ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ,

СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Область техники

Изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных и фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым азагетероциклам, представляющим интерес как потенциальные физиологически активные вещества (агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты и т.д.), к комбинаторной и фокусированной библиотекам, включающим новые азагетероциклы, фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции новые азагетероциклы, к способам их получения и применения.

Предшествующий уровень техники

Существует большое количество природных и синтетических физиологически активных соединений, молекулы которых включают азагетероциклы с двумя и более атомами азота. Среди природных соединений следует отметить антинеопластические и антибактериальные алкалоиды лонгамид Al, лонгамид A2 и факеллстатины АЗ, выделенные из морских губок Аgеlаs gепиs, Нотахiпеllа sр. и Рhакеlliа таиritiапа [ Саfiеri, F., еt.аl. J.Nаt.Рrоd. 1998, 61: 122. Umеуаmа А., еt.аl. J.Nаt.Рrоd. 1998, 61: 1433. Роullешiес К., Rоmо D. J.Ат.Сhет.Sос. 2003, 125: 6344].

Известны карбамоилазогетероциклы синтетического происхождения, включающие фрагменты 7-oкco-6,7-дигидoл-5H-дибeнзo[c,e]aзeпин-5-� �apбoкcaмидa Bl [Dоеmliпg, А.; Наmоп, L. WO 01/25212 A2, 2001], l-oкco-l,2,3,4,6,8a-reкcaгидpo- пиppoлo[l,2-a]пиpaзин-3-кapбoкcaмидa B2, 4-oкco-4,5,6,7-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[l,5- a]пиpaзины-б-кapбoкcaмидa ВЗ, B4, l-oкco-l,2,3,4-тeтparидpo-бeнзo[4,5]имидaзo[l,2 - a]пиpaзин-6-кapбoкcaмидa B5, 1 -оксо- 1,3, 4,6,11,1 la-гeкcaгидpo-2Я-пиpaзинo[ 1,2- b]изoxинoлин-3-кapбoкcaмидa B6, B7, 4-oкco-l,4,5,6-тeтpaгидpo-l,2,5,9a-тeтpaaзa- циклoпeнтa[e]aзyлeн-6-кapбoкcaмидa B8, 6-oкco-5,6-дигидpo-4//-бeнзo[f]пиpρoлo[l ,2- a][l,4]диaзeпин-4-кapбoкcaмидa B9 и 6-oкco-5,6,7,8,9,10-reкcaгидpo-4#-

[l]бeнзoтиeнo[3,2-/jпиppoлo[l,2-α][l,4]д� �aзeпин-4-кapбoкcaмидa BlO, BIl, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B21 [Ильин, A.П.; Кобак, B.B.; Кузовкова, Ю.A.; Кутепов, C.A.; Дмитриева, И.Г.; Золотарев, Д.A.; Трифиленков, Ф.C.; Мишунина, Ю.C.; Кравченко, Д.B.; Ткаченко, C.E.; Окунь, И.M.; Иващенко, А.В. Заявка RU 2004113251, 2004, приоритет от 29.04.2004 г. Пуп, A.P.; Кuzоvkоvа, J.A.; Роtароv, V.V; Shkirапdо, A.M.; Коvrigiп, D.I.; Тkасhепkо, S.E.; Ivасhtсhепkо, А.V. Теtrаhеdrоп Lеtt. 2005, 46, 881- 884. Пуп, A.P.; Тrifilепkоv, A.S.; Кuzоvkоvа, J.A.; Кutероv, S.A.; Nikitiп, A.V.; Ivасhtсhепkо, А.V. J. Оrg. Сhеm. (Lеtt.) 2005, 70, 1478-1481.], а также 4-oкco-2,3,Зa,4,5,6- гeкcaгидpo-lH-бeнзo[f]πиppoлo[l,2-a][l,4]д� �aзeπин-6-кapбoкcaмидa B7 [Ильин, A.П.; Иващенко, A.B.; Кравченко, Д.B.; Ткаченко, C.E.; Окунь, И.M.; Лосева, M.B.; Рыжкова, E.A.; Парчинский, B.З.; Цирульникова, C.A.; Введенский, B.Ю.; Кисиль, B.M.; Хват, A.B.; Киселев, А.С. Заявка RU 2005120712, 2005 от 05.07.2005].

Известны и другие карбамоилазогетероциклы B22-B25 [Маrсассiпi, S.; Мiguеl, D.; Тоrrоbа, Т.; Gаrсу'а-Vаlvеrdе, M. J. Оrg. Сhеm. 2003, 68, 3315-3318.], B26 [Мirопоv, M. А.; Ivапtsоvа, M. N.; Тоkаrеvа, M. L; Моkrushiп, V. S. Russ.Сhеm. BL; 2004, 55; (б), 1232 - 1236; Изв. Акад. Наук, Сер. Хим. 2004, 6, 1183 - 1187], включающие тиазепановый цикл.

B22: R = H, B23: R = H, B24: R = H, B25: R = H,

B26: R = H, алкил алкил алкил алкил алкил

Известные карбамоилазогетероциклы В, включающие фрагменты B1-B26 получают взаимодействием соответствующих бифункциональных реагентов (альдегидо- кислот или кето-кислоты) Bi с изонитрилами B ₂ и первичными аминами Вз в среде органического растворителя по общей схеме 1.

Схема 1

где: Bi представляют собой бифункциональные реагенты; R ^c представляет собой заместитель циклической системы; Rj ^a и R ₂ ^a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы.

Известны также карбамоилазагетероциклы, включающие аннелированный 1,2,3- триазольный цикл B27, B28, синтез которых осуществлен исходя из изонитрилов, алкинаминов, азидокислот и альдегидов, или исходя из изонитрилов, алкинаминов, кислот и азидоальдегидов [I. Аkritороulоu-Zапzе еt аl. Теtrаhеdrоп Lеttеrs, 2004, 45, 8439- 8441].

B27: R = PhCO, PhCH ₂ B28

Известны так же карбамоилазагетероциклы, включающие фрагменты амидов 3,6- диoкco-пипepaзин-2-кapбoнoвoй кислоты незамещенных в 1-м положении или одновременно незамещенных в 1 и 4 положениях гетероцикла общей формулы Cl, например, соединения Cl(l-б) [Zаugg, H. E.; Frеifеldеr, M.; Glепп, H. J.; Ноrrоm, В. W.; Stопе, G. R.; Vеrпstеп, M. R. J. Am. Сhеm. Sόс. 1956, 78, 2626-2630. Zаugg, H.E.; Glепп, H.; Frеifеldеr, M. US 2650223, 1953. Наmаshimа, Y.; Ishikurа, К.; Кubоtа, Т.; Мiпаmi, К. DE 3424780, 1985. Zаоrаl, M. Соllесt. Сzесh. Сhеm. Соmmип. 1965, 30, 1853-1867.], включающие 2-кapбaмoил-5,6-диoкco-πиπepaзинoв� �й фрагмент.

Cl: Ri ^a представляет собой атом водорода; R/ и Rз ^a независимо друг от друга представляют собой

Cl(I) Cl(2) заместитель аминогруппы; R ^d представляет собой атом водорода или необязательно замещенный алкил

Известны также незамещенные в 4 положении гетероцикла амиды 3,6-диoкco- пипepaзин-2-кapбoнoвoй кислоты общей формулы C2, в том числе C2(l-17) [Нulmе, С; Сhеrriеr, M.-P. Теtrаhеdrоп Lеtt. 1999, 40(29), 5295-5299. Нulmе, С; Моrtоп, G.C.; Sаlviпо, J.M.; Lаbаudiпiеr, R.F.; Маsоп, H.J.; Моrrissеttе, M.M.; Ma, L.; Сhеrriеr, М.-Р. WO 99/38844, 1999; US 6492553, 2002].

C2: Ri ^a и R ₂ ^a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы; R ^d представляет собой необязательно C2(l) замещенный алкил.

Известны так же карбамоилазагетероциклы, включающие фрагменты амидов l,4-диaзeпин-2,5-диoнoв СЗ [Nеfzi, А.; Оstrеsh, J.Мhоughtеп, R. А. Теtrаhеdrоп Lеttеrs, 1997, 55, 4943-4946].

Среди карбамоилазагетероциклов содержащих две оксо-группы известен l-(4- xлopфeнил)-4-мeтил-5,6-диoкco-пипepaзин-2- кapбoнoвoй КИGЛОТЫ амид C4, включающий 2-кapбaмoил-5,6-диoкco-шшepaзинoвый фрагмент [Smith, R. G.; Luсаs, R. А.; Wаslеу, J. W. F.; J. Меd. Сhет. 1980, 23(8;, 952-955.].

Известен также 2-кapбaмoил-5,8-диoкco-[l,4]диaзoцинoвый фрагмент, известны фениламиды l,6-диoкco-l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-бeнзo[f][l,4]д иaзoцин-3-кapбoнoвoй кислоты C5 и l,6-диoкco-l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-нaфтo[2,3-f|[l, 4]диaзoцин-3-кapбoнoвoй кислоты C6 [Еремеев, A.B.; Пискунова, И,П.; Елькинсон, Р.С. ХГС, 1985, (6), 848-849.].

заимодействием NН-защищенной аминокислоты B ₄ , альдегида Bs, изонитрила B ₂ и первичного амина Вз в среде органического растворителя с последующим снятием NН-защитной группы у продукта конденсации B ₆ и циклизацией образующегося продукта B ₇ получены по схеме 2 пиперазиноны D [Нulmе, H.; Моrrissеttе, M.M.; VoIz, F.F.; Вums, CJ. Теtrаhеdrоп Lеtt. 1998, 39, 1113-1116. Кешiеdу, A.L.; Frуеr, A.M.; Jоsеу, J.A. Оrg. Lеtt., 2002, 4, (7), 1167-1170.].

Схема 2

D: R ₁ = H, CH ₃ ; R ₂ = необязательно замещенный алкил; R ₁ = арил или необязательно замещенный алкил; R ₂ и R ₃ = необязательно замещенный алкил или R ₂ и R ₃ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют через R ₂ ^d и R ₃ ^d циклопропан.

Известен также циклoгeкcил-(3-изoпpoпил-l,4-димeтил-п� �пepaзин-2-илидeн)-aмин E, полученный взаимодействием 2-мeтилпpoпиoaльдeгидa с циклогексилизонитрилом и N,N'-димeтилэтилeндиaминoм в среде органического растворителя в присутствии трифлата скандия [Кеuпg, W.; Ваkir, F.; Раtrоп, A.P.; Rоgеrs, D.; Рriеst, C.D.; Dаrmоhusоdо, V. Теtrаhеdrоп Lеtt. 2004, 45(4), 733-737.].

Недавно был выделен новый класс маринобактинов (mаriпоbасtiпts), включающих фрагмент 2-кapбaмoил-6,9-диoкco-[l,5]диaзoнaнa, например, Marinobactin A (9CI) или L- Ornithine F [Маrtiпеz, J. S.; Zhапg, G. Р.; HoIt, P. D.; Juпg, Н.-Т.; Саrrапо, С. J.; Науgооd, M. G.; Вutlеr, А. Sсiепсе (Wаshiпgtоп, D. С.) 2000, 287(5456), 1245-1247. Xu, G.; Маrtiпеz, J.S.; Grоvеs, J.T.; Вutlеr, A. J. Am. Сhет. Sос. 2002, 124(45), 13408-13415. Ваrbеаu, К.; Ruе, E.L.; Тriсk, C.G.; Вrulапd, К. W.; Вutlеr, А. Liтпоlоgу апd Осеапоgrарhу 2003, 48(3), 1069-1078. Luо, M.; Fаdееv, E.A.; Grоvеs, J.Т. J. Am. Сhет. Sос. 2005, 127(6), 1726- 1736.].

Синтетические карбамоилазагетероциклы проявляют исключительно широкий спектр физиологической активности. Например, 4-мeтил-2-(3-тpифтopмeтилфeнил)- гeкcaгидpoпиpидo[l,2-a]пиpaзин-3-oн Gl проявляет свойства анксиолитика и антидепрессанта [Silvеstriпi, В., Ваiоссhi, L. ACRAF SpA. WO 8705022, 1987], 3-[l-oкco- 2- [2-(шшepидин- 1 -ил)эти л] - 1 ,2,3 ,4-тeтparидpo-пиppoлo [ 1 ,2-a] пиpaзин-7- илкарбоксамидоjпропионовая кислота G2 является антагонистом фибриногенового gрIIb/Ша рецептора и вследствие этого эффективно ингибирует агрегацию тромбоцитов [Аskеw, В.С. еt аl. J.Меd.Сhет. 1997, 40(12): 1779], а [6 ₁ S ^r -[бct[R*(тpaнc),8aα]]-iV-[l-(4- aминoциклoгeкcил)-2-(2-бeнзoтиaзoлил)-2- oкcoэтил]-l,4-диoкco-2-(3-фeнилпpoпил)- пepгидpo-пиppoлo[l,2-α]пиpaзин-6-кapбoк caмид GЗ является антигулянтом, ингибируя сериновые протеазы тромбин и факторХа. [Веrrуmап, K.A.; Dоhеrtу, A.M.; Еdmιmds, JJ.; Siddiqui, М.А. Рfizеr Inc WO 9748706, 1997] .

Антибактериальные свойства проявляет 3-изoпpoпилгecкaгидpoпиppoлo[l,2- α]пиpaзин-l,4-диoн Hl [Кwоп О., еt.аl. J.АпtiЫоt. 2001, 54(2): 179], а iV-[4-(3-oкco-3,5- дигидро- 1 ,4,8b-тpиaзaaцeнaфтилeн-4-ил)бyтил]тpифт opмeтaнcyльфoнaмид H2 является ингибитором рецепторной PDGF киназы и вследствие этого потенциальным средством для лечения почечной недостаточности, гиперлипидемии и гипертензии [Ikеmоtо, T. еt аl. Теtrаhеdrоп 2000, 56(40): 7915]. Высокую антипротозойную активность проявляет 3,4,7,8-тeтpaгидpo-2Я-пиpaзинo[l,2-α]� �ндoл-l,6,9-тpиoн НЗ [Тарiа, R., еt.аl. Еиr.J.Оrg.Сhеm. 2002, 23, 4005], а 2-{4-[4-(3-тpифтopмeтилфeнил)пипepaзин-l-

ил]бyтил}гeкcaгидpoпиρидo[l,2-α]� �иpaзин-l,4-диoн H4 является высокоэффективным лигандом серотонинового 5-HTla рецептора [Lореz-Rоdriguеz, M., еt.аl. J.Меd.Сhет. 2Ш, 44(2) _> \Щ.

Противоопухолевую активность проявляют карбамоилазогетероциклы синтетического происхождения, включающие фрагменты B2-B9 [Ильин, A.П.; Кобак, B.B.; Кузовкова, Ю.A.; Кутепов, C.A.; Дмитриева, И.Г.; Золотарев, Д.A.; Трифиленков, Ф.C.; Мишунина, Ю.C.; Кравченко, Д.B.; Ткаченко, CE. ; Окунь, И.M.; Иващенко, А.В. Заявка R U 2004113251, 2004, приоритет от 29.04.2004 г. Ильин, A.П.; Иващенко, A.B.; Кравченко, Д.B.; Ткаченко, C.E.; Окунь, И.M.; Лосева, М.В;; Рыжкова, E.A.; Парчинский, B.З.; Цирульникова, C.A.; Введенский, B.Ю.; Кисиль, B.M.; Хват, A.B.; Киселев, А.С. Заявка RU 2005120712, 2005 от 05.07.2005].

Поиск высокоэффективных противоопухолевых препаратов в настоящее время является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга онкологических болезней [а) Вridgеs AJ. Сhеmiсаl Iпhibitоrs оf Рrоtеiп Кiпаsеs. Сhет. Rеv. 2001, 101, 2541-2571. b) Раul M.K., Мukhораdhуау А.К. Туrоsiпе kiпаsе - RoIe апd sigпifiсапсе iп Сапсеr. Iпt. J. Меd. Sсi, 2004, 1(2), 101-115.]. В этой связи актуальным является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих эти соединения, а также способов их получения и применения.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее азагетероциклы, которым свойственна физиологическая активность, комбинаторные библиотеки, состоящие из этих соединений, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.

