Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés à titre de médicament, ainsi que pour la préparation d'un médicament utilisé comme antagoniste des récepteurs a2 adrénergiques et destinés à ce titre à traiter les maladies neurodégénératives. Sont concernées : la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d'Huntington, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, ainsi que les troubles ischémiques et post ischêmiques cérébraux.

Il a été montré que le locus coeruleus joue un rôle prépondérant dans la récupération des fonctions dopaminergiques altérées par administration de MPTP chez <BR> <BR> <BR> le singe (Mavridis, Neuroscience (1991), 41, 507). Sa destruction entraine une réduction de la récupération.

Par ailleurs, des composés ayant une action u2 antagoniste sont aptes à réduire les symptômes parkinsoniens chez le singe (Colpaert, Brain Res. Bull., (1991), 26,627) ou chez le rat (Colpaert, <BR> <BR> <BR> Neuropharmacology (198'7), 26,143), et ceci peut-être par élévation de la libération de dopamine (Marien, oracirenergic Mechanisms in Parkinson's Disease, p. 139, (1994), CRC Press, Boca Raton ; Marien et Colpaert, Effect of (+)- efaroxan on mouse striatal doparr. ine vivo.Dopamine94-SatelliteMeetingofmetabolismin Int.Congr.Pharmacology,QuebecCity,Canada,theXIIth July 20-24, 1994).

De plus l'Idazoxan, un composé a2 antagoniste connu, a montré une action bénéfique sur les effets délétères de l'ischémie cérébrale (Gustafson, Exp. Brain. Res., (1991), 86,555, et J. Cereb. Blood Flow Metab., (1990), 10,885), ainsi que dans la paralysie supranucléaire progressive, également une maladie neurodégénérative (Ghika, Neurology, (1991), 41,986). Il a été également montré que des composés ayant une activité a2 antagoniste provoquent une élévation de la libération d'acétylcholine au niveau du cortex préfrontal (Tellez, J. Neurochem.

(1997), 68,778).

Ainsi une substance activant le système noradrénergique peut avoir la propriété de s'opposer à la progression de la dégénérescence des neurones impliqués, en réactivant les systèmes des différentes localisations cérébrales, qu'ils soient dopaminergiques, cholinergiques, ou que cela fasse appel à la libération de facteurs de croissance. Ces composés sont donc utiles dans le cas de maladies neurodêgénératives de type Parkinson ou Alzheimer et à leur progression.

De nombreux dérivés ayant une activité antagoniste des récepteurs a2 noradrénergiques sont connus, et plus particulièrement ceux décrits dans les brevets US4855308, EP486385, W091/ ! 8886, US4497818, EP524004, ainsi que dans J. Med. Chem., 1991,34,705.

Les composés de la présente invention se distinguent par le fait qu'il s'agit d'une e benzo [a] quinolizidine substituée en position 2 par un groupe nminométhyi substitué à l'azote pour constituer des urées ou des <BR> <BR> <BR> <BR> amides. Ces produits nouveaux possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes qui les distinguent des autres composés a2 antagonistes apparentés. En particulier ils sont doués d'une action au central et sélective sur la cible noradrénergiques (02), par opposition à la cible dopaminergique (D2).

Le traitement classique de la maladie de Parkinson est basé sur un effet agoniste dopaminergique, pour compenser les taux trop faibles de dopamine endogène. Ainsi la 1- Dopa est utilisée depuis près de 30 ans. Cependant ce traitement n'est pas dénué d'effets secondaires, tant sur l'action dopaminergique elle même (épuisement de 1'effet), que sur les dyskinésies et les troubles cardiovasculaires périphériques indésirables. Un composé ayant une composante agoniste dopaminergique peut avoir un effet présynaptique sur les autorêcepteurs et à ce compte, se comporter défavorablement pour une libération accrue recherchée de dopamine.

Il a été montré que des agonistes ou des agonistes partiels dopaminergiques peuvent avoir un effet défavorable sur la survie des neurones. En effet, la survie des neurones dopaminergiques semble être liée à 1'augmentation de la formation d'AMP cyclique au niveau du 2ème messager (Michel P. Agid Y, J. Neurochem., (1996), 67,1633). Or les agonistes D2 provoqueront une diminution de formation d'AMP cyclique comme il a été montré par Weiner et Molinoff (1994) (Catecholamines in Basic Neurochemistry. Molecular, Cellular and Medical aspects ; 5th Ed. G. J. Siegal et al., Raven Press, nu. pop 261-281). Les composés de la présente invention sont dénués d'effets dopaminergiques et ont la particularité d'avoir un excellent passage au niveau central, et une très longue durée d'action. Un composé ayant sélectivement une activité antagoniste sur les récepteurs a2 adrénergiques pourra par libération de noradrénaline, réactiver le fonctionnement intrinsèque des autres neurones, qu'ils soient dopaminergiques ou cholinergiques. Ainsi ils pourront s'opposer à la dégénération pathologique et ralentir la progression de la maladie, voire même l'arrêter.

Ces composés ont une sélectivité d'action sur le système nerveux central, et s'affranchissent des effets secondaires d'ordre cardiovasculaire périphérique. La présente invention concerne particulièrement les composés de formule générale I :

dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl de C1_6, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-6, ramifié, linéaire ou cyclique, un atome d'halogène comme F ou Cl.

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en Cl-6.

R3 représente un atome d'hydrogène ou bien constitue un motif (C=X)-NR4R5 et constitue alors une urée ou thiourêe comme avec X=oxygène ou soufre. <BR> <BR> <P>R4 et R5 peuvent être indépendemment un atome d'hydrogène ou bien un groupe alkyl en C1-8 linéaire, ramifié, cyclique, un groupe aryl, aralkyl, aroyl. Ces groupes aryls peuvent être substitués également. <BR> <BR> <P>Ra e R5 peuvent être liés par une chaîne carbonée, incorporant. éventuellement un hétéroatome.

R3 peut représenter aussi un groupe alkylsulfonyl ou bien arylsulfonyl éventuellement substitué.<BR> <BR> <P>R3 peut constituer un motif amino sulfonyl.

R3 représente un groupe acyl ou thioacyl tel que (C=X)- R6, où X représente un atome d'oxygène ou de soufre.

R6 peut représenter un hydrogène ou un groupe alkyl ou alcényl en Ci-io linéaire, ramifié ou cyclique, incorporant ou non un hétéroatome, comme un oxygène ou un soufre, incorporant une double liaison conjuguée ou non avec le carbonyle C = X.

R6 peut représenter également un groupe alcoxy en C1_g linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aralcoxy éventuellement substitué.

R6 représente également un groupe aryl ou hétéroaryl, éventuellement substitués une ou plusieurs fois par un alkyl en C 1-6, alcoxy en C 1-6, hydroxy, halogène, C1, F, N02, CF3, CN, ou un thiophène, furane, pyrrole, pyridine et leurs dérivés benzofusionnés.

R6 représente un groupe aralkyl, aryloxvalkyl, dont la partie aryl peut être substituée et, dont la chaîne alkyle peut être linéaire, ramifiée ou cyclique.

R6 peut comporter plusieurs systèmes cycliques aromatiques ou non, comme un 2-indanyl ou un fluorényl, un coumarinyl, un benzopyranyl.

R6 peut représenter également un groupe aralcényl ou aralcynyl. Le groupe aryl conjugué avec une double liaison peut être phényl, naphtyl, polyaromatique comme biphényl ou fluorényl, hëtéroaromatique et ses dérivés benzo fusionnés. Ce groupe aryl peut être éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des alkyls en Ci-8, hydroxy, alcoxy C1_g, halogènes tels que Cl ou F, N02, CF3, CN, OCF3, OCH20 ou former un système bicyclique avec un cycle saturé ou non possédant ou pas un hétércatome comme 0, N ou S formant ainsi un indole, benzofurane ou benzothiophène. Le groupe alcényl peut êre éventuellement substitué par des halogènes, CN, alkyl,

phênyl. Le motif (C X)-R6 forme ainsi un groupe cinnamoyl.

Si, en particulier, le groupe R3 forme un groupe (C=X) R6 et R6 représente un groupe aralcényl, le groupe (C = X) R6 est choisi parmi les groupes cinnamoyl ou thiocinnamoyl substitués sur la partie aromatique par un ou plusieurs alcoxy C14, mêthylênêdioxy, alkylCl-,, OH, halogènes comme F, Cl.

Le terme aryl représente un noyau phênyl, ou naphtyl, le terme aralkyl signifiant un groupe aryl attaché à une chaîne alkyl d'au moins un atome de carbone et pouvant être linéaire, ramifiée ou cyclique.

Le groupe hêtêroaromatique pouvant être un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S, ainsi que leur dérivés benzofusionnês. Ils forment ainsi une pyridine, un furane, un thiophène, un indole, un benzofurane, un benzothiophène, une benzoxazine, une quinoxaline, une quinazoline, un benzimidazole, un benzopyrazole.

L'invention s'étend également au procédé, non exclusif, de préparation de ces composés, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule I avec les spécifications R1 comme indiquées plus haut et R2=R3=H pour former l'intermédiaire de formule II FORMULE IIFORMULE III

La benzo [a] quinolizidine-2-one de formule III est préparée selon Brossi (Helv. Chim. Acta 1958,41,119).

Selon le substituant en 9 de la formule I, le procédé peut être modifié.

Ainsi, l'intermédiaire II (R1=F) se prépare à partir de la 3-F phénêtylamine par réaction de Pictet-Spengler suivi d'une hydrolyse acide pour obtenir la 6-F tetrahydroisoquinoléine. La transformation en 3,4-di H isoquinolêine se fait par traitement par NBS suivi de NaOH. Dans le cas de l'intermédiaire II (Rl=Me) la 3,4- di-H-6-Me-isoquinoléine est décrite (D. Pitea et coll., Gazz-Chim. Ital., (1984), 114). La cyanation de la cétone en position 2 est effectuée à l'aide du tosylmêthyle- isonitrile en présence de tertiobutylate de potassium selon le procédé décrit par Oldenziel (J. O. C. (1977), 42, 3114). A ce stade on opère à la séparation des nitriles axiaux et équatoriaux. Chacun des nitriles est utilisé dans la réduction avec le borohydrure de sodium en présence de NiCl2 ou bien par l'hydrure d'aluminium pour conduire au dérivé aminométhyl (II). La réaction d'un chlorure d'acide RU COCU sur cette amine en présence de base se fait de façon conventionnelle.

L'intermédiaire de formule I où R2=alkyl, R3=H, est obtenu par réduction (LAH), du composé amide correspondant, formé à partir de I (R2=CHO ouCOCH3).

La sulfuration de 1'amide obtenue se fait soit en présence de P2Ss dans le toluène ou par le réactif de Lawesson. La réaction de ces amines avec les chlorofomiates d'alkyl fournissent les carbamates correspondants.

Les composés pour lesquels R3 représente (C=X)-NR4R5 sont des urées ou thiourées s'obtiennent en faisant réagir soit un isocyanate ou isothiocyanate d'alkyle d'aryle ou d'aryle soit un chlorure de carbamoyle ou de thiocarbamoyle soit avec des chlorures d'acide,

aliphatiques, aromatiques ou cinnamiques sur l'amine II (R2=H ou alkyl, R3=H).

I1 est également possible de conduire la synthèse jusqu'au composé final 1 avec le mélange des diastéréoisomères, et de n'opérer la séparation qu'au stade final (séparation diastérêoisomêrique et énantiomérique).

L'invention concerne également le procédé de préparation d'un composé diastérêisomêriquement pur par séparation chromatographique ou par cristallisation des mélanges de diastéréoisomères obtenus au cours de la synthèse dès l'apparition du centre chiral en position 2.

Le composé ênantiomériquement pur ainsi obtenu selon la revendication 10 peut-être soumis à une séparation sur colonne chiral HPLC.

