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Title:
C-3 SUBSTITUTED-9-DEOXIDIZED-9A-AZA-9A-ERYTHROMYCIN A DERIVATIVE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/004116
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a compound as represented by general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is H, hydroxyl or methoxyl; R2 is hydroxyl; R3 is heteroatom-substituted or unsubstituted organic matter, and the heteroatom is one or more of halogens, N, O and S; R4 is H, carbobenzoxy, benzoyl or acetyl. The compound of the present invention as represented by the general formula (I) is an antibacterial agent, and can be used for the treatment of various bacteria and protozoan infections. The present invention also relates to a use of the compound, a preparation method thereof and a composition formed therewith.

Inventors:
LIU XINGJIN (CN)
ZHANG XUKE (CN)
Application Number:
PCT/CN2012/076470
Publication Date:
January 10, 2013
Filing Date:
June 05, 2012
Export Citation:
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Assignee:
LUOYANG HUIZHONG ANIMAL MEDICINE CO LTD (CN)
LIU XINGJIN (CN)
ZHANG XUKE (CN)
International Classes:
C07H17/08; A61K31/7048; A61P31/04; A61P33/02
Foreign References:
CN85103264A1987-01-14
CN1229085A1999-09-22
CN101691390A2010-04-07
Attorney, Agent or Firm:
YUHONG INTELLECTUAL PROPERTY LAW FIRM (CN)
北京聿宏知识产权代理有限公司 (CN)
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Claims:
权利要求书

1. 一种具有如下通 )所示的化合物:

( I )

其中, 是11, 羟基或甲氧基; R2是羟基; 1 3是以杂原子取代或未取代的有机物, 且所述杂原子为卤素、 N、 0和 S中的一种或多种; R4是 H、 苄氧羰基、 苯甲酰基或乙 酰基。

2. 根据权利要求 1所述的化合物, 其特征在于, R3为 -CH2R2Q, 其中 R2fl为含 C、 H、 0、 N、 S和卤素中至少一种原子的有机或无机基团。

3. 根据权利要求 1或 2所述的化合物, 其特征在于, R3为 -CH2NHR3Q, 其中 R30为 含0、 H、 0、 N、 S和卤素中至少一种原子的有机或无机基团。

4. 根据权利要求 3所述的化合物, 其特征在于, R3()选自 H, 氨基, 甲基, 乙基, 烯丙基, 正丁基, 异丁基, 2-甲氧乙基, 环戊基, 3-甲氧丙基, 3-乙氧丙基, 正丙基, 异 丙基, 2-羟基乙基, 环丙基, 2,2,2-三氟乙基, 2-丙炔基, 仲丁基, 叔丁基, 正己基, 乙 烯基, 乙炔基, 1-甲基小丙烯基, 3-甲氧基小丙炔基, 3-二甲基氨基小丙炔基, 3-羟基 -1-丙炔基, 3-羟基 -1-丙烯基, 3-羟丙基, 3-甲氧基 -1-丙烯基, 3-甲氧基丙基, 1-丙炔基, 叠氮基甲基, 甲酰基甲基, 6-氰基 -1-戊炔基, 3-二甲基氨基 -1-丙烯基, 或 3-二甲基氨基 丙基。

5. 根据权利要求 3 所述的化合物, 其特征在于, 为 -CH2NH-(CH2)mR4o, 其中 m 是 1-4的整数, R40为含 C、 H、 0、 N、 S和卤素中至少一种原子的有机或无机基团。

6. 根据权利要求 5所述的化合物, 其特征在于, R40选自 H, 含有或不含有杂原子 的有机基团, 所述杂原子为卤素、 N、 0或8。

7. 根据权利要求 6所述的化合物,其特征在于, R4Q选自含有或不含有杂原子的 d-C 垸基, -C6垸氧基, C2-C6链烯基, C2-C6炔基, 和 5-20元芳基或杂芳基, 且前述基团 可任选地连接有含碳的取代基团。

8. 根据权利要求 5所述的化合物,其特征在于, R40为含有或不含有取代基的 C6-C10 芳基或 C5-C2()的杂芳基, 所述杂芳基中杂原子为卤素、 N、 0或8。

9. 根据权利要求 1或 2所述的化合物, 其特征在于, R3为 -CH2SR5Q, 其中 R5。为以 杂原子取代或未取代的有机物, 所述杂原子为卤素、 N、 0或8。

10. 根据权利要求 9所述的化合物, 其特征在于, 其中 R5Q为选自含有或不含有杂原

120

替换页 (细则第 26条) 子的 - o烷基, d-C6烷氧基, C2-C6链烯基, C2-C6炔基, 和 5-20元芳基或杂芳基, 且前述基团可任选地连接有含碳的取代基团。

11. 根据权利要求 10所述的化合物, 其特征在于, 其中 R5o为甲基, 乙基, 烯丙基, 正丁基, 异丁基, 2-甲氧乙基, 环戊基, 3-甲氧丙基, 3-乙氧丙基, 正丙基, 异丙基, 2- 羟基乙基, 环丙基, 仲丁基, 叔丁基, 或正已基。

12. 根据权利要求 1~11 中任意一项所述的化合物, 其特征在于, 所述!^是羟基, R4是 Ho

13. 根据权利要求 1~11中任意一项所述的化合物, 其特征在于, 所述化合物选自:

1) (21 ,38,41,51,811,101 ,1111,128,133,141 )-13-[(正丙氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

2) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(环丙基氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

3) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[(正丁基氨基)甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

4) (211,38,411,51,81^101 ,111,123,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-((2-羟基 -3-甲基-苄胺基)甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五浣 -15-酮

5) (21^38,41 ,51^811,101 ,11R,12S,13S,14R)-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-((3,4,5-三甲氧基-苄基胺)甲 基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

6) (21 ,38,41,51,81,101,111,128,138,141 )-13-[(2-甲氧基乙基-氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

7) (21 ,35,41,51,81 ,1011,111,128,133,141 )-13-[(哌啶基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 ·6-氮杂环十五烷 -15-酮;

8) (211,38,41,51,81,101,1 11,128,138,1411)-13-[(吗啉基)甲基]-1卜[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 氮杂环十五垸 -15-酮;

9) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(叔丁基氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

10) (21 ,38,41,51,81,101 ,111,123,138,1411)-13-[(苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基

121

替换页 (细则第 26条) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

1 1) (211,38,41,51 ,81 ,1(^,1 11 ,128,133,141 )-13-[(环戊氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

12) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(苯氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

13) (21,38,41 ,51,81,101,111,128,138,1411)-13-[(1-甲氧基丙氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

14) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(正己氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

15) (21 ,38,4 ,511,81,101 ,11],128,138,141 )-13-[(2-乙氧基丙氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

16) (21,38,4 ,51,81,101 ,111 ,128,138,】41 )-13-[(二乙氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

17) (2 ,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[( N-甲基丁氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

18) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14 )-13-[( N-甲基丙氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

1 ) (21^,38,41,511,81,101 ,111,128,138,141 )-13-[(乙基氨基)甲基]-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 小氧.杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