Раскрытие изобретения

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

И

«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которых приведены в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической cиcтeмы».

«Aлифaтичecкий paдикaл» означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.

«Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R _k ^a R _k+ i ^a N-, R _k ^a R _k+ i ^a NC(=O)-, R _k ^a R _k+ i ^a NSO ₂ -, где R/ и Rk ₊ i ^a независимо друг от друга представляют собой ((заместители аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R _k ^a и Rk ₊ ^ вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R/ и R _k+ ^ 4 - 7 членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, „ метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил.

Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил, и циклогексилбутенил. «Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенил окси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси.

«Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.

«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, низший алкил с 1-6 атомами углерода в цепи, алкенил окси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилrетероаралкилокс� �, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R _k ^a R _k+ i ^a N-, R _k ^a R _k+ i ^a NC(=O)-, R _k ^a R _k+ i ^a NC(=S)-, R _k ^a R _k+ i ^a NSO ₂ -, где R _k ^a и R _k+ϊ ^a независимо друг от друга представляют собой заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R _k ^a и R _k+ i ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk ^a и R _k+ i ^a 4 - 7 членный гетероциклил или, гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R _k ^a R _k+ i ^a N-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.

«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.

«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил, и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.

«Aминo гpyппa», означает R _k ^a R _k+ i ^a N - группу замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм амино гpyппы», R _k ^a и Rк ₊ Д значение которых определено в данном разделе, например, амино (H ₂ N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β -аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.

«Arøшo-циaнo-мeтилeн», означает (NR _k ¹ R _k H-O(CN)C= группу (радикал) замещенную или незамещенную заместителем амино гpyшты», R _k ^a и Rк ₊ Λ значение которых определено в данном разделе, например, амино.

«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.

«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeиил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1,2-дигидpoxинoлинил и т.п.

« Аннелированный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S- оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтρaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидpoнaфтaлин. инден и т.п.

«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными.

Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п.

«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-Ш-бeнзимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-Ш- бензимидазолил и т.п.

«Aннeлиpoвaниыe reтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных

геτероарилциклоалкенилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8- дигидpo[l,7]нaфτиpидинил, 6,7-дигидpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероциклшгов являются 2,3~дигидρo~Ш-пиppoлo[3,4-b]xшюлин- 2-ил, 2,3- дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п. «Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой. «Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН- группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO ₂ - группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкильными группами.

«Apaлкoкcиaлкил» означает аралкил-О-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.

«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(= ^: O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода.

Арил может содержать один или более заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями аршюксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.

«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Apилcyльфoнил» означает apил-SO ₂ - группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo.

«Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. « Ароматический paдикaл» означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические

радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, или гeтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«Б и функциональный peaгeнт» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например, 2- формилбензойная кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил- тиoфeн-2-ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмилфeнил)-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота. «1,2-Bинильный paдикaл» озачает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.

«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром.

«Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются 4- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п. .

«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкенов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SO ₂ -NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.

«Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или ι разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями гетероцикленил ов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидин, 1,2-дигидpoпиpидин, 1,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикл может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикле могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4- диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гeтepoциклил» означает радикал, полученный отнятием одного атома водорода от гетероцикла, значение которого определено в данном разделе. Представителями гетероциклилов являются 3-пиpидинил, 1-шшepидинил, 2-пиppoлидинил, 3-пипepaзинил, 4-мopфoлинил, 2-тиoмopфoлинил, 2-тиaзoлидинил, 1,4-диoкcaн-З-ил, тeтpaгидpoфypaн-3- ил, тeтpaгидpoтиoфeн2-ил и др.

«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль амино гpyппы», «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической cиcтeмы», значения которых определено в данном разделе.

Заместитель aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокс и, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R/R _k+ ^N-, R _k ^a R _k+1 ^a NC(=O)-, R _k ^a R _k+ i ^a NSO ₂ -, где R _k ^a и R _k+ϊ ^a независимо друг от друга представляют собой заместители амино гpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R/ и R _k+ i ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R _k ^a и R _k+ i ^a 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk ^a Rk ₊ i ^a N-, R _k ^a R _k+1 ^a NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение заместителей aлкильныx» определено в данном разделе.

Заместитель амино гpyппы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. Заместитель амино группы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил,

гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил . Значение «зaмecтитeлeй амино гpyппы» определено в данном разделе.

Заместитель кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk ^a Rk ₊ i ^a N- ₅ Rk ^a Rk ₊ i ^a NC(= ^: O)-aлκил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «зaмecтитeлями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или Rk ^a Rk ₊ i ^a N-, R _k ^a R _k+1 ^a NC(=O)-aлκил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» определено в данном разделе.

Заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

Заместитель циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, R _k ^a R _k+ i ^a N-, R _k ^a N=,

R _k ^a R _k+1 ^a N-aлкшi-, R _k ^a R _k+1 ^a NC(=O)- или R _k ^a R _k+1 ^a NSO ₂ -, где R _k ^a и R _k+1 ^a представляют собой независимо друг от друга «зaмecтитeли амино гpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R _k ^a R _k+ i ^a N-, в котором R _k ^a может быть ацил или ароил, а значение R _k+ i ^a определено выше, или «зaмecтитeлeм циклической системы)) являются Rk ^a Rk ₊ i ^a NC(=O)- или R _k ^a Rk ₊ i ¹¹ NSO ₂ -, в котором R _k ^a и R _k+ ^ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R _k ^a и Rш ^a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или R _k ^a R _k+1 ^a N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то «зaмecтитeль циклической системы)) может иметь значение метилен (CH ₂ =), оксо (O=) или тиоксо (S=).

«3aмecтитeль элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.

«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как. необязательно замещенный C _1- C ₇ алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C _1- C ₇ алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметоксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «3aщитныe группы)) описаны в книге: Рrоtесtivе grоuрs iп оrgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Grеепе, Т.W. апd Wuts, P.G.M. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Уоrk, Сhiсhеstеr, Wеiпhеim, Вrisbапе, Тоrопtо, Siпgароrе.

«3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы Rk ^a Rk ₊ i ^a N-, в котором R/ представляет собой защитную группу PG, а Rk _+ϊ ^a представляет собой водород , ((заместитель амино гpyппы», значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.

«Иминo гpyппa», означает R _k ^a N= группу, замещенную или незамещенную ((заместителем амино гpyппы» R _k ^a , значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH ₃ N=), этилимино (C ₂ H ₅ N=), бензилимино (PhCH ₂ N=) или фенетилимино (PhCH ₂ CH ₂ N=).

«Инepтный заместителе (или «нe мeшaющий», "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая C ₁ - C ₇ алкил, C ₂ - C ₇ алкенил, C ₂ - C ₇ алкинил, C ₁ - C ₇ алкокси, C ₇ - C ₁₂ аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C ₇ - C ₁₂ гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C ₇ - C ₁₂ алкарил, C ₃ - C ₁₀ циклоалкил, C ₃ - C ₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C ₂ - C ₁₂ алкоксиалкил, C ₂ - C ₁₀ алкилсульфинил, C ₂ - C ₁₀ алкилсульфонил, (CH ₂ ) _m -O-( C ₁ - C ₇ алкил), -(CH ₂ ) _H1 -N(C ₁ - C ₇ aлкил) _n , арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m and n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными ((инертными заместителями)) являются C ₁ - C ₇ алкил, C ₂ - C ₇ алкенил, C ₂ - C ₇ алкинил, C ₁ - C ₇ алкокси, C ₇ - C ₁₂ аралкил, C ₇ - C ₁₂ алкарил, C ₃ - C ₁₀ циклоалкил, C ₃ - C ₁₀ циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C ₁ - C ₇ алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH ₂ ) _m -O-( C ₁ - C ₇ алкил), -(CH ₂ ) _m -N(C! - C ₇ aлкил) _n , арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.

«Kapбaмoил» означает C(=O)N Rk ^a Rk ₊ i ^a - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных ((заместителей кapбaмoильныx» R/ и R _k+ i ^a включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве

«зaмecтитeля циклической системы)), по крайней мере, одну карбамоильную группу, значение «aзaгeтepoцикл», «зaмecтитeль циклической cиcтeмы» и «кapбaмoильнaя группа)) определены в данном разделе.

«Kapбoкcи» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.

«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.

«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.

Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух

- разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа — различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть

«нacыщeннымю>, например, как циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например, как тетралин.

«Koмбинaтopнaя библиoтeкa» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Meтилeнoвый paдикaл» означает -CH ₂ - группу, которая содержит один или два одинаковых или различных заместителя aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.

«Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.

«Heнaтypaльнaя aминoкиcлoтa» означает аминокислоту не нуклеиновой природы. Примером ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины, 2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.

«Heoбязaтeльнo ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.

Необязательно замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный или неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.

«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Пapaллeльный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

«1,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» означает -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ - группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.

«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.

«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает Rk ^a R _k+ i ^a NSO ₂ - группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм амино гpyппы» R _k ^a и Rк ₊ Д значения которых определены в данном разделе.

«Cyльфoнил» означает R-SO ₂ - группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил,

аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгехероцикленил, аннелированный арилгехероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).

«Tиoкapбaмoил» означает Rk ^a R _k+ i ^a NC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй амино rpyппы» R _k ^a и R _k+ i ^a , значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Циклoaлкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или R _k ^a R _k+ i ^a N, значение которых определено в данном разделе.

«Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.

«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.

«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеаршювый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и

трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция молсет включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения, активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означают относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты,

бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку ».

«1,2-Этилeнoвый paдикaл» означает -CH ₂ -CH ₂ - группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.

Целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, способы их получения и применения.

Поставленная цель достигается азагетероциклами общей формулы 1:

где W представляет собой азогетероцикл, включающий 6-12 атомов, необязательно аннелированный, по крайней мере, с одним C5-C7 карбоциклом и/или гетероциклом, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранный из группы О, S или N; R^ представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, предпочтительно, C ₁ -C ₆ алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R представляют собой карбамоильную группу -C(O)NHR ^a , в которой R ^a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, предпочтительно, C ₁ -C ₆ алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или R ^b и R ^c вместе образуют амино-циано-метиленовую группу [==C(NH2)CN]; исключая азагетероциклы, включающие фрагменты B(I -27), азагетероциклы Cl(I -6) и C2(l-17).

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.1 - 1.5, Таблица 1.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™) представляет одинарную или двойную связь; RД R ^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; R ₂ ^a представляют собой заместитель аминогруппы, предпочтительно атом водорода, C ₁ -C ₆ алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R ₁ ^ R ₂ ^d , R ₃ ^d и R ₄ ^d независимо друг от друга представляет собой заместитель циклической системы, или для соединений 1.1 R ₁ * ¹ и R ₂ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ и R ₂ * ¹ азагетероцикл; или для соединений 1.2 независимо R/ И R ₂ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Ri ^d и R ₂ ^a азагетероцикл, а R ₂ ^d и R ^c вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R ₂ ^d и R ^c алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.3 независимо Ri ^d и R ₂ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ ^*1 и R ₂ ^a азагетероцикл, R ₂ ^d и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₃ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ₃ и R ^c вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ и R ^c алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.4 независимо R ₁ * ¹ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ * ¹ и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней

мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ ^d и R ₂ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₂ ^a азагетероцикл, а R ₃ ^d и R ^c вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R ^c алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.5 независимо R ₁ и R ₂ вместе с атомами, с которыми они связаны, и R ₃ и R ₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ или через R ₃ ^d и R ₄ , соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ ^d и R ₂ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₂ ^a азагетероцикл, а R ₄ ^d и R ^c вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R ^C алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные диазепины общей формулы 1.6, Таблица 2.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^, RД R ₂ ^a , R ^b , R ^c , RД R ₂ и R ₃ имеют вышеуказанное значение; или R ₂ ^d и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₃ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R _\ ^d и R ₂ ³ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₂ ^a азагетероцикл.

Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.6 являются 3- oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[e][l,4]диa� �eпины, общей формулы 1.6.1

где RД R ₂ ^a , R ^b , R ^c , R _\ ^d имеют вышеуказанное для 1.6 значение; R _n ^d представляет собой один или два заместителя циклической системы.

Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.6.1 являются 3- oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[e][l,4]диa� �eпины, включающие темплейт общей формулы 1.6.1.1- 1.6.1.16

где: R ^b и R ^c имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются 7-oкca-aзeпaны общей формулы 1.7, Таблица 3.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (— ), R ₁ ³ , R ^b , R ^c , RД R ₂ ^d , R ₃ и R ₄ имеют вышеуказанное значение; или независимо R^ и Rг ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, и Rз ^d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ ^*1 и R ₂ ^d или через R ₃ ^d и R/, соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.7 являются 7- оксаазепаны включающие темплейт общей формулы 1.7.1-1.7.74

где: R > b „ и R тϊ с имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются азагетероциклы общей формулы 1.8 - 1.15, Таблица 4.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^), R ₁ , R ₂ а , т R>b и R имеют вышеуказанное значение; R ₁ * ¹ , R ₂ ^d , R ₃ ^d , R ₄ ^d и R ₅ ^d независимо друг от друга представляют собой заместители циклической системы или для соединений 1.8 R ₁ и R ₂ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Ri ^d и R ₂ ^a азагетероцикл; или для соединений 1.9 независимо R _\ ^d и R ₂ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^a азагетероцикл, а R _\ ^d и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12

атомов углерода; или для соединений 1.10 R ₂ ^a и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₂ ^d азаrетероцикл; или для соединений 1.11 независимо R ₂ ^a и R ₂ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₂ ^d азагетероцикл, а R ₂ ^d и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₃ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.12 независимо K _\ ^ά и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Kι ^d и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ₂ ^a и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^d азагетероцикл; или для соединений 1.13 независимо R ₁ * ¹ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ и R ₂ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ ^a и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^d азагетероцикл, а R ₃ ^d и R _t ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R ₄ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.14 независимо R _ϊ ^d и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R ₂ ^d и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ * ¹ и R ₂ ^d или через R ₂ ^a и R ₃ ^d , соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, могут образовывать ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, а R ₂ ^a и R ₄ ^ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₄ ¹ азагетероцикл; или для соединений 1.15 независимо Ri ^d и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, R ₂ ^a и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил, R ₂ ^a и R ₄ * ¹ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₄ ^d азагетероцикл, а R ₄ ⁶ и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R ₅ ^d ароматический цикл, гетероцикл или циклоалкил.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются азагетероциклы общей формулы 1.16 - 1.18, Таблица 5.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией R ₁ ^a , ТLг , R ^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; Ri ^d , R ₂ ^d , R ₃ ^d и R ₄ ^d независимо друг от друга представляют собой заместители циклической системы или для соединений 1.16 R ₂ ^d и R ₃ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₃ ^a азагетероцикл; или для соединений 1.17 независимо R ₃ ^d и R ₃ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R ₃ ^a азагетероцикл, а R ₁ ⁶ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Ri ^d и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.18 независимо R ₁ ¹¹ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ и R ₂ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ₃ ^a и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^a и R ₃ ^d азагетероцикл, а R ₃ ^d и R ₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R/ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19 и 1.20.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией R ₁ ³ , R ₂ ^a , R ^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; R ₁ ⁰ , R ₂ ^d , R ₃ ^d и R^ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.19 независимо R^ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ и R ₂ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ₂ ^a и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^d азагетероцикл; или для соединений 1.20 независимо R^ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ ^a и R ₃ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^d азагетероцикл, а R ₃ ^d и R ₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ и R ₄ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.19, 1.20 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19.1 и 1.20.1, Таблица 6.

