APPLICATION D'ULTRASONS AUX ONGLES

L'invention concerne le traitement des maladies de l'ongle, en particulier de l'onychomycose et du psoriasis de l'ongle. La présente invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation des ultrasons dans le traitement des maladies de l'ongle, en particulier de l'onychomycose et du psoriasis de l'ongle.

L'onychomycose est une infection mycosique de l'ongle qui se traduit par des ongles opaques, blancs, épais, friables et fragiles. Elle affecte généralement plus d'un seul ongle. L'onychomycose atteint 2 à 13 % de la population et augmente à environ 15-20 % chez les personnes âgées de 40 à 60 ans.

Les traitements de l'onychomycose couramment utilisés se classent en trois catégories:

- les traitements systémiques et locaux d'antifongiques; - les interventions chirurgicales pour enlever l'ongle infecté en tout ou partie suivies d'un traitement topique pour les tissus exposés; ou bien

- les applications topiques de crèmes, lotions, gels ou solutions sur l'ongle infecté.

Ces différentes approches présentent de multiples inconvénients.

L'administration systémique (par voie orale) d'agents antifongiques pour le traitement de l'onychomycose ne donne un effet thérapeutique qu'à long terme. Par exemple, le traitement par voie orale avec le composé antifongique Kétoconazole nécessite typiquement l'administration de 200 à 400 mg par jour pendant six mois avant qu'un bénéfice thérapeutique significatif soit obtenu. Or, ces agents antifongiques peuvent à long terme provoquer des effets secondaires indésirables non négligeables.

L'ablation de l'ongle par voie chirurgicale comporte également un certain nombre d'inconvénients, dont notamment la douleur et l'inconfort associés à l'intervention chirurgicale et l'apparence inesthétique de l'ongle.

Dans le cas de traitements par voie topique habituels à l'aide de crèmes, lotions, gels ou solutions, la diffusion du principe actif à travers la surface de l'ongle est très faible et la durée du traitement est particulièrement longue. De plus, ces formes de dosage topique ne permettent pas de maintenir le principe actif en contact avec l'ongle pendant une durée prolongée et des bandages doivent donc être utilisés.

Une autre forme topique connue est le vernis à ongle (Murdan et al., International Journal of Pharmaceutics, 236 (2002), 1-26). Le Locéryl® est un exemple de vernis composé d'amorolfine (5 %), d'Eudragit RL 100, de triacétate de glycérol, d'acétate de butyle, d'acétate d'éthyle et d'éthanol. Le vernis est appliqué sur la plaque cornée de l'ongle et séché pendant quelques minutes pour évaporer les solvants et laisser un film de polymère imperméable à l'eau sur la surface de l'ongle. Le principe actif est ensuite libéré du film et diffuse à travers la plaque cornée de l'ongle.

Le Locéryl® est appliqué une à deux fois par semaine pendant six mois sur les ongles des mains et neuf à douze mois pour les ongles des pieds. La durée de traitement dépend essentiellement de l'intensité, de la localisation de l'infection et de la surface de l'ongle atteinte.

Le traitement des ongles par un vernis s'avère ainsi relativement contraignant car il est répétitif, demande un entretien de l'ongle avant chaque application et exige une attention particulière afin d'éviter toute contamination des ongles non atteints.

Une autre forme topique proposée est un patch contenant un agent antifongique, notamment un patch contenant de l'amorolfine (WO2005/092299), qui évite la plupart des inconvénients mentionnés ci-dessus, mais dont l'efficacité reste conditionnée à une bonne pénétration de l'agent antifongique à travers l'ongle.

Le problème partagé par tous les agents antifongiques topiques utilisés pour traiter l'onychomycose, et la raison de leur faible efficacité, est la très faible pénétration des principes actifs au travers de l'ongle pour atteindre le réservoir de l'agent infectieux, le lit de l'ongle.

Concernant le psoriasis de l'ongle, il s'agit d'une maladie inflammatoire qui peut toucher la matrice, le corps ou le lit de l'ongle ou encore la peau à la base de l'ongle. Les dommages causés à l'ongle peuvent être plus ou moins sévères et peuvent aller jusqu'à la perte de ce dernier. Actuellement, les méthodes de traitement du psoriasis de l'ongle consistent en l'application topique de corticostéroïdes ou de rétinoïdes, ou encore en une administration locale de glucocorticoïdes par injection locale. Cependant, ces méthodes de traitement restent peu efficaces.

