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Title:
AGENT FOR USE IN THE TREATMENT OF PATIENTS SUFFERING FROM END STAGE RENAL DISEASE-RELATED SYSTEMIC INFLAMMATORY SYMPTOMS AND OXIDATIVE STRESS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2020/058424
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to an agent for use in the treatment of patients suffering from systemic inflammatory symptoms and oxidative stress caused by end stage renal disease. Said agent contains a short-chain fatty acid having 3 to 6 carbon atoms or a physiologically acceptable derivative thereof as an active ingredient.

Inventors:
HEIDLAND AUGUST (DE)
DI IORIO BIAGIO (IT)
MARZOCCO STEFANIA (IT)
Application Number:
PCT/EP2019/075212
Publication Date:
March 26, 2020
Filing Date:
September 19, 2019
Export Citation:
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Assignee:
FLEXOPHARM BRAIN GMBH & CO KG (DE)
International Classes:
A61K31/19; A61P13/12
Foreign References:
EP2030616A12009-03-04
KR20130112236A2013-10-14
US20060094666A12006-05-04
Other References:
HUANG WEI ET AL: "The role of short-chain fatty acids in kidney injury induced by gut-derived inflammatory response", METABOLISM, CLINICAL AND EXPERIMENTAL, W.B. SAUNDERS CO., PHILADELPHIA, PA, US, vol. 68, 17 November 2016 (2016-11-17), pages 20 - 30, XP029911640, ISSN: 0026-0495, DOI: 10.1016/J.METABOL.2016.11.006
SHARMA MINU ET AL: "Modulatory effect of 4-phenyl butyric acid on hyperoxaluria-induced renal injury and inflammation", MOLECULAR AND CELLULAR BIOCHEMISTRY, NORWELL, MA, US, vol. 451, no. 1, 31 July 2018 (2018-07-31), pages 185 - 196, XP036682397, ISSN: 0300-8177, [retrieved on 20180731], DOI: 10.1007/S11010-018-3405-X
Attorney, Agent or Firm:
SCHNEIDERS & BEHRENDT PARTMBB et al. (DE)
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Claims:
Patentansprüche

1. Mittel zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten mit systemischen Entzündungserscheinungen und oxidativem Stress als Folge einer terminalen Niereninsuffizienz, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff eine kurzkettigen Fettsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch verträgliches Derivat davon enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat ein Alkali- oder Erdalkalisalz der Fettsäure ist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Derivat der Propion- oder Buttersäure ist.

4. Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das Natriumsalz der Propion- und/oder Buttersäure als Wirkstoff enthält.

5. Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche in einer medizinisch üblichen oralen Verabreichungsform. 6. Mittel nach Anspruch 5 in Form einer Kapsel, Tablette oder eines Sachets.

7. Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form einer Einheitsdosis mit 200 bis 1.500 mg Wirkstoff.

8. Mittel nach Anspruch 7 mit 250 bis 750 mg Wirkstoff, insbesondere etwa 500 mg Wirkstoff.

9. Mittel nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Verabreichung in einer Tagesdosis von 2 x 500 mg in Kapselform.

10. Mittel nach Anspruch 6 in magensaftresistenter Form.

Description:
Mittel zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten mit systemischen

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten mit systemischen Entzündungserscheinungen und oxidativem Stress als Folge einer terminalen Niereninsuffizienz.

Bei chronischen Nierenerkrankungen, vor allem im dialysepflichtigen Endstadium der Nierenkranken (ESRD, end stage renal disease), das regelmäßig zur Hämodialyse des Patienten führt, spielen im Darm freigesetzte urämische Toxine eine fundamentale Rolle. Dies geht einher mit einer beträchtlichen erhöhten Morbidität und Mortalität der darunter leidenden Patienten. Zudem haben sie eine erhebliche Auswirkung auf das Wohlbefinden der Kranken.

Fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung (CKD, chronic kidney disease) und terminale Niereninsuffizienz sind zumeist mit multiplen Comorbiditäten assoziiert, insbesondere Herz- Kreislauf-Komplikationen, Blutarmut, Störungen im Mineralhaushalt, Knochenerkrankungen, Fehlernährung, Körperverfall, Muskelschwund, neurologischen Problemen und Infektionen, die zu der extrem gesteigerten Morbidität und Mortalität führen. Einen hohen Beitrag zu diesen Komplikationen leisten systemische Entzündungserscheinungen, eine gesteigerte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und eine beeinträchtigte Glucose- und Insulinhomeostase.

Es ist bekannt, dass bestimmte Erkrankungen, insbesondere solche, die auf einer Fehlsteuerung des Immunsystems beruhen, mit typischen Veränderungen der Zusammensetzung des Mikrobioms des Darms Zusammenhängen. In diesem Zusammenhang zu nennen wären zum Beispiel Morbus Crohn, Schuppenflechte und Multiple Sklerose. Diese Veränderungen und die daraus resultierenden biochemischen Entgleisungen scheinen auch mit einer unzureichenden Generierung von kurzkettigen Fettsäuren im Darm zusammen zu hängen. Kurzkettige Fettsäuren werden im Darm durch den Abbau von fermentierbaren komplexen Kohlenhydraten (Ballaststoffen) erzeugt, der von bestimmten Bakterien, etwa der Gattung Bacteroides, vorgenommen wird. Der Grund dafür könnte in einer Wechselwirkung mit einer Erkrankung oder in einer Fehlernährung liegen (Western Style Diet), die zu einem Rückgang der verantwortlichen Bakteriengruppen (Mikrobiome) führen. Bei solchen auf einer Fehlsteuerung des Immunsystems beruhenden Erkrankungen haben sich kurzkettige Fettsäuren (SCFA, short chain fatty acid) und deren Derivate, insbesondere Natriumpropionat und Natriumbutyrat, als hilfreich erwiesen.

Es wurde jetzt gefunden, dass auch bei Patienten, die an einer fortgeschritten chronischen Nierenerkrankung, d. h. terminalen Niereninsuffizienz leiden und auf die Hämodialyse angewiesen sind, charakteristische Veränderungen in der Mikroflora des Darms auftreten, die eine unzureichende Bildung von kurzkettigen Fettsäuren zur Folge haben.

Systemische Entzündungserscheinungen und oxidativer Stress werden bei der terminalen Niereninsuffizienz durch Aktivierung von Monozyten, Makrophagen, Granulozyten und zellulären Bestandteilen wie auch durch einen Rückgang der Zahl der regulatorischen T-Zellen bewirkt, wobei letzteres die Fähigkeit zur Unterdrückung von Entzündungen beeinträchtigt.

Die bei terminaler Niereninsuffizienz auftretenden typischen Veränderungen in der Darmflora, die zu einer verminderten Bildung von kurzkettigen Fettsäuren führen, haben zu der Vermutung geführt, dass, wie bei entsprechenden Veränderungen bei immuninduzierten Erkrankungen, die Verabreichung von kurzkettigen Fettsäuren oder ihren Derivaten einen positiven Einfluss auf die Comorbiditäten der Niereninsuffizienz haben könnten. Dies hat sich in einem klinischen Versuch bestätigt.

Dementsprechend betrifft die Erfindung ein Mittel der eingangs genannten Art, dass eine Fettsäure mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch verträgliches Derivat davon als Wirkstoff enthält. Es hat sich gezeigt, dass das erfindungsgemäße Mittel geeignet ist, typische bei terminaler Niereninsuffizienz auftretende Entzündungs- und oxidative Stressfaktoren positiv zu beeinflussen. Die so behandelten Patienten gaben übereinstimmend ein signifikant verbessertes Allgemeinbefinden an. Als Fettsäuren kommen nur kurzkettige Fettsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen infrage sowie deren physiologisch verträgliche Derivate. Insbesondere sind als Fettsäuren geeignet Propionsäure und Buttersäure, insbesondere Propionsäure auch in Verbindung mit Buttersäure, und deren Salze. Als Salze kommen insbesondere die Alkali- und Erdalkalisalze infrage, vor allem die Natriumsalze. Es versteht sich, dass auch Salze mit anderen physiologisch verträglichen Metallen verwandt werden können, etwa die Eisen- und Zinksalze. Propionsäure und Buttersäure wie auch ihre Salze können auch als Mischung eingesetzt werden.