20) (2R,3S,4R,5 ,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[( -甲基乙氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

21 ) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 11 -[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-ϋ-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2,2,2-三氟乙氨 基)甲基 ]小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

22) (2¾38,411,511,81,1011,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-硝基苄基氨基)甲基] -1- 氧-杂 *6-氮杂环十五垸 -15-酮

122

替换页 (细则第 26条) 23) (21 ,38,41,51 ,81,1011,1 11,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(1-羟基 -乙基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

24) (21,38,411,511,81 ,101,1 11,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -13- [(二甲基氨基)甲基] -2-乙基 -3,4, 10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲 基 -1_氧-杂 -6-氮杂环十五烧 -15-酮;

25) (211,33,411,51,81 ,101^1 111,128,138,141 -11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13- [(咪唑基)甲基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

26) (21 ,38,411,51 ,81,101,1111,128,138,141 )-13-[(双(2-羟乙基)氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基— 1_氧-杂 _6_氮杂环十五垸 _15_酮;

27) (2! ,38,41,51,81,101,111 ,123,133,1411)-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(吡咯)甲基] -1-氧- 杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

28) (21,38,41,51,811,1011,111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[(1-羟基-乙基) -甲基 -氨] -甲 基}-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

29) (21,33,41 ,511,811,1011,1111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [1,2,3]三氮唑基 -1-甲基 }-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

30) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13S, 14R)-1 [[3,4,6-三脱氧 -3 - (二甲基氨基 )-p-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(块丙基)氨基甲 基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

31) (21 ,38,41,511,811,101 ,1 111,125,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(2-甲基-咪唑小基 -甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

32) (2!,38,4!,511,81,101,1 111,123,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-氧 -13- (二乙烯基氨基甲基) -2-乙基 -3,4,10,13-四轻基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

33) (21,38,411,51 ,81 ,101 ,1 11 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(2-羟基 -1-羟基 -甲基 -乙基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

34) (21 ,38,411,511,81,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲氨基)甲基 ]- 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

35) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 11 -[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-0-己吡

123

替换页 (细则第 26条) 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13- (异丙氨基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

36) (211,33,41,51,811,1011,1 11,128,138,141^)-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-甲基-丁基氨 基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮;

37) (211,38,41 ,51,811,1011,1 111,128,138,141 )-13-[(^杂环丙垸基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 - 二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

38) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 1R,12S,13S,14R)-13- [(二乙基氨基)甲基] -11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

39) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(环戊基-氨基)甲基 ]-11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

40) (21,38,41,51 ,811,101 ,1 11,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-甲氧基 -苄基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

41) (21 ,38,411,511,811,101 ,111 ,125,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(4-硝基-苄基氨 基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

42) (21,38,41,51,811,101,1 11,128,133,141 )-13-[(4-氯-苄基氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

43) (211,33,41,51,81,101 ,1111,128,133,141 )-13-[(3,4-二氟-苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

44) (21,38,41,51 ,81,101 ,111 ,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲基- (吡啶 -4- 基) -氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

45) (21,38,41,51,81,101,1 11,128,138,141 )-13-[(2,6-二氟-苄氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

46) (211,38,41^,51,81 ,101 ,1 1^128,138,141 )-13-[(4-氟-苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

47) (21 ,38,41,51 ,81,101,1 11 ,128,138,1411)-13-[(3-氟-苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六

124

替换页 (细则第 26条) 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

48) (211,38,41,51,81,101,1 111,128,133,141 )-13-[(2-氟-苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

49) (21,38,41,51,81,101 ,1 11 ,123,138,14] )-13-[(2,4-二氟-苄基氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

50) (21,38,41,51,81,1011,1 11,123,138,1411)-13-[(2,5-二氟-苄基氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

51) (2 ,38,41,51 ,811,101,1111,123,138,1411)-13-[(3,5-二氟-苄基-氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

52) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-β-ϋ-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[4-(4-氟-苯基) -哌嗪 -1 -基-甲基] -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

53) (21,38,41 ,51,81 ,1011,1 11 ,128,138,1411)-13-[(2-三氟甲基-苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基 H3-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

54) (211,38,41,51,811,101,1 11,128,138,1411)-13-[(4-三氟甲基-苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基 H3-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

55) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3-三氟甲基 -苄基氨基)甲基] -1卜[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

56) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11 ,12S,13S,14R) -13-{[ 乙 基 -(2-氟 -苯基) -氨基 ] - 甲 基}-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡喃木糖基]氧基]-2-乙基-3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

57) (2R,3 S,4R, 5R, 8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 13 - { [ 乙 基 -(3- 氟 - 苯 基 ) -氨 基 ] - 甲 基}-11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

58) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-氟 -6-三氟甲基-苄基-氨基)甲基] -11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

59) (21 ,38,411,511,811,101,1 11,125,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲基- (吡啶 -3- 基) -氨基) -甲基 ]-1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

125

替换页 (细则第 26条) 60) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4-羟基 -3-甲 _基— -苄基氨基) -甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

61) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 13 - {苯并 [1,3]二氧 -5-基 -氨基甲基) } -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

62) (2R,3 S,4R,5R,8R, 10R, 11 R, 12S, 13S, 14R)- 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-p-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-甲氧基-苄基氨 基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

63) (2 ,38,4!,51,81,1011,1111,128,138,141 )-13-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

64) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-( (吡啶 -2-基) -氨基 -甲基 )-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

65) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[ (2-甲氧基 -乙基氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

66) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 11R, 12S, 13S, 14R)- 13-{[(2- 羟 基 -N- 甲 基 - 乙 氨 基 ] - 甲 基 }-1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

67) (21,38,41,51,81 ,1011,1111,123,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [(吡啶 -2-基-甲 基) -氨基] -甲基 }-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

68) (21 ,38,41,511,811,101 ,111 ,128,133,141 )-13-[ (羟基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氮基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 小氧 -杂-6-氮杂环十五垸 -15-酮;

69) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[(2-羟基-乙基) -氨基] -甲基 }-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

70) (21,38,411,51,81 ,1(^,111 ,123,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-{[(3-氟-苯基) -甲基-氨基] -甲基 }-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

71) (2^35,411,51,81,101,111,123,138,141^)-13-[(6-氯-吡啶-3-基-氨基)-甲基]-1 [[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮:

72) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-U-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡

126

替换页 (细则第 26条) 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-羟基-正丁基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

73) 4-{(21,38,41,51,811,101 ,111,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃 木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十五 院 -13-基 -甲基 I- 氨基 }-甲基-苯甲酸

74) (2R,3S,4 ,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14 )-13- (2-烯丙基-氨基) -甲基 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

75) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-{[(3-氨基 -1,4,4-三甲基 -环己基-甲基) -氨 基] -甲基 }-11 -[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲基氨基 )-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

76) (2! ,38,41 ,51,81 ,1011,111 ,128,135,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[2-(2-羟基-乙基-氨基) -乙基氨基] -甲 基}-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