Le composé basique obtenu peut alors être traité par une quantité stoechiométrique de l'agent acide.

D'une manière préférentielle, le substituant R1 est un hydrogène ou un méthoxy, éthoxy, méthyl, ou fluor et R2=H, méthyl, éthyl, R3 un groupe COCH3, CO-phényl, CS- phényl, cinnamoyl, éventuellement substitué par un ou plusieurs méthoxy, F, Cl, ainsi qu'un groupe furane- acryloyl, thienylacryloyl.

De manière préférentielle également, R3 représente, avec l'azote auquel il est attaché, un groupe urée ou thiourée, di, tri ou tetra substitué ou non par des alkyls ou des aryls.

La présente invention concerne également leur forme salifiée par des acides minéraux ou organiques.

L'invention concerne les différents diastéréoisomères obtenus entre les deux centres asymétriques en position 2 et llb.

L'invention concerne leur forme énantiomériquement pure levogyre et dextrogyre, ainsi que leur sel d'addition, chlorhydrate, sulfate, méthanesulfonate, maléate, fumarate, oxalate, tartrate, succinate, citrate.

Ils correspondent aux composés suivants : (RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4, 6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-propanamide. <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-m6thoxy-2H-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzofa7quinolizinyl) méthyl)-cyclohexylcarboxamide.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl)-isobutanamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzol[a]quinolizinyl)méthyl]-phényl(α,α- cyclopropyl)acétamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl]méthyl]-phénylacétamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl-méthyl]-9'H-fluorényl-9'- carboxamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-phénylpropanamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-m6thoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-indanecarboxamide.) (RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-chlorophénoxyacétamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [aJ quinolizinyi) méthyl]-2', 3', 4', 5', 6'- pentafluorophénoxyacétamide.

(RS), (SR)-N- [2-(1, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-phénoxyacétamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1, 11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthoxyacétamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-acétamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thioacétamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-1'-méthoxy-2'- naphtalènecarboxamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo quinolizinyl) methyl]-4'-pyridinecarboxamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-thiophènecarboxamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-furanecarboxamide.

(RS),(SR)-N- [2- (1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-naphtalènecarboxamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-1'-naphtalènecarboxamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-trifluorométhylbenzamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-méthoxybenzamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7,lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H-<BR> <BR> benzo [a] quinolizinyl) methyl]-2'-chlorobenzamide.<BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-chlorobenzamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-chlorobenzamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthjoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-trifluorométhylbenzamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1, llb-hexaXydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-benzamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N-[2-(1, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thiobenzamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thiocinnamamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-cyclohexylacrylamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4,6,7,llb-hexahydro-9-m6thoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-(2'-furyl)-acrylamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-methoxy-2H-<BR> <BR> benzo [aJquinolizinyl) methyl]-2'-benzofuranecarboxamide.<BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4, 6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-(1'-naphtyl)-acrylamide. <BR> <BR> <P>-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-(2'-naphtyl)-acrylamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-9'H-fluorényl-9'- méthylènecarboxamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-phénylcinnamamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N-[2-(1, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-coumarinecarboxamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-(2'-thiényl)-3-acrylamide. <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N[2-(1, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-thiényl)-3-acrylamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-fluoro-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',3',4',5',6'- pentafluorocinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4, 6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2,3-diphénylacrylamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2-cyano-3-phénylacrylamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, lIb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2-méthyl-3-phénylacrylamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2-fluoro-3-phénylacrylamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4, 6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- <BR> <BR> benzo [a] quinolizinyl) méthyl]-3'-methoxybenzamide.<BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-méthoxybenzamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-nitrobenzamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'- trifluorométhylcinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-chlorocinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3',4',5'- triméthoxycinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4,6,7, llb-hexahydro-9-metroxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-fluorocinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-chloro-6'- fluorocinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H-<BR> <BR> benzo [al quinolizinyl) methylJ-2', 4', 5'- triméthoxycinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3',4'-diméthoxycinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-méthylcinnamamide.

(RS), (SR)-N-[2-(1, 3,4, 6, 7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',3'-diméthoxycinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',5'-diméthoxycinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2',4'-diméthoxycinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-2'-méthoxycinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7,llb-hexahydro-9-m6thoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-4'-fluorocinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4, 6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3',4'- méthylènedioxycinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-(2-méthoxyéthy)- thiourée.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-ter-octylthiourée.

(RS),(SR)-N-(2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-tertiobutylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-cyclohexylméthylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzofalquinolizinyl) méthylJ-N'-butylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-2-phényléthylthiourée. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-°-méthoxy-2H-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzo (a) quinolizinyl) methyl]-N'-benzylthiourée.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1, 3, 4,6,7,llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylthiourée. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4,6,7, Ilb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-isobutylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a) quinolizinyl) methyl]-N'-cyclohexylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[alquinolizinyl) methyl)-N'-benzoylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzo [a] quinolizinyl) méthyl)-N'- (2'-naphtyl)-thiouree.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-(1'-naphtyl)-thiourée.

(RS),(SR)-NB-[2-(1, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylurée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzo [a) quinolizinyl) methylJ-N'-méthyluree.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylurée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a] quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-benzamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-éthyl-cinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-cinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N'-phénylurée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl,N'-méthylthiourée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- <BR> <BR> <BR> benzo [aJquinolizinyl) methylJ-formamide.<BR> <BR> <BR> <BR> <P>(RS),(SR)-N-[2-(1,3, lIb-hexahydro-9-methoxy-2H-<BR> <BR> <BR> <BR> benzo [ajquinolizinyl) methylJ-N'-benzoylurée.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]-quinolizinyl)méthyl]-benzylcarbamate.

(RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [aJquinolizinyl) méthyl]-N', N' diméthylsulfonylurée. <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N-[2-(1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthylsulfonamide. <BR> <BR> <BR> <P>(RS),(SR)-N-[2-(1,3, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-phénylsulfonamide. <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N-[2-(1,3, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H-<BR> <BR> <BR> <BR> benzo [aJquinolizinyl) methylJ-methyloxamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [ajquinolizinyl) méthylJ-2'H-benzopyrane-3'- carboxamide. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>(RS), (SR)-N-g2-(1, 3,4, 6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]-quinolizinyl)méthyl]-3,3-diméthylacrylamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3'-phénylpropynamide.

(SS),(RR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [a quinolizinyl) methyl-4'-nitrocinnamamide.

(RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-éthoxy-2H-benz o [a-quinolizinyl) méthyl-cinnamamide.

(RS), (SR)-N- [2- (1, 3, 4, 6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N',N'- diméthylthiouree.

La mise en évidence de l'activité antagoniste 2 adrénergique de ces composés est faite sur la base des tests de binding sur le récepteur 2 adrénergique en utilisant le 2-méthoxy-Idazoxan tritié, [3H] RX821002, comme ligand radioactif de ces récepteurs (N. J. Mallard et coll., Br. J. Pharmacol. (1931), 102,221 ;.

A titre d'exemple, les valeurs de liaison spécifique sont indiquées dans le tableau : α2COMPOSESBINDING DES EXEMPLES N° [3H] RX 821002 IC50(nM) 90 1 88 7 78 3 39 12 1 9 681,3 18 5 698,5

Il est ainsi montré que les composés de l'invention selon la formule générale I ont une puissante affinité sur les récepteurs 2 adrénergiques.

L'étude in vivo de la reversion de l'hypothermie induite par le guanabenz (2 agoniste) est effectuée selon le test décrit par S. C. Dilsaver, Pharmacol. Biochem. Behav.

(1993), 45,247. Ce test met en évidence l'effet antagoniste des récepteurs 2 adrénergiques des composés de l'invention, ainsi que leur activité au niveau central. Les capacités inhibitrices sont exprimées en DESO qui représentent les doses produisant une inhibition significative contre l'hypothermie induit par le guanabenz. Ces valeurs sont obtenues en utilisant la méthode de J. T. Litchfield et F. Wilcoxon (J. Pharmacol.

Exp. Ther. (1949), 96,99) calculées seulement-lorsque l'inhibition survient chez plus de 60 % des animaux testés.

Le tableau ci-après reproduit les valeurs obtenues par voie intrapéritonéale pour les produits de la présente invention : COMPOSES DES HYPOTHERMIE INDUITE PAR LE I EXEMPLES N° GUANABENZ DE50 MG/KG (I. P.) 39 0,47 88 0,34 78 0,91 1 0,56 70 0,63 55 0, 53 18 0, 98 31 0, 71

Les composés de l'invention selon la formule générale I sont ainsi montrés comme des agents antagonistes des récepteurs 2 adrénergiques et provoquent ainsi une libération de noradrénaline. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et présentent un intérêt pour le traitement des maladies neurodégénératives et de leur progression telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la paralysie supranuclêaire progressive, les troubles cognitifs liés à l'âge, les troubles de l'attention et de la mémorisation, les domages cérébraux dûs à des accidents ischémiques centraux.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées, de façon adaptée, pour l'administration par voie orale, injectable ou parentérale, sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, ou de préparations injectables, à la dose 0.1 à 200 mg par jour.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Exemple 1 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (RS), (SR)-9-méthoxy-1, 3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [a] quinolizine-2-méthanamine Ce composé est synthétisé en 6 stades.

Stade 1 N-formyl-2-f3'-méthoxyphényl] éthylamine Une solution contenant 31,2 g de 3-méthoxyphénéthylamine (0,20 mole), 35,2 g de formiate d'éthyle (38,3 mi ;

0,475 mole ; 2,3 éq) dans 125 ml de toluène est chauffée à 80° C pendant 7 h. Après évaporation du solvant, on isole 37 g d'une huile orangé utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse (rdt quantitatif).

Rf (CH2C12/MeOH 9/1) = 0,63 RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 8,06 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 8,00 ppm (s ; 1H ; CHO) ; 7,20 ppm (m ; 1H ; H5') ; 6,77 ppm (m ; 3 H ; H2', H4', H6') ; 3,74 ppm (s 3H OCH3) ; 3,35 ppm (m ; 2H ; CH2N) ; 2,70 ppm (m ; 2H ; Ar-CH2).

Stade 2 Chlorhydrate de 6-methoxy-3, 4-dihydro-isoquinoléine A une solution de 48,12 g PC15 (0,23 mole ; 1,12 éq) dans 160 ml de CH2C12 maintenue à 0° C dans un bain de glace, on ajoute goutte à goutte, pendant 2 h, une solution de 37 g de n-formyl-2-[3'-méthoxyphényl éthylamine (0,206 mole) dans 20 ml de CH2C12. La réaction est maintenue encore 2 h à 0°C puis le solvant est évaporé. Le résidu brut est repris dans l'éther de pétrole puis traité avec précaution par de l'eau glacée.

Après extraction et décantation, la phase aqueuse est basifiée par NaOH puis extraite par CH2C12. La phase organique est alors séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec.

L'huile brute (32,9 g) est reprise dans 1'éther. On ajoute 72,4 ml d'une solution HCl/iPrOH 3,3N (0,22 mole).

Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à 1'éther.

Après séchage au dessicateur à 55°C, on obtient 35, 3 g de cristaux jaunes 87%).= Pf (CH2Cl2/MeOH 95/5) 0,16

RMN H (400 MHz, CDCl3) : 13,76 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 9,08 ppm (s ; 1H ; H1) ; 7,91 ppm (d, J = 8, 5 Hz ; 1H ; H8) ; 7,10 ppm (m, 2H ; H5, H7) ; 3,92 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3, 86 ppm (m ; 2H ; H3) ; 3,12 ppm (m ; 2H ; H4) Stade 3 9-méthoxy-1,3 2-one Un mélange contenant 35,3 g de chlorhydrate de 6-méthoxy- 3, 4-dihydro-isoquinoléine (0,178 mole) et 44,6 ml de méthylvinylcêtone (37,5 g ; 0,535 mole ; 3 éq) est chauffé à 60°C pendant 3 h 30. Le milieu réactionnel qui prend en masse est repris dans l'acétone puis filtré.