Infrage kommen auch die Ester der kurzkettigen Fettsäure, insbesondere die Ester mit niederen Alkoholen, insbesondere Alkylalkoholen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind hier die Methyl- und Ethylester.

Die kurzkettige Fettsäure oder ihr Derivat wird in einer maximalen Tagesdosis von bis zu 10 g, vorzugsweise bis zu 5 g verabreicht. In der Regel reichen Mengen von 0,5 g bis 1 ,5 g pro Tag aus, beispielsweise in Form von zwei Verabreichungen von 0,5 g morgens und abends. Eine Einheitsdosis enthält 200 bis 1.500 mg Wirkstoff, insbesondere 250 bis 1.000 mg und besonders bevorzugt etwa 500 mg. Die Verabreichung erfolgt oral.

Als Verabreichungsform kommen in der Regel Kapseln oder Tabletten infrage. Eine Verabreichung in Pulverform, enthalten beispielsweise in Sachets, ist ebenfalls möglich. Eine Kapsel, Tablette oder ein Sachet kann 0,2 bis 1 ,0 g Wirkstoff, beispielsweise 0,5 g Natriumpropionat, enthalten.

Es versteht sich, dass auch jede andere übliche und medizinisch anerkannte orale Verabreichungsform infrage kommt.

Bei der Verabreichungsform kann es sich auch um magensaftresistente Kapseln oder Tabletten handeln, die sich erst im Darm, vorzugsweise im Dünndarm auflösen. Magensaftresistente Beschichtungen für Tabletten und entsprechend gestaltete Kapseln sind dem Fachmann bekannt.

Es ist festzustellen, dass die Propionsäurederivate nach der Verabreichung im Körper überwiegend in die freie Propionsäure überführt werden, die im Darm ihre Wirkung entfaltet.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, insbesondere Tabletten, kann den Wirkstoff zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere auch die Verwendung von kurzkettigen Fettsäuren und ihren Derivaten zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Patienten mit systemischen Entzündungserscheinungen und oxidativem Stress bei Niereninsuffizienz.

Die Wirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes wurde anhand einer Patientenstudie untersucht, die typischerweise bei terminaler Niereninsuffizienz auftretenden Entzündungs- und Stressmarkern im Blut signifikante positive Veränderungen ergaben. Dies betrifft insbesondere das C-reaktive Protein, Interleukin IL-2 und IL-17, dass entzündungshemmende Zytokin IL-10, und die Marker des oxidativen Stress Malondialdehyd und die Glutathionperoxidaseaktivität.

Die Patientenstudie wurde mit 20 Probanden durchgeführt, 1 1 männlich und 9 weiblich, mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren. Alle waren auf die Dialyse angewiesen, die durchschnittliche Dauer der Dialysebehandlung lag bei 45 Monaten. Die Grundkrankheiten waren chronische Glumerolonephritis (7), polycystische Nierenerkrankung (4), chronische pyelonephritis (2) und Diabetes Mellitus (9). Als Comorbiditäten wurden Bluthochdruck (bei 18 Patienten), zerebrale Vaskulopathie (4), periphere Vaskulopathie (1 1 ), rekurrente Zystitis (1 ) und chronische obstruktive Lungenerkrankung (2) festgestellt.

Die Behandlung mit zweimal 500 g Natriumpropionat täglich (morgens und abends bei den Mahlzeiten) erfolgte über insgesamt zwölf Wochen. Zu Beginn der Behandlung wurden typische oxidative Stress- und Entzündungsmarker sowie Marker des Zuckerstoffwechsels untersucht und diese Bestimmungen nach sechs und zwölf Wochen sowie vier Wochen nach Beendigung der Therapie wiederholt. Die Ergebnisse sind in den angehängten Diagrammen gemäß Fig. 1 bis 10 wiedergegeben.