где пунктирная лин с сопровождающей ее сплошной линией (^z), RД R ₂ ^a , R ^b , R ^c , R ₃ ^d и R/ имеют вышеуказанное для 1.19 и 1.20 значение, R _n ^d представляет собой один или два заместителя циклической системы.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21 или 1.22.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™), RД R ₂ ^a , R ^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; R ₁ , R ₂ ^d , R ₃ и R ₄ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.21 независимо R ₁ и R ₂ вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через Ri ^d и R ₂ циклоалкил или гетероцикл, R ₂ ^a и R ₂ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₂ азагетероцикл, а R ₃ и R ₄ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R ₄ ^d азагетероцикл; или для соединений 1.21 независимо Ri ^d и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ * ³ и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ ^a и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₂ азагетероцикл, а R ₃ ^d и R ₄ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ и R _t ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

Более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1.21, 1.22 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21.1 и 1.22.1, Таблица 7.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^), RД R ₂ ^a , R ^b , R ^c , Ri ^d и R ₂ ^d имеют вышеуказанное для 1.21 и 1.22 значение, R _n ^d представляет собой один или два заместителя циклической системы.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы формулы 1.23-1.36, Таблица 8.

где A, A ₁ и A ₂ независимо друг от друга представляют собой атом С, О, S NR ₂ ^a ; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™), RД R ₂ ^a , R ^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; R _\ ^d , R ₂ ^d , R ₃ ^d , R ₄ ^d , R ₅ ^d , R _б ^d и R ₇ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.23

независимо K _\ ^d и R ₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через Ri ^d и R ₂ ^d циклоалкил или гетероцикл, R ₃ ^d и Rj ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R ₄ * ¹ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₄ ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.24 независимо R^ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rγ ^d и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₃ ^d и R4 ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R/ циклоалкил или гетероцикл, а R ^c и R ₄ ⁰ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать R° и R ₄ ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.25 независимо R ₁ ⁶ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₃ ^d и R/ вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R ₄ ^*1 ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₄ ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.26 независимо Ri ^d и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R ₂ ^d и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через R ₁ и R ₂ или через R ₂ ^d и R ₃ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₄ ^d и Rs ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₄ ^d и Rs ^d циклоалкил или гетероцикл, а R ^c и Rs ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и Rs ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.27 независимо R^ и R ₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d циклоалкил или гетероцикл, R ₃ ^d и Rф ^d или R/ И R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через R ₃ ^d и R/ ИЛИ через R ₄ ^d и Rs ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R ₅ ^d

вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₅ ^*1 циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.28 независимо R^ и R ₂ ^d , R ₃ ^d и R^ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать, соответственно, через Ri ^d и R ₂ ^d или через R ₃ ^d и R ₄ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₅ ^d и R/ вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₅ ^d и R ₆ ^d циклоалкил или гетероцикл, а R° и R _б ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R _б ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.29 независимо R^ и R ₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ ^d и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ и R ₃ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₃ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R/ И R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rt ^d и R ₅ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₅ ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.30 независимо R^ и R ₂ ¹ * вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R _\ ^d и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₃ ^d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R/ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₄ ^d и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R ₅ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и Rs ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.31 независимо R ₁ ^*1 и Rг ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Kχ ^d и R ₂ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из

гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₃ ^d и R ₄ ⁰ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R ₄ * ¹ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₄ и R ₅ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R ₅ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₅ и R ₆ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₅ ^d и R ₆ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R° и R _б ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и Rб ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.32 независимо Ri и R ₂ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ и R ₂ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ и R ₃ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ и R ₃ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R/ И R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rф ^d и R ₅ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₅ ^d и R _б ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₅ и R ₆ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R ₆ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₆ циклоалкил или гетероцикл; или для , соединений 1.33 независимо R ₁ и R ₂ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ и R ₂ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ ^d и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^d и R ₃ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12

атомов углерода, R ₃ и R ₄ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ и R ₄ ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₅ ^d и R/ вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₅ ^d и R ₆ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R ₆ ^d вместе с атоми, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₆ циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.34 и 1.36 независимо Ri ^d и R ₂ ^d , R ₃ ^d и R/, R ₅ ^d и R ₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ , R ₃ и R ₄ ^d , Rs ^d и R _б ^d , соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.35 независимо Ri ^d и R ₂ ^d , R ₃ ^d и R ₄ * ³ , R/ И Rs ^d , R _б ^d и R ₇ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d , R ₃ ^d и R ₄ ^d , R/ И R ₅ ^d , R ₆ ^d и R ₇ ^d , соответственно, ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются замещенные азагетероциклы общей формулы 1.37-1.40, Таблицы 9, 10.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( — ), RД R ₂ ^a , R ₃ ^a , R ^ь и R ^c имеют вышеуказанное значение; RД R ₂ ^d , R ₃ ^d , R _t ^d и R ₅ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или для соединений 1.37 независимо R\ ^d и R ₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d циклоалкил или гетероцикл, R ₂ ^a и R ₃ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^a азагетероцикл, а R ^c и R ₄ ^d вместе с атомами,

с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₄ циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.38 независимо R ₁ и R ₂ вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d циклоалкил или гетероцикл, R ₂ ^a и R ₃ ^a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^a азагетероцикл, а R ^c и R ₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₄ циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.39 независимо R ₁ ¹¹ и R ₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d циклоалкил или гетероцикл, R ₂ ^a и R ₃ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^a азагетероцикл, независимо R/ И R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И Rs ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и Rs ^d циклоалкил или гетероцикл; или для соединений 1.40 независимо R^ и R ₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₁ и R ₂ циклоалкил или гетероцикл, R ₂ ^a и R ₃ ^a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R ₃ ^a азагетероцикл, R/ И R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R/ И R ₅ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R ^c и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R ₅ ^d циклоалкил или гетероцикл.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 1 являются азагетероциклы общей формулы 1.41, Таблицаl 1.

где R _t ^a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая атом водорода, предпочтительно C ₁ -C ₆ алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R/ представляет собой заместитель аминогруппы, предпочтительно атом водорода, C ₁ -C ₆ алкил, арил или

гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N; R _n ^d представляtт собой один или два заместителя циклической системы, предпочтительно, атом водорода, атом галогена, C ₁ -C ₆ алкил, C ₁ -C ₆ алкокси, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы O ₅ S или N, или циклоалкил; R ^b и R ^c имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1.

Поставленная цель достигается также азагетероциклами общей формулы 2.1-2.4, Таблица 12:

где R ₁ ⁸ представляет собой заместитель аминогруппы, предпочтительно C ₁ -C ₆ алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R ₂ ^a и R ₃ ^a независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, и RД R ₂ ^d , R ₃ ^d , R^, R ₅ ^d , R _б ^d , R ₇ ^d и R ₈ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, предпочтительно водород, C ₁ -C ₆ алкил, арил или гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или циклоалкил; или K _\ ^ά и R ₂ ^d вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать через R^ и R ₂ ^d циклоалкил или гетероциклил; или для соединений 2.1 и 2.2 R ₃ ^d , R/, R ₅ ^d , R _б ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₄ ^d и R ₅ ^d ароматический цикл или гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R ₂ ^a вместе с атомом, с которыми он связан, и R ₃ ^d и R ₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R ₂ ^a и R ₃ ^d и R _t ^d гетероцикл; или R ₃ ^a вместе с атомом, с которым он связан, и R ₅ ^d и R ₆ * ³ вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R ₃ ^a и R ₅ ^d и R _б ^d гетероцикл; или R ₂ ^a вместе с атомом, с которым он связан, и R ₃ ^d , R/, R ₅ ^d и R _б ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R ₂ ^a , R/ И R ₅ ^d гетероцикл; или R ₃ ^a вместе с атомом, с которым он связан, и R ₃ ^d , R/, R ₅ ^d и R _б ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R ₃ ^a , R/ ИЛИ через R ₅ ^d и R ₆ ^d гетероцикл; или для

соединений 2.3 и 2.4 или Rз ^d , R/, R ₅ ^d и R ₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R/ И R ₅ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R ₅ ^d , R _б ^d , R ₇ ^d и R$ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R ₆ ^d и R ₇ ^d ароматический цикл, гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, исключая пиперазин E.

Поставленная цель достигается также азагетероциклами общей формулы 3.1 или 3.2

где для соединений 3.1 R и R ₂ ^a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы; R^ представляет собой ароматический цикл или гетероцикл; R ₂ ^d представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил, или R ₁ * ¹ и R ₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через R^ и R ₂ ^d циклоалкил или гетероцикл; R ₃ ^d и R/ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы или R ₃ ^d и R ₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют через R ₃ ^d и R_i ^d циклоалкил; для соединений 3.2 R^ представляет собой заместитель аминогруппы; R^ представляет собой ароматический цикл или гетероцикл; R ₂ ^d представляет собой атом водорода или алкил, или K _\ ^d и R ₂ вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через Ri ^d и R ₂ ^d циклоалкил или гетероцикл; R ₂ ^a вместе с атомом, с которым он связан, и R ₃ ^d вместе с атомом, которым он связаны, образуют через R ₂ ^a и R ₃ ^d азогетероцикл, исключая пиперазиндионы общей формулы D

D: R ₁ ⁸ = H, CH ₃ ; R ₂ ^a = необязательно замещенный алкил; Ri ^d - арил или необязательно замещенный алкил; R ₂ ^d и R ₃ ^d = необязательно замещенный алкил или Rг ^d и Rз ^d вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют через R ₂ ^d и R ₃ ^d циклопропан.

Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклами общей формулы 3.1 являются азагетероциклы, включающие фрагмент формулы: 3.1.1 - 3.1.7.

елью данного изобретения являются способ получения азогетероциклов общей формулы 1.

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 1.1-1.5 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз, необязательно N- защищенной аминокислоты общей формулы 4.1 и эфира оксо-карбоновой кислоты общей формулы 4.2 или взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила, первичного амина и бифункционального реагента общей формулы 4.5 по приведенной ниже схеме 3, причем для получения соединений общей формулы 1.1-1.5 в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.

Схема 3

где:

R' представляет собой водород или Вос-радикал;

R" представляет собой алкил или арил;

R ₁ ⁸ , R ₂ ^a , R ₃ ^a , R ^b , R ^c R ₁ * ¹ , R ₂ ^d , R ₃ ^d и R ₄ ^d имеют значения, указанные выше для соединений общей формулы 1.1-1-5.

В примерах 1,2,4-6 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз, аминокислоты, 4.1, эфиры 2-oкco-кapбoнoвыx кислот 4.2 и бифункциональные реагенты 4.5. Пример 1. Изонитрилы B ₂ .





Пример 3. NH- (R=H) и N-Вос- α- 4.1(1-39), β- 4.1 (40-59) и γ-аминокислоты 4.1 (60)

Пример 4. Эфиры 2-oкco-кapбoнoвыx кислот общей формулы 4.2.

Пример 5. Бифункциональные реагенты общей формулы 4.5.

Согласно данному изобретению способ получения азогетероциклов общей формулы 1.6 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз, необязательно N- защищенной аминокислоты общей формулы 4.1 и галогенкарбонильных соединений общей формулы 4.6 с последующей циклизацией образующихся аддуктов или взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила Вг, первичного амина Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.7 по схеме 4, причем для получения соединений общей формулы 1.6, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.

Схема 4

где: RД R ₂ ^a , R ₃ ^a , R ^b , R ^c , R^, R ₂ ^d и R ₃ ^d имеют вышеуказанное значение для азагетероциклов общей формулы 1.6; R' представляет собой водород или Вос-радикал. В примерах 1, 2, 3, 6 и 7 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз, защищенные аминокислоты 4.1, 2-гaлoгeнкapбoнильныe соединения 4.6 и бифункциональные реагенты 4.7.

Пример 6. 2-гaлoгeнкapбoнильныe соединения 4.6

Согласно данному изобретению способ получения азепанов общей формулы 1.7 заключается во взаимодействии бифункционального реагента общей формулы 4.8, изонитрила общей формулы B ₂ и первичного амина общей формулы Вз в среде органического растворителя по схеме 5, причем, для получения соединений общей формулы 1.7, в которых R и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.

Схема 5

где: RД R ₃ ^a , R ^c , R ₁ ⁰ , R ₂ ^d , R ₃ ^d и R ₄ ⁶ имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.7.

В примерах 1, 2 и 8 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз и бифункциональные реагенты 4.8.

Пример 8. Бифункциональные реагенты 4.8.

Согласно данному изобретению способ получения азепанов общей формулы 1.8- 1.15 заключается во взаимодействии моноэфира дикарбоновой кислоты общей формулы 4.9(1-4), необязательно защищенного амино-карбонильного соединения общей формулы 4.10(1-3), изонитрила общей формулы B ₂ и первичного амина общей формулы Вз в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, или взаимодействием в среде органического растворителя бифункционального реагента общей формулы 4.11, изонитрила общей формулы B ₂ и первичного амина общей формулы Вз по схеме 6, причем для получения соединений общей формулы 1.8-1.15, в которых R ^b и R° вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:

Схема 6

i ^a , R ₂ ^a , R ₃ ^a , R , R ^c , R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ и R ₅ имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15.

В примерах 1,2,9-11 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз, моноэфиры дикарбоновых кислот общей формулы 4.9, защищенные амино-карбонильные соединения общей формулы 4.10 и бифункциональные реагенты 4.11. Пример 9. Моноэфиры дикарбоновых кислот 4.9.

Пример 10. Защищенные амино-карбонильные соединения общей формулы 4.10.

где: BOC представляет собой группу (CH ₃ ) ₃ C-OC(O)-

Пример 11. Бифункциональные реагенты 4.11.

Согласно данному изобретению способ получения азогетероциклов общей формулы 1.16-1.18 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.12 по схеме 7, причем для получения соединений общей формулы 1.16-1.18, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.

Схема 7

гд

Ri ^a , R ₂ ^a , R ₃ ^a , R ^b , R ^c , Ri ^d , R ₂ ^d , R ₃ ^d и R/ имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.16-1.18.

В примерах 1,2 и 12 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз и бифункциональные реагенты общей формулы 4.12. Пример 12. Бифункциональные реагенты 4.12(1-3).

Согласно данному изобретению способ получения азогетероциклов общей формулы 1.19, 1.20 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.13 по схеме 8, причем для получения соединений общей формулы 1.19, 1.20, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:

Схема 8

где:

R ₁ ^a , R ₂ ^a , R ₃ ^a , , R ₁ , R ₂ , R ₃ и R ₄ имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.19, 1.20.

В примерах 1,2 и 13 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз, бифункциональные реагенты общей формулы 4.13.

Пример 13. Бифункциональные реагенты 4.13(1,2).

Согласно данному изобретению способ получения азогетероциклов общей формулы 1.21, 1.22 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.14 по схеме 9, причем для получения соединений общей формулы 1.21, 1.22, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.

где

R ₁ ^ R ₂ ^a , D R ₃ а ^a , R ^D , R ^c , R ₁ ⁰ , R ₂ ^d , R ₃ ^d и R^ имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.21, 1.22.

В примерах 1, 2 и 14 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз и бифункциональные реагенты общей формулы 4.14. Пример 14. Бифункциональные реагенты 4.14.

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей 1.23- 1.36 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз, замещенной кислоты общей формулы 4.15 и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.16 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, по схеме 10, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.36, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:

A, A ₁ и A ₂ независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR ₂ ^a ; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^, R ₁ ^a , Rг ^a , R ₃ ^a , R ^b , R ^c , RД R ₂ ^d , R ₃ ^d , R ₄ ^d , R ₅ ^d и R _б ^d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.

В примерах 1, 2, 15 и 16 представлены, соответственно, некоторые конкретные исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз, замещенные кислоты 4.15 и галоген-карбонильные соединения 4.16. Пример 15. Замещенные кислоты 4.15.

Пример 16. Галоген-карбонильные соединения 4.16.

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей 1.23- 1.36 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз, соответствующей галогензамещенной кислоты общей формулы 4.17 и соответствующего замещенного карбонильного соединения общей формулы 4.18 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, по схеме 11, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.36, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора.

Схема 11

A, A ₁ и A ₂ независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR ₂ ^a ; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^r), R ₁ ⁸ , R ₂ ^a , R ₃ ^a , R ^b , R ^c , R ₁ ⁰ *, R ₂ ^d , R ₃ ^d , Rл ^d , R ₅ ^d и R ₆ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.

В примерах 1, 2, 17 и 18 представлены, соответственно, некоторые конкретные исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз, галоген-замещенные кислоты 4.17 и замещенные карбонильные соединения 4.18. Пример 17. Галоген-замещенные кислоты 4.17.