77) (21,38,41,51,81,101^1111,123,138,141 )-13-[(2-氯-4-甲氧-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

78) (21,38,411,51 ,811,101 ,111 ,125,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(1-甲基 -3-苯基- 丙基.氨基) -甲基 ]小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

79) (21,38,411,51 ,811,1011,1111,123,135,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-&-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-哌嗪 -1-基-甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

80) (21 ,38,41,511,81,101 ,1111,128,138,141 -1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{[ (吡啶 -4-基-甲 基) -氨基] -甲基 }-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

81) (21 ,38,4 ,511581^101 511 128,138,1411)-13-{[(3-氯-卩比啶-4-基)甲基氨基]甲基}-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

82) ^{(21 ,38,411,51,811,1011,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0- 己吡喃木糖基〗氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -13-基-甲基}-2,2,2-三氟-乙酰胺;

83) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[(2-氯-吡啶 -4-基-甲基) -氨基] -甲 基}-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 ^,δ,δ,ΙΟ, , -六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮:

84) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木

127

替换页 (细则第 26条) 糖基]氧基] -2_乙基 -3,4,10,13-四羟基 -I3- [(正戊基-氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧- 杂 -6·氮杂环十五垸 -15-酮

85) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(1H-苯 并 咪 唑 -2-基 -氨 基) - 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

86) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R) -13-(Ν,Ν'-二甲基 -肼基 -甲基 )-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

87) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二氟 -4-甲氧-苄基-氨基)甲基] -11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五焼 -15-酮

88) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[2-(2-羟基-乙氧基) -乙基氨基] -甲 基}-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

89) (21 ,38,41,51,81,101,111,128,138,141 )-13-[(2-氯-乙基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -卩 -D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

90) 2-{(211,38,41,51,81 ,101 ,1 11 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -13-基-甲基] -氨基 }-丁酸;

91) 3-{(211,38,41,51 ,811,101,111,123,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -13-基-甲基] -氨基 丙酸;

92) (211,38,41 ,51,81,101 ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-[(4-氟 -2-硝基 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

93) (211,38,41 ,511,81 ,1011,1111,128,133,141 )-13-[(4-溴-2-氟-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

94) (211,38,41 ,51,81,101,1111,128,138,141 )-13-[(4-溴-2-氨基-嘧啶)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

95) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3,5-双-三氟甲基 -苯基氨基) -甲 基] -U-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

96) (2 ,38,4! ,511,81,101,1 111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-[(2,4-二硝基 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基

128

替换页 (细则第 26条) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

97) (21,33,4!,51 ,81 ,1011,111 ,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [(吗啉 -4-基-甲 基) -氨基] -甲基 }1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

98) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 13 -[(4- 氨 基 - 吡 啶 -3- 基 -氨 基 ) - 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

99) (21,38,41 ,51 ,81,101 ,111 ,128,138,141 )-13-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

100) (21,38,411,51,81,101,111,123,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-[(2,4-二甲基 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

101) (2 ,38,41,511,81^101,111 ,128,138,141 -13-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

102) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S,BS,14R)-13-{[(5-氨基 -1,3,3-三甲基 -环己基甲基 1)-氨 基] -甲基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲基氨基 Π-Ό-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

103) (21 ,38,41 ?51 ,81,1011,111,128,135,1411)-13-((2,3-二氯-6-硝基-苄基氨基)甲基)-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 _1-氧-杂 _6-氮杂环十五焼 _15_酮

104) (211,38,411,51,811,1011,111,128,138,141 )-13-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-11-[[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

105) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 1 [[3 ,4,6-三脱氧 -3 - (二甲基氨基 )-β-ϋ-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (喹啉 - 6-基-氨基甲 基) -1·氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

106) (21,38,41,51,81,101 ,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-羟基 -丙基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

107) (2 ,38,41,51 ,81,101 ,111 ,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吗啉 -4-基-氨基甲 基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

108) (21,38,41,51 ,81,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-甲基氨基 -乙基 氨基).甲基]小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

129

替换页 (细则第 26条) 109) (21,33,41,51,81,101 ,111 ,123,133,141 )-13-环庚基氨基甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

1 10) 4-{(21,38,41,511,811,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6,-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -15-酮-杂 -6-氮 杂环十五垸 -13-基-甲基]-氨基 酞腈;

1 1 1) (2 ,38,411,51,811,1011,1 11,123,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-{ [(呋喃 -2-基-甲基) -氨基] -甲基 }-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

1 12) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-甲氧基-苯氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

1 13) (21 ,38,41 ,51,81,101^111,128,138,1411)-13-[(3-溴-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

114) (21,38,411,51,81 ,101,1111,123,138,14 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(N-甲基-苯基-氨 基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

115) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-氨基 -1-甲基 -乙基氨基) -甲基] - 1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基]氧基]-2-乙基-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

1 16) (21 ,33,41 ,51,811,101 ,111 ,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3"0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(4-乙炔基 -2H-吡唑 -3-基-氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

117) (21,38,41,511,81 ,101,111,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(4-乙基 -6-甲基 -[1,3,5]三氮唑 -2-基-氨基) -甲基 ]-3,4,10,13- 四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

1 18) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4,6-二羟基 -嘧啶 -2-基-氨基) -甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

1 19) (211,38,411,51 ,811,101,1 11 ,128,138,141 )-13-癸垸基氨基甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧*杂-6-氮杂环十五烷 -15-酮;

120) 3-{(2 ,38,41 ,511,81 ,101,1111,128,138,1411)-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-&-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -13-基-甲基] -氨基 } -正丁酸;

121) (211,38,41 ,511,81 ,1011,1111,123,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡

130

替换页 (细则第 26条) 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(1-羟基甲基 -丙基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

122) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R,1 1R,12S,13S,14R)- 1 [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-ϋ-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-苯基-丙基氨 基) -甲基 ] 1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

123)磺酸单 -2-{(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)- 11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -15-酮-杂 -6-氮杂 环十五綜 -13-基-甲基] -氨基 } -乙酯

124) (21 ,38,41,51 ,81 ,1011,1 11 ,128,138,1411)-13-[(3,4-二氟-苯基氨基)-甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

125) (21,38,41 ,51 ,811,101,1 11,128,138,1411)-13-[(3,5-二氟-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

126) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4,4-双 甲 氧基 -正丁基氨基) - 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

127) (211,38,41 ,5]1,811,1011,1 11 ,128,138,1411)-13-[(3,4-二氯-苄基氨基)-甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

128) (21,38,41,51 ,81,101,1111,128,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(2-甲氧基 -乙基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

129) (21 ,38,411,51,81,1011,111,128,138,141 )-13-[(4-二乙基氨基-1-甲基-丁基氨基)-甲基]- 1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8:,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

130) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3-环 己 基氨 基 - 丙 基氨 基) - 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

131) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-((3,4-二氯苄基氨基)甲基) -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

132) (21 ,38,411,51,81,101 ,1 11 ,128,138,1411)-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(1-甲基-正丁基氨 基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