Les cristaux rose-saumon obtenus sont sèches au dessicateur à 55° C (m = 37,18 g ; rdt = 78 %).

Le passage à la base libre se fait par traitement par NaOH 1N d'une solution du sel dans CH2C12.

Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) : 0,40 RMN 1H (400 MHz ; CDCl3) (base) . 6,98 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6, 74ppm (dd ; J = 8, 6 Hz et 2, 4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,66 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,78 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3, 49 ppm (m ; 1H ; H llb) ; 3,25 ppm (m ; 1H ; H4éq) ; , 20-3,08 ppm (m ; 2H ; H6 éq, H7ax) ; 2,91 ppm (m ; 1H ; Hiéq) ; 2,56-2,82 ppm (m ; 4H ; H3ax, H4ax, 6ax, H7éq) ; 2, 48-2,39 ppm (m ; 2H ; Hlax, H3éq).

Stade 4 (RSi, (SR)-9-méthoxy-1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-2H-benzo[a] auinolizine-2-carbonitrile

Une solution contenant 30,18 g de cétone base (0,13 mole) ; 25,5 g de tosylméthylisonitrile (0,13 mole ; 1 éq) ; 7,6 ml d'éthanol (6,01 g ; 0,13 mole ; 1 éq) dans 600 ml de DME est refroidie à 0°C dans un bain de glace.

Après addition de 29,3 g de tBuOK (0,26 mole ; 2 éq), le mélange réactionnel est maintenu à 0°C pendant 1 h 30 puis à température ambiante pendant 1 h. La solution est alors chauffée à 90°C pendant 2 h puis abandonnée à température ambiante pendant la nuit.

Les résidus solides sont éliminés par filtration et la solution est évaporée à sec. L'huile marron obtenue est séparée par chromatographie sur colonne de silice (gluant éther de pétrole/AcOEt 5/5).

On isole 13 g du diastêrêoisomère A (CN équatorial) : rdt = 41 % 2,8 g d'une fraction mélange des deux rdt=9%diastéréoisomères: 6,16 g du diastêrêoisomère B (CN axial) : rdt = 19,5 % soit un rendement global en dérivés cyanés de 69,5 %. diastéréoisomèe A ((RS),(SR)) Rf (AcOEt/MeOH 95/5) : 0,71 RMN 1H (200 MHz ; CDCl3) : 7 ppm (d ; J = 8,5 Hz ; 1H ; H11) ; 6,70 ppm (dd ; J = 8,5 et 2,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,60 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,75 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,18-2,86 ppm (m ; 4H ; 4a, 6a, 7a, llb) ; 2,73- 2,22 ppm (m ; 4H ; Hla, H2, H7b, H6b) ; 2,11-1,88 ppm (m; 2H ; H3a, H3b) ; 2,55 ppm (m ; 1H ; Hib).

RMN13C (50,32 MHz ; CDCl3) . 125,7 ppm (Cil) ; 113,5 ppm (C8) ; 112,2 ppm (C10) ; 61,5 ppm (Cllb) ; 55,2 ppm (OCH3 et C4) ; ppm (C1) ; 29,6 ppm (C7); 28,7 ppm (C3) ; 27,4 ppm (C2).

((RR),(SS))diastéréoisomèreB

Rf (AcOEt/MeOH 95/5) : 0,49 RMN 1H (200 MHz ; CDC13) : 7,07 ppm (d ; J = 8,5 Hz ; 1H ; H11) ; 6,74 ppm (dd ; J = 8, 5 Hz et 2,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,64 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,54 ppm (d ; J = 11, 5 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,28-2,91 ppm (m ; 4H ; H2, H4a, H6a, H7a) ; 2,80-2,45 ppm (m ; 4 ; Hla , H4b, H6b, H7b) ; 2,00 ppm (m ; 2H ; H3a, H3b) ; 1, 70 ppm (m ; 1H ; Hlb).

RMN 1 C (50,32 MHz ; CDCl3) : 125, 7 ppm (C11) ; 113, 5 ppm (C8) ; 112, 2 ppm (C10) ; 58,8 ppm (Cllb) 55, 2 ppm (OCH3) ; 52, 2 ppm (C4 et C6) ; 33,4 ppm (Cl) ; 29,7 ppm (C7) ; 27,6 ppm (C3) ; 26,3 ppm (C2) Stade 5 (RS), (SR)-9-methoxy-1, 3,4,6,7, 11b-hexahydro-2H-benzo[a] quinolizine-2-methanamine Une solution contenant 9 g du nitrile diastéréoisomère A du stade précédent (37 mmoles) dans 300 ml MeOH est refroidie à 0°C. On ajoute 44,14 g NiCl2,6H20 (186 mmoles ; 5 éq) et on laisse agiter 15 mm à 0°C avant l'addition lente de 11,24 g NaBH4 (300 mmoles ; 8 éq). La vitesse d'addition de NaBH4 doit être telle que la température du mélange réactionnel soit maintenue inférieure à 5°C.

L'agitation est maintenue de 0°C à température ambiante pendant 2 h 30. Le mélange est alors évaporé à sec puis le résidu noir est repris par CH2Cl2/NaOH 1N. Les deux phases sont filtrées sur cellite. Après rinçage abondant au CH2Cl2, la phase organique est séparée par décantation puis séchée sur MgSO4.

Après évaporation, on obtient 9 g d'une huile jaune (rdt 87 (400MHz;CDCl3)7,20ppm(d;J=8,4Hz;RMN1H 1H ; H11) ; (d;J=8,4Hz;1H,H10);6,62ppm

ppm (s ; 1H ; H8) ; 3, 77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,20-2,92 ppm (m ; 4H ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,72-2,62 ppm (m ; 3H ; H7b ; CH2NH2) ; 2, 51 ppm (m ; 1H ; H1a) ; 2,42-2,30 ppm (m ; 2H ; H4b, H6b) ; 1,80 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,59 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,33 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,08 ppm (m 1H Hlb).

Stade 6 (RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4, 6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo (aJquinolizinyl) methylJ-benzamide On ajoute 113 ul de chlorure de benzoyle (137 mg ; 0,97 mmole ; 1,2 éq) à une solution de 200 mg d'amine diastêréoisomère A du stade précédent (0,81 mmoles) et 166 pl de pyridine (162 mg ; 2,05 mmoles ; 2,5 éq) dans 5 ml de THF. Après 24 h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporé. Le résidu est repris par CH2Cl2 puis lavé par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH40H 95/5/1), on isole 150 mg de composé pur.

Rdt = 53 % Rf (CH2Cl2/MeOH/NH40H 90/102) : 0,53 t°f (oxalate) : 112°C RMN 1H (200 MHz ; DMSO d6) (oxalate) : 8,51 ppm (t ; 1H ; NH). 7,87 ppm (m ; 2H ; H2' ; H6') ; 7, 42-7,58 ppm (m ; 3H ; H3', H4', H5') ; 7,25 ppm (d ; J--8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6, 75-6,89 ppm (m ; 2H ; H8, H10) ; 4,13 ppm (d ; <BR> <BR> <BR> J = 10 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,75 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,58- 2, 87 ppm (m ; 8H ; H1a ; H3a, H4a, H4b, H6a, H6b, H7a, <BR> <BR> <BR> H7b) ; 2,55 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,88 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,45 ppm (m ; 1H ; Hlb).

Analyse élémentaire : Théorique : C (65,44), H (6,41), N (6,36) ; Expérimental : C (64,89), H (6,21), N (6,18) De manière analogue à l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, les composés de formule 1 sont obtenus et sont listés par les exemples dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1 Exemples RI R2 R3 T°Fusion Analyse élementaire ? Sel ch 168°C Théorique : C (60,70), H (5,73), N (5,90) oxalate Expérimental : C (60,28), H (5,56), N (5,68) OCH3 H- TOCThéorique : C (60,70), H (5,73), N (5,90) 0 3 OCH3 H/5dJ oxalate Expérimental : C (60,21), H (5,54), N (5,89) 120°C Théorique : C (60,70), H (5,73), N (5,90) a 4 OCH3 H oxalate Expérimental : C (61,10), H (5,84), N (5,48) om 140°C Théorique : C (66,26), H (7,01), N (6,72) H-\. 5 OCH3 H < chlorhydrate Expérimental : C (66,99), H (7,34), N (6,18) . o < 112°C Théorique : C (63,82), H (6,43), N (5,95) 6 OCH3 H oxalate Expérimental : C (63,13), H (6,21), N (5,84) 6 H o < 128°C Théorique : C (63,82), H (6,43), N (5,95) 7 OCH3 oxalate Expérimental : C (63,35), H (6,50), N (5,37) __w. 210°CThéorique : C (59,05), H (5,35), N (5,51) 8 OCH3 H oxalate Expérimental : C (59,03), H (5,25), N (5,48) 138°C Theorique : C (59,05), H (5,35), N (5,51) _ OCH3 H ~ oxalate Expérimental : C (59,34), H (5,43), N (5,31) 9 14 : C (68,56), H (6,16), N (5, 71) 10 OCH3 H A3 oxalate Expérimental : C (68,02), H (6,10), N (5,31) _ O-g} 129°C Théorique : C (68,56), H (6,16), N (5,71) 0 OCH3 H/*\AoxalateExpérimental : C (68,04), H (5,80), N (5,03) Iccw, 167°CThéorique : C (66,91), H (6,20), N (5,38) 12 OCH3 H/\_/oxalateExpérimental : C (67,12), H (6,15), N (5,36) , 100°C Théorique : C (56,49), H (5,50), N (7,91) ZON OCH3 H'-'dioxalate Experimental. C (56,52), H (5,67), N (7,52) 13 o 160°CThéorique : C (61,13), H (6,41), N (7,13) zizi 14 OCH3 H/s chlorhydrate Expérimental : C (61,10), H (6,90), N (6,86) 15 OCH3 H 0 16SOC Th6orique : C (63,74), H (6,69), N (7,43) o chlorhydrate Expérimental : C (63,63), H (6,17), N (7,04) 16 OCH3 H < ~143°C Théorique : C (64,99), H (5,87), N (5,83) o oxalate Expérimental : C (64,57), H (5,59), N (5,85) 17 OCH3 H < 198°C Théorique : C (63,77), H (5,55), N (5,51) oxalate Expérimental C (63,46), H (5,60), N (5,52) 0 o < 132°C Théorique : C (66,94), H (6,48), N (6,00) g OCH3 H/oxalateExpérimental : C (67,23), H (6,37), N (5,90) o 4 142°C Théorique : C (67,48), H (6,71), N (5,83) 19 OC2H5 H oxalate Expérimental : C (67,93), H (6,66), N (5,87) 1320C Th6-orique : C (67,48), H (6,71), N (5,83) ; OCI-3 I-I oxalate Expérimental : C (67,55), H (6,78), N (5,85) 126°C Théorique : C (65,31), H (6,50), N (5,64) 21 OCH3 H > oxalate Expérimental : C (64,90), H (6,40), N (5,15) 21 _., Zoa 128°C Théorique : C (63,87), H (6,51), N (5,32) (ij 22 OCH3 H > oxalate Expérimental : C (64,17), H (6,42), N (5,37) 22 130°C Theorique : C (63,87), H (6,51), N (5,32) 23 OCH3 H co oxalate Expérimental : C (63,87), H (6,47), N (5,27) 23 T''150°CThéorique : C (63, (63, 87), H (6,51), N (5,32) 24 OCH3 H <OC oxalate Expérimental : C (63,43), H (6,27), N (5,25) 24 aA 207°C Théorique : C (63,87), H (6,51), N (5,32) o,, 25 OCH3 H 2 OC, oxalate Expérimental : C (63,40), H (6,20), N (5,17) 1560C Th6orique : C (62,58), H (6,52), N (5,03) o, 26 OCH3 H O>, oxalate Expérimental : C (62,69), H (6,44), N (5,07) I cs j "'140°C Théorique : C (62,58), H (6,52), N (5,03) 27 OCH3 H «,, oxalate Expérimental : C (62,34), H (6,45), N (4,91) 198 Théorique : C (67,77), H (6,32), N (5,85) TT 28 OCH3 H C O) oxalate Expérimental : C (67,10), H (5,95), N (5,41) _ ? ll8°C"'Théorique : C (62,33), H (5,83), N {5,59) 29 OCll3 U oxalate Expérimental : C (62,42), H (5,73), N (5,50) 29 a lo f 149°C Théorique : C (64,45), H (6,03), N (5,78) 30 OCH3 H <) oxalate Expérimental : C (64,34), H (5,90), N (5,70) 31 OCEt3 o2 4-F 130°C Théorique : C (64,45), H (6,03), N (5,79) oxalate Expérimental : C (64,79), H (6,06), N (5,75) O 4-f 188°C Théorique : C (56,12), H (4,53), N (5,03) o 32 CH3 Ii C (56,30), H (4,49), N (5,11) _ Théorique : C (60,17), H (5,44), N (5,40) 33 OCH3 H O< 126°C C1(6,83) F oxalate Expérimental : C (59,37), H (5,31), N (5,21), Cl (6,68) o,.-\-N148°CThéorique : C (61,05), H (5,71), N (8,21) 34 OCH3 H oxalate Expérimental : C (61,64), H (5,52), N (8,14) 126°C Theorique : C (60,67), H (5,47), N (5,24) 35 OCH3 H oxalate Expérimental : C (60,72), H (5,12), N (5,17) 0 1330C Th6orique : C (70,83), H (6,32), N (5,16) g OCH3 H oxalate Expérimental : C (70,98), H (6,27), N (5,22) ° 138 Théorique : C (69,75), H (6,24), N (5,42) 37 OCH3 H oxalate Expérimental : C (69,91), H (6,20), N (5,37) 37 0 1520C Th6orique : C (69,75), H (6,24), N (5,42) 38 OCH3 | H m oxalate Expérimental : C (69,53), H (6,39), N (5,43) 38 I2 160°C Théorique : C (63,15), H (6,18), N (6,14) ; i 39 OCH3 H H o-oxalate Expérimental : C (62,90), H (6,05), N (6,10) t 124°C Théorique : C (64,45), H (6,03), N (5,78) 40 OCH3 H oxalate Expérimental : C (64,46), H (6,03), N (5,71) 150CThéorique : C (65,98), H (5,95), N (8,55) CL 41 OCH3 H oxalate Expérimental : C (65,52), H (5,93), N (8,51) . _ 89°C Théorique : C (67,48), H (6,71), N (5,83) 42 OCH3 H oxalate Expérimental : C (67,03), H (6,42), N (5,68) W 910°C Théorique : C (71,09), H (5,97), N (5,18) 43 OCH3 H o oxalate Expérimental : C (70,68), H (6,15), N (5,09) 1460C Th6orique : C (70,83), H (6,32), N (5,16) 44 OCH3 H oxalate Expérimental : C (70,57), H (6,25), N (5,04) _ 134°C Théorique : C (67,23), H (6,08), N (6,03) 45 OCH3 H oxalate Expérimental : C (67,58) ; H (6,03), N (5,97)