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей 1.23- 1.36 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз и соответствующего бифункционального реагента общей формулы 4.19 в среде органического растворителя по схеме 12, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.36, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:

Схема 12

где 4.19:

A, A ₁ и A ₂ независимо друг от друга представляют собой атом кислорода, серы или NR ₂ ^a ; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^), R^, R ₂ ^a , R ₃ ^a , R ^b , R ^c , Ri ^d , R ₂ ^d , R ₃ ^d , R ₄ ^*1 , R ₅ ^d и R ₆ ^d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.

В примерах 1, 2, и 19 представлены, соответственно, некоторые конкретные исходные изонитрилы B2, амины Вз и бифункциональные реагенты общей формулы

4.19.

Пример 19. Бифункциональные соединения 4.19.

ПО

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз, (2,3-дизaмeщeннoй-тиoypeидo)-yкcycнoй кислоты общей формулы 4.20 и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов или во взаимодействии изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.22 в среде органического растворителя по схеме 13, причем для получения соединений общей формулы 1.37, 1.39, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHRZ)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:

Схема 13

где:

пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™), RД R ₂ ^a , R ₃ ^a , R ₄ ^a , R ^c , R^, R ₂ ^d , R ₃ ^d , R ₄ ^d и R ₅ ^d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39.

В примерах 1, 2, 6, 16, 20 и 21 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз, галоген-карбонильные соединения 4.21, (2,3-дизaмeщeнныe- тиoypeидo)-yкcycныe кислоты 4.20 и бифункциональные реагенты 4.22. Пример 20. (2,3-дизaмeщeнныe-тиoypeидo)-yкcycныe кислоты 4.20.

Пример 21. Бифункциональные реагенты 4.22.

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз, галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21 и (3,3-дизaмeщeннoй-тиoypeидo)-yкcycнoй кислоты общей формулы 4.23 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов или во взаимодействии изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.24 в среде органического растворителя по схеме 14, причем для получения соединений общей формулы 1.38, 1.40, в которых R и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₄ ^a )CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора:

Схема 14

где:

пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^ ₁ ), R ₁ ⁸ , R ₂ ^a , R ₃ ^a , R ₄ ⁸ , R ^c , Ri ^d , R ₂ ^d , R ₃ ^d , R ₄ ^d и R ₅ ^d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40.

В примерах 1, 2, 6, 16, 20, 22 и 23 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , амины Вз, галоген-карбонильные соединения 4.21, (3,3- дизaмeщeнныe-тиoypeидo)-yкcycныe кислоты 4.23 и бифункциональные реагенты 4.24. Пример 22. (3,3-дизaмeщeнныe-тиoypeидo)-yкcycныe кислоты 4.23.

Пример 23. Бифункциональные реагенты 4.24.

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 1.41 заключается во взаимодействии изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз и бифункционального реагента общей формулы 4.25 в среде органического растворителя по схеме 15, причем для получения соединений общей формулы 1.41, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₄ ^CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора.

Схема 15

где R.Д R ₃ ^a , R ₄ ^a , R ^b и R _n ^d имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.41.

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4 заключается во взаимодействии карбонильного соединения 4.26, изонитрила общей формулы B ₂ и бифункционального реагента общей формулы 4.27 в среде органического растворителя по схеме 16.

Схема 16

R ₁ ^a , R , R ₃ ^a , R ₁ ⁰ , R ₂ ^d , R ₃ ^d , RД Rs ^d , Rб ^d , R7 ^d и R ₈ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4

В примерах 1, 24 и 25 представлены, соответственно, некоторые исходные изонитрилы B ₂ , бифункциональные реагенты 4.27 и карбонильные соединения 4.26. Пример 24. Бифункциональные реагенты 4.27.

Согласно данному изобретению способ получения азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2 заключается во взаимодействии в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B ₂ , первичного амина общей формулы Вз, карбонильного соединения 4.26 и необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.28 по схеме 17.

Схема 17

где: R ₁ ⁸ , R/, R ₁ , R ₂ , R ₃ и R ₄ имеют значение указанное выше для азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2; R ₃ ^a представляет собой заместитель аминогруппы; R представляет собой атом водорода или Вое защитная группа.

В примерах 1, 2, 25 и 26 представлены некоторые изонитрилы B ₂ , первичные амины Вз, карбонильные соединения 4.26 и аминокислоты 4.28, использованные при получении азогетероциклов общей формулы 3.1, 3.2. Пример 26. NH- (R=H) и N-Вос- α- 4.28(1-39), β- 4.28 (40-60) и γ-аминокислоты 4.28 (61)

4.28(1-61): R = H, (CH ₃ ) ₃ COC(O)

Целью настоящего изобретения является новая комбинаторная библиотека для определения соединений- лидеров.

Поставленная цель достигается комбинаторной библиотекой для определения соединений-лидеров, состоящей из азагетероциклических соединений общей формулы 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 и 3.2.

Целью настоящего изобретения является новая фокусированная библиотека для определения соединений- лидеров.

Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой для определения соединений-лидеров, содержащей, по крайней мере, одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 и 3.2.

Целью настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерогенной активностью.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей антиканцерогенной активностью и предназначенная для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного азагетероциклического соединения общей формулы, 1, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 3.1 или 3.2 или его фармацевтически приемлемой соли.

Лучший вариант осуществления изобретения

Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений, комбинаторных библиотек, фокусированной библиотеки, фармацевтических композиций, и испытаний их биологической активности. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматоrрафического и спектрального анализа. Представленные примеры, иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 27. Общий способ получения азогетероциклов общей формулы 1.1 - 1.5. Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ , 500 мкл IM раствора

первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора аминокислоты 4.1(1-3) и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.2(1-3) в метаноле, перемешивают 24 часа при 6O ⁰ C и 24 часа при комнатной температуре. Реакционную массу анализируют с помощью LC MS и, после исчезновения исходных реагентов и образования аддукта 4.3, упаривают в вакууме. К полученному аддукту 4.3 прибавляют 1000 мкл 6N раствора HCl в EtOH- EtOAc (приготовленного смешиванием EtOH с AcCl) и перемешивают полученный раствор 1 час. Реакционную массу разбавляют избытком эфира, выпавший осадок отделяют и сушат в вакууме. Получают продукт дебокирования 4.4, который растворяют в 2000 мкл AcOH и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O ⁰ C. Реакционную массу разбавляют 10% водным раствором NaOAc, осадок отделяют, промывают дважды водой и сушат лиофилизацией в вакууме. Получают азогетероциклы общей формулы 1.1 - 1.5, в которых R ^b представляют собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: бензиламид 3-мeтил- 2-(4-мeтoкcибeнзил)-l ,4-диoкco-oктaгидpo-пиppoлo[ 1 ,2-a]пиpaзин-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1{1}, C ₂₄ H ₂₇ N ₃ O ₄ , мол. вес. 421,50, LC MS т/z 422 (М+l); циклопентиламид З-мeтил-2- (4-мeтoкcибeнзил)-l,4-диoкco-oктaгидpo-пи ppoлo[l,2-a]пиpaзин-3-кapбoнoвoй кислоты 1.1 {2}, C ₂₂ H ₂₉ N ₃ O ₄ , мол. вес. 399,49, LC MS т/z 400 (М+l) и другие азогетероциклы 1.1 - 1.5, представленные в таблице 1.

Метод Б. Смесь по 500 мкл IM растворов в метаноле первичного амина B ₃ , раствора бифункционального реагента 4.5(1-5), и изоцианида B ₂ перемешивают 24-48 часов при 6O ⁰ C, контролируя полноту протекания реакции методом LC MS. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя или подвергают флэш-хроматографии на силикагеле. Получают азагетероциклы общей формулы 1.1 - 1.5, в которых R ^b представляют собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 8- xлop-iV-циклoпeнтил-2-(4-мeтoкcибeнзил)-3 -мeтил-l,4-диoкco-l,2,3,4- тeтpaгидpoпиpaзинo[l,2-α]индoл-3-кapбo кcaмид 1.1{4}, LC-MS m/z 480 (М+Н), NMR ¹ H (DМSО-dб): d 8.3(1H); d 8.1 (IH); s 7.9(1H); d 7.6(1H); s 7.5( IH); d 7.2(2H); d 6.9( 2H); d 4.7( IH); d 4.3( IH); m 3.8 (IH); s 3.7(3H); s 1.7 (3H); m 1.4-1.1(8H); JV-бeнзил-8-xлop-2-(4- этилфeнил)-3-мeтил-l,4-диoкco-l,2,3,4-тeтpa гидpoпиpaзинo[l,2-α]индoл-3-кapбoкcaм� �д 1.1 {5}, LC MS m/z 486 (М+Н), NMR ¹ R (DМSО-dб, TMS): t 9.0 (IH); d 8.3 (IH); d 8.0 (IH); d 7.7 (IH); s 7.5 (IH); m 7.3-7.1 (7H); d 7.0 (2H); m 4.3 (2H); m 2.6 (2H); s 1.8 (3H); t 1.3 (3H); N-бeнзил-2-(4-этилфeнил)-8-мeтoкcи-3-мeт� �л-l ,4-диoкco-l,2,3,4- тeтpaгидpoпиpaзинo[l,2-α]индoл-3-кapбo кcaмид 1.1 {6}, LC MS m/z 482 (М+Н), NMR ¹ H

(DМSО-dб): 19.0 (IH); d 8.3 (IH); m 7.4-7.1 (ЮН); d 7.0 (2H); m 4.3 (2H); s 3.9 (3H); m 2.6 (2H); s 1.8 (3H); t 1.3 (3H); 8-xлop-2-(4-xлopбeнзил)-iV-(2-мeтoкcиэтил)-3- мeтил-l,4- диoкco-l,2,3,4-тeтpaгидpoпиpaзинo[l,2-α]� �ндoл-3-кapбoкcaмид 1.1{7}, LC MS m/z 474 (М+Н) , NMR ¹ H (DМSО-dб): t 9.0 (IH); d 8.3 (IH); s 7.9 (IH); d 7.6 (IH); s 7.4 (IH); s 7.2 (4H); d 4.8 (IH); d 3.6 (IH); m 3.2 (7H); s 1.8(3H); 5-(4-xлopбeнзил)-iV-(3- изoпpoпoкcипpoпил)-6-мeтил-4,7-диoкco-2-(2- тиeнил)-4,5,6,7-тeтpaгидpoпиpaнo[l,5- α]пиpaзин-6-кapбoкcaмид 1.1{13}, LC MS m/z 515 (М+Н), NMR ¹ H (DМSО-dб): t 8.7 (IH); d 7.9 (IH); s 7.9 (IH); d 7.8 (IH); s 7.4 (4H); 1 7.2 (IH); d 4.8 (IH); d 4.4 (IH); m 3.4 (IH); t 3.2 (2H); t 3.0 (2H); s 1.8 ( 3H); m 1.5 (2H); m 1.0 (6H); iV-бeнзил-5-(4-xлopбeнзил)-6- мeтил-4,7-диoкco-2-(2-тиeнил)-4,5,6,7-тeтpaг� �дpoпиpaзoлo[l,5-α]пиpaзин-6-кapбoкcaми д 1.1{14}, LC-MS m/z 505 (М+Н), NMR ¹ H (DМSО-dб, TMS): t 9.0(1H); d 7.9 (IH); s 7.8 (IH); d 7.7 (IH); m 7.5-7.2 (8H); d 7.1 (2H); d 4.7(1H); m 4.3-4.2 (2H); m 4.1 (IH); s 1.8 (3H); iV-Бeнзил-5-(4-мeтoкcибeнзил)-6-мeтил -4,8-диoкco-2-(2-тиeнил)-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4i& #x3CA;- пиpaзoлo[l,5-α][l,4]диaзeпин-6-кapбoкcaм ид 1.1 {15}, LC MS m/z 515 (М+Н); циклогексиламид 5-мeтил-6-циклoбyтил-2,7-диoкco-2,3,4,5,6,7-� �eкcaгидpo-Ш- бeнзo[b][l,5]диaзoнaн-5-кapбoнoвoй кислоты 1.5(1), C ₂₃ H ₃₁ N ₃ O ₃ , мол. вес. 397,52; LC MS т/z 398 (М+l); бензиламид 12-циклoпeнтил-6ДЗ-диoкco-6,ll,12ДЗ-тeтpa� �идpo-5H-5,12- диaзa-дибeнзo[a,e]циклoнoнaн-l l-кapбoнoвoй кислоты 1.5(2), C ₂₈ H ₂₇ N ₃ O ₃ , мол. вес. 453,55, LC MS т/z 454 (М+l) и другие азоrетероцшшы 1.1 - 1.5, представленные в таблице 1.

Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом А или Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 1 мл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилсилана в хлороформе. Получают азогетероциклы общей формулы 1.1-1.5, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-[4-(4-мeтoкcибeнзил)- l-мeтил-2,5-диoкco-l,2,4,5-тeтpaгидpo-бeнзo[e ][l,4]диaзeпин-3-илидeн]-aцeтoнитpил 1.4(3} C ₂₄ H ₂₆ N ₄ O ₃ , мол. вес. 405,50, LC MS т/z 406 (М+l) и другие азогетероциклы 1.1- 1.5, представленные в таблице 1.

Пример 28. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.6.

Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ , 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора N-Вос-аминокислоты 2.3 в метаноле или незащищенной аминокислоты 4.1 в метаноле, и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.6 в метаноле, перемешивают 24 часа при 60 ⁰ C и 24 часа при комнатной температуре. Реакционную массу анализируют с помощью LC MS и, после

исчезновения исходных реагентов и образования аддукта, упаривают в вакууме. К полученному аддукту прибавляют 1000 мкл 6N раствора HCl в EtOH-EtOAc (приготовленного смешиванием EtOH с AcCl) и перемешивают полученный раствор 1 час. Реакционную массу разбавляют избытком эфира, выпавший осадок отделяют и сушат в вакууме. Остаток обрабатывают 2000 мкл IM раствора диизопропилэтиламина в ацетонитриле, смесь кипятят 2 часа, обрабатывают 4000 мкл 0.5 N HCl, экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, высушивают над Na ₂ SO ₄ и подвергают флэш-хроматографированию (этилацетат - гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.6, в которых R ^b представляют собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R° представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: N-(тpeт.-бyтил)-4-(4- мeтoкcифeнил)-l-мeтил-7-нитpo-3-oкco-2,3 ₅ 4,5-тeтpaгидpo-Ш-l,4-бeнзoдиaзeпин -5- карбоксамид 1.6(1), LC-MS: m/z 455 [М+Н], ¹ HNMR: (400 MHz ₅ DMSO-d ₆ ): dd 8.06 (IH, J=8 Hz ₅ J=2 Hz); d 7.47 (IH ₅ 1=2 Hz) ₅ d 6.88 (2H, J=8 Hz), d 6.67 (IH ₅ J=8 Hz) ₅ d 6.58 (2H, J=8 Hz) ₅ s 5.28 (IH) ₅ m 4.30-4.40 (IH) ₅ s 4.33 (IH) ₅ d 4.18 (IH ₅ J=15 Hz), s 3.67 (3H), d 3.59 (IH ₅ J-15 Hz) ₅ m 3.25-3.35 (IH), m 2.70-2.90 (2H) ₅ s 1.24 (9H); (ЗaS ₅ 6S)-N-(тpeт.-бyтил)-5- (4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4-oкco-2,3,Зa,4 ₅ 5,6-гeкcaгидpo-Ш-пиppoлo[l,2- a][l,4]бeнзoдиaзeпин-6-кapбoкcaмид 1.6.1(15), LC-MS: m/z [М+Н] 467, ¹ H NMR (CDCl ₃ ): dd 8.06 (IH ₅ J-9.5 Hz ₅ J=2.9 Hz), d 7.82 (IH, J=2.9 Hz) ₅ d 7.33 (2H, J=8.8 Hz), d 6.90 (2H ₅ J=8.8 Hz) ₅ d 6.53 (IH ₅ J=9.5 Hz) ₅ d 5.17 (IH ₅ J=14.3) ₅ br.s 5.11 (IH) ₅ s 4.64 (IH), m 4.41-4.45 (IH), d 4.09 (IH, J=14.3), s 3.60 (3H), m 3.46-3.52 (IH) ₅ m 3.34-3.44 (IH) ₅ m 2.68-2.76 (IH) ₅ m 1.96-2.16 (2H), s 1.08 (9H); (ЗaS,6R)-N-(тρeт.-бyтил)-5-(4-мeтoкcибeн� �ил)-8-нитpo-4- oкco-2,3,Зa ₅ 4 ₅ 5,6-гeкcaгидpo-Ш-пиppoлo[l,2-a][l,4]бe� �зoдиaзeпин-6-кapбoкcaмид 1.6.1(6), LC-MS: m/z [М+Н] 467, ¹ H NMR (CDCl ₃ ): dd 8.20 (IH ₅ J=8.8 Hz ₅ J=2.6 Hz), d 7.70 (IH, J=2.6 Hz), d 7.24 (2H, J=8.4 Hz), d 7.01 (IH, J=8.8 Hz), d 6.90 (2H, J=8.4 Hz), d 5.16 (IH, J=14.7), br.s 4.94 (IH), s 4.68 (IH), d 4.43 (IH, J=14.7), s 3.83 (3H), m 3.68-3.77 (IH), m 3.27-3.34 (IH) ₅ m 3.18-3.24 (IH) ₅ m 2.51-2.62 (IH) ₅ m 2.31-2.44 (IH) ₅ m 1.87-2.05 (2H) ₅ s 1.14 (9H); N-(тpeт.-бyтил)-6-(4-мeтoкcифeнeтил)-9-нит po-5-oкco-l,2,3,4,4a,5 ₅ 6,7- oктaгидpo-пиpaзинo[l,2-α][l,4]бeнзoдиa� �eпин-7-кapбoкcaмид 1.6.4(29), LC-MS: m/z [М+Н] 496, циклопентиламид 2-тpeт.-бyтил-5-(2-мeтoкcи-этил)-8-нитpo-4- oкco-l, 4,5,6- тeтpaгидpo-l,5,10b-тpиaзa-бeнзo[e]aзyлeн-6-кa pбoнoвoй кислоты 1.6.14(34) C ₂₄ H ₃₃ NsOs, мол. вес. 471,56, LC MS т/z 472 (М+l) и другие азогетероциклы 1.6, представленные в таблице 2.