133) (21,38,41 ,51,81 ,1011,111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-羟基 -3-甲氧基 -苄基氨基) -甲

131

替换页 (细则第 26条) 基] 3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

134) (21,38,411,51 ,81,1011,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-吡啶 -3-基-乙 基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

135) (2^38,41 ,51 ,811,101,111 ,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-三氟甲基 -苄基 氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

136) (211,38,41,511,81,101 ,1 111,128,138,141 )-13-[(2-氨基-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧.杂 -6_氮杂环十五垸 _15-酮;

137) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 11 - [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-P-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{[(5-甲基-吡唑 -2- 基-甲基) -氨基] -甲基 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

138) (211,38,41,51 ,811,1011,111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-甲氧基 -丙基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

139) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,UR,12S,13S,14R)-13- [(环己基-甲基-氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

140) (21,38,41,51,811,101,1111,128,138,141 )-1卜[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(1,2,2-三甲基-丙 基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

141) (211,38,411,51 ,81 ,101,1111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (哌啶 -4-基-氨基甲 基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

142) (21 ,38,41,511,8 ,101 ,1111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(2-氟 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

143) (2!,38,411,511,81 ,101,1 11 ,128,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(4-氟 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

144) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 13 -[(4-二 乙 基 氨 基 -苯 基氨 基 ) - 甲 基] -1_[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

145) ^[(21 ,38,411,51 ,811,1011,111,128,138,141 )-11-[[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -13-基-甲基] -苯甲酰胺;

132

替换页 (细则第 26条) 146) (21 ,38,41,51,81,1011,111,128,133,1411)-13-[(2,6-二氟-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基 )-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮:

147) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -13-[N'-(2,4-二硝基-苯基) -肼基甲基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

148) (21 ,38,41,51 ,81 ,101,111,128,138,141 )-13-[(6-氯-卩比啶-2-基-氨基)-甲基]-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

149) (211,33,411,51 ,81,101,111,128,138,14 )-13-[(6-溴吡啶-2-基-氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

150) (21,33,411,51 ,81,101 ,111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-肼基甲基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

151) (21,38,41 ,51,8],101,111,128,138,1411)-13-[(3-氨基-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 _6-氮杂环十五烷 _15_酮;

152) (211,38,41,51^,811,101,111,128,138,141 )-13-[(2-氯-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

153) (211,33,41,51^811,101,1111,128,133,1411)-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(Ν'-苯基-肼基甲 基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

154) (21 ,38,41 ,5^81 ,1011,1111,128,133,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 13-{[(1Η-吲哚 -3-基-甲基) -氨基] -甲 基 3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

155) (21,38,4] ,511,81 ,1011,111 ,128,138,141 )-13-[(4-氯-2-硝基-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

156) (2 ,38,4!,51 ,811,101,1 11,128,138,141 )-13-[(3-氯-正丙基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 _6_氮杂环十五烷 -15-酮;

157) (21 ,38,411,511,81,101,111 ,128,138,1411)-13-[(2-氯-4-硝基-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

158) (21,38,41,51,81,101,111,128,138,141 -1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡

133

替换页 (细则第 26条) 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(4-对 -甲基苯氧基 -苯基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

159) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3,5-二 氯 -吡 啶 -4-基 -氨 基) - 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

160) (2R,3 S ,4R, 5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 13 - [(3 -氨 基 - 吡 啶 -2- 基 -氨 基 ) - 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

161) 1-{(21 ,38,41 ,511,81 ,101,111 ,128,138,141 )-[1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 -13-基-甲基] -氨基 } -咪唑 -2,4-二酮;

162) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 13-[(3,5- 二 甲 氧 基 - 苯 基 氨 基 ) - 甲 基] -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十五垸;

163) 3-{(211,38,41,511,81,1011,1 111,128,133,1411)-[11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -13-基-甲基] -氨基 } -噻吩 -2-羧酸甲酯;

164) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-{[3-氯 -1-(2-氯-乙基) -正丙基氨基] -甲 基 }-1 1 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

165) (21,38,41 ,51 ,811,1011,111,128,138,141 )-1 1 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-羟基 -吡啶 -2-基-氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

166) (21,38,41 ,51,81 ,1011,111 ,128,133,14 -11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-异丙基 -硫基 -甲基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 *杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

167) (21,38,41,51 ,81 ,101 ,1 11 ,128,138,1411)-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-叔丁基 -硫基 -甲基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

168) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)-11-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-ϋ-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (萘 -2-基-硫基-甲 基) -1,氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

169) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,HR,12S,13S,14R)-13-(4,5- 二 氢 - 噻 唑 -2- 基 -硫 基 - 甲 基) -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

170) (2R,3 S,4R,5 ,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 13-(2,3-二羟基 -丙基 -硫基 -甲基)- 11 -[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基-

134

替换页 (细则第 26条) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

171) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13- (呋喃 -2-基 -甲基 -硫基 -甲基)-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

172) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-(2-二 乙 基 氨 基 - 乙 基 -硫基 - 甲 基) -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

173) (211,35,411,51,81,101 ,1 11,128,138,141 )-13-苄基-硫基-甲基-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

174) (2R,3 S,4R,5R,8R,10R,1 1R,12S,13S,14R)- 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-β-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-Ρ-甲基苯-硫基-甲 基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

175) (211,38,41 ,51 ,81,101 ,1 11,128,138,1411)-13-(4-氯-苯基-硫基-甲基)-1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -卜氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

176) (2!,38,411,51,81,101,1 1] ,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基- -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-正丙基-硫基-甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

177) 3-{(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R 11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃 木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十五 院 -13-基 -甲基 -硫基 丙酸

178) (21,38,41 ,51,811,101 ,1 111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-苯基-硫基-甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

179) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 1R,12S,13S,14R)-13- (丁基-硫基-甲基) - 11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

180) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S,14R)-1 1-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-ϋ-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(3-巯基-丙基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

181) (21 ,38,41,5 ,81,1011,1 111,123,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-戊基 -硫基 -甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

182) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 1R,12S,13S,14R)-1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-己基 -硫基 -甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

135

替换页 (细则第 26条) 183) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S, S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-辛基 -硫基 -甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

184) (211,33,41,51,8^101,1 11,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-十二烷基-硫基-甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

185) (21,38,411,51,81,101,1 11,123,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-(3-氟-苄基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

186) (21 ,38,41 ,51 ,81,101,1 111,128,138,1411)-13-(苯并噻唑-2-基-硫基-甲基)-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

187) {(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-木 -B比 喃糖基) ]-2-氧 -2-乙基 -3,4,10, 13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五垸 -13-基-甲基-硫基] } -乙酸

188) (211,38,41,51,81,101,111,128,138,141 )-1卜[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-(4-氟-苯基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

189) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R,1 1R,12S,13S,14R)- 1 1 -[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-p-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-异丁基 -硫基 -甲基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

190) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R) - 11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{ (仲-丁基-硫基) -甲基 3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 _6-氮杂环十五垸 -15-酮

191) (21 ,38,41,51^811,101,1 111,128,138,141 )-1 1 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(2-硫醇-乙基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