Les inventeurs de la présente invention proposent de résoudre les problèmes liés aux techniques de l'art antérieur pour traiter des maladies de l'ongle, en utilisant des ultrasons.

L'utilisation médicale des ultrasons a été abondamment décrite par ailleurs. Par exemple, les ultrasons sont utilisés en imagerie médicale, notamment pour observer la structure de la lame unguéale humaine et pour mesurer l'épaisseur de l'ongle.

De nombreux brevets décrivent également l'utilisation d'ultrasons pour faciliter la pénétration de molécules actives dans la peau. Ces techniques ont pour objet l'administration systémique de médicaments par voie transdermique. Par exemple, la demande WO2006/003305 décrit un transducteur d'ondes ultrasonores permettant une perméabilisation de la peau pour permettre l'administration transdermique de molécules actives.

Cependant aucun document n'a jusqu'à présent décrit l'utilisation efficace des ultrasons dans le traitement d'une maladie de l'ongle. En effet, les auteurs du seul document faisant mention d'un essai d'utilisation d'ultrasons dans le traitement d'une maladie de l'ongle, une dystrophie de l'ongle, concluent leur étude sur l'incapacité des ultrasons à traiter cette maladie (Lauber et al., South Med J 81 , (9), Suppl 4, 18, 1988).

La présente invention fournit maintenant une méthode de traitement d'une maladie de l'ongle, comprenant l'application d'ultrasons sur l'ongle d'un patient nécessitant un tel traitement.

L'invention vise encore l'utilisation d'un émetteur d'ultrasons pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné à traiter une maladie de l'ongle.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les ultrasons sont utilisés pour favoriser la pénétration d'une molécule, telle qu'un agent thérapeutiquement actif.

Ainsi, l'invention fournit également un produit de combinaison comprenant un agent thérapeutiquement actif et un émetteur d'ultrasons. Un tel produit peut être utilisé dans le traitement de maladies de l'ongle, en particulier de l'onychomycose et du psoriasis de l'ongle. Ce produit de combinaison peut être utilisé de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour traiter de telles pathologies.

La présente invention se rapporte enfin à un ensemble pour le traitement d'une maladie de l'ongle qui comprend un agent thérapeutiquement actif et un émetteur d'ultrasons.

Les détails de l'invention vont être exposés dans la description détaillée qui suit.

Emetteur d'ultrasons

Par ultrasons ou onde ultrasonore on entend une onde de longueur d'onde comprise dans l'intervalle 10 kHz - 10 MHz. Les ultrasons de basse fréquence ont une longueur d'onde comprise entre 10 kHz et 200 kHz, de préférence entre 20 kHz et 200 kHz. Les ultrasons de haute fréquence ont une longueur d'onde comprise entre 2 et 10 MHz, de préférence entre 2 MHz et 5 MHz.

Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise une onde de haute énergie dont la fréquence est comprise entre 20 kHz et 1 MHz, de préférence entre 20 kHz et 100 kHz.

Le type d'ondes ultrasonores utilisables dans le cadre de l'invention peut être adapté en fonction de la maladie à traiter, de l'avancement de cette maladie, de l'épaisseur de l'ongle et éventuellement de l'agent thérapeutique utilisé. L'onde peut

ainsi être une onde de longueur d'onde unique, une combinaison de plusieurs ondes ultrasonores de fréquences différentes, à modulation de fréquence, etc. De même, l'onde peut être appliquée par pulsations ou de manière continue.

Dans un mode de réalisation particulier, le dispositif émetteur d'ultrasons utilisé dans l'invention génère une onde ultrasonore à une intensité acoustique inférieure à 20 W/cm ² .

Tout type d'émetteur d'ultrasons peut être adapté à l'utilisation selon l'invention.

Selon un mode de réalisation particulier, le transducteur décrit dans la demande WO2006/003305 peut être mis à profit dans la présente invention. Il s'agit d'un dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur, caractérisé en ce que ledit transducteur comprend au moins un moyen pour générer une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore haute fréquence.