Die Diagramme zeigen, dass eine Reihe von Entzündungsmarkern sowie Parameter des oxidativen Stresses (Malondialdehyd und der Glutathionperoxidase (GSH-PX)) eine Dämpfung erfahren, während das antientzündlichen IL-10 eine Zunahme aufweist. Des Weiteren ergab sich eine Verbesserung des Insulinspiegels und des HOMA-Index.

Eine besondere Hervorhebung betrifft die deutliche Hemmung der Produktion der im Darm gebildeten Toxine Indoxylsulfat und p-Cresylsulfat. Diese Substanzen gelten als Schlüsseltoxine bei fortgeschrittene Niereninsuffizienz. Ihre Akkumulation ist assoziiert mit systemischer Inflammation, oxidativen Stress und Insulinresistenz und daraus resultierenden kardiovaskulären Störungen (Gefäßkalzifizierungen, Atherosklerose, Herzschwäche und Vorhofflimmern), Nierenfibröse, Blutarmut und Knochenerkrankungen.

Indoxylsulfat und p-Cresylsulfat treten als Toxine auch schon bei leicht eingeschränkter Nierentätigkeit auf. Sie können ihrerseits zu einer Progression der Niereninsuffizienz führen. Entsprechend kann das erfindungsgemäße Mittel auch zur Senkung/Hemmung dieser Toxine im Frühstadium einer Niereninsuffizienz und zur Prophylaxe von Nierenerkrankungen eingesetzt werden.

Als Folge der verbesserten Blutchemie gaben die Patienten übereinstimmend eine Verbesserung ihres physischen und psychischen Zustands an. Während der Behandlung wurden keine Nebenwirkungen, die den Allgemeinzustand der Patienten betrafen, festgestellt. Die Verbesserungen sind über die Dauer der Behandlung konstant. Vier Wochen nach Beendigung der Behandlung sind aber die Ausgangswerte wiederhergestellt. Die Verbesserungen sind somit auf die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel zurückzuführen.

Im Einzelnen zeigen die Diagramme eine signifikante Abnahme der Entzündungsparameter, C-reaktives Protein - 46 %, Interleukin IL-2 - 27 % und IL-17 - 15 %.

Die Entzündungsparameter IL-6 und IFN-g zeigten eine geringe, nicht signifikante Verminderung, während das entzündungshemmend wirkende Cytokin IL-10 eine signifikante Zunahme um 71 % verzeichnete.

Die Verabreichung von Natriumpropionat als Nahrungsergänzung reduzierte Malondialdehyd um 32 % und die Glutathionperoxidase-Aktivität um 28 %. Beide Werte stellen Parameter für den oxidativen Stress dar.

Während die Konzentration bakterieller Endotoxine unverändert blieb, nahmen die urämischen Toxine Indoxylsulfat und p-Cresysulfat (- 30 %) signifikant ab. Die Reduktion der Entzündungsparameter ging mit einer 30-prozentigen Reduktion des Insulinspiegels einher sowie mit einem 32-prozentigen Rückgang des HOMA-Index.

Vier Wochen nach Beendigung der Behandlungsphase gingen alle Werte auf den Ursprungswert vor der Behandlung zurück. Eine Einschätzung der psycho-physischen Parameter zeigte eine Verbesserung der physischen Funktionen, des allgemeinen Gesundheitszustands, der Vitalität und der mentalen Gesundheit.

Die Verabreichung von Natriumpropionat wurde gut toleriert und zeigte keine nennenswerten Nebenwirkungen. Kein Patient brach die Studie wegen Unverträglichkeit von Natriumpropionat ab. Das Diagramm gemäß Fig. 11 gibt einen Überblick über die Befindlichkeit der Patienten vor der Behandlung (1. Säule) und nach zwölfwöchiger Verabreichung von Natriumpropionat (2. Säule). Das Diagramm wurde anhand eines üblichen SF-36 Fragebogens erstellt.