192) (21,38,41 ,511,811,101 ,1 111,128,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(3-甲基 -丁基 -硫基 -甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

193) (211,38,41 ,51,81 ,101,1 11 ,128,138,141 )-13-(111-苯并咪唑-2-基-硫基-甲基)-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

194) (2R,3S,4 ,5R,8 , 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 11 -[[3 ,4,6- =脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(4-羟基-苯基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

195) (21,38,41,51,81,101,1 111,128,138,1411)-13-[(烯丙基-硫基)-甲基]-1 1-[[3,4,6-三脱氧

136

替换页 (细则第 26条) -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

196) (21,38,41,51 ,811,101,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(5-硫醇-戊基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 _6_氮杂环十五垸 _15_酮;

197) 1^-{4-[(211,33,41,51,81,101,111,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十 五浣 -13-基-甲基-硫基] -苯基 }-乙酰胺

198) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(6-硫醇-己基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

199) (2!,38,41,511,81 ,10] ,111^128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(8-硫醇 -正庚基-硫基-甲 基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

200) (21,38,41 ,51 ,81 ,101,1111,128,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吡啶 -2-基-硫基- 甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

201) (21,33,41,5] ,81,1011,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (壬基-硫基) -甲基 小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

202) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,UR,12S,13S,14R)-1 [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-((6-轻基-己基-硫基)甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

203) (211,38,411,51,81,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-正庚基 -硫基 -甲基 1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

204) (21 ,38,4],511,81 ,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(2-甲基 -丁基 -硫基 -甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

205) (21,38,41 ,51,81,101,111 ,128,138,141 )-13-(2,4-二氟-苯基-硫基-甲基)-1 [[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

206) (21 ,38,41{_,51 ,81 ,101 ,111 ,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吡啶 -2-基-甲基- 硫基-甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

207) (21,38,41 ,51 ,81 ,101^,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-13-(1,2-二甲基-丙 ¾ -硫基 -甲基)-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

137

替换页 (细则第 26条) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

208) (211,38,41,51 ,81,1011,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(1-甲基 -丁基 -硫基 -甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

209) (2 ,38,41,51,811,101,1111,128,138,14]1)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡 喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13- (乙基-硫基)甲基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

210) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13- (甲基-硫基)甲基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

211) (2R,3 S,4R,5R,8R, 10R,11R,12S,13S,14R)- 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3 - (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (邻-甲苯-硫基)甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

212) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-n-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(4-硫醇-戊基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

213) (21 ,38,41,51 ,81,1011,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-(3,4-二氟-苯基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

214) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-(3-氟-苯基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

215) (21,38,41,511,81,1011,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-(4-氟-苄基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

216) (211,38,41 ,51,81 ,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-(2-氟-苄基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

217) (21 ,38,411,511,81 ,101,111,128,138,141 )-13-(4-氯-苄基-硫基-甲基)-1 [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基;) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

14. 一种根据权利要求 1~13任意一项所述化合物的药学上可接受的盐, 其特征在于, 所 述化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸反应生成的,其中所述酸为无机酸或有机酸。

15. 根据权利要求 1-13任意一项所述的化合物或权利要求 14所述的药学上可接受的盐在 制备治疗哺乳动物、 鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染的药物中的用途。

16. 一种组合物, 其特征在于, 其包含权利要求 1-13中任意一项所述的化合物或权利要 求 14所述的药学上可接受的盐, 以及药学上可以接受的载体。

138

替换页 (细则第 26条)

Description:
C-3取代的 -9-脱氧 -9A-氮杂 -9A-高红霉素 A衍生物

技术领域

本发明属于医药技术领域, 涉及新的 C-3取代的 -9-脱氧 -9A-氮杂 -9A-高红霉素 A衍 生物, 它们的制备方法以及所述化合物的药物组合物 。 本发明还涉及该衍生物用于制备 治疗和 /或预防细菌感染、 原生动物感染类疾病药物中的用途。

背景技术

大环内酯类药物是一类重要的抗感染药物, 自从 1952年红霉素发现至今, 经过 60 年的发展, 在临床应用中已成为仅次于 β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物, 为人 和动物疾病的治疗做出了巨大的贡献。

但是大环内酯类抗生素的发展面临许多难题, 至今, 没有一个大环内酯类抗生素能 够很好地抑制临床分离的高水平组成性 MLS B 耐药的金黄色葡萄球菌、 化脓链球菌, 而 且细菌的耐药性将由大环内酯向酮内酯渗透, 多重耐药问题不可避免。 这就需要寻找新 的高活性实体, 研制新型的抑制耐药菌, 无诱导耐药的抗生素。

发明内容

本发明提供一种具有

其中, 1^是11, 羟基或甲氧基; R 2 是羟基; R 3 是以杂原子取代或未取代的有机物, 且所述杂原子为卤素、 N、 0和 S中的一种或多种; 是 11、 苄氧羰基、 苯甲酰基或乙 酰基。

根据本发明, 优选 为 -C¾R 2 o, 其中 R 2 o为含 C、 H、 0、 N、 S和卤素中至少一种 原子的有机或无机基团。 其中, 更优选的是, R 3 为 -CH 2 NHR 3 o, 其中 R 3 o为含 C、 H、 0、 N、 S和卤素中至少一种原子的有机或无机基团。 在本发明中, R 3 o优选自 H, 氨基, 甲 基, 乙基, 烯丙基, 正丁基, 异丁基, 2-甲氧乙基, 环戊基, 3-甲氧丙基, 3-乙氧丙基, 正丙基, 异丙基, 2-羟基乙基, 环丙基, 2,2,2-三氟乙基, 2-丙炔基, 仲丁基, 叔丁基, 正已基, 乙烯基, 乙炔基, 1-甲基 -1-丙烯基, 3-甲氧基小丙炔基, 3-二甲基氨基 -1-丙炔 基, 3-羟基 -1-丙块基, 3-羟基 -1-丙烯基, 3-羟丙基, 3-甲氧基 -1-丙烯基, 3-甲氧基丙基, 1-丙炔基, 叠氮基甲基, 甲酰基甲基, 6-氰基 -1-戊炔基, 3-二甲基氨基 -1-丙烯基, 或 3- 替换页 (细则第 26条) 二甲基氨基丙基。 2

在本发明的另一个实施方案中, R 3 为 -CH 2 NH-(CH 2 ) m R4o, 其中 m 是 1-4的整数, 0 为含 C、 H、 0、 N、 S 和卤素中至少一种原子的有机或无机基团。 其中, 更优选的是, R40选自 H, 含有或不含有杂原子的有机基团, 所述杂原子为卤素、 N、 0或8。

在本发明上述技术方案中, 0优选自含有或不含有杂原子的 -C20垸基, d-C 6 垸 氧基, C 2 -C 6 链烯基, C 2 -C 6 炔基, 和 5-20元芳基或杂芳基, 且前述基团可任选地连接有 含碳的取代基团。更为优选的是, 0为含有或不含有取代基的 C 6 -C 1Q 芳基或 C 5 -C 2Q 的杂 芳基, 所述杂芳基中杂原子为卤素、 N、 0或8。