Exemple 46 : (SS),(RR)-N-[2-(1, 11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo [aJquinolizinyl) methyl]-cinnamamide Ce composé est synthétisé en 2 stades : Stade 1 (SS), (RR)-9-méthoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H- benzo [a) quinolizinyl-2-méthananine On ajoute 220 µl#H2SO4 (405 mg ; 4,13 mmoles 1 éq) goutte à goutte, à un mélange contenant 8,25 ml de solution LiAlH4/Et20 1M (8,25 mmoles ; 2 éq) et 10 ml de THF. Il y'a formation d'un précipité blanc et dégagement gazeux. La solution est agitée à température ambiante pendant ½ h puis refroidie à 0°C dans un bain de glace. On ajoute alors une solution de 1 g cyano axial obtenu en tant que diastêrêoisomère B au stade 4 de l'exemple 1. (4,13 mmoles) dans 2 ml de THF, goutte à goutte. Après addition, la réaction se poursuit à t° ambiante pendant 1 h. L'hydrolyse du mélange réactionnel se fait par Na2S04/H20. Le précipité formé est éliminé par filtration le filtrat est alors évaporé à sec. On isole 925 mg d'une huile jaune (rdt = 91 %).

Stade 2 (SS),(RR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide Addition de 689 mg de chlorure de cinnamoyle (4,14 mmoles ; 1,1 éq) à une solution de 925 mg d'amine du stade précédent (3,76 mmoles) et 577 tl de mêthylamine (419 mg ; 4,14 mmoles ', 1 éq) dans 10 ml CH2C12. La <BR> <BR> <BR> réaction est exothermique. Après h le mélange

réactionnel est traité par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis évaporée à sec. On isole 865 mg de composé pur après chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2 / MeOH/NH4OH 98/1,7/0,3).

Rf :0,3195/5/0,5) t°f (chlorhydrate) : 1610C RMN1H (400MHz ; CDCl3) (base) : 7,65 ppm (d ; J = 15,6 Hz ; 1H ; CH=CH-Ar) ; 7,52 ppm ; (m ; 2H ; H2'et H6') ; <BR> <BR> <BR> 7,38 ppm (m ; 3H ; H3', H4'et H5') ; 7,06 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,71 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 6,42 ppm (d ; J = 15, 6 Hz ; 1H ; CH=CH-Ar) ; 5,30 ppm (m ; 1H ; NH) ; 3, 77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,62-3,50 ppm (m ; 3H ; Hllb et CH2N) ; 3,14 ppm (m ; 1H ; 7Ha) ; 3,00 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,92-2,57 ppm lm 4H ; H4a, H4b, H6b, H7a) ; 2,12 ppm (m ; 1H ; H1a) ; 2,05 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,93 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1, 83 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1, 61 ppm (H1b).

Analyse élémentaire : Théorique : C (69,80), H (7,08), N (6,78) ; Expérimental : C (69,75), H (7,04), N (6,76) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Exemple 47<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (RS), (SR)-N-g2-(1, 3, 4, 6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-acétamide On ajoute 139 ul d'anhydride acétique @e (151 mg ; 1, 48 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 300 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,21 mmoles) et 0,25 ml de <BR> <BR> <BR> pyridine (3 mmoles ; 2,5 éq) dans 8 ml de THF. Après 3 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est repris par CH2Cl2 / NaOH 1N.

Après décantation, la phase organique est séchée sur MgSOzi, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut esc

purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2 /MeOH/NH4OH 90/9/1). On isole 230 mg d'une huile jaune (rdt = 65 %).

Rf (CH2Cl2/MeOH/NH40H 90/10/2) : 0,50 t°f (oxalate) : 980C RMN 1H (200 MHz ; DMSO d6) (base) : 7,96 ppm (t large ; 1H ; NH) : 7,23 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; H11) ; 6,82 ppm (dd ; J = 8,7 Hz et 2,5 Hz ; 1H ; H10) ; 6,77 ppm (d ; J = 2,5 Hz ; 1H ; H8) ; 4,10 ppm (d ; J = 12 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,52-3,33 ppm (m ; 2H) et 3,18-2,88 ppm (m ; 6H) (H1a, H3a, H4a, H4b, H6a, H6b, H7a, H7b) ; 2,40 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,78 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,32 ppm (m ; 1H ; H1b).

Analyse élémentaire : Théorique : C (60,31), H (6,92), N (7,40) ; Expérimental : C (60,19), H (6,62), N (7,09) De manière analogue à l'exemple 1, mais en utilisant les réactifs correspondants, les composés de formule 1 sont obtenus et sont listés par les exemples dans le tableau 2 suivant : TABLEAU 2 Exemples T° Fusion N° R1 R2 R3 Sel Analyse elementaire 48 OCH3 H 1°l 102°C Théorique : C (61,21), H (7,19), N (7,14) oxalate Expérimental : C (61,21), H (7,09), N (6,89) 49 OCH3 H 142°C Théorique : C (64,67), H (8,28), N (7,94) chorhydrate Expérimental : C (64,51), H (7,81), N (7,63) 50 OCH3 H 160°C Théorique : C (67,24), H (8,46), N (7,13) chlorhydrate Expérimental : C (66,99), H (8,16), N (6,88) 51 OCH3 H X 150°C Théorique : C (64,85) ; H (7,16) ; N (6,30) oxalate Expérimental : C (64,35) ; H (7,55) ; N (5,89) 52 : C (66,06), H (6,65), N (6,16) oxalate Expérimental : C (66,67), H (6,69), N (5,89) 53 OCH3 H Q< 96°C Théorique : C (66,65), H (6,84), N (5,98) oxalate Expérimental : C (66,45), H (6,67), N (5,84) N(7,68) _ OCH3 |-133°C Théorique : C (65,83), H (8,01), N (7, 68) J : Jw chlorhydrate Expérimental : C (65,75), H (7,74), N (7,45) _ _ 55 OCH3 H ° 125°C Th2orique. C (60,92), H (7,67), N (7,89) chlorydrate Expérimental : C (60,62), H (7,80), N (7,41) 56 OCH3 H ï Théorique : C (63,82), H (6,43), N (5,95) T1 t) oxalate Expérimental : C (64,29), H (6,31), N (5,85) 57 oCH3 to, 125°C Théorique : C (53,58), H (4,50), N (5,00) 4 oxalate Expérimental : C (53,69), H (4,46), N (4,93) 58 OCH3 H t°vB 71ec Théorique : C (59,46), H (5,79), N (5,55) oxalate oxalate Expérimental : C (59,88), H (5,56), N (5,41) _ OCH3 H-94°C Théorique : C (67,48), H (6,71), N (5,83) oxalate Expérimental : C (67,87), H (6,28), N (5,64) 60OCH3Ho. _/-120°CThéorique : C (67,48), H (6,71), N (5,83) oxalate Expérimental : C (66,99), H (6,53), N (5,62) 61 OCH3 H 4 160°C Théorique : C (56,87), H (6,20), N (6,63) j oxalate Expérimental : C (56, 99), H (5,96), N (6,32) 62OCH3H'S'"132°CThéorique : C (65,58), H (6,11), N (5,66) TY o' oxalateExpérimental : C (65,35), H (6,23), N (5,51) ""63OCH3 H.'115°C'Théorique : C (56,87), H (6,20), N (6,63) ° oxalate Expérimental : C (56,99), H (5,96), N (6,32) _

Exemple 64 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]phénylsulfonamide Addition de 0,19 ml de chlorure de phénylsulfonyle (263 mg ; 1,49 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 300 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,21 mmoles) et 0,25 ml pyridine (3 mmoles ; 2,5 éq) dans 10 ml THF.

La réaction est maintenue à température ambiante pendant 10 jours. Après addition de 0,19 ml de chlorure de phénylsulfonyle supplémentaire et réaction pendant encore 10 jours, la solution est évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (gluant CH2Cl2/MeOH 95/5). On isole 166 mg d'une huile qui cristallise au repos (rdt = 35 %).