Метод Б. Смесь 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.7 в метаноле и 500 мкл IM раствора

изоцианата B ₂ в метаноле перемешивают 12-48 часов при комнатной температуре и 12- 24 часа при 6O ⁰ C. Реакционную массу анализируют с помощью LC MS и, после исчезновения исходных реагентов, упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя или подвергают флэш- хроматографии на силикагеле (этилацетат - гексан). Получают азогетероциклы общей формулы 1.6, в которых R ^b представляют собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: N-(тpeт-бyтил)-4-(4- мeтoкcифeнил)-l-мeтил-7-нитpo-3-oкco-2,3,4,5 -тeтpaгидpo-Ш-l,4-бeнзoдиaзeпин-5- карбоксамид 1.6(1), LC-MS: m/z 455 [М+Н], ¹ HNMR: (400 MHz, DMSO-d ₆ ): dd 8.06 (IH, J=8 Hz, J=2 Hz); d 7.47 (IH, J=2 Hz), d 6.88 (2H, J=8 Hz), d 6.67 (IH, J=8 Hz), d 6.58 (2H, J=8 Hz), s 5.28 (IH) ₅ m 4.30-4.40 (IH), s 4.33 (IH), d 4.18 (IH, J=15 Hz), s 3.67 (3H), d 3.59 (IH, J=15 Hz), m 3.25-3.35 (IH), m 2.70-2.90 (2H), s 1.24 (9H) и другие азогетероциклы 1.6, представленные в таблице 2.

Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азогетероциклы общей формулы 1.6, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, в том числе: 2-Z-[(ЗaS)-5-(4-мeтoкcибeюил)-8-нитρo-4-o� �co-l,2,3,Зa,4,5- гексагидро-бН-пирро ло [ 1 ,2-a] [ 1 ,4] бензо диaзeпин-6-илидeн] -2-(тpeт- бyтилaминo)aцeтoнитpил 1.6.1(15), LC-MS: m/z 476 [М+Н], ¹ H NMR (CDCl ₃ ): dd 7.98 (IH, J=9.5 Hz, J=2.6 Hz), d 7.82 (IH, J=2.6 Hz), d 7.14 (2H, J=8.4 Hz), d 6.74 (2H, J=8.4 Hz), d 6.43 (IH, J=9.5 Hz), m 4.83-4.85 (IH), d 4.60 (IH, J=14.3), d 4.53 (IH, J-14.3), s 3.74 (3H), br.s 3.74 (IH), m 3.40-3.53 (2H), m 2.62-2.72 (IH), m 2.15-2.24 (IH), m 2.02-2.13 (2H), s 1.25 (9H); 2-E-[(ЗaS)-5-(4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4-oкco- l,2,3,Зa,4,5-гeкcaгидpo-6H- пиppoлo[l ,2-a] [1 ,4]бeнзoдиaзeпин-6-илидeн]-2-(тpeт.-бyти� �aминo)aцeтoнитρил 1.6.1(6), LC-MS: m/z 476 [М+Н], ¹ H NMR (CDCl ₃ ): dd 7.90 (IH, J=9.5 Hz, J=2.9 Hz), d 7.14 (IH, J=2.9 Hz), d 6.97 (2H ₅ J=8.4 Hz), d 6.59 (2H, J=8.4 Hz), d 6.44 (IH, J=9.5 Hz), d 5.51 (IH, J=14.0), m 4.91-4.95 (IH), d 4.26 (IH, J=RO), s 3.68 (3H), br.s 3.66 (IH) ₅ m 3.47-3.53 (IH), m 3.36-3.43 (IH), m 2.8 2-2.76 (IH), m 2.18-2.27 (IH), m 2.00-2.10 (2H), s 1.36 (9H), [2- тpeт.-бyтил-5-(2-мeтoкcи-этил)-8-нитpo-4-o� �co-4,5-дигидpo- IH- 1,5,1 Оb-триаза- бeнзo[e]aзyлeн-6-илидeн]-циклoпeнтилaм� �нo-aцeтoнитpил 1.6.14(35) C ₂₅ H ₃₂ N ₆ O ₄ , мол. вес. 480,57, LC MS т/z 481 (М+l), 2-Z-[(ЗaS)-5-(4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4-oкco- 1,2,3 ,Зa,4 ₅ 5-гeкcaгидpo-6H-пиppoлo[l ₅ 2-a][l,4]бeнзoдиaзeпин-6-илидeн]-2-(тpe т.- бyтилaминo)aцeтoнитpил 1.6.1(16), LC-MS: m/z 476 [М+Н], ¹ H NMR (CDCl ₃ ): dd 7.98 (IH,

J=9.5 Hz, 1=2.6 Hz), d 7.82 (IH ₅ J=2.6 Hz), d 7.14 (2H, J=8.4 Hz), d 6.74 (2H ₃ J=8.4 Hz), d 6.43 (IH, J=9.5 Hz), m 4.83-4.85 (IH), d 4.60 (Ш, J=14.3), d 4.53 (IH, J=14.3), s 3.74 (3H), br.s 3.74 (IH), m 3.40-3.53 (2H), m 2.62-2.72 (IH), m 2.15-2.24 (IH), m 2.02-2.13 (2H), s 1.25 (9H); 2-E-[(ЗaS)-5-(4-мeтoкcибeнзил)-8-нитpo-4-oкco- l,2,3<Зa,4,5-гeкcaгидpo-6H- пиppoлo[l,2-a][l,4]бerooдиaзeпин-6-илидeн]-2- (тρeт.-бyтилaминo)aцeтoнитpил 1.6.1(18), LC-MS: m/z 476 [М+Н], ¹ H NMR (CDCl ₃ ): dd 7.90 (IH, J=9.5 Hz, J=2.9 Hz), d 7.14 (IH, J=2.9 Hz), d 6.97 (2H, J=8.4 Hz), d 6.59 (2H, J=8.4 Hz), d 6.44 (IH, J=9.5 Hz), d 5.51 (IH, J=14.0), m 4.91-4.95 (IH), d 4.26 (IH, J=14.0), s 3.68 (3H), br.s 3.66 (IH), m 3.47-3.53 (IH), m 3.36-3.43 (IH), m 2.8 2-2.76 (IH), m 2.18-2.27 (IH), m 2.00-2.10 (2H), s 1.36 (9H) и другие 3 -oкco[l, 4] -диазепаны общей формулы 1.6 представленные в таблице 2.

Пример 29. Общий способ получения азогетероциклов общей формулы 1.7. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.8 в метаноле перемешивают 24-48 часа при 5O ⁰ C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу упаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя либо подвергают флэш-хроматографированию на силикагеле (этилацетат - гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.7, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: N-циклoпeнтил-5-(4-мeтилбeнзил)-6-oкco-5, 6- дигидpo-4H-тиeнo[2,3-d][2]бeнзaзeпин-4-кapб oкcaмид 1.7.28(1), LC MS: m/z 431 [М+Н], ¹ H NMR (CDCl ₃ ): d 7.98 (IH), m 7.41-7.49 (2H), 17.36 (IH), m 7.22-7.30 (4H), d 7.14 (2H), d 5.14 (IH), d 5.00 (IH), s 4.88 (IH), d 4.78 (IH), m 3.68 (IH), s 2.33 (3H), m 1.20-1.55 (6H), m 0.70 (IH), m 0.50 (IH); 5-бeнзил-N-циклoпeнтил-3-мeтил-6-oкco-l -фeнил-1, 4,5,6- тeтpaгидpoпиpaзoлo[4,3-d][2]бeнзaзeпин-4-кa pбoкcaмид 1.7.31(1), LC MS m/z 491 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): m 0.85-1.00 (2H); m 1.18-1.44 (6H); s 2.50 (3H); m 3.65 (IH); d 4.37 (Ш, J=15.0 Hz); s 5.03 (IH); d 5.46 (IH, J=15.0 Hz); d 6.72 (IH, JK7.6 Hz); m 7.16-7.48 (13H); d 7.79 (IH, J=7.6 Hz); N-циклoпeнтил-l l-мeтил-6-(4-мeтилбeнзил)-5-oкco-6,7- дигидpo-5H-xинo[3,2-d][2]бeнзaзeпин-7-кapбo� �caмид 1.7.35(1), LC MS: m/z 490 [М+Н], ¹ H NMR (CDCl ₃ ): d 8.10 (IH) ₅ s 7.96 (IH), d 7.38 (IH), s 7.63 (IH), m 7.58-7.62 (2H), 1 7.51 (IH), d 7.39 (IH), d 7.33 (2H), d 7.14 (2h), d 5.24 (IH), d 5.16 (IH), s 4.89 (IH), d 4.52 (IH), m 3.60 (IH), s 2.58 (3H), s 2.34 (3H), m 1.22-1.52 (6H), m 0.60 (2H); 2-(3,5- димeтoкcифeнил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтp aгидpo-lH-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(1), LC-MS: m/z 425 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,87 -0,97 (5H), m 1,29 (IH), m 2,12 (IH), m 2,54-2,74 (3H), m 3,07 (2H), s 3,78

(6H), s 6,5 (2H), d 7,12 (IH; 3=7,6% m 7,19-7,46 (4H); 3-мeтил-l-oкco-2-o-тoлил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(2), LC- MS: m/z 379 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): 1 0,74 (6H), m 0,87 (5H) ₅ m 1,21 (IH), s 2,3 (3H), m 2,4-2,79 (4H), m 2,97 (IH), m 3,17 (IH), m 7,06 - 7,44 (9H); 2-бeнзил-З -метил- 1-oкco- 2,3,4,5-тeтpaгидpo- ffl-бeнзo[c]aзeшш-3-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(11), LC-MS: m/z 379 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,79 (6H), m 1,00 (2H), m 1,35 (4H), m 1,58 (IH), m 2,4-2,95 (5H), d 4,40 (IH; J=15,9), d 5.50 (IH; J=I 5,9), d 7,00 (IH; J=7,l), m 7,15-7,42 (9H); 3-мeтил-2-(4-мeтилбeнзил)-l-oкco-2,3,4,5-тeт paгидpo-Ш- бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(12), LC-MS: m/z 393 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,98 (2H), m 1,35 (4H), m 1,52 (IH), s 2,3 (IH), m 2,4-2,95 (5H), d 4,35 (IH; J=I 5,5), d 5,50 (IH; J-15,5), d 7,00 (IH; J=7), m 7,08-7,40 (8H); 2-(2-xлopбeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaг идpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(13), LC-MS: m/z 413 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,89 (2H), m 1,28 (4H), 1,98 (IH), m 2,5-2,7 (3H), m 2.95 (2H), d 4,72 (IH; J=I 7.4), d 5,22 (IH; J=I 7.4), d 7,04 (IH; J=7.3), m 7,14-7,52 (7H), d 7,80 (H; J=7.3); 2-(3- мeтoкcибeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpa� �идpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(14), LC-MS: m/z 409 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,74 (6H), m 0,96 (2H), m 1,2-1.46 (4H), m 1,65 (IH), m 2,4-2,85 (5H), s 3,72 (3H), d 4,4 (IH; 3=15.6), d 5,48 (IH; J=15.6), d 6,83 (IH; J=7.9), m 7,03 (3H), m 7,14-7,40 (5H); 2-(2- фтopбeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaгид po-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.7.17(15), LC-MS: m/z 397 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,74 (6H), m 0,95 (2H), m 1,2-1.4 (4H), m 1,75 (IH), m 2,55(3H), m 2,7-2,96 (2H), d 4,6 (IH; J=16.2), 5,38 (IH; J=I 6.2), d 7,02 (IH; J=7.4), m 7,03-7.43 (7H), m 7,68 (IH); 2-(3- бpoмбeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5-тeтpaгид po-lH-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтилбyтил)-aмид 1.7.1 (16), LC-MS: m/z 458 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,95 (2H), m 1,31 (4H), m 1,68 (IH), m 2,4-2,98 (5H), d 4,5 (IH; J=I 6), d 5,38 (IH; 3=16), d 7,04 (IH; 3=73), m 7,16-7.40 (5H), 7,49 (2H), s 7,68 (IH); 2-(3-xлopбeнзил)-3- мeтил-1 -oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo- lH-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(17), LC-MS: m/z 413 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,93 (2H), m 1,35 (4H), m 1,73 (IH), m 2,45-2,95 (5H), d 4,50 (IH; J=I 6), d 5,39 (IH; J=I 6), d 7,02 (IH; J=7), m 7,14-7.48 (7H), s 7,56 (IH); 2-(4-фтopбeнзил)-3-мeтил-l-oкco-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3-кapбoнoв oй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.7.19(19), LC-MS: m/z 397 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): 1 0,75 (6H), m 0,93 (2H), m 1,31 (IH), s 1,36 (3H), m 1,62 (IH), m 2,5 (2H), m 2,63 (2H), m 2,89 (IH), d 4,43 (IH, J=I 5.9), d 5,43 (IH,

J=I 5.9), d 7,0 (IH, J=7.2), m 7,17 (4H) ₅ m 7,34 (2H), m 7,52 (2H); 3-мeтил-2-(3- мeтилбeнзил)-l -oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин -3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(21), LC-MS: m/z 393 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,74 (6H), m 0,96 (2H), m 1,36 (4H), m 1,55 (IH), s 2,3 (3H), m 2,5-2,85 (5H), d 4,35 (IH; J=15.9), d 5,55 (IH; J=I 5.9), d 7,08 (IH; J=7,l), m 7,07 (3H), m 7,15-7,38 (5H); 2-(2-этoкcибeнзил)-3- мeтил-1 -oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин -3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(25), LC-MS: m/z 423 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,74 (6H), m 0,96 (2H), m 1,2-1.40 (7H), m 1,62 (IH), m 2,4-2,7 (4H), m 2,8 (2H), m 4,11 (2H), d 4,6 (IH; J=16.4), d 5, 25 (IH; J=I 6.4), m 6,86-7.06 (3H), m 7,14-7.38 (5H), d 7,53 (IH; J=6.8); 3- метил- 1 -oкco-2-фeнeтил-2,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 Н-бензо [с] aзeпин-3 -карбоновой кислоты (3 - мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(26), ), LC-MS: m/z 393 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): 10,75 (6H), m 0,96 (2H), m 1,3 (IH) ₅ s 1,43 (3H), m 1,89 (IH), br.s 2,55 (2H) ₅ m 2,65 (2H), m 2,95 (3H) ₅ m 3,44 (IH), m 4,35 (IH), d 7,01 (IH; J=7.1), m 7,14-7,48 (9H); 2-[2-(4-xлopфeнил)-этил- 3- мeтил-1 -oкco-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин -3-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(28), LC-MS: m/z 427 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,75 (6H), m 0,96 (2H), m 1,3 (IH), s 1,43 (3H), m 1,89 (IH), br.s 2,55 (2H), m 2,65 (2H), m 2,95 (3H), m 3,44 (IH), m 4,35 (IH) ₅ d 7,01 (IH; J=7.1), m 7,14-7,48 (9H); 2-[2-(Ш-индoл-3-ил)-этил]- 3- мeтил-l-oкco-2 ₅ 3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-бeнзo[c]aзeпин-3- кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.7.1(29), LC-MS: m/z 432 [М+Н], ¹ H NMR (DМSО-dб): t 0,80 (6H), m 0,97 (2H), m 1,36 (IH), s 1,43 (3H), m 1,94 (IH), m 2,55 (2H), m 2,78 (IH), m 3,0 (3H), m 3,4 (IH), m 4,5 (IH), m 6,9-7,40 (9H) ₅ d 7,72 (IH ₅ J^=7.2), s 10,85 (IH) и другие азагетероциклы 1.7, представленные в таблице 3.

Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 1 мл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.7, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-(6-циклoпpoпил-10-мeтoк cи-7-oкco-6,7- дигидpo-дибeнзo[c,e]aзeпин-5-илидeн)-aцe тoнитpил, 1.7.26(8), C ₂₄ H ₂₅ N ₃ O ₂ , мол. вес 387,49, LC-MS: m/z 388 [М+Н] и другие азогетероциклы 1.7, представленные в таблице 3.

Пример 30. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15.

Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ , 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора карбоновой кислоты 4.9(1-4) в метаноле и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.10(1-3) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, при необходимости, до

окончания реакции по LC-MS (дополнительно 24-48 часов) при 6O ⁰ C. Реакционную массу упаривают в вакууме, к полученному аддукту прибавляют 1000 мкл 6N раствора HCl в EtOH-EtOAc (приготовленного смешиванием EtOH с AcCl) и перемешивают полученный раствор 1 час. Реакционную массу разбавляют избытком эфира, выпавший осадок отделяют и сушат в вакууме. Получают продукт дебокирования, который растворяют в 2000 мкл AcOH и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O ⁰ C. Реакционную массу разбавляют 10% водным раствором NaOAc, экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, высушивают над Na ₂ SO ₄ , растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток подвергают флэш-хроматографированию (гексан - этил ацетат). Получают азагетероциклы общей формулы 1.8-1.15, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: l-бeнзил-4-мeтил-5,6-диoкco-пипepaзин-2- карбоновой кислоты трет.-бутиламид 1.8(1), Ci ₇ H ₂₃ N ₃ O ₃ , мол. вес. 317,39, LC MS т/z 318 (М+l); 5-циклoгeптил-6-мeтил-2,4-диoкco-l,2,3,4,5,6 -гeкcaгидpo-бeнзo[b][l,5]диaзoцин- 6-кapбoнoвoй кислоты (4-фтopфeнил)-aмид 1.11(1), C ₂₃ H ₂₄ FN ₃ O ₃ , мол. вес. 409,46, LC MS т/z 410 (М+l); 9-мeтил-5,10-диoкco-6-пapa-тoлил-5,6,7,8,9,10-г eкcaгидpo-пиpидo[2,3- f|[l,4]диaзoцин-7-кapбoнoвoй кислоты трет.-бутиламид 1.12(11), C ₂₂ H ₂₆ N ₄ O ₃ , мол. вес. 394,48, LC MS т/z 395 (М+l) и другие азагетероциклы 1.8-1.15, представленные в таблице 4.

Метод Б. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.11(1-8) в метаноле, перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, дополнительно, при 6O ⁰ C до полного протекания реакции по LC-MS (24-48 часов). Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток растворяют в 2000 мкл AcOH и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O ⁰ C. Реакционную массу разбавляют 10% водным раствором NaOAc, экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, высушивают над Na ₂ SO ₄ , растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток подвергают флэш-хроматографированию на силикагеле (гексан - этил ацетат). Получают азагетероциклы общей формулы 1.8-1.15, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе : 2-бeнзил-3 ,4-диoкco-oктaгидpo-пиppoлo [ 1 ,2-a]пиpaзин- 1 -карбоновой кислоты трет.-бутиламид 1.8(5), C ₁₉ H ₂₅ N ₃ O ₃ , мол. вес. 343,43, LC MS т/z 344 (М+l); 13-мeтил- 6,11 -диоксо- 12-фeнeтил-6, 11,12, 13-тeтpaгидpo-5H-5, 12-диaзa-дибeнзo[a,e]циклoнoнeн-

13-кapбoнoвoй кислоты трет.-бутиламид 1.13(1), C ₂ C)H ₃₁ N ₃ O ₃ , мол. вес. 469,59, LC MS т/z 470 (М+l) и другие азагетероциклы 1.8-1.15, представленные в таблице 4.

Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.8-1.15, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-(3,5-диoкco-2-мeтa- тoлил-2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пирроло [ 1 ,2-a] [ 1 ,4] диазепин- 1 -ил)-aцeтoнитpил 1.10(4), C ₂₁ H ₂₄ N ₄ O ₂ , мол. вес. 364,45, LC MS т/z 365 (М+l) и другие азагетероциклы 1.8-1.15, представленные в таблице 4.

Пример 31. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.16-1.18.

Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.12(1-3) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, при необходимости, при 6O ⁰ C до полного протекания реакции по LC-MS (24-48 часов). Реакционную массу упаривают в вакууме и подвергают флэш-хроматографированию на силикагеле (этил ацетат — гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.16-1.18, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R° представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 7-мeтил-l l-oкco-10-фeнeтил-6-тиoкco- 6,7,8,9,10,1 l-гeкcaгидpo-5H-5,7,10-тpиaзa-бeнзoциклoнoн aн-9- карбоновой кислоты трет.- бутиламид 1.17(3), C ₂₄ H ₃₀ N ₄ O ₂ S, мол. вес. 438,60, LC MS т/z 439 (М+l); 6,11-димeтил- 5, 13-диoкco-12-фeнeтил-4,5,6,l 1,12, 13-гeкcaгидpo- 1 -тиa-4,6, 12-тpиaзa- бeнзo[a]циклoпeнтa[f|циклoдeкaн- 11 -карбоновой кислоты трет.-бутиламид 1.18(1), C ₂₈ H ₃₂ N ₄ O ₃ S, мол. вес. 504,66, LC MS т/∑ 505 (М+l) и другие азагетероциклы 1.16-1.18, представленные в таблице 5.

Пример 32. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.19, 1.20.

Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.13(1,2) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, дополнительно 24-48 часов при 6O ⁰ C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу упаривают в вакууме, а остаток подвергают флэш- хроматографированию на силикагеле (этил ацетат — гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.19, 1.20, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 9-(3-мeтoкcифeнил)-

б-метил-S^ДО-триоксо-З _j б _j Т^^ДО-гексагидро-S-тиа-б^-диаза- бензоциклооктан-δ- карбоновой кислоты циклопентиламид 1.19.1(1), C ₂₃ H ₂₇ N ₃ O ₅ S, мол. вес. 457,55, LC MS т/z 458 (М+l); l l-мeтил-5,5ДЗ-тpиoкco-12-фeнил-6ДlД2ДЗ-тe� �paгидpo-5H-5-тиa-6Д2- диaзa-дибeнзo[a,e]циклoнoнaн-l l- карбоновой кислоты циклопентиламид 1.20.1(1), C ₂₇ H ₂₇ N ₃ O ₄ S ₃ мол. вес. 489,60, LC MS т/z 490 (М+l) и другие азагетероциклы 1.19, 1.20, представленные в таблице 6.

Метод Б. Синтез осуществляют по аналогии с методом А, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата иттербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.19, 1.20, в которых R и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHRз ^a )CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-[9-(4-мeтoкcибeнзил)- 6-мeтил-5,5Д 0-тpиoкco-5, 6,7,8, 9Д0-гeкcaгидpo-5-тиa-6,9-диaзa-бeнзoциклoo ктeн-8-ил]- ацетонитрил 1.19.1(2), C ₂₄ H ₃₀ N ₄ O ₄ S ₅ мол. вес. 470,60, LC MS т/z 471 (М+l), представленный в таблице 6.

Пример 33. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.21, 1.22.

Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.14(1,2) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и, дополнительно, 24-48 часов при 6O ⁰ C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу упаривают в вакууме, а остаток подвергают флэш- хроматографированию на силикагеле (этил ацетат - гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.21, 1.22, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 9-циклoпpoпил-6- мeтил-5,5,8-тpиoкco-5,6,7,8,9,10-гeкcaгидpo-5-т иa-6,9-диaзa-бeнзoциклooктeн-10- карбоновой кислоты бензиламид 1.21.1(1), C ₂₁ H ₂₃ N ₃ O ₄ S, мол. вес. 413,50, LC MS т/z 414 (М+l); 5-циклoпpoпил-2-мeтил-4Д 1 ,1 l-тpиoкco-4,5,6,11-тeтpaгидpo-l l-тиa-l,5Д Ia- тpиaзa-бeнзo[a]циклoпeнтa[d]циклooктeн-6 -кapбoнoвoй кислоты трет.-бутиламид 1.21.1(8), C ₂₀ H2 ₄ N ₄ O ₄ S, мол. вес. 416,50, LC MS т/z 417 (М+l); и другие азагетероциклы 1.21, 1.22, представленные в таблице 7.

Метод Б. Синтез осуществляют по аналогии с методом А, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата иттербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.21, 1.22, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, в том числе: тpeт.-бyтилaминo-(5-циклoпpoпил-2-

мeтил-4,11 ,1 l-тpиoкco-4,5,6Д 1-тeтpaгидpo-l l-тиa-1,5,1 la-тpиaзa-бeнзo[a]циклoпeнтa[d] циклooктeн-6-ил)-aцeтoнитpил 1.21.1(8), C ₂₁ H _2S N ₅ O ₃ S, мол. вес. 427,53, LC MS т/z 428 (М+l), и другие азагетероциклы 1.21, 1.22, представленные в таблице 7.

Пример 34. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.23-1.36.

Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора карбоновой кислоты 4.15(1-7) в метаноле и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.16(1-7) в метаноле или 500 мкл IM раствора карбоновой кислоты 4.17(1-7) в метаноле и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.18(1-7) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и 24-48 часов при 6O ⁰ C. Реакционную массу анализируют с помощью LC MS и, после исчезновения исходных реагентов, упаривают в вакууме, а остаток растворяют в 2000 мкл ацетонитрила, добавляют 500 мкл 2M раствора третичного амина (триэтил- или диизопропилэтиламина) и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O ⁰ C. Реакционную массу упаривают при пониженном давлении, обрабатывают 5% водным раствором HCl, экстрагируют этилацетатом, органический слой высушивают над Na ₂ SO ₄ , растворитель отгоняют, остаток подвергают флэш- хроматографированию (гексан-этилацетат). Получают азагетероциклы общей формулы 1.23-1.36, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R° представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 3-мeтил-5-oкco-4-фeнил- тиoмopфoлинo-3-кapбoнoвoй кислоты циклопентиламид 1.23(1), C ₁₇ H ₂₂ N ₂ O ₂ S, мол. вес. 318,44, LC MS т/z 319 (М+l); 4-(2-гидpoкcиэтил)-9-oкco-8-фeнил-4a,5,6,7,8,9 - гeкcaгидpo-4H-2-тиa-l,3,4,8-тeтpaaзa-циклoпe� �тa[f]aзyлeн-7a-кapбoнoвoй кислоты циклопентиламид 1.24(4), C ₂₂ H ₂₇ N ₅ O ₃ S, мол. вес. 441,56, LC MS т/z 442 (М+l), и другие азагетероциклы, представленные в таблице 8.

Метод Б. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.19(1-14) в метаноле перемешивают 24-48 часа при 5O ⁰ C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу упаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из подходящего растворителя либо подвергают флэш- хроматографированию на силикагеле (этилацетат - гексан). Получают азагетероциклы общей формулы 1.23-1.36, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 5-(4-мeтoкcифeнил)- 6-oкco-4,5,6,l 1 -тeтρaгидpo-бeнзo[f]пиppoлo[l ,2-a] [1 ,4]диaзoцин-4-кapбoнoвoй кислоты (3-мeтилбyтил)-aмид 1.26(1), C ₂₆ H ₂₉ N ₃ O ₃ , мол. вес. 431,54, LC MS т/z 432 (М+l); ¹ H

NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 0.75 (d,6H,CHЗ), 0.79 (m,2H,CH2) _; 1.23 (тД H ₅ CH) ₅ 2.65(m, 2H ₅ CH2N), 3.77(s, 3H ₅ ОСНЗ), 4.78 (bs ₅ ffl,NH), 4.94(d,Ш,CH2N) ₅ 5.31(s ₅ IH ₅ CHN) ₅ 5.42 (d ₅ lH,CH2N), 6.04 (s ₅ IH ₅ CH) ₅ 6.12(sДH,CH), 6.95(m ₅ ЗH ₅ Ar) ₅ 7.33(m ₅ 6H,Ar), 7.70(m ₅ Ш,Ar); 5-(3 ₅ 5-димeτoкcифeнил)-6-oкco-4 ₅ 5 ₅ 6 ₅ И-τeτpaгидpo-бeнзo[fIпиppoлo[l,2 - a][l,4]диaзoцин-4-кapбoнoвoй кислоты (3-мexилбyтил)-aмид 1.26(2), C ₂₇ H ₃₁ N ₃ O ₄ , мол. вес. 461,57, LC MS т/z 462 (М+l); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 0.74 (d,6H,CHЗ), 0.79 (m ₅ 2H,CH2),1.26 (m ₅ lH ₅ CH), 2.65 (т, 2H, CH2N), 3.78 (s, 6H, ОСНЗ), 4.81 (bs,Ш ₅ NH), 4.92 (d ₅ Ш ₅ CH2N), 5.38 (s ₅ IH, CHN) ₅ 5.42 (d,Ш,CH2N), 6.01 (s, IH, CH), 6.14 (s,Ш,CH), 6.42 (S ₃ IH ₅ Ar) ₅ 6.61 (s,2H ₅ Ar), 6.92 (s,Ш,CH) ₅ 7.33 (m,ЗH,Ar) ₅ 7.72 (m ₅ Ш,Ar) ₅ 5-(4- мeτoкcифeнил)-6-oкco-4 ₅ 5,6 ₅ 11 -тeтpaгидpo-бeнзo[f]пиppoлo[ 1 ,2-a] [ 1 ,4]диaзoцин-4- карбоновой кислоты 4-мeтилбeнзилaмид 1.26(6), C ₂₉ H ₂₇ N ₃ O ₃ , мол. вес. 465,56, LC MS т/z 466 (М+l); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 2.28 (s,ЗH,CHЗ), 3.37(d,Ш,CH2N), 3.82(s, 3H ₅ ОСНЗ), 4.16 (dd, IH ₅ CH2N), 4.93 (d,Ш ₅ CH2N) ₅ 5.08 (bs,Ш ₅ NH), 5.42 (s ₅ IH ₅ CHN) ₅ 5.43 (d ₅ Ш,CH2N), 6.02 (s, IH ₅ CH), 6.11 (S ₅ IH ₅ CH) ₅ 6.75 (d,2H,Ar), 6.89 (S ₅ IH ₅ CH) ₅ 6.92 (d,2H,Ar), 7.02 (d ₅ 2H,Ar), 7.37 (m ₅ 5H,Ar), 7.72 (m,Ш,Ar), 5-(3,5-димeτoкcифeнил)-6-oкco- 4,5,6,1 l-тeтpaгидpo-бeнзo[f]пиppoлo[l ₅ 2-a][l,4]диaзoцин-4-кapбoнoвoй кислоты 4- метилбензиламид 1.26(7), C ₃₀ H ₂₉ N ₃ O ₄ , мол. вес. 495,58, LC MS т/z 496 (М+l); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 2.26 (s,ЗH,CHЗ), 3.39 (d,Ш,CH2N), 3.78 (s, 6H, ОСНЗ), 4.11 (dd, IH, CH2N), 4.95 (d ₅ Ш,CH2N), 5.18 (bs,Ш ₅ NH), 5.42 (m, 2H, CHN +CH2N), 6.02 (s, IH, CH), 6.08 (s,Ш,CH), 6.42 (S ₅ IH ₅ Ar) ₅ 6.68-6.83 (m,5H,Ar) ₅ 7.02 (d,2H,Ar) ₅ 7.37 (m ₅ ЗH,Ar), 7.72 (т, 1 H ₅ Ar) ₅ 6-(4-мeτoкcибeнзил)-5-oкco-9-τpиф C4;opмeτил-6,7-дигидpo-5H- 12-oкca- 1 ,6- диaзa-дибeнзo[a ₅ d]циклooктaн-7-кapбoнoвoй кислоты трет.-бутиламид 1.25(11), C ₂₇ H ₂₆ F ₃ N ₃ O ₄ , мол. вес. 413,52, LC MS т/z 414 (М+l), 12-(4-xлopбeнзил)-ll-oкco- 6,1 l,12ДЗ-тeтpaгидpo-5-oкca-12-aзa-дибeнзo[a,e]ц иклoнoнaн-13-кapбoнoвoй кислоты (3- мeтилбyтил)-aмид 1.29(4), C ₂₈ H ₂₉ ClN ₂ O ₃ , мол. вес. 477,01, LC MS т/z AIl (М+l); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 0.79 (d,6H,CHЗ), 1.22 (m,2H,CH2), 1.41 (m,Ш,CH) ₅ 3.20 (т, 2H, CH2N), 4.51 (m,2H, NH+CH2N), 5.32 (m,ЗH ₅ CH2N + CH2O), 6.75 (d, 2H, Ar), 7.07 (т, ЗН, Ar), 7.25 (m,ЗH ₅ Ar), 7.42 (m,6H,Ar), 12-(4-мeτoкcифeнил)-l l-oкco-6,l l,12ДЗ-τeτpaгидpo- 5-oкca- 12-aзa-дибeнзo [a,e]циклoнoнaн- 13-кapбoнoвoй кислоты 4-мeтилбeнзилaмид 1.29(6), C ₃₁ H ₂₈ N ₂ O ₄ , мол. вес. 492,58, LC MS т/z 493 (М+l); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): 2.27 (s,ЗH,CHЗ), 3.80 (s, 3H ₅ ОСНЗ), 4.18 (dd, IH ₅ CH2N), 4.46 (dd, IH, CH2N), 4.77 (d,Ш,CH2O) ₅ 5.39 (dДH,CH2O) ₅ 6.20 (sДH,CH), 6.55 (m ₅ Ш,Ar), 6.83(m,4H,Ar), 7.02 (d,2H ₅ Ar) ₅ 7.08 (d,2H,Ar), 7.32 (m,ЗH,Ar), 7.57 (m,ЗH ₅ Ar) ₅ 7.76 (m,Ш,Ar), 6-(4- мeτoкcибeнзил)-7-мeτил-5-oкco-5,6,7, 8-τeτpaгидpo-9-τиa-l,6-диaзa-бeн� �oциклoгeпτaн-7-

карбоновой кислоты трет.-бутиламид 1.24(8), C ₂₂ H ₂₇ N ₃ O ₃ S ₅ мол. вес. 413,54, LC MS т/z 414 (M+ 1), и другие азагетероциклы, представленные в таблице 8.

Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом Б, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 1 мл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.23-1.36, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, в том числе:: (4-бeнзил-9-мeтил-3-oкco-2,3,4,5- тeтpaгидpo-бeнзo[f] [1 ,4]oкcaзeпин-5-ил)-тpeт.-бyтилaминo-aцeтo� �итpил 1.23(5),

C ₂₃ H ₂₇ N ₃ O ₂ , мол. вес. 377,49, LC MS т/z 378 (М+l) и другие азогетероциклы, представленные в таблице 8.

Пример 35. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39.

Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.22(1,2) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и 24- 48 часов при 6O ⁰ C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флэш- хроматографированию, получают азагетероциклы общей формулы 1.37, 1.39, в которых R представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 3,3-димeтил-6-oкco-8-фeнил-7-(2-пипepидин- l- илэтил)-3,4,6,7,8,9-гeкcaгидpo-2H,5H-10-тиa-l,4 a,7-тpиaзa-бeнзoциклooктaн-8- карбоновой кислоты бензиламид 1.37(1), C ₃₁ H ₄₁ N ₅ O ₂ S, мол. вес. 547,77, LC MS т/z 548 (М+l); 7-мeтил-9-oкco-8-(2-пипepидин-l-илэтил)-4- (2,4,6-тpимeтилфeнилиминo)- oктaгидpo-5-тиa-Зa,8-диaзa-циклoпeнтaци� �лooктaн-7-кapбoнoвoй кислоты (2- димeтилaминoэтил)-aмид 1.37(5), C ₃₀ H ₄₈ N ₆ O ₂ S, мол. вес. 556,82, LC MS т/z 557 (М+l) и другие азагетероциклы 1.37, 1.39, представленные в таблице 9.

Метод Б. Реакцию проводят как в методе А, но бифункциональное производное предварительно генерируют iп sitи перемешиванием смеси растворов тиомочевины 4.20 и галогенкарбонильного соединения 4.21(1,2) при 60 ⁰ C в течение 12 часов.

Метод В. Синтез осуществляют по аналогии с методом А, но реакцию проводят в присутствии кислот Льюиса, как катализатора, например, 50 мкл IM раствора трифлата тербия, скандия или триметилхлорсилана в хлороформе. Получают азагетероциклы общей формулы 1.37, 1.39, в которых R ^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a )CN, в том числе тpeт.-бyтилaминo-[3,3-димeтил-10-нитpo- 6-oкco-7-(2-пипepидин-l-ил-этил)-3,4,5,6,7,8-� �eкcaгидpo-2H-13-тиa-l,4a,7-тpиaзa-

дибeнзo[a,d]циклoнoнeн-8-ил]-aaцeтoнитpи л 1.39(1), C ₂₈ H ₄₁ N ₇ O ₃ S, мол. вес. 555,75, LC MS т/z 556 (М+l).

Пример 36. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40.

Метод А. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.24(1,2) в метаноле перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и 24- 48 часов при 6O ⁰ C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флэш- хроматографированию, получают азагетероциклы общей формулы 1.38, 1.40, в которых R ^b представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 6-(4-xлopфeнил)-5~oкco-2-пиppoлидин~l-ил-7-п apa- тoлил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-4H-[l,3,6]тиaдиaзoц� �н-7-кapбoнoвoй кислоты циклогептиламид 1.38(1), C ₃₀ H ₃₇ ClN ₄ O ₂ S, мол. вес. 553,17, LC MS т/z 554 (М+l); 6-(4-xлopфeнил)-2-(4- xлopфeнилaмиo)-7-мeтил-5-oкco-5,6,7,8-тeтpaг� �дpo-4H-[l,3,6]тиaдиaзoцин-7-кapбoнoвoй кислоты бензиламид 1.38(5), C ₂₆ H ₂₄ Cl ₂ N ₄ O ₂ S, мол. вес. 527,48, LC MS т/z 528 (М+l) и другие азагетероциклы 1.12, представленные в таблице 10.

Метод Б. Реакцию проводят как в методе А, но бифункциональное производное 4.24(1,2) предварительно генерируют iп sгtи перемешиванием смеси растворов тиомочевины 4.23 и галогенкарбонильного соединения 4.21(1,2) при 60 ⁰ C в течение 12 часов. Получают азагетероциклы общей формулы 1.38, 1.40, в том числе 6- димeтилaминo-9-oкco- 10-(2-пипepидин- 1 -илэтил)-2,3,4,4a,9, 10-гексагидро- 1 H,8H-5 -тиа- 7, 10-диaзa-бeнзoциклooктaн- 1 Оа-карбоновой кислоты (2-димeтилaминoэтил)-aмид 1.38(7), C ₂₃ H ₄₂ N ₆ O ₂ S, мол. вес. 466,69, LC MS т/z A6Л (М+l) и другие азагетероциклы 1.38, 1.40, представленные в таблице 10.

Пример 37. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 1.41. Смесь 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в метаноле, 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в метаноле, 500 мкл IM раствора бифункционального реагента 4.5 в метаноле, перемешивают 12-24 часа при комнатной температуре и 24-48 часов при 6O ⁰ C, контролируя полноту протекания реакции методом LC-MS. Реакционную массу концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографированию, получают азагетероциклы общей формулы 1.41, в которых R представляет собой карбамоил C(O)NHR ₃ ^a ; R ^c представляет собой заместитель циклической системы, в том числе: 5- oкco-4-(4-χлopбeнзил)-l,3,4,5-тeтpaгидpoп иppoлo[4,3,2-de]изoxинoлин-4-кapбoнoвoй кислоты 4-фтopбeнзилaмид 1.41(1), C ₂₄ Hi ₇ ClFN ₃ O ₂ , мол. вес. 433,87, LC MS т/z АЗА

(M+1), ¹ H NMR (DMSO dβ) δ ррm: 4.00-4.30 (m, 2H), 5.96(s, IH), 6.90-7.10(m, 4H), 7.17- 7.33 (т, 2H) ₅ 7.34-7.64 (т, 6H), 8.74 (br. s, IH), 11.32 (s, IH); 5-oкco-4-(4-мeτoкcибeнзил)- 1 ,3,4,5-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3,2-de]изoxинoлин- 4-кapбoнoвoй кислоты A- фторбеюиламид 1.41(2), C ₂₆ H ₂₂ FN ₃ O ₃ , мол. вес. 443,48, LC MS т/z AAA (М+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ ) δ ррm: 3.56, 5.63 (dd, 2H, J=15,3 Hz), 4.27(d, 2H), 5.43(s, IH), 6.88(d, 2H), 7.10- 7.30(m, 8H), 7.47 (t, 2H), 8.84 (br. t, IH), 11.20 (s, IH); 5-oкco-4-(4-эτилбeнзил)-l,3,4,5- тeтpaгидpoпиppoлo[4,3,2-de]изoxинoлин-4-кap� �oнoвoй кислоты 4-фтopбeнзилaмид 1.41(3), C ₂₅ H ₂₀ FN ₃ O ₂ , мол. вес. 413,46, LC MS т/z 414 (М+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ ) δ ррm: 1.23 (br. s, 3H), 2.66 (br. s, 2H), 4.15 (br. d, 2H), 5.89 (s, IH), 6.90-7.65 (m, 12H), 8.68 (s, IH), 11.27 (s, IH); 5-oкco-4-(4-фтopбeнзил)-l,3,4,5-тeтpaгидpoпиp poлo[4,3,2-de]шoxинoлин-4- карбоновой кислоты 4-фтopбeнзилaмид 1.41(4), C ₂₅ H ₁₉ F ₂ N ₃ O ₂ , мол. вес. 431,45, LC MS т/z 432 (М+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ ) δ ррm: 3.69, 5.58 (dd, 2H, J= 15.0 Hz), 4.27 (d, 2H), 5.46 (s, IH), 7.11-7.29 (m, ЮН), 7.46-7.52 (m. 2H), 8.84 (t, IH), 11.22 (s, IH); 5-oкco-4- бeнзил-l,3,4,5-тeтpaгидpoпиppoлo[4,3,2-de]изo xинoлин-4-кapбoнoвoй кислоты A- фторбензиламид 1.41(5), C ₂₅ H ₂₀ FN ₃ O ₂ , мол. вес. 413,46, LC MS т/z 414 (М+l), ¹ H NMR (DMSO d ₆ ) δ ррm: 3.65, 5.69 (dd, 2H, J=15,4 Hz), 4.26 (d, 2H), 5.46 (s, IH), 7.14-7.33 (m, HH), 7.47-7.53 (m, 2H), 8.86 (t, IH), 11.22 (s, IH) (таблица 11).

Пример 38. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 2.1 - 2.4. Смесь 500 мкл IM раствора диамина 4.27(1,2) в хлороформе и 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.26 в хлороформе нагревают 1 час, отгоняют азеотроп хлороформ-вода, добавляют свежую порцию хлороформа и отгоняют его досуха. Остаток растворяют в 500 мкл ацетонитрила, добавляют 50 мкл раствора кислоты Льюиса (трифлат иттербия, скандия или триметихлорсилана) и 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в ацетонитриле, полученную смесь доводят до кипения и оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 12-24 часов. Остаток после удаления растворителя из реакционной смеси перекристаллизовывают из подходящего растворителя или подвергают HPLC очистке. Получают азагетероциклы общей формулы 2.1 - 2.4, в том числе: N-[3-(4-изoпpoпилфeнил)-l-(4-мeтилбeнзил) -2-пипepaзилидeн] (фeнил)мeтaнaмин, гидрохлорид 2.1(l)a, LC-MS: m/z 412 [М+Н], ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 9.93 (br.t, IH, J=6.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.2 Hz), m 7.20-7.30 (9H), 7.01 (m, 2H), 5.13 (s, IH), 5.08 (d, IH, J=16.0 Hz), 4.97 (d, IH, J=16.0 Hz), 4.28 (dd, IH, J=16.0 Hz, J=6.3 Hz), 4.17 (dd, IH, J=16.0 Hz, J=6.3 Hz), 3.48-3.57 (m, IH), 3.38-3.46 (m, IH), 2.87 (m, IH), 2.78-2.86 (m, IH), 2.65-2.76 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 1.18 (d, 6H, J-7 Hz); N-[3-(4- изопропилфенил)- 1 -(4-мeтилбeнзил)-2-пипepaзилидeн](фeни� �)мeтaнaмин 2.1(l)b, LC-