Un tel dispositif comprend un transducteur basse fréquence de type composite, par exemple de type Langevin. Ce type de transducteur est bien connu pour la production d'ultrasons de forte puissance et de basse fréquence. Il est par exemple constitué d'un sandwich de matériaux piézo-électriques placés entre deux plaques métalliques utilisé pour générer des ultrasons de forte intensité. Ce type de transducteur est constitué de 2n (n entier positif) éléments piézo-électriques juxtaposés en opposition de polarisation et alimentés en parallèle. Ces éléments piézo-électriques sont positionnés entre deux plaques métalliques. La première masse sert d'amortisseur (ou backing) et empêche les ultrasons de se propager vers l'arrière en amortissant les ondes. La seconde masse, placée à l'avant, sert de guide d'onde ainsi que d'adaptation d'impédance acoustique entre les céramiques piézo- électriques et le milieu couplant.

Le dispositif décrit dans WO2006/003305 comprend en outre un transducteur de puissance haute fréquence constitué d'un élément piézo-électrique d'épaisseur relative à la fréquence de résonance. L'élément piézo-électrique est excité par l'intermédiaire d'une haute tension alternative haute fréquence. Cet élément piézo-

électrique peut par exemple être collé sur une lame d'adaptation d'impédance acoustique dont l'épaisseur est relative à la fréquence de résonance du transducteur haute fréquence. L'onde haute fréquence est générée au niveau de la face avant du transducteur.

Traitement de l'ongle

L'invention concerne l'utilisation d'un émetteur d'ultrasons pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné à traiter une maladie de l'ongle.

Par « traitement », on entend les traitements préventifs, palliatifs ou curatifs, permettant une stabilisation ou une guérison complète de la maladie.

De préférence, l'invention concerne l'utilisation d'un émetteur d'ultrasons, tel que décrit ci-dessus par exemple, pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné au traitement de l'onychomycose ou du psoriasis de l'ongle. Tous les types d'onychomycose sont visés, à savoir notamment l'onychomycose distal- subunguéale, l'onychomycose proximal-subunguéale blanche, l'onychomycose blanche superficielle et l'onychomycose induite par une souche du genre Candida. Tous les types de psoriasis de l'ongle sont également visés.

Le traitement de l'ongle malade peut être réalisé par la seule application d'ultrasons sur cet ongle. Dans ce mode de réalisation, le dispositif de traitement par ultrasons est disposé directement sur l'ongle, en utilisant un gel de contact. Une onde ultrasonore est alors appliquée. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, il est possible que les ultrasons aient, dans le cas du traitement de l'onychomycose, un effet biocide direct en raison de phénomènes de sonication, cavitation ou par l'intermédiaire d'un effet thermique, qui pourraient rompre les formes mycéliennes des agents infectieux dermatophytes.

Dans un mode préféré de réalisation, les ultrasons sont utilisés en combinaison avec l'application sur l'ongle d'un agent thérapeutiquement actif. En effet, les ultrasons ont un effet pro-pénétrant dans l'ongle. On entend par « effet pro-

pénétrant dans l'ongle » un effet de promotion de la pénétration d'une molécule dans ou à travers l'ongle.

L'invention concerne donc également l'utilisation d'un dispositif émetteur d'ultrasons pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné à traiter une maladie de l'ongle, dans laquelle le dispositif favorise la libération d'un agent thérapeutiquement actif dans ou à travers l'ongle.

Ce phénomène de transport moléculaire au travers d'une membrane est appelé sonophorèse ou phonophorèse.

Les agents thérapeutiquement actifs peuvent être appliqués avant ou après émission des ultrasons sur l'ongle. Ainsi dans un mode de réalisation, l'utilisateur applique l'agent actif sous l'une des formes topiques décrites ci-dessous puis applique des ultrasons sur l'ongle recouvert de l'agent actif. Dans un mode de réalisation alternatif, des ultrasons sont d'abord appliqués seuls sur l'ongle afin de préparer l'ongle à la pénétration de l'agent actif, puis l'agent est appliqué sur l'ongle ainsi préparé.

Avantageusement, l'agent thérapeutiquement actif peut être présent sous la forme d'une base ou d'un acide libre, non complexé sous forme de sel.

Par « agent thérapeutiquement actif », on entend une molécule efficace contre la maladie de l'ongle à traiter.

Dans un mode de réalisation particulier, l'agent thérapeutiquement actif est un agent antifongique efficace dans le traitement de l'onychomycose.