Rf (CH2Cl2/MeOH 95/S) : 0,26 t°f (oxalate) : 130-135°C RMN 1H (200 MHz ; CDC13) (base) : 7,87 ppm (dd ; J = 5,2 Hz et 1,7 Hz ; 2H ; H2'et H6') ; 7,60-7,46 ppm (m ; 3H ; H3', H4', H5') ; 7,01 ppm (d ;, J = 8,5 Hz ; ! H ; H11) ; 6,68 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,5 Hz ; 1H ; H10) ; 6,60 ppm (d ; J = 2, 5 Hz ; 1H ; H8) ; 4,81 ppm (t large ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,22-2,86 ppm (m ; 6H ; CH2N ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,65 pprn (m ; 1H ; H7b) ; 2,48 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2, 36-2,18 ppm (m ; 2H ; H4b et <BR> <BR> <BR> Hla) ; 1,88 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,70 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,30 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1, 00 ppm (m ; 1H ; H1b).

Analyse élémentaire : Théorique : C (57,97), H (5,92), N (5,88) ; Expérimental : C (57, 47), H (5,92), N (5,81)

Exemple 65 (RS), (SR)-N-g2-(1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthylsuflonamide De manière analogue à l'exemple 64, mais en utilisant le chlorure de méthane sulfonyl, le composé du titre est obtenu : t°f (oxalate) : 156°C Analyse élémentaire : Théorique : C (52,16), H (6,32), N (6,76) ; Expérimental : C (52,73), H (6,25), N (6,85) Exemple 66 (RS),(SR)-N-[2-(1, 3, d, 6,7,1lb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N',N'diméthylsuflonylurée De manière analogue à l'exemple 64, mais en utilisant le chlorure de N, N-diméthylsulfamoyl, le composé du titre est obtenu : t°f (oxalate) : 110°C Analyse élémentaire <BR> <BR> Théorique. C (51,45), H (6,59), N (9, 47) ;<BR> <BR> Expérimental : C (51,27), H (6,61), N (9,24)

Exemple 67 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [ajquinol i zinyl) me thyl-Jbenzyl carhama te Addition goutte à goutte de 0,18 ml de chloroformiate de benzyle (215 mg ; 1,26 mmoles ; 1,05 éq) dilué dans 1 ml DME à une solution de 300 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (1,22 mmoles) dans5 ml d'eau additionné d'un peu de DME. Après 4 jours de réaction à 100°C, le mélange réactionnel est évaporé à sec, repris par CH2C12 puis lavé par NaOH 1N. Après purification par chromatographie sur colonne de silice, on isole 118 mg de carbamate, composé du titre (rdt = 36 %).

Rf (CH2Cl2/MeOH/NH40H 90/9/1) : 0,54 t°f 104°C: RMN 1H (CDC13 ; 400 MHz) (base) : 7,28 ppm (m ; 5H ; Ph) : 7,03 ppm (d ; J = 8,6 Hz 1H ; Hll) 6,66 ppm (dd ; J = 8, 6 Hz et 2,4 Hz ; 1H ; H10) ; 6,53 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8) ; 5,03 ppm (s ; 2H ; Ph CH2O) ; 3,71 ppm (s ; 3H ; ; OCH3) ; 3,14-2,88 ppm (m ; 6H ; CH2N, H11b, H7a, H6a, H4a) ; 2,62 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,45 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2,26 ppm (m ; 2H ; H4b et H6b) ; 1, 71 ppm (m ; 2H ; H2 et H3a) ; 1, 35 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,08 ppm (m 1H Hlb).

Analyse élémentaire : Théorique. C (63,82), H (6,43), N (5,95) ; Expérimental : C (53,82), H (6,83), N (5,92)

Exemple 68 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thiobenzamide A une solution de 305 mg (0,79 mmole) de N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo [a] quinolizinyl) méthyl] benzamide précédemment obtenue selon l'exemple 1 dans 100 ml de toluène est additionné 322 mg (0,80 mmole) de [2,4-bis-(4-méthoxyphényl)-1,3-dithia- (réactif de Lawesson). Le milieu est chauffé à reflux et abandonné sous agitation pendant 2 jours. Après évaporation du solvant, le résidu est filtré sur alumine élue par du dichloromêthane. Le filtrat est évaporé pour donner 250 mg (85 %) d'une huile jaune qui est traitée par l'acide oxalique pour donner 239 mg (77 %) de cristaux jaune pâle d'oxalate.

Rf (CH2Cl2/MeOH 90/9/1) : 0,58 t°f (oxalate) : 1650C RMN 1H (200 MHz ; CDC13) (base). 7,81 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 7, 76 ppm (dd ; J =7,6 Hz et 1,3 Hz 2H ; H2' et H6') ; 7, 42 ppm (m ; 3H ; H3', H4', H5') ; 7,10 ppm (d ; J =8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,6 Hz et 2,7 Hz ; 1H ; H10) ; 6, 0'1 ppm (d ; J =2,7 Hz ; 1H ; H8) ; 3,82 ppm (m ; 2H ; CH2N) ; 3,77 (s ; 3H ; OCH3) ; 3,28- 2,97 ppm (m ; 4H ; H4a, H6a, H7a, Hllb) ; 2,77-2,38 ppm (m ; 4H ; H1a, H4b, H6b, H7b) ; 2,25 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1, 88 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,68 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,33 ppm (m ; 1H ; Hlb).

Analyse élémentaire : <BR> <BR> <BR> Théorique. C (63,14), H (6,18), N (6,13) ; Expérimental : C (63,38), H (6,16), N (6,07)

Exemple69 (RS), (SR)-N-g2-(1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thioacétamide De manière analogue à l'exemple 68 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu. t°f (oxalate) : 1130C Analyse élémentaire : Théorique : C (57,85), H (6,64), N (7,10) ; Expérimental : C (58,01), H (6,36), N (6,75) Exemple 70 (RS),(SR)-N-[2-(1,,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-thiocinnamamide De manière analogue à l'exemple 68 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu : :128°Ct°f(oxalate) Analyse élémentaire : Théorique. C (64,71), H (6,27), N (5,80) ; Expérimental : C (64,94), H (6,29), N (5,62) Exemple 71 (RS),(SR)-N-f2--(1, 3, 4, 6,7,11ib-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylurée Addition goutte à goutte d'une solution de 90 ul de phénylisocyanate (98 mg ; 0,82 mmole ; 1 éq) dans 5 ml CH2C à une solution de 200 mg d'amine obtenue au stade <BR> <BR> <BR> 5 de l'exemple 1 (0,82 mmole) dans 5 ml CH2Cl2. Après àtempératureambiante,lesolvantestderéaction

évaporé puis le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 95/5). On isole 160 mg d'une huile jaune qui cristallise au repos (rdt = 54 %).

Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) : 0,35 t°f (chlorhydrate) : 1850C RMN 1H (200 MHz ; DMSO d6) (chlorhydrate) : 7,45-7,10 ppm (m ; 5H ; H2', H3', H5', H6'., H11) ; 6, 81-6,95 ppm (m ; 3H ; H4', H8, H10) ; 4,42 ppm (d ; J = 11, 3 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,74 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,62-2,92 ppm (m ; 6H ; CH2N, H4a, H6a, H6b, H7a, H7b) ; 2,92 ppm (m ; 1H ; H2) : 1,95 ppm (m ; 2H) et 1,70-1,30 ppm (m ; 2H) (Hla, Hlb, H3a, H3b).

Analyse élémentaire : Théorique : C (65,74), H (7,02), N (10,45) ; Expérimental : C (65,32), H (6,97), N (10,19) Exemple 72 (RS), (SR)-N-g2-(1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [ajquinolizinyl) méthyl-N'-méthylurée De manière analogue à l'exemple 71 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu : t°f 160°C: Analyse élémentaire Théorique : C (60,08), H (7,71), N (12,36) ; Expérimental : C (60,24), H (8,00),'il (11, 86)

Exemple 73 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (RS), (SR)-N-[2-(1, 3, 4, 6,7, llb-hexahydro-9-methoxy-2H-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzo [aJquinolizinyl) méthylJ-N'-benzoylurée De manière analogue à l'exemple 71 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu : t°f (oxalate) : 210°C Analyse élémentaire Théorique : C (62,10), H (6,04), N (8,69) ; Expérimental : C (62,00), H (5,87), N (8,37) Exemple 74 (RSJ, (SR)-N-[2-(1, 3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo [ajquinolizinyl) méthyl]-N', N'-dime thyluree On ajoute goutte à goutte une solution de 0,24 ml de chlorure de diméthylcarbamoyle (280 mg ; 2,6 mmoles ; 1,2 éq) dans 2 ml THF à une solution de 530 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (2,15 mmoles) et 0,44 ml pyridine (425 mg ; 5,4 mmoles ; 2,5 êq) dans 30 ml THF. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 2 jours puis chauffé à 80°C pendant 5 jours après addition d'une pointe de spatule de DMAP.

Le mélange réactionnel est repris par NaOH 1N / CH2Cl2.

La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. L'huile brute est purifiée par chromatographie sur colonne de silice. On isole 390 mg de produit 57%)= 95/5)=0,17Rf(CH2Cl2/MeOH .122°Ct°f(oxalate)

RMN oh (400 MHz ; CDC13) (base). 7,11 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,7 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 4,55 ppm (t ; J = 5,2 Hz ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,28-3,08 ppm (m ; 4H ; Hllb, H7a et CH2N) ; 3,03 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 2,96 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,91 ppm (s ; 6H ; N (CH3) 2) ; 2, 68 ppm (m 1H Hla) ; 2,50 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2,38-2,29 ppm (m ; 2H ; H6b et H4b) ; 1,83 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,78 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,41 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,12 ppm (m ; 1H ; H1b) Analyse élémentaire Théorique : C (58,95), H (7,17), N (10,31) ; Expérimental : C (59,26), H (6,96), N (9,83) Exemple 75 (RS), (SR-N-[2-(1, 11b-hexahydro-9-méthOxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N'-phénylthiourée On ajoute goutte à goutte 230 µl (260 mg ; 1,92 mmoles ; 1,2 éq) de phénylisothiocyanate à une solution de 400 mg d'amine (1,6 mmoles) dans 20 ml CH2C12. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 4 h. Le mélange réactionnel est traité par NaOH 1N. La phase organique est lavée par NaCl sat., séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/1,7/0,3).