MS: m/z 412 [М+Н], ¹ H NMR (400 MHz ₅ DMSO-d ₆ ): m 7.12-7.35 (13H) ₅ 5.21 (d, IH ₅ J-14.7 Hz) ₅ 5.02 (s, IH) ₅ 4.45 (d, IH ₅ J=14.7 Hz) ₅ 4.33 (d ₅ IH ₅ J=16.5 Hz) ₅ 4.11 (d ₅ IH ₅ J=16.5 Hz) ₅ 3.18-3.25 (m, IH) ₅ 3.08-3.13 (m, IH) ₅ 2.86-2.97 (m, 2H) ₅ 2.68-2.73 (m, IH) ₅ 2.35 (s, 3H) ₅ 1.25 (d, 6H ₅ J=7.0 Hz); N-[3-(4-изoпρoпилфeнил)-l-фeнил-2-пип epaзилидeн](фeнил)мeтaнaмин, гидрохлорид 2.1(2), LC-MS: m/z 384 [М+Н], ¹ H NMR (400 MHz ₅ DMSOd ₆ ): 11.0 (br.s, IH) ₅ 9.30 (br.t, IH ₅ J=6.2 HZ) ₅ 7.84 (d, 2H ₅ 8.1 Hz) ₅ 7.60-7.73 (m, 5H), 7.35 (d, 2H, J-8.1 Hz) ₅ 7.15-7.25 (m, 3H), 7.06-7.12 (m, 2H) ₅ 6.47 (s, IH), 4.25-4.35 (m, 2H) ₅ 4.06-4.19 (m, 2H), 3.54- 3.59 (m, IH), 3.19-3.26 (m, IH), 2.93 (m, IH), 1.22 (d, 6H ₅ J=7 Hz); N-[l-(4-мeтилбeнзил)-3- (4-мeтoкcифeнил)- 2-пипepaзилидeн]-2-мeтил-2-пporiaнaмин, гидрохлорид 2.1(3), LC-MS: m/z 366 [M+H] ₅ ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd ₆ , TMS): 10.2 (br.s, IH), 7.88 (sДН), 7.51-7.57 (m, 3H) ₅ 7.37 (d, IH ₅ J=7.7 Hz), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.07 (t, IH ₅ JK7.7 Hz) ₅ 6.04 (s, IH) ₅ 5.57 (d, IH ₅ J=16.5 HZ) ₅ 4.90 (d, IH, J=16.5 Hz), 3.93-4.11 (m, 2H) ₅ 3.92 (s, 3H) ₅ 3.39-3.47 (m, IH) ₅ 3.02-3.09 (M ₅ IH), 2.32 (s, 3H) ₅ 0.97 (s, 9H); N-(тpeт.-бyтил)-6-(4-изoпpoпилфeнил)- 6 ₅ 7-дигидpo[l,2 ₅ 5]oкcaдиaзoлo[l ₅ 2-b]пиpaзин-5-aмин ₅ дигидрохлорид 2.2(1), LC-MS: m/z 314 [М+Н], ¹ H NMR (400 MHz ₅ DMSOd ₆ ): 8.45 (br.s, IH) ₅ 8.10 (br.s, IH), 7.93 (br.s, IH) ₅ 7.86 (br.s, IH) ₅ 7.22 (d, 2H ₅ J=8.4 Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.13 (s, IH), 2.84 (m, IH), 1.39 (s, 9H), 1.15 (d, 6H, J= 7.0 Hz); метил 2-{cпиpo-[циклoгeкcaн-l,2'(ГH)-xинoкcaли н]-3'- иламино} ацетат, гидрохлорид 2.2(2), LC-MS: m/z 288 [M+H] ₅ ¹ H NMR (400 MHz ₅ DMSO- dб): 12.14 (br.s, IH), 9.92 (br.t, IH ₅ J=5.1 Hz) ₅ 7.43 (d, IH ₅ J=8.0 Hz), 7.13 (d, IH ₅ J=8.0 Hz) ₅

7.04 (t, IH ₅ JM8.0 Hz) ₅ 6.77 (t, IH ₅ J=8.0 Hz), 6.51 (br.s, IH), 4.59 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.72 (s, 3H), 1.45-1.909 (m, 9H), 1.10-1.30 (m, IH); N-бeнзил-cпиpo-[циклoгeкcaн-l,2'(l'H)- xинoкcaлин]-3'-aмин 2.2(3), LC-MS: m/z 306 [M+H] ₅ ¹ H NMR (400 MHz ₅ DMSO-d ₆ ): 12.04 (br.s, IH), 10.06 (br.t, IH ₅ J=5.9 Hz) ₅ 7.49 (d, IH, J=8.1 Hz) ₅ 7.30-7.46 (m, 5H) ₅ 7.12 (d, IH ₅ J=7.7 Hz), 7.02 (t, IH, J=7.7 Hz), 6.76 (t, IH ₅ J=7.7 Hz), 6.48 (s, IH), 4. 79 (d, 2H, J=5.9 Hz), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 2H) ₅ 1.12-1.28 (m, IH); N-(тpeт.-бyтил)- cпиpo-[циклoгeкcaн-l,2'(l'H)-xинoкcaлин]-3'-a мин 2.2(4), LC-MS: m/z 272 [М+Н], ¹ H NMR (400 MHz ₅ DMSOd ₆ ): 8.14 (br.s, IH), 7.78 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.15 (d, IH, J=8.0 Hz) ₅

7.05 (t, IH ₅ J=8.0 Hz) ₅ 6.79 (t, IH ₅ J=8.0 Hz) ₅ 6.46 (br.s, IH), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.50-1.78 (m, 7H) ₅ 1.56 (s, 9H), 1.18-1.32 (m, IH); N-бeнзил-6-(4-изoпpoпилфeнил)-6,7- дигидpo[l,2,5]oкcaдиaзoлo[3,4-b]пиpaзин-5-aм ин, гидрохлорид 2.2(5), LC-MS: m/z 348 [М+Н], ¹ H NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): 8.78 (br.t, IH, J=5.9 Hz), 7.96 (br.s, IH), 7.88 (br.s, 2H) ₅ 7.16-7.29 (m, 9H) ₅ 5.22 (s, IH) ₅ 4.53 (d, 2H, J=5.9 Hz), 2.86 (m, IH) ₅ 1.17 (d, 6H ₅ J=6.7 Hz); N-(тpeт.-бyтил)-2',3',5' ₅ 6'-тeтpaгидpo-cпиpo-[пиpидo[2 ₅ 3-b]пиpaзин-3(4H) ₅ 4'- (4H)тиoпиpaн]-2-aмин 2.2(6), LC-MS: m/z 291 [M+H] ₅ ¹ H NMR: (400 MHz, DMSOd ₆ ):

7.73 (d, IH, J=7.7 Hz), 7.53 (d, IH, J=6.2 Hz), 7.52 (br.s, IH) ₅ 7.44 (br.s, IH), 7.07 (m, IH), 3.17 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H) ₅ 1.83 (m, 2H) ₅ 1.47 (s, 9H), ¹³ C NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): 165.2, 144.O ₅ 133.3, 125.9, 123.7, 118.6, 54.6, 53.0, 33.6, 29.0, 21.9; N-(тpeт.- бyтил)-2 ' ,3 , 5 ' ,6 ' -тетрагидро-спиро- [xинoкcaлин-2( 1 H),4 ' -(4 Η)пиpaн] -3 -амин, гидрохлорид 2.2(7), LC-MS: m/z 274 [М+Н], ¹ H NMR: (400 MHz ₅ DMSO-d ₆ ): 10.76 (br.s, IH) ₅ 8.21 (br.s, 1H)7.73 (d, Ш, JK7.7 Hz), 7.53 (d, IH, J=6.2 Hz) ₅ 7.52 (br.s, IH), 7.44 (br.s, IH), 7.07 (m, IH), 3.17 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H) ₅ 1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); N- (трет. -бyтил)-2 ' ,3 ,5 ' ,6 ' -тетрагидро-спиро- [xинoкcaлин-2( 1 H) ,4 ' -(4 ' H)тиoпиpaн] -3 -амин, гидрохлорид 1.13.2(8), LC-MS: m/z 290 [М+Н], ¹ H NMR: (400 MHz, DMSOd ₆ ): 10.73 (br.s, IH), 8.26 (br.s, IH) ₅ 7.83 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.23 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.07 (m, IH), 6.81 (m, IH), 6.71 (br.s, IH), 3.13 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.23 (m, 2H) ₅ 1.92 (m, 2H), 1.56 (s, 9H); N-(тpeт. -бyтил)-4a' ,5 '6',7',8',8a' -гексаrидро-спиро- [циклогексан- 1 ,2 ' ( 1 Η)-xинoкcaлин] - 3'-aмин ₅ гидpoxлopид 2.1(8), LC-MS: m/z 278 [М+Н]; N-[3-(2-мeтoкcифeнил)-l-(4- мeтилбeнзил)-l,4-диaзeпaн-2-илидeн]-2-мe тил-2-пpoпaнaмин, дигидрохлорид 2.3(1), LC- MS: m/z 380 [М+Н]; N-(тpeт.-бyтил)-3-(2-мeтoкcифeнил)-4,5-диг� �дpo-ЗH-l,4- бeнзoдиaзeпин-2-aмин, гадрохлорид 2.4(1), LC-MS: m/z 324 [М+Н], ¹ H NMR: (400 MHz, DMSOd ₆ ): 7.56 (d, IH ₅ J-7.7 Hz), 7.29 (m, IH), 7.17 (m, IH) ₅ 7.11 (d, IH, J=7.7 Hz), 6.93- 6.99 (m, 2H) ₅ 6.84-6.89 (m, 2H), 4.62 (br.s, в присутствии D ₂ O становится острой), 4.13 (s, IH, уш. с. с D ₂ O), 3.34 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H; в присутствии D ₂ O превращается в два IH d с J=12.8 при 3.65 апd 3.59 ррm), 3.30 (br.s, уш. с. с D ₂ O) ₅ 1.27 (9H) ₅ ¹³ C NMR (100 MHz ₅ DMSO-d ₆ ): 158.5, 157.2, 151.4, 130.1, 129.5, 128.9, 128.7, 128.4, 128.1, 123.7, 121.9, 121.0, 111.3, 56.1, 54.8, 51.4, 48.8, 28.9 и другие азогетероциклы 2.1 - 2.4, представленные в таблице 12.

Пример 39. Общий способ получения азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2. Смесь 500 мкл IM раствора первичного амина Вз в ацетонитриле, 500 мкл IM раствора карбонильного соединения 4.26 в ацетонитриле, 500 мкл IM раствора изоцианида B ₂ в ацетонитриле, 500 мкл IM раствора N-ВОС-аминокислоты или незащищенной аминокислоты 4.28 в ацетонитриле перемешивают 24 часа при 60 ⁰ C и 24 часа при комнатной температуре, контролируя полноту превращения исходных реагентов в целевые аддукты 3.1, 3.2 методом LC-MS . Реакционную массу упаривают в вакууме. В случае использования N-ВОС-аминокислоты 4.28 и образования аддукта 5.9 к последнему прибавляют 1000 мкл 6N раствора HCl в смеси EtOH-EtOAc (приготовленного смешиванием EtOH с AcCl) и перемешивают полученный раствор 1 час. Реакционную массу разбавляют избытком эфира, выпавший осадок отделяют и

сушат в вакууме. Получают продукт дебокирования 5.10 (табл. 13), который растворяют в 2000 мкл AcOH и нагревают в микроволновом реакторе 20 мин при 18O ⁰ C. Реакционную массу разбавляют 10% водным раствором NaOAc, осадок отделяют, промывают дважды водой и сушат лиофилизацией в вакууме. Получают 6-(4- изoпpoпилфeнил)-l-(4-мeтoкcибeнзилпиpa� �ин)-2,5-диoн 3.2(1), ¹ H NMR (DМSО-dб, TMS), δ: d 8.22 (IH, J=2 Hz), d 7.25 (2H, J=SHz); d 7.15 (2H, J=8 Hz), d 7.12 (2H, J=8 Hz); d 6.85 (2H, J=8 Hz), d 5.08 (IH, J=U Hz), s 4.66 (IH), d 4.12 (IH, J=I 6 Hz), dd 3.84 (IH, J=U Hz, J= 2Hz) ₅ d 3.51 (IH, J=16 Hz), m 3.80-3.91 (IH), d 1.17 (6H, J= 7 Hz), 6-(4- изoпpoпилфeнил)-2-(4-мeтoкcибeнзил)-l-(4- мeтoкcифeнeтил)-5,6-дигидpoпиpaзoлo[l,5- a]пиpaзин-4,7-диoн 3.2(17), NMR (DМSО-dб): d 7.97 (2H, J=8 Hz), s 7.78 (IH), s 7.27 (4H), d 7.03 (4H), d 6.79 (2H, H=8 Hz), s 5.72 (IH), m 3.80-3.93 (IH), s 3.79 (3H), s 3.66 (3H), m 2.80-2.95 (3H), m 2.50-2.62 (IH), d 1.13 (6H ₃ J=7 Hz), и другие азогетероциклы 3.1, 3.2 представленные в таблице 13.

Пример 40. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1, 2 и 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую соединения общей формулы 1, 2 и 3, представленные в таблицах 1-13, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Саlbiосhеm, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1, соответственно, выдерживался в лунках 96 луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде. Добавляли 100 микролитров IU киназы (Саlbiосhеm, USA, IU определялась как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30 минутной инкубации, эти растворы удаляли путем вытряхивания из. лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора анти-фосфотирозиновых моноклональных IGg антител с коньюгированной пероксидазой из хрена (Sigmа, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-рhепоlепеdiаmiпе dihуdrосhlоridе, Sigmа) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут

реакции, определялась по оптической плотности при 490 пm, измеренной с помощью параллельного 96-лyнoчнoгo считывателя VICTOR ² V (РеrkiпЕlmеr, USA).

Для расчета процента ингибирования киназной активности, каждая 96-лyнoчнaя тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты, кроме киназы и 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD ₀ ), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD ₁₀₀ ). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODj), выражались в процентах от максимальной активности, и процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:

еличины ингибирования АВL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки, колеблятся в интервале (10%- 100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 1, 2 и 3.

Пример 41. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1, 2 и 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую соединения общей формулы 1, 2 и 3, представленные в таблицах 1-13, и испытали ее на антиканцерогенную активность. Антиканцерогенная активность соединений определялась по их способности убивать канцерогенные клетки в культуре ткани. Для этой цели были выбраны три клеточные линии, представляющие три типа раковых опухолей: DLD-I (аденокарцинома прямой кишки), DU-145 (карцинома мозга) и T-47D (опухоль молочной железы). Все клеточные культуры были подучены из Американской коллекции тканевых культур (ATCC). Оценка эффективности соединений производилась путем измерения количества мертвых клеток после их обработки изучаемыми веществами в течение 48 часов. Клетки засевались при концентрации 5*10 ³ клеток/лунку стандартной 96- луночной платы и оставлялись на ночь для прикрепления клеток ко дну лунок. После этого к клеткам добавляли изучаемые вещества в конечной концентрации 30 μМ и платы оставляли на 48 часов в инкубаторе при 37°C, поддерживающим 5%CO ₂ /95% воздушную среду при 100% влажности. В конце эксперимента среду с соединениями отсасывали из всех лунок и лунки дважды промывались физиологическим раствором. В каждую лунку добавляли 50 μМ раствор Аlаmаr Вluе и измеряли

флуоресценцию (λех = 531 шп, λеm = 589 шп) сразу после его добавления и спустя 2 часа. Скорость прироста флуоресценции пропорциональна числу клеток, оставшихся живыми после их инкубации с изучаемыми веществами [Jоhп О'Вriеп, Iап Wilsоп, Теrrу Оrtоп апd Frапсоis Роgпап, Iпvеstigаtiоп оf thе Аlаmаr Вluе (rеsаzuriп) fluоrеsсепt dуе fоr thе аssеssmепt оf mаmmаliап сеll суtоtохiсitу. Еιιr. J. Вiосhет. 2000,6 267, 5421-5426]. Процент подавления роста клеток определялся по следующему уравнению

% Ингибирования роста = ((ΔФ _K - ΔФ _г )/ΔФ _к )*100%,

где ΔФ означает прирост флуоресценции за два часа после добавления раствора Аlаmаr Вluе и подстрочные индексы к и i означают, соответственно, контрольные (выращенные без каких-либо веществ) и опытные (выращенные в присутствии испытуемых веществ) клетки. Данные для некоторых из испытанных веществ приведены в таблице 14. Из данных, приведенных в таблице 14, можно видеть, что испытанные вещества показывают хорошую активность в подавлении роста опухолевых клеток.

Пример 42. Способ получения фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы, 200 мг талька и 500 мг циклопентиламида 5-(4-мeтилбeнзил)-6-oкco-5,6-диrидpo-4H-3-ти a-5-aзa-бeнзo[e]aзyлeн- 4-кapбoнoвoй кислоты 1.7.28(1) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 280 мг каждая. Аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного ингредиента другие азагетероциклы общей формулы 1, 2 и З.

Пример 43. Способ получения фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают соединения 1.7.28(1) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 44. Способ получения фармацевтической композиции в форме инъекций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида соединения 1.7.28(1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.

Таблица 1. Азагетероциклы общей формулы 1.1-1.5

Таблиа 1

Табли а 1

Таблица 1

Таблица 1

Таблица 1

Табли а 1

Таблица 2.

Таблица 2

Таблица 2

Таблица 4.

Таблица 5.

Таблица 6.

Таблица 8.

.

Таблица 11.

Стр. 251-263. Таблица 13 (альбомное расположение).

W

Таблица 14. Величины процента ингибирования клеточного роста азагетероциклами общей формулы 1 на примере трех клеточных культур.

Промышленная применимость

Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.