Tout antifongique connu de l'homme du métier pour être efficace dans le traitement de l'onychomycose peut être utilisé en association avec le dispositif thérapeutique de l'invention. En particulier, le dispositif est utilisé pour faciliter la pénétration dans ou à travers l'ongle de fluconazole, éconazole, oxiconazole, itraconazole, naftifine, buténafine, terbinafine, clotrimazole, miconazole, kétoconazole et/ou d'amorolfine. De préférence, l'agent antifongique est l'amorolfine, de préférence encore l'amorolfine HCI, ou la terbinafine. De manière la plus préférée,

l'agent antifongique est la terbinafine. On peut également envisager l'utilisation des ultrasons pour favoriser la pénétration dans ou à travers l'ongle de médicaments qui ne sont pas utilisés à l'heure actuelle dans le traitement de l'onychomycose en raison de leur faible pénétration dans l'ongle.

Dans un autre mode de réalisation particulier, l'agent thérapeutiquement actif est un composé efficace dans le traitement du psoriasis de l'ongle. On peut citer à ce titre les corticostéroïdes (par exemple clobétasol, propionate de clobétasol, hydrocortisone, dexaméthasone), rétinoïdes (par exemple adapalène, tazarotène) ou des composés de la famille des vitamines D (par exemple colécalciférol, calcitriol, calcipotriol, tacalcitol, alphacalcidol, maxacalcitol).

Il est en outre possible qu'en plus d'un effet pro-pénétrant des agents thérapeutiquement actifs dans l'ongle, les ultrasons aient un effet sur le passage d'un champignon d'une forme dormante à une forme métabolisant les médicaments, rendant ainsi le champignon plus sensible aux agents thérapeutiquement actifs appliqués sur l'ongle.

Avantageusement, l'agent thérapeutiquement actif peut être appliqué sur l'ongle en association avec un agent promoteur d'absorption dans l'ongle. On entend par « promoteur d'absorption dans l'ongle » des composés chimiques acceptables sur le plan pharmaceutique capables d'accroître la perméabilité d'une membrane biologique telle que la peau ou l'ongle vis-à-vis d'un agent thérapeutiquement actif, de manière à augmenter la cinétique de pénétration de l'agent thérapeutiquement actif ou ses dérivés à travers la membrane.

On entend par promoteur d'absorption dans l'ongle des composés chimiques pharmaceutiquement acceptables capables d'accroître la perméabilité d'une membrane biologique telle que la peau ou l'ongle vis-à-vis d'un agent thérapeutiquement actif tel que la terbinafine ou ses dérivés, de manière à augmenter la cinétique de pénétration de l'agent thérapeutiquement actif ou ses dérivés à travers la membrane.

Cette cinétique de pénétration peut être mesurée en utilisant des techniques bien connues de l'homme du métier. Ainsi, on peut utiliser un appareillage de diffusion cellulaire tel que les cellules de Franz décrites par Merrit et al. (Diffusion Apparatus for Skin Pénétration, J. Controlled Release, 1984,1 , 161- 162) ou encore le procédé décrit dans Walters et al. (fate of substances delivered to follicles, ducts and nails, ASCC, 2005) ou dans Gupchup et al. (structural characteristics and permeability properties of the human nail : a review, J. Cosmet. Sci., 1999, 50, 363- 385). Une autre méthode est décrite dans la demande WO2005/011565.

Les promoteurs d'absorption sont bien connus de l'état de la technique et peuvent inclure notamment des α-hydroxyacides, des esters d'acides gras et des amides de ceux-ci, des alcools gras, des acides gras et des esters de glycérol notamment le 2-(2-éthoxyéthoxy)-éthanol, le glycérolmonolaurate, le propylène glycol, les polyéthylène glycols, les glycérides polyglycosylés, les polyglycols insaturés (Labrafil M1944CS®, Gattefosse), les polyglycérides saturés (Labrasol, Gattefosse), Labrafac HydroWL1219® (Gattefosse), le décylméthylsulfoxide, les pyrrolidones, l'acide salicylique, l'acide lactique, le myristate d'isopropyle, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dodécylsulfate de sodium, les phospholipides, Transcutol® (Gattefosse), des mélanges d'acide oléique et de 2-(2- éthoxyéthoxy)-éthanol, d'acide oléique et Labrafil®, ces mélanges d'acide oléique préférentiellement dans un rapport d'approximativement 1 : 1. Des composés enzymatiques, tel que des enzymes protéolytiques qui facilitent la pénétration des principes actifs à travers les tissus kératiniques ou à travers l'ongle, peuvent également être utilisés comme promoteurs d'absorption. A titre d'exemples non limitatifs d'acides gras utilisables selon l'invention, on peut citer, les acides caprique, aurique, myristique, palmitique, stéarique, arachidique, béhénique, lignocérique, myristoléique, palmitoléique, pétrosélinique, oléique, linoléique et linolénique.