根据本发明的又一个实施例, R 3 为 -CH 2 SR 5Q , 其中 R 5() 为以杂原子取代或未取代的 有机物,所述杂原子为卤素、 N、0或 S。优选其中 R 5Q 为选自含有或不含有杂原子的 d- o 垸基, d-C 6 垸氧基, C 2 -C 6 链烯基, C 2 -C 6 炔基, 和 5-20元芳基或杂芳基, 且前述基团 可任选地连接有含碳的取代基团。 根据本发明, 更为优选的是, 其中 R 5 o为甲基, 乙基, 烯丙基, 正丁基, 异丁基, 2-甲氧乙基, 环戊基, 3-甲氧丙基, 3-乙氧丙基, 正丙基, 异 丙基, 2-羟基乙基, 环丙基, 仲丁基, 叔丁基, 或正己基。

另外, 在本发明中, 优选所述 是羟基, 是11。

优选地, 本发明的通式(I )化合物具体地是:

1) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(正丙氨基)甲基] -1 1- { [3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基 ] } -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

2) (21 ,38,411,51,811,101,1111,128,138,141 )-13-[(环丙基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,1 4 - 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

3) (21 ,33,41,51 ,81,101 ,1 11 ,128,133,1411)-13-[(正丁基氨基)甲基]-11-[[3,4,6 -三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

4) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-U-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃 木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-((2-羟基 -3-甲基-苄胺基)甲基) -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五浣 -15-酮

5) (211,38,411,51 ,811,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃 木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-((3,4,5-三甲氧基 -苄基 胺)甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

6) (2 ,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[(2-甲氧基乙基-氨基)甲基] -11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

7) (211,33,41,51 ,81 ,101 ,1 11,128,135,141 )-13-[(哌啶基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮; 替换页 (细则第 26条) ) (211,33,41,51,811,101 ,111 ,128,138,141 )-13-[(吗啉基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

) (2 33,411,51 ,81 ,101 ,1 11 ,128,138,141 )-13-[(叔丁基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

0) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[(苄基氨基)甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧

-3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 - 6 _氮杂环十五垸— 15 -酮;

1) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(环戊氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧

-3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 _ 6 ·氮杂环十五垸 _ 15 _酮;

) (211,38,411,51 ,81,101,111 ,128,138,1411)-13-[(苯氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

) (21,38,411,51,81,101 ,111,123,138,1411)-13-[(1-甲氧基丙氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(正己氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

) (2 33,411,51,811,101 ,1111,123,133,1411)-13-[(2-乙氧基丙氨基)甲基]-11-[ [3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-β-0-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

) (2 ,38,4! ,51,81,101,111,128,133,141 )-13-[(二乙氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[( N-甲基丁氨基)甲基] -1 1-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

) (2 ,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[( N-甲基丙氨基)甲基] -1 1-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(乙基氨基)甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

) (21 ,38,41,51,81 ,1011,111 ,128,133,141 )-13-[( 甲基乙氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱

3

替换页 (细则第 26条) Κ,Τ/C 2012/ ϋ / Ο ^ ι 氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 - 3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

21) (2 ,33,41,51 ,81 ,1011,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己

吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2,2,2-三氟乙 氨基)甲基] -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

22) (21138,4 51,81 ,101,111 ,128,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基 )-卩-0-己吡喃

木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-硝基苄基氨基)甲 基] -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

23) (21,38,4!,51,81,101,111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己

吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(1-羟基 -乙基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

24) (21,38,4!,5 ,81,1011,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己

吡喃木糖基]氧基] -13- [(二甲基氨基)甲基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

25) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13S, 14R)- 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-p-D-己

吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13- [(咪唑基)甲基] -3,5,8,10,12,14-六甲 基- 1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

26) (21 ,38,41 ,51,81,101,111 ,128,138,1411)-13-[(双(2-羟乙基)氨基)甲基]-1 卜[[3,4,6-三

脱氧 -3-(二甲基氨基 )-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

27) (2! ,38,41 ,51,81,101 ,1111,128,133,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己

吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四轻基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(吡咯)甲 基] -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

28) (2 38,411,51,811,101,1111,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己

吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[(1-羟基-乙基) -甲基 -氨] -甲 基}-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

29) (2 ,38,411,51,811,1011,1111,128,135,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己

吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [1,2,3]三氮 唑基小甲基 }小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

30) (2 ,38,411,51 ,81,101 ,111 ,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己

吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(炔丙基)氨基 甲基] -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

31) (211,38,41,51,81,101,1 11,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己

吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(2-甲基 -咪唑 -1-基-甲基)小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

32) (211,33,411,51 ,81 ,101 ,1 111,123,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨 )- -0-己

吡喃木糖基]氧基] -2-氧 -13- (二乙烯基氨基甲基) -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

4

替换页 (细则第 26条) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

33) (211,38,41 ,51 ,81,101 ,111 ,123,133,1411)-1 1 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(2-羟基 -1-羟基 -甲基 -乙基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

34) (21,38,41,51,81,101,1 11,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲氨基)甲 基] -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

35) (21 ,38,4! ,511,81 ,101,111 ,128,138,141 )-1 1 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13- (异丙氨基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲 基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

36) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-p-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-甲基 -丁基 氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

37) (2尺,38,4!,511,81,1011,1 11,128,133,141 )-13-[(>^-杂环丙垸基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

38) (21 ,38,41 ,51,81,101 ,1 11,128,138,141 )-13-[(二乙基氨基)甲基]-11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧—杂 _ 6 —氮杂环十五烷 _ 15 _酮;

39) (21¾,38,41,51 ,81,101 ,1 11 ,128,133,141 )-13-[(环戊基-氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 _1_氧-杂 _ 6 ·氮杂环十五垸 _1 5 _酮;

40) (211,38,41,51,81,101,1 11 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-甲氧基 -苄基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

41) (2 38,41,51,81,101,1111,123,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(4-硝基 -苄基 氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

42) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[(4-氯 -苄基氨基)甲基] -1 1-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

43) (2 33,41 ,511,81 ,101 ,1 1 ,123,138,141 )-13-[(3,4-二氟-苄基氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

44) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 11 - [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基;) -β-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲基- (吡啶 -4-基) -氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

替换页 (细则第 26条) 45) (211,38,41,511,81,101,111 ,128,138,14{1)-13-[(2,6-二氟-苄氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

46) (21 ,38,41 ,51,811,1011,1 11,128,138,141 )-13-[(4-氟-苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

47) (21,33,411,51 ,811,1011,1 11 ,123,138,141 )-13-[(3-氟-苄基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

48) (21,38,41 > 51,811,1011,1111,128,138,1411)-13-[(2-氟-苄 氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

49) (2^38,4! ,51,81,101 ,1 11,128,138,141 )-13-[(2,4-二氟-苄基氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

50) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2,5-二氟 -苄基氨基)甲基] -1 1-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