53%Rdt= Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/9/1) : 0,38 t°f (oxalate) : 146°C RMN i (400 MHz ; CDC13) (base) 7,63 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 7,49 ppm (m ; 2H ; H3'et H5') ; 7, 35 ppm (t ; <BR> <BR> <BR> J = 7, 4 Hz ; 1H ; H4') ; 7,23 ppm (d ; J = 7,8 Hz ;2H; H2',7,05ppm(d;J=8,6Hz;1H;H11);6,72;

ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) : 6,18 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,64 ppm (m ; 1H ; HA (CH2N)) ; 3,53 ppm (m ; 1H ; HB (CH2N)) ; 3,22-3,10 ppm (m ; 2H ; Hllb, H7a) ; 3,07-2,95 ppm (m ; 2H ; H7a et H4a) ; 2,68 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2,54 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,36 ppm (m ; 1H) et 2,27 ppm (m ; 1H) (Hla et H4b) ; 2,05 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,7 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,42 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,12 ppm (m 1H ; Hlb) Analyse élémentaire : Théorique : C (61,13), H (6,20), N (8,91) ; Expérimental : C (61,31), H (6,14), N (8,68) De manière analogue à l'exemple 75, mais en utilisant les réactifs correspondants les composés de formule 1 sont obtenus par les exemples dans le tableau 3 suivant : TABLEAU 3 Exemples T° Fusion N° Rl R2 R3 Sel Analyse élémentaire 76 OCH3 s 146°C Théorique : C (55,73), H (6,65), N (10,26) H oxalate Expérimental C (56,28), H (6,61), N (10,13) 77 OCH3 s 140°C Théorique : C (58,51), H (7,37), N (9,31) z NC\ , oxalate Expérimental : C (58,77), H (7,58), N (9,08) 78OCH3H"116°CThéorique : C (58,51), 51), (7,37), 37), (9, (9, 31) H | oxalate Experimental : C (58,76), H (7,28), N (8,98) OCH3 s A 153°C Théorique : C (58,51), H (7,37), N (9,31) H oxalate Expérimental : C (59,03), H (7,26), N (9,09) n 5-""80OCH3"H" ! L144°CThéorique : C (61,51), H (8,14), N (8,28) , oxalate Expérimental : C (61,58), H (8,23), N (8,17) 81 OCH3 H ß-153°C Théorique : C (60,35), H (7,39), N (8,80) N oxalate Expérimental : C (60,48), H (7,31), N (8,58) 82 OCH3 H, 4 160°C Théorique : C (61,08), H (7,59), N (8,55) oxalate Expérimental : C (61,09), H (7,51), N (8,31) 83 OCl43 H, (~ 230°C Théorique : C (64,91), H (6,90), N (9,46) T "hémioxalate Expérimental C (64,86), H (6,65}, N (9,31) 84 orique : C (62,50), H (6,66), N (8,41) JJ H oxalate Expérimental : C (62,20), H (6,62), N (8,16) 8S OCHI3 H u\N \ 156°C Theorique. C (64,47), H (5,99), N (8,06) oxalate Ex erimental. C P (64, 36), H (5, 98), N (7, 86) 86 OCH3 H ANm 129°C Théorique : C (64,47), H (5,99), N (8,06) oxalate Expérimental : C (64,14), H (5,97), N (7,92) 87 OCH3 H A% 146°C Théorique : C (60,10), H (5,85), N (8,41) "kJoxalateExpérimental : C (60,56), H (5,75), N (8,28) , (, 8)

Exemple 88 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-N',N'-diméthylthiourée Addition de 238 mg de chlorure de diméthyl thiocarbamoyle <BR> <BR> <BR> (2,11 mmoles ; 1,2 éq) dissout dans 5 ml de THF à une solution de l'aminé obtenue au stade 5 de l'exemple 1 <BR> <BR> <BR> (392 mg ; 1,6 mmoles), 0,32 ml de pyridine (2,5 éq) et : 233 mg de 4-diméthylaminopyridine (1,2 éq) dans 50 ml de THF. Après chauffage au reflux pendant 48 h, le mélange réactionnel est évaporé à sec, repris par CH2Cl2 puis traité par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporé à sec. L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice.

On isole 81 mg de thiourée du titre, pure (rdt 2323).

Rf (CH2Cl2/MeOH/NH40H 90/9/1) : 0,48 t°f 105°C: RMN 1H (200 MHz ; (CDCl3) : 7,08 ppm (d ; J = 8, 6 Hz ; <BR> <BR> <BR> 1H ; H11) ; 6,69 ppm (dd ; J = 8, 6 et 2,4 Hz ; 1H ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> H10) ; 6,58 ppm (d ; J = 2,4 Hz ; 1H ; H8 !, 5, 55 ppm (mlarge ; 1H ; NH) ; 3, 75 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3, 6 ppm (m ; 2H ; CH2H) ; 3, 27 ppm (5, 6H ; NMe2) ; 3,14-2,89 ppm (m ; 4H ; H4a ; H6a ; H7a ; Hllb) ; 2,66 ppm (m ; 1H ; <BR> <BR> <BR> H7b) ; 2,48 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2, 33 ppm (In ; 2H ; H1a ; H4b) ; 2,04 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1, 78 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,46 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,12 ppm (m ; 1H ; H1b).

Analyse élémentaire : Théorique. C (55, 72), H (6, 90), N (9,92) ; Expérimental C (55,93), H (6,3'-), N (9,52)

Exemple 89 Stade 1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (RS), (SR)-N-g2- (1, 3, 4, 6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzo [aJquinol i zinyl) methylJ-formami de On ajoute 193 mg (2,27 mmoles ; 1 éq) de 0-formyl- hydroxyacétonitrile (préparé selon J. Prakt Chem, 1996, 338,488-90) à une solution de 560 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1 (2,27 mmoles) dans 10 ml CH2C12 maintenue dans un bain de glace.

La réaction est maintenue à température ambiante pendant 20 h. Le mélange réactionnel est alors lavé par NaOH 1N, séché sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 92/8). On isole 422 mg de formamide (rdt = 68 %).

Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) : 0,38 RMN 1H (400 MHz ; CDCl3) : 8,22 ppm (s ; 1H ; CHO) ; 7,10 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,71 ppm (dd ; J-8,6 Hz et 2,5 Hz ; 1H ; H10) ; 6,62 ppm (d ; J = 2,5 Hz ; 1H ; H8) ; 5,69 ppm (s large ; 1H ; NH) ; 3, 78 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,27 ppm (m ; 2H ; CH2N) ; 3, 15 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 3,10 ppm (m ; 1H ; Hllb) ; 3,05 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 2, 98 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,70 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 2, 52 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2, 48-2,30 ppm (m ; 2H ; Hla, H4b) ; 1,85 ppm (m ; 1H ; H2) ; 1,77 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,44 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1, 17 ppm (m ; iH ; Hln).

Stade 2 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthylamine A une solution de 2,2 g de formamide du stade précédent (8,02 mmoles) dans 50 ml THF à 0°C, on ajoute 640 mg LiAlH4 broyé (16 mmoles ; 2 éq) par petites fractions.

Après chauffage à 45-50°C pendant 48 h, le mélange réactionnel est hydrolyse par Na2S04/H20. Le solide formé est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (gluant CH2Cl2/MeOH/NH40H 90/9/1).

Rf (CH2Cl2/MeOH/NH40H 80/18/2) : 0,56 RMN 1H (400 MHz ; CDC13) base : 7,14 ppm (d ; J = 8, 7 Hz ; 1H ; Hll) ; 6,70 ppm (dd ; J = 8, 7 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 3,77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,15 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 3,08 ppm (d ; J = 11,2 Hz ; 1H ; Hllb) ; 3,02 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 2,96 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,68 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 2,56-2,48 ppm (m;3H;CH2Net H6b) ; 2,46 ppm (s ; 3H ; NMe) ; 2,42-2,30 ppm (m ; 2H ; H1a et H4b) ; 1,81-1,70 ppm (m ; 2H ; H2 et H3a) ; 1, 39 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,11 ppm (m ; 1H ; Hlb).

RMN RMN 100,63 MHz ; CDCl3) : 157,7 ppm (C9) ; 135,8 ppm et 130,6 ppm (C7a et Clla) ; 125,8 ppm (C11) ; 113,3 ppm et 111,8 ppm (C8 et C10) ; 62, 4 ppm (OCH3) ; 58,5 ppm (CH2N) ; 56, 3 ppm (C4) ; 55, 1 ppm (Cllb) ; 52,4 ppm (C5) ; 35, 83 ppm et 35,80 ppm (NCHB et C2) ; 36,2 ppm (Cl) ; 30,2 ppm et 29,9 ppm (C3 et C7).

Exemple90 (RS), (SR)-N-J- (1,3,4,6,7, llb-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl,N'-méthylthiourée Addition de 345 mg (4,7 mmoles ; 1,2 éq) d'isothiocyanate de méthyle à une solution de 1 g d'amine obtenue à l'exemple 89 (3,8 mmoles) dans 20 ml CH2C12. Après 17 h de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé par NaOH 1N, séchée sur MgS04, puis évaporé à sec. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH40H 95/4,5/0,5). On isole la thiourêe pure avec un rendement de 37 %.

Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) : 0,40 t°f (oxalate) : 1050C RMN 1H (400 MHz ; CDC13) (base) : 7,10 ppm (d ; J = 8,7 Hz ; 1H ; H11) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8, 7 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,62 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 5,50 ppm (m ; 1H ; NH) ; 3,78 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,68 ppm (m ; 2H ; CH2N) ; 3,22 ppm (s ; 3H ; NMe) ; 3,17 ppm (d ; J = 4,4 Hz ; 3H ; NHMe) ; ppm (m ; 2H ; H7a, Hllb) ; 3,11-2,98 ppm (m ; 2H ; H6a et H4a) ; 2,72 ppm (m ; 1H ; H7a) ; 2,56 ppm (m ; 1H ; Hla) ; 2,40 ppm (m ; 1H ; H6b) ; 2,32-2,18 ppm (m ; 2H ; H4b et H2) ; 1,76 ppm (m ; 1H ; H3a) ; 1,56 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,24 ppm (m ; 1H ; H1b).

Analyse élémentaire : Théorique : C (56,72), H (6,90), N (9,92) ; Expérimental : C (56,64), H (6,71), N (9,68)

Exemple 91 (RS),(SR)-N-|2-(1, 3, 4, 6,7,11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-N'-phénylurée De manière analogue à l'exemple 90 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu : t°f (oxalate) : 1170C Analyse élémentaire : Théorique : C (63,95), H (6,65), N (8,95) ; Expérimental : C (64,29), H (6,54), N (8,49) Exemple 92 (RS), (SR)-N-[2-(1,3,4,6, 7,11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-cinnamamide De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu : t°f (oxalate) : 1240C Analyse élémentaire : Théorique : C (67,48), H (6,71), N (5,83) ; Expérimental : C (67,44), H (6,44), N (5,82) Exemple 93 (RS),(SR)-N-[2-(1,3, 11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-éthyl-cinnamamide De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant où le (RS),(SR)-N-[2-(1, 3,4,5, 7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H-benzo[a]quinolizinyl)méthyl]

éthylamine est obtenue de façon analogue à l'aminé de l'exemple 89 mais en utilisant le composé de l'exemple 47, le composé du titre est obtenu : t°f (oxalate) : 120'C Analyse élémentaire : Théorique : C (68,00), H (6,93), N (5,66) ; Expérimental : C (67,72), H (6,76), N (5,60) Exemple 94 (RS), (SR)-N-[2-(1, 11b-hexahydro-9-methoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-méthyl-benzamide De manière analogue à l'exemple 1 mais en utilisant les réactifs correspondant, le composé du titre est obtenu : t°f (oxalate) : 150°C Analyse élémentaire : Théorique : C (66,06), H (6,65), N (6,16) ; Expérimental : C (65,47), H (6,24), N (5,82) Exemple 95 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-cyclohexylacrylamide.

Stade 1 3-cyclohexyl-acrylated'éthyle A une solution de 5 g de cyclohexylcarboxaldéhyde (44,6 mmoles) dans 100 ml CH2C12, on ajoute 17,1 g de mmoles;carboxyméthylènetriphénylphosphorane(49,1

1,1 éq). Après 72 h de réaction à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu repris à l'éther de pétrole. Les insolubles sont séparés par filtration, puis le filtrat est évaporé à sec. On isole 5,25 g d'une huile jaune clair (rdt = 65 %).

RMN H (400 MHz ; CDCl3) : 6,82 ppm (dd ; J = 15,8 et 6,8 Hz ; 1H ; H3) ; 5,77 ppm (dd ; J = 15,8 et 1,3 Hz ; 1H ; H2) ; 4, 11 ppm (q ; J = 7,1 Hz ; 2H ; CH3CH20) ; 2,15 ppm (m ; 1H ; H1') ; 1,73-1,59 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) ; 1,33-1,06 ppm (m ; 8H ; H axiaux et CH3CH2O).

Stade 2 Acide 3-cyclohexyl-acrylique Une solution contenant 5,25 g (28,8 mmoles) de 3- cyclohexyl-acrylayte d'éthyle, 50 ml NaOH 1N et 50 ml THF est agitée à température ambiante pendant 50 h. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par de l'éther, acidifiée par HCl concentré, puis extraite par CH2Cl2. La phase organique est séchee par MgSOa, filtrée puis évaporée Onisole4,4gd'unsolidecrème(rdt=sec.