D'autres promoteurs d'absorption connus fonctionnent par le biais d'une hydrolyse, kératolyse, dénaturation ou autre mécanisme équivalent qui détruisent l'ongle ou la membrane. A titre d'exemples de promoteurs d'absorption fonctionnant ainsi, on peut citer l'urée, les acides aminés comportant des groupes sulfydryles, les alkylsulfoxides, et tout composé équivalent qui fonctionne en détruisant ou

dénaturant l'ongle et/ou la membrane permettant ainsi au composé pharmaceutique de pénétrer les couches profondes de la membrane.

A titre d'exemple de promoteurs d'absorption, on peut citer notamment l'urée, l'exaltolide, la N-acétylcystéine et l'acide lactique ou un mélange de ceux-ci, l'urée associée à l'acide lactique ou à la N-acétylcystéine, et l'exaltolide seul, étant particulièrement préférés.

La quantité de chaque promoteur d'absorption peut être déterminée par l'homme du métier en fonction, notamment, de la forme d'administration de l'agent thérapeutiquement actif, de l'aspect de l'ongle et/ou de l'avancement de la maladie à traiter.

L'agent thérapeutiquement actif, éventuellement associé à un promoteur d'absorption, peut être appliqué sous la forme d'une crème, d'une lotion, d'un gel, d'une solution, d'un vernis, ou sous la forme d'un patch ou d'un pansement.

Dans un mode préféré de réalisation, l'agent actif est appliqué sur l'ongle par l'intermédiaire d'un conditionnement tel qu'un patch ou un pansement. Avantageusement, le conditionnement est perméable uniquement du côté en contact avec l'ongle. Dans un mode particulier de réalisation, le conditionnement de l'agent thérapeutiquement actif comprend une face adhésive afin de maintenir ledit conditionnement sur l'ongle pendant que les ultrasons sont appliqués. Avantageusement, l'agent thérapeutiquement actif peut être présent sous la forme d'une base ou d'un acide libre, non complexé sous forme de sel, dans un tel conditionnement.

Les doses d'agent thérapeutiquement actif peuvent être adaptées par l'homme du métier en fonction du patient et de la pathologie à traiter. Le niveau de dosage choisi dépendra de divers facteurs comprenant l'activité du composé particulier utilisé, du mode d'administration, de la durée de l'administration, du taux d'excrétion du composé particulier qui est utilisé, de la durée du traitement, d'autres médicaments, des composés et/ou des matériaux utilisés en combinaison avec l'agent thérapeutiquement actif particulier utilisé, de l'âge, du sexe, du poids, de l'état, de la santé générale et de l'histoire médicale antérieure du patient qui est traité et autres facteurs bien connus dans le métier médical. L'homme du métier peut

facilement déterminer et prescrire la quantité requise d'agent thérapeutiquement actif. Par exemple, il peut démarrer avec des doses d'agent thérapeutiquement actif à des niveaux inférieurs que ceux requis pour obtenir l'effet thérapeutique désiré et accroître progressivement le dosage jusqu'à ce que l'effet désiré soit obtenu.

Dans un mode de réalisation particulier, l'ongle est préparé avant l'application des ultrasons ou de la composition pharmaceutique contenant l'agent thérapeutiquement actif. Par exemple, l'ongle peut être pré-conditionné par prétraitement avec un promoteur d'absorption ou à l'aide d'un patch occlusif afin de l'hydrater. Un tel patch occlusif est décrit dans le brevet FR 2 871 292.

Alternativement ou de manière combinée, l'ongle peut également être préparé par abrasion à l'aide d'une lime à ongle ou à l'aide d'une composition chimique abrasive pour l'ongle, telle que celle décrite dans la demande US 2004/0197280.