, 4-Dichloro-benzoyl)-ureido]-4-methoxy-benzoesäure 2-Chlorbenzoylisocyanat (Stufe a) wurde in 8 ml Acetonitril aufgenommen und mit einer Suspension von 1,1 g (6 mmol) 4-Amino-3-nitro-benzoesäure in 24 ml Acetonitril versetzt. Es wurde 3,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,68 g (77%) des gewünschten Produktes.

Smp. : 240°C (Zersetzung) Beispiel 2 : a) 4- [3- (2-Chlor-4, 5-difluor-benzoyl)-ureido]-3-trifluoromethoxy-benzoesäure

Die Herstellung der Verbindung erfolgte in einer Eintopfreaktion.

30,0 g (155,8 mmol) 2-Chlor-4, 5-difluorbenzoesäure wurden in einem 11 Rundkolben mit gasdichtem mechanischen Rührer und Destillationsaufsatz unter Schutzgasatmosphäre vorgelegt. Nach Zugabe von 300 ml Toluol wurden 29,01 ml Thionylchlorid unter Rühren zugegeben und der Ansatz auf 60°C erhitzt. Bei 60°C wurde die Reaktionsmischung 1,5 h nachgerührt und dann. mit 0,1 ml Pyridin versetzt.

Nach weiteren 1,5 h bei 60°C wurden aus dem Ansatz bei Normaldruck 90 ml Flüssigkeit abdestilliert (maximale Badtemperatur 125°C). Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 20°C abgekühlt und bei 20-35°C (Kühlung mit Eisbad) Ammoniak- Gas bis zur Sättigung der Lösung eingeleitet. Daraufhin wurden bei 20°C 160 ml THF sowie 120 mi entionisiertes Wasser zum Ansatz gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit 5% iger, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann durch abdestillieren von 250 ml Flüssigkeit im Vakuum bei 50°C azeotrop getrocknet. Zu der auf 20°C abgekühiten Reaktionssuspension wurden 17 ml Oxalylchlorid gegeben. Der Ansatz wurde bei 20°C 2h nachgerührt und anschließend 4h bei 50°C gerührt. Aus dem Ansatz wurden im Vakuum bei 50°C 200 ml Flüssigkeit abdestilliert dann mit 200 mi Toluol versetzt und nochmals im Vakuum bei 50°C 200 ml Flüssigkeit abdestilliert. Der Ansatz wurde auf 20°C abgekühlt und mit einer Lösung von 26,49 g (119,8 mmol) 4-Amino-3- (trifluormethoxy) benzoesäure in 75mi THF versetzt. Das Produkt wurde durch Filtration über eine Glasfilternutsche abgetrennt und im Vakuum bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es wurden 52,6g des gewünschten Produktes erhalten.

Smp. : 236°C b) 4- [3- (2-Chlor-4, 5-difluor-benzoyl)-urei. do]-3-trifluoromethoxy-benzoesäure TRIS-Salz Eine Mischung aus 1 0, 0g (22,79 mmol) 4- [3- (2-Chlor-4, 5-difluor-benzoyl)-ureido]-3- trifluoromethoxy-benzoesäure und 3,0 g a, a, a- Tris- (hydroxymethyl)-methylamin wurden in 400 ml 2-Propanol zum Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde heiß filtriert und auf 310 ml Volumen eingeengt. Beim Abkühlen auf

20°C kristallisierte das Produkt aus der Lösung aus. Es wurden 10,4g des gewünschten Produktes erhalten.

Smp. : 176°C Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, dadurch da : Harnstoffe der Formel 2 oder Anilinderivate der Formel 3 mit Aroyl-isocyanaten, rr reaktiven Säurederivaten, mit Säurechloriden oder mit Anhydriden, der Formel 4,

worin R1 bis R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden.

Die resultierenden freien Säuren der Formel I können dann mit den entsprechenden Basen zu den entsprechenden physiologisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.

Zur Erläuterung : Falls Formel 4 ein Säurechlorid darstellt, ist Y gleich Cl, falls 4 ein Isocyanat darstellt ist Y gleich N=C=O und falls 4 ein Anhydrid darstellt ist Y gleich

Bevorzugt ist der das Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel I über das Aroyl-isocyanat 4a, wie in folgendem Schema dargestellt : zum Beispiel : 0 1. SOCi2, Toluol R$ R7 2. N H oh 7 OH 3. THF, H20 X\ 4. NaHCO R9 R10 3 (aq) 4b 0 O Jt Cl O R8 R7 C Rg R7 NH 0 N=C-0 2 303 Toluol R9 R10 R9 R10 4a 4c 4c nicht isoliert R4 0 zum Beispiel : R3 1. Toluoi/THF 2. H20 H2N R6 R5 3a R4 0 zum Beispiel : R3 0 0 oh N N \ R6 DR6 2 Rl R2 R5 E zum Beispiel :. R9 R10 2-Propanol R4 0 R4 0 R8 0 OH R7 N_ _N \ R6 . R1 R2 R5 R9 Rio HOn FOH 'X H2N OH

Die Herstellung von I kann generell in einem Eintopfverfahren geschehen, was die großtechnische Herstellung stark vereinfacht. 4b wird dazu in einem geeigneten Lösemittel, wie z. B. Toluol, mittels eines geeigneten Reagenzes, wie z. B.

Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in das Säurechlorid überführt. Hierbei wird je nach Bedarf zur Vervollständigung der Reaktion ein geeigneter Katalysator, wie z. B. Pyridin, NMP oder DMF, zugesetzt. Nach Entfernen des nicht abreagierten Reagenzes (wie z. B. Thionylchlorid) wird das Säurechlorid durch geeignete Reagenzien, wie z. B. das Einleiten von Ammoniak-Gas in die Reaktionslösung, oder die Zugabe einer Lösung von Ammoniak in einem geeigneten Lösemittel, wie z. B. THF, in das Säureamid 4b überführt. Die Reaktionsmischung wird mit soviel Wasser und einem geeigneten Lösemittel, wie z. B. THF, so versetzt, daß jeglicher Feststoff in Lösung geht. Nach der Phasentrennung wird mit Natriumhydrögencarbonatiösung gewaschen und die organische Phase anschließend getrocknet. Durch Zugabe von Oxalylchlorid und anschließendes Erhitzen wird das Säureamid 4b in das Aroyl-isocyanat 4a überführt.

Nach Entfernen des nicht abreagierten Oxalylchlorids wird das Anilin 3a in einem geeigneten Lösemittel, wie z. B. THF, gelöst und zur Lösung des Aroyl-isocyanates 4a zugegeben, wobei das Reaktionsprodukt aus der Lösung ausfällt. Die Verbindung der Formel I wird durch Filtration abgetrennt. Das TRIS-Salz der Verbindung der Formel I kristallisiert nach. Lösen der Verbindung der Formel I mit TRIS in einem geeigneten Lösemittel, wie z. B. 2-Propanol, in der Siedehitze beim anschließenden Abkühlen der Lösung aus.