99%). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>RMN H (400 MHz ; CDCl3) : 6,75 ppm (dd ; J = 15,7 et 6,7 Hz ; 1H ; H3) ; 5,68 ppm (dd ; J = 15,7 et 0,7 Hz ; 1H ; H2) ; 2,12 ppm (m ; 1H ; Hl') ; 1,75-1,58 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) ; 1,32-1,04 ppm (m ; 5H ; H axiaux).

Stade 3 Chlorure de 3-cyclohexyl-acryol Une solution contenant 1 g d'acide 3-cyclohexyl-acrylique (6,5 mmoles) et 2,83 g SOC12 (4,63 g ; 39 mmoles ; 6 éq) est chauffée à 75°C pendant 4 h. Le résidu est repris par

du toluène puis évaporé à sec. On obtient 1,1 g d'une huile brune (rdt = 98 %).

RMN oh (400 MHz ; CDCl3) : 6,76 ppm (dd ; J = 15,7 et 6,8 Hz ; 1H ; H3) ; 5,70 ppm (dd ; J = 15,7 et 1,3 Hz ; 1H ; H2) ; 2, 15 ppm (m ; 1H ; H1') ; 1,80-1,58 ppm (m ; 5H ; H équatoriaux) ; 1,32-1,03 ppm (m ; 5H ; H axiaux).

Stade 4 (RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-9-méthoxy-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-3-cyclohexylacrylamide Addition goutte à goutte de 320 mg de chlorure d'acide (1,8 mmoles ; 1,2 éq) à une solution de 380 mg d'amine obtenue au stade 5 de l'exemple 1, (1,5 mmoles) dans 15 ml THF. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 48 h. Le mélange réactionnel est alors évaporé a sec et le résidu est repris par CH2C12 puis lavé par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. L'huile brute obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH/NH40H 98/1,7/0,3). On isole 184 mg de solide brun (rdt = 31 %).

Rf (CH2Cl2/MeOH/NH40H 90/9/1) = 0, 47 t°f (oxalate) : 140°C RMN 1H (400 MHz ; CDCl3) (base) : 7,11 ppm (d ; J = 8,6 Hz ; 1H ; H11) ; 6, 81 ppm (dd ; J = 15,4 et 6,7 Hz ; 1H ; cyclohex-CH = C) ; 6,72 ppm (dd ; J = 8,6 et 2,6 Hz ; 1H ; H10) ; 6,61 ppm (d ; J = 2,6 Hz ; 1H ; H8) ; 5,71 ppm (dd ; J = 15,4 et 1,0 Hz ; 1H ;-CH = CH-CO) ; 5,65 ppm (m ; 1H ; NH) ; 3, 77 ppm (s ; 3H ; OCH3) ; 3,29 ppm (m ; 2H ; CH2N) ; 3, 23-3,10 ppm (m ; 2H ; H7a, Hllb) ; 3,07 ppm (m ; 1H ; H4a) ; 3,01 ppm (m ; 1H ; H6a) ; 2,70 ppm (m 1H ; Hla) ; 2,54 ppm (m ; 1H ; H7b) ; 2, 41-2,30 ppm (m ; 2H ; H4b et H6b) ; 2,10 ppm ( ; 1H ; CH

cyclohexyl) ; 1,94-1,70 ppm (m ; 6H ; H2 et cyclohexyl équatoriaux) ; 1,65 ppm (m ; 1H, H3a) ; 1,48 ppm (m ; 1H ; H3b) ; 1,35-1,08 ppm (m ; 6H ; Hla, cyclohexyl H axiaux).

Analyse élémentaire : Théorique : C (66,08), H (7,68), N (5,93) ; Expérimental : C (65,70), H (7,26), N (5,67) Exemple 96 (RS),(SR)-N-[2-(1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H- benzo [a] quinolizinyl) methyl]-cinnamamide Stade 1 chlorhydrate de la 3,4-dihydroisoquinoleine Dans un ballon de 11 sont introduits 20ml (150mmol) de 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoléine dissout dans 350ml de CH2C12, et 29.5 g (l, leq) de NBS. Le mélange réactionnel est agité 4h à température ambiante puis toute la nuit après addition de 100ml de NaOH concentrée. La phase organique est récupérée après décantation, lavée à l'eau puis extraite par HCl 1N. La phase aqueuse est basifiée avec NH40H concentrée puis extraite par CH2Cl2. La nouvelle phase organique est alors lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On récupère une huile brune : m=16.5g.

Le sel se présente sous la forme d'un solide jaune, il est obtenu par addition de 44.6ml d'une solution HCl/iPrOH à 3,1M. Le rendement global est de 73,4g.

RMN1H (400MHz, DMSOd6) 13,99ppm (s, 1H, NH) ; 9,23ppm (s, 1H, H1) ; 7,92ppm (M, 1H, H8) ; 7,79ppm (m, 1H, H5) ; 7,52ppm (m, 2H, H6, H7) ; 3,94ppm (t, J=8Hz, 2H, H3) ; J=8Hz,2H,H4).3,15ppm(t,

Stade 2 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizine-2-one Dans un ballon, 10g (60mmol) du chlorhydrate du stade 1 <BR> <BR> <BR> précédent et 15 ml (3eq) de méthylvinylcétone sont : chauffés à 60°C pendant 4h. Après addition d'acétone, un solide marron est récupéré par filtration. Le solide est repris par CH2C12 puis extrait par HCl 1N. Après basification, la phase aqueuse est extraite par CH2C12.

La phase organique est filtrée séchée sur MgS04 puis évaporée à sec. On obtient 9,52 g d'un solide marron. Le rendement est de 67%.

RMN1H (400MHz, CDC13) : 7,17ppm (m, 3H, H aromatiques) ; 7,08ppm (m, 1H, H aromatique) ; 3,58ppm (dd, J=12Hz et 2,4Hz, 1H, Hllb) ; 3,28ppm (m, 1H, H4eq) ; 3,16ppm (m, 2H, H7ax et H6eq) ; 2,95ppm (dm, J=14,4Hz, 1H, Hleq) ; 2,83ppm (m, 1H, H7eq) ; 2,74-2,62ppm (m, 3H, H3eq, H4ax et H6ax) ; 2,52-2,42ppm (m, 2H, Hlax et H3ax).

Stade 3 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (RS), (SR)-1,3,4,6,7, 11b-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizine-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-carbonitrile Dans un ballon de 500ml, on introduit à 0°C 8,52g (42,3mmol) de la cétone du stade 2 précédent, 150ml de DME, 8,26g (leq) de TosMIC et 2,5ml (leq) d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 30min ; 9,5g (2eq) de tBuOK sont additionnés et 1'agitation se poursuit 30 min supplémentaires à 0°C. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 4h, filtré puis évaporé à sec. Une chromatographie éclair (éther de pétrole/acetate d'éthyle : 8/2) permet de séparer les deux isomères.

Trois fractions sont récupérées : 1ère fraction, 3,2gdesolidediastéréoisomèreA, jaune (R=36%) ; 2ème

fraction, 0,73g de mélange des diastérêoisomères A et B (R=8,1'-.) ; 36me fraction, diastéréoisomère B, 1,17g de solide jaune (R=13%).

RMNH (400MHz, CDCIs) : diastéréoisomère A : (RR), (SS)-7,20-7,09ppm (m, 4H, H aromatiques) ; 3,18ppm (d, J=10,4Hz, 1H, Hllb) ; 3,06ppm (m, 1H, H7ax) ; 3,03ppm (dm, J=12Hz, 1H, H4eq) ; 2,94ppm (m, 1H, H6eq) ; 2,74-2,63ppm (m, 3H, Hlax, H2, H7eq) ; 2,55ppm (dt, J=11,6Hz, J=3,6Hz, 1H, H6ax) ; 2,34ppm (dt, J=12Hz, J=2Hz, 1H, H4ax) ; (m, 2H, H3ax et H3eq) ; 1,74ppm (q, J=12,4Hz, lH, Hleq). diastéréoisomère B : (RR), (SS)-7,19-7,09ppm (m, 4H, H aromatiques) ; 3,58ppm (d, J=11,2Hz, 1H, H11b) ; 3,18- 3,07ppm (m, 2H, H7ax et H2) ; 2,98-2,94ppm (m, 2H, H6eq et H6ax) ; 2,76-2,60ppm (m, 3H, Hleq, H4eq et H7ax) ; 2,53ppm (d, J=13,6Hz, 1H, H4ax) ; 2,19ppm (m, 2H, H3ax et H3eq) ; 1,17ppm (dt, 1H, Hlax).

Stade 4 2- (1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahydro-2H-benzo [alquinolizin. yl) méthylamine On dissout lg (4,7mmol) de nitrile diastéréoisomère A dans 80ml de méthanol. On refroidit à 0°C puis on ajoute 5,2g (5eq) de chlorure de nickel. Le borohydrure de sodium (8eq) est lentement additionné. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant lh puis à température ambiante pendant 30min. Le solvant est évaporé. Les sels de nickel sont mis en suspension avec NaOH 1N et l'amine est extraite par CH2Cl2 Les complexes de nickel sont éliminés par filtration sur colite. Après plusieurs lavages successifs au CH2Cl2, le filtrat est évaporé à sec. On obtient une huile brune de masse 0,9g, avec un rendement de 86%.

RMNH (400MHz, DMSOd6) : 7,26ppm (m, 1H, H aromatique) ; 7,14-7,05ppm (massif, 3H, H aromatiques) ; 3,30ppm (s large, 1H, NH2) ; 3,03ppm (d, J=10,8Hz, 1H, Hllb) ; 2,95- 2,88ppm (massif, 2H, H7ax et H4eq) ; 2,66-2,34ppm (massif, 6H, CH2NH2, H7eq, H6eq, H4ax et Hleq) ; 2,22ppm (m, 1H, H6ax) ; 1,68ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; 1,46ppm (m, 1H, H2) ; 1,17ppm (m, 1H, H3ax) ; 0,88ppm (q, J=12Hz, 1H, Hlax).

Stade 5 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (RS), (SR)-N- [2- (1, 3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo [a)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> quinolizinyl) méthyl]-cinnamamide On introduit dans un ballon de 100ml, 450mg (2mmol) de l'aminométhyle obtenue au stade 4 précédent, 15ml de THF et 0,4ml (2,5eq) de pyridine. On additionne goutte à goutte 416mg (1, 2eq) de chlorure de cinnamoyle dissout dans 10ml de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit. Le solvant est évaporé, on récupère un solide marron. Après extraction CH2C12/NaOH 1N et purification par chromatographie éclair (éluant : CH2cl2/MeOH/NH4OH : 98/1,7/0,3), on obtient 279mg d'un solide orange (R= 39%). A cette base dissoute dans un minimum de MeOH, est additionné 41mg (leq) d'acide oxalique dissout dans un minimum d'acétone. Ceci permet de former le sel d'oxalate du composé du titre, solide jaune dont le point de fusion est de 188°C.

RMN1H (400MHz, CDC13) de la base : 7,64ppm (d, J=15,6Hz, 1H, Ph-CH=CH), 7,50ppm (d, J=6Hz, 2H, H orthocinnamique), 7,34ppm (m, 3H, H meta et H paracinnamique) ; 7,21-7,08 ? pm (massif, 4H, H8, H9, H10, Hll) ; 6,40ppm (d, J=15,6Hz, 1H, CH=CHCO) ; 5,79ppm (s large, 1H, NH) ; 3, 37ppm (m, 2H, CH2NH) ; 3,18ppm (d, J=12Hz, 1H, Hllb) ; 3, 16ppm (m, 1H, H7ax) ; 3, 01ppm (d, J=11,6Hz, 1H, H4ea) ; 2, 97pm (m, 1H, H6eq) ; 2,71ppm (d, J=16Hz, 1H, H7eq); 2,53ppm (dt, J=11,6 et 3,6Hz, 1H, H6ax); 2, 41-2, 33ppm (m, 2H, H4ax et Hleq) ;

1,92ppm (m, 1H, H2) ; 1,80ppm (d, J=12,4Hz, 1H, H3eq) ; 1,47ppm (dq, J=12,4 et 4Hz, 1H, H3ax) ; 1,22ppm (q, J=12Hz, 1H, Hlax).

Rf (CH2CL2/MeOH/NH4Cl 90/9/1) =0,49 Analyse élémentaire : Théorique : C (68,79), H (6,47), N (6,42) ; Expérimental : C (69,24), H (6,42), N (6,39) Exemple 97 (RS), (SR)-N- [2- (1,3,4,6,7, Ilb-hexahydro-2H-benzo [a) quinolizinyl)méthyl]-N'-méthylthiourée A une solution de 450mg (2mmol) de l'amine obtenue au stade 4 de l'exemple 96 dissout dans 25ml de CH2C12, on introduit goutte à goutte 183mg (1, 2eq) d'isothiocyanate de méthyle dissout dans 20ml de CH2C12. L'agitation est maintenue à température ambiante toute la nuit. Une huile brune est obtenue après évaporation du solvant. Celle-ci est purifiée sur colonne de silice (gluant : CH2Cl2/MeOH/NH40H : 97/2,5/0,5).

Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4CH 90/9/1)-0,37 t°f (oxalate) : 194°C RMNH (400MHz, CDC13) : 7,26-7,09ppm (massif, 4H, H aromatiques) ; 4,74ppm (s large, 2H, NH) ; 3,42ppm (m, 2H, CH2NH) ; 3,17ppm (d, J=12Hz, 1H, Hllb) ; 3,15ppm (m, 1H, H7ax) ; 3,03ppm (s, 3H, CH3N) ; 3,12-2,96ppm (m, 2H, H6eq, H4eq) ; 2,71ppm (d, J=16Hz, 1H, H7eq) ; 2,53ppm (dt, J=11,6 et 3,6Hz m, 1H, H6ax) ; 2,40-2,33ppm (massif, 2H, H4ax et Hlax) ; 1,98ppm (m, 1H, H2) ; 1,80ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; 1,45ppm (dq, J=12,4 et 4Hz, 1H, H3ax) ; 1,18 ? pm (q, J=12Hz 1H, Hlax).

Analyse élémentaire : Théorique : C (56,97), H (6,64), N (11,07) ; Expérimental : C (56,90), H (6,84), N (10,40) Exemple 98 (RS), (SR)-N-[2-(1,3 11b-hexahydro-9-fluoro-2H- benzo [aJquinolizinyl) methyl]-cinnamamide Stade 1 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine.

On introduit 9ml (69mmol) de 3-fluorophenylethylamine, 90ml d'HCl concentre et 41ml de formaldéhyde. Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 6h puis jeté dans l'eau. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther, basifiée avec NaOH concentrée et extraite par CH2Cl2. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient le N, N'-bis-(6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahydroiso- quinolêine) méthylène sous forme de pâte jaune.

On hydrolyse cet aminal : dans@ HCl 1N pendant 4h à 75°C.

La phase aqueuse est neutralisée par NaOH puis extraite dans CH2Cl2. Après purification par chromatographie éclair dans un mélange CH2Cl2/MeOH/NH40H : 95/4/1, on récupère 1,835g du composé du titre sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 17,5%.

RMN1H (400MHz, DMSOd6). 7,02ppm (m, 1H, H8) ; 6, 90ppm (m, 2H, H5, H7) ; 3,78ppm (s, 2H, H1) ; 2,90ppm (t, J=5,8Hz, 2H, H4) ; 2, 67ppm (d, J=5,8Hz, 2H, H3).

RMN 3C (100, 6MHz, CDCl3) 161,09ppm (d, 1Jc-F=243Hz, C6) ; 136, 76ppm (t, 3JC-F =7Hz, C4) ; 131,28ppm (C8a) ; 3JC-F=7,9Hz,C8);115,44ppm(d,2JC-F127,61ppm(d,

=20,4Hz, C5 ou C7) ; 112, 85ppm (d, 2JC-F =21,4Hz, C5 ou C7) ; 47,70ppm (C1) ; 43, 42ppm (C3) ; 29,22ppm (C4).

Stade 2 6-fluoro-3,4-dihydroisoquinoleine On introduit dans un ballon de 100ml 350mg (2,3mmol) du composé saturé du stade précédent, 5ml de CH2Cl2 et 451mg (l, leq) de NBS. On applique le même mode opératoire que celui du composé obtenu à l'exemple 96 stade 1, on obtient 230mg d'une huile jaune (R=66,8%).

RMN1H (400MHz, DMSOd6) : 8.32ppm (s, 1H, H1) ; 7,46ppm (dd, 1H, H8) ; 7,12ppm (m, 2H, H7, H5) ; 3,62ppm (t, 2H, H3) ; 2,70ppm (t, 2H, H4).

Stade 3 9-fluoro-1,3,4,6,7, 11b-hexahydro (2H) benzo [aJquinolizine- 2-one On introduit 2,03g (10,9mmol) du chlorhydrate du compose obtenu au stade précédent'et 2,7ml (3eq) de méthylvinylcêtone. On chauffe à 60°C pendant 3h. On obtient 1,39g du sel du composé du titre. Après extraction acide-base, on récupère 1,15g d'une huile brune avec un rendement de 481.

RMN1H (400MHz, CDCl3) : 7,03ppm (dd, J=8,6Hz, J=5,6Hz, 1H, H11) ; 6,87ppm (m, 2H, H8, H10) ; 3,54ppm (d, J=11,6Hz, 1H, Hllb) ; 3,28ppm (m, 1H, H4eq) ; 3, 14ppm (m, 2H, H7ax ;2,92ppm(dm,J=14,4Hz,1H,H1eq);H6eq) 2,83ppm (m, 1H, H7eq) ; 2,73-2,61ppm (m, 3'r., H3eq, H4ax @ et H6ax) ; 2,50-2,42ppm (massif, 2H, Hlax et H3ax).

Stade 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (RS), (SR)-9-fluoro-1,3,4, 6,7,11b-hexahydro(2H)benzo[a]<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> quinolizine-2-carbonitrile Le mode opératoire est identique à celui du stade 3 du composé 96. Les quantités engagées sont 1,15 g (Smmol) de cétone du stade précédent, 20ml de dimêthoxyêther, 1,03g (leq) de tosylmêthylisonitrile, 0,3 ml (leq) d'éthanol et 1,18 g de tBuOK. Le rendement global de la réaction après chromatographie éclair dans un mélange : éther de pétrole/acétate d'éthyle : 5/5, est de 68,4 On isole <BR> <BR> <BR> <BR> 40,8 1 du diastereoisomère A et 23,3 % du<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> diastereoisomère B.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>RMNH (400MHz, CDCla) : diastêrêoisomère A : (RS), (SR)-7,10ppm (dd, JmF=5,6Hz et JoH=8,6Hz, 1H, H11) ; 6,87ppm (ddd, JoF=8, 5Hz, JmH=2, 5Hz, 1H, H8) ; 6,80ppm (dd, JoF=9,3Hz, JmH=2,5Hz, 1H, H10) ; 3,13ppm (d, J=10,8Hz, 1H Hllb) ; 3,10ppm (m, 1H, H7ax) ; 3,02ppm (dm, J=12Hz, 1H, H4eq) ; 2,94ppm (m, 1H, H6eq) ; 2,74-2,65ppm (m, 2H, H2, H6ax) ; 2,61ppm (dm, J=12,8Hz, 1H, H7eq) ; 2,51ppm (m, 1H, Hleq) ; 2,34ppm (td, J=12Hz, <BR> <BR> <BR> <BR> J=2,8Hz, 1H, H4ax) ; 2,07ppm (m, 1H, H3eq) ; 1,99ppm (m, 1H, H3ax) ; 1,72ppm (q, J=11,6Hz, 1H, Hlax). diastêrêoisomère B : (RR), (SS)-7,10ppm (dd, JmF=5, 6Hz, JoH=8,6Hz, 1H, Hll) ; 6,88ppm (ddd, JoF=8,4Hz, JoH=8, 6Hz, JmH=2, 5Hz, 1H, H8) ; 6,80ppm (dd, JoF=9, 3, JmH= 2,5Hz, 1H, H10) ; 3,53ppm (d, J=11,2Hz, 1H, Hllb) ; 3,18-3,07ppm (m, 2H, H7ax et H2) ; 2,98-2,94ppm (m, 2H, H6eq et H6ax) ; 2,76-2,60ppm (m, 3H, Hleq, H4eq et H7ax) ; 2,49par (d, J=13,2Hz, 1H, H4ax) ; 1,98ppm (m, 2H, H3ax et H3eq) ; 1, 70ppm (ddd, 1H, Hlax).

Stade 5 (RS),(SR)-2-(9-fluoro-1,3,4,6,7,11b-hexahydro(2H)benzo [a) quinolizinyl) methylamine Le mode opératoire est identique à celui du stade 4 de l'exemple 96. Les quantités engagées sont 494mg (2,7 mmol) du nitrile A du stade precedent, 3,16g (5eq) de chlorure de nickel, 649mg (8eq) de NaBH4,40ml de méthanol. On obtient une huile brune avec un rendement de 97,8*-.. L'amine est directement engagée dans l'étape suivante.

Stade 6 (RS), (SR)-N-[2-(9-fluoro-1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahydro-2H- benzo[a]quinolizinyl)méthyl]-cinnamamide Le mode opératoire est identique à celui du stade 5 de l'exemple 96. Les quantités engagées sont 498mg (5mmol, leq) de l'amine du stade précédent, 15ml de THF, 0,4ml pyridine,425mg(1,2eq)dechlorurede(2,5eq)de cinnamcyle. Une purification sur colonne de silice permet de récupérer 304mg du compose du titre.

Rf (CH2Cl2/MeCH/NH4CH 95/5/0,5) = 0,43 t°f (oxalate) = 1640C RMNH (400MHz, CDCla) : 7,65ppm (d, J=15,6Hz, 1H, Ph- CH=CH) ; 7, 50ppm (dd, J=7,7 et 2,7Hz, 2H, Horthocinnamique) ; 7,36ppm (m, 3H, Hméta et Hparacinnamique) ; 7,15ppm (dd, JmF=5, 7Hz, JoH=8,6Hz 1H, <BR> <BR> <BR> H11) ; 6, 83ppm (dt, JoF=8,5Hz, JmH=2,6Hz, 1H, H10) ; 6,76ppm dd, JoF=3, 4Hz, JmH=2,3Hz, 1H, H8) ; 6, 41ppm (d, J=15,6Hz, 1H, CH=CHCO) ; 5,83ppm (s large, 1H,NH); 3,36ppm (m, 2H, CH2NH) ; 3,11ppm (d, J=11,6Hz, 1H, 3,10ppm(m,1H,H7ax);3,03ppm(dm,J=11,6Hz,H11b); ;2,96pm(m,1H,H6eq);2,69ppm(d,J=16,8Hz,1H,H4eq)

1H, H7eq) ; 2,50pm (dt, J=11,6et 4 Hz, 1H, H6ax) ; 2,37- 2,31ppm (m, 2H, H4ax, Hleq) ; 1,91ppm (m, 1H, H2) ; 1,80ppm (d, J=12,8Hz, 1H, H3eq) ; 1,45ppm (ddd, J=12,4 et 4Hz, 1H, H3ax) ; 1,18ppm (q, J=14,2Hz, 1H, Hlax).

Analyse élémentaire : Théorique : C (66,07), H (5,99), N (6,16) ; Expérimental : C (65,72) H (6,02), N (6,13)