51) (21,38,411,51,811,101,1 11,125,138,141 )-13-[(3,5-二氟-苄基-氨基)甲基]-1 1-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10, 12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

52) (21,38,41 ,5]^811,1011,1 11 ,128,135,14 )-1 1 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[4-(4-氟-苯基) -哌嗪小基-甲基] -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

53) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S, 13S,14R)-13-[(2- 三 氟 甲 基 - 苄 基 氨 基 ) 甲 基 1-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

54) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 13 - [(4- 三 氟 甲 基 - 苄 基 氨 基 ) 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

55) (2 ,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3- 三 氟 甲 基 - 苄 基 氨 基 ) 甲 基卜11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

56) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R) -13-{[乙基 -(2-氟 -苯基) -氨基 ] -甲 基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基卜 2-乙基 -3,4,10,13- 四羟基 -3,5,8,10,12, 14-六甲基- 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

57) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[ 乙基 -(3-氟 -苯基) -氨基 ] - 甲

6

替换页 (细则第 26条) 基}-1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,B- 四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

58) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 13-[(2-氟 -6-三氟甲基-苄基-氨基)甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

59) (21^,38,41,51 ,81 ,101 ,1 11,128,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲基- (吡啶 -3-基) -氨基) -甲基 ]-1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

60) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4-羟基 -3-甲氧基 -苄基氨基) -甲 基] -11 -[[3, 4 ,6-三脱氧 -3-(二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

61) (2R,3 S,4R, 5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S , 14R)- 13 - {苯并 [1,3]二氧 -5-基 -氨基甲基) } -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10, 12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

62) (21 ,38,41,51,81,101,1 11,128,138,1411)-1卜[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨 ) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-甲氧基-苄 基氨基) -甲基 ]-1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

63) (21 ,38,411,511,81,101 ,1 11,128,133,141 )-13-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-1 [[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

64) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l l ,12S,13S,14R)-13-( (吡啶 -2-基) -氨基 -甲基 )-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

65) (2 ,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[ (2-甲氧基 -乙基氨基)甲基] -11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

66) (2 ,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[(2-羟 基 -N- 甲 基 - 乙氨基 ] - 甲 基 }-11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13- 四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

67) (2¾38,41 ,511,81,101,1 11,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{[(吡啶 -2-基- 甲基) -氨基] -甲基 }-1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

68) (2R,3 S,4R,5R,8R, 10R, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 13-[ (羟基氨基)甲基] - 11 -[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

69) (21,38,411,51,81,1011,1 11,128,138,141 )-13-{[(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

替换页 (细则第 26条) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

70) (21,38,41,51 ,81 ,101 ,1 1^128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-{[(3-氟-苯基)-甲基-氨基] -甲基 }-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

71) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14 )- 13 -[(6- 氯 - 吡 啶 -3- 基 - 氨 基 ) - 甲 基] -1 [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

72) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R,1 1R,12S,13S,14R)-11-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-羟基-正丁基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

73) 4-{(21,38,41 ,51,81 ,101 ,111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨 ) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -13-基-甲基] - 氨基 }-甲基-苯甲酸

74) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- (2-烯丙基-氨基) -甲基 -11-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

75) (21,38,41,51 ,811,101,1 11 ,123,133,141 )-13-{[(3-氨基-1,4,4-三甲基-环己基-甲基)- 氨基] -甲基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

76) (21,38,411,51 ,811,101 ,1 111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[2-(2-羟基-乙基-氨基) -乙基氨基] - 甲基 }-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

77) (211,38,41 ,51 ,811,1011,1111,128,133,141 )-13-[(2-氯-4-甲氧-苄基氨基)-甲基]-1 [[3,4,6-三 脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 . 6 _氮杂环十五院 _15·酮

78) (2^,38,4!,511,811,101,1 11,128, 138,141 )-1 1 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(1-甲基 -3-苯 基 *丙基-氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

79) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-哌嗪-卜基-甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

80) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 1 1 R, 12S, 13 S,14R)-11-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-p-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [(吡啶 -4-基- 甲基) -氨基] -甲基 1 _氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

81) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 13- { [(3-氯 -吡啶 -4-基) 甲基氨基 ] 甲 基}-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基】氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟

8

替换页 (细则第 26条) 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮

82) N-{(2R,3 S,4R,5R,8R, 10R,1 1R,12S,13S,14R)-11-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-0- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -13-基-甲基}-2,2,2-三氟-乙酰胺;

83) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-{[(2-氯 -吡啶 -4-基-甲基) -氨基] -甲 基}-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13- 四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

84) (21,38,41 ,51,81 ,101,111,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13- (正戊基-氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

85) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 1R,12S,13S,14R)-13-[(1H-苯并咪唑 -2-基 -氨基) -甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

86) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 1 ,12S,13S,14R) -13-( ,Ν'-二甲基 -肼基 -甲基 )-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10, 12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

87) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 11R, 12S, 13S, 14R)- 13-[(2,6-二氟 -4-甲氧 -苄基 -氨基)甲 基〗 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

88) (21 ,38,41,51 ,81 ,101 ,1 111,128,133,1411)-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[2-(2-羟基-乙氧基) -乙基氨基] -甲 基}-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

89) (2¾,38,4! ,51,811,101 ,1 111,128,138,141 )-13-[(2-氯-乙基氨基)-甲基卜11-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

90) 2-{(21 ,38,41 ,51 ,811,101 ,111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨 )-3-0- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基-甲基] -氨基 }-丁酸;

91) 3-{(21,38,41,51 ,81,101,1 111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩"0- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂

-6-氮杂环十五烷 -13-基-甲基] -氨基 }-丙酸;

92) (2 ,38,41,51 ,811,101,1 11 ,125,138,141¾ 11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(4-氟 -2-硝基-苯基氨基)-甲基] -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

93) (211,38,41 ,511,81,101 ,1 11,128,133,141 )-13-[(4-溴-2-氟-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-0-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

9

替换页 (细则第 26条) 94) (21 ,38,41 ,51,81 ,101^111 ,125,138,141 )-13-[(4-溴-2-氨基-嘧啶)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

95) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3,5-双-三氟甲基 -苯基氨基) -甲 基] -1 1 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

96) (2R,3 S,4R,5R,8R, 10R,1 1R, 12S, 13S, 14R)- 1 1 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(2,4-二硝基 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

97) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 1R,12S,13S,14R)-1 [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [(吗啉 -4-基- 甲基) -氨基] -甲基 } 1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

98) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1R,12S, 13S, 14R)- 13-[(4-氨基 -吡 啶 -3-基 -氨基) - 甲 基] -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

99) (211,33,411,5] ,81{_,101 ,1 11 ,125,138,1411)-13-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4 ,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

100) (21 ,38,41 ,51 ,811,101,1111,125,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(2,4-二甲基 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

101) (2 ,33,4!^,511,81 ,101 ,1 11 ,128,138,141 )-13-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-1卜[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

102)(2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-{[(5-氨基 -1 ,3,3-三甲基 -环己基甲基 1)- 氨基] -甲基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基】-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

103) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-((2,3-二 氯 -6-硝基 -苄基氨基) 甲 基) -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8, 10, 12, 14-六甲基- 1 -氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

104) (21 ,38,41 ,5 ,8]^,1011,1 11 ,128,138,141 )-13-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-11 -[[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

105) (211,38,41 ,51 ,81 ,101 ,1 11,128,138,141 )-11 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (喹啉 -6-基-氨 基甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

106) (211,38,41 ,511,81 ,1011,1 11 ,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩"0-己

10

替换页 (细则第 26条) 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-羟基 -丙基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

107) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R,l 2S, 13S, 14R)- 11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-p-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吗啉斗基-氨 基甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

108) (2 ,3S,4R,5R,8R, 10R,1 1R,12S,13S,14R)- 1 1 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-甲基氨基- 乙基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

109) (2R,3S,4R,5R,8 ,10R,1 1R,12S,13S,14R)-13-环庚基氨基甲基 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

110) 4-{(21,38,41 ,511,81,101,1 11,128,138,141 )-11-[[3,4,6,-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -15-酮-杂 -6-氮杂环十五烷 -13-基-甲基] -氨基 }-酞腈;

111)(21,33,41 ,5 ,811,1011,111 ,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-{ [(呋喃 -2-基-甲基) -氨基] -甲基 }-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

112) (21,38,41 ,51,81 ,1011,1 11,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-甲氧基-苯氨基) -甲 基卜3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

113) (211,38,411,51,81,1011,1 11 ,128,138,1411)-13-[(3-溴-苯基氨基)-甲基]-1 1-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

1 14) (21 ,38,411,511,81 ,1011,1 111,128,133,141 )-11 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(Ν-甲基-苯 基-氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

115) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-氨基 -1-甲基 -乙基氨基) -甲基] - 1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

1 16)(211,33,41 ,511,81,1011,1 111,128,133,14] )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(4-乙炔基 -2H-吡唑 -3-基-氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟 基 *3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

1 17) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13S, 14R)-11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-[(4-乙基 -6-甲基 -[1,3,5]三氮唑 -2-基-氨基) -甲 基] -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

1 18) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4,6-二羟基 -嘧啶 -2-基-氨基) -甲 基] -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四

11

替换页 (细则第 26条) 羟基 -3,5,8,10, 12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

119)(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- 垸基氨基甲基 -1 1 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

120)3-{(21,38,41 ,51,81,101,1 11,128,138,141 )-1 1 -[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1 -氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基-甲基] -氨基 } -正丁酸;

121) (21 ,38,411,511,811,1 (^,1 11 ,128,138,14] )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) "0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(1-羟基甲基 -丙基氨基) -甲 基] -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

122) (2R,3 S,4R,5R,8R,10R,1 1 R, 12S, 13 S, 14R)-1 1 -[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲基氨基 )-p-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-苯基 -丙基 氨基) -甲基 ]1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

123)磺酸单 -2-{(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -15-酮

-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基-甲基] -氨基 } -乙酯

124) (21 ,38,41,51,8] ,101 ,1 111,128,138,141 )-13-[(3,4-二氟-苯基氨基)-甲基]-1 1-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

125)(211,33,411,511,81 ,101 ,111 ,123,133,1411)-13-[(3,5-二氟-苄基氨基)-甲基]-11 -[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

126) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4,4-双甲氧基 -正丁基氨基) -甲 基] -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

127) (211,38,411,51 ,811,1011,1 111,123,133,1411)-13-[(3,4-二氯-苄基氨基)-甲 ]-1 [[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

128) (2 38,41,51,81,1011,1 11,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(2-甲氧基 -乙基氨基) -甲 基卜 3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

129) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4-二乙基氨基- 1-甲基 -丁基氨基) -甲 基〗 - 1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) 0-己吡喃木糖基]氧基]-2-乙基-3,4,10,13- 四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

130) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)- 13 - [(3 -环 己基氨基 -丙基氨基) - 甲 基] -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

12

替换页 (细则第 26条) 131) (21 ,38,41 ,511 5 81,101,111,128,138,14 -13-((3,4-二氯苄基氨基)甲基)-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

132) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11 R,l 2S, 13S, 14R)- 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(1-甲基 -正丁 基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

133) (21 ,38,41 ,51 ,81 ,1011,111 ,125,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-羟基 -3-甲氧基 -苄基氨基) -甲 基] 3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮:

134)(21,38,41 ,51 ,81 ,101 ,111,128,133,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-吡啶 -3-基- 乙基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

135) (2! ,38,41,51,81,101,111 ,123,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)^-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-三氟甲基- 苄基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

136) (21,33,41 ,5] ,811,1011,111,125,138,141 )-13-[(2-氨基-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

137) (21,38,41,51 ,811,1011,111,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{[(5-甲基-吡 唑 -2-基-甲基) -氨基] -甲基 }-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

138) (2 ,38,41,51,811,1011,111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-甲氧基 -丙基氨基) -甲 基 3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

139)(211,38,41,511,811,1011,1111,128,138,141 )-13-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

140) (2 38,41 ,511,81,101,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(1,2,2-三甲基 -丙基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

141) (211,38,41,511,811,1011,111,128,138,1411)-11-[[3,4,6 -三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (哌啶 -4-基-氨 基甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

142) (2¾38,4!,51,81,101,111,128,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-[(2-氟 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

143) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己

13

替换页 (细则第 26条) 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-[(4-氟 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

144) (2 ,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 , 12S, 13 S, 14R)- 13-[(4-二 乙基氨基 -苯基氨基) - 甲 基] -1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

145) ^[(21,38,41 ,51,811,1011,11 ,123,138,141 )-11-[[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -13-基-甲基] -苯甲酰胺;

146) (21,38,41 ,51,81,101 ,111,128,138,141 )-13-[(2,6-二氟-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

147) (21,38,41 ,51^,81,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4 > 6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己 吡喃木糖基]氧基] -13-[N'-(2,4-二硝基-苯基) -肼基甲基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

148)(2R,3S,4R,5 ,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(6- 氯 - 吡 啶 -2- 基 - 氨 基 ) - 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基卜 2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

149) (21,38,41,51,811,101,111,128,138,141 )-13-[(6-溴吡啶-2-基-氨基)-甲基]-1 [[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

150) (21,33,411,51,81 ,1011,111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-肼基甲基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

151) (21,38,41 ,51 ,81,1011,111,128,133,141 )-13-[(3-氨基-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-β-ϋ-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

152) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-氯 -苯基氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

153)(21 ,33,411,51 ,811,1011,1111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-( '-苯基 -肼基 甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

154) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 1 1 R, 12S, 13 S, 14R)-11-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 13-{[(1Η-吲哚 -3-基-甲基) -氨基] -甲 基}-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

155) (2 ,3S,4R,5R,8R,10R,l l ,12S,13S,14R)-13-[(4- 氯 -2-硝 基 - 苯 基 氨 基 ) - 甲 基】 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四

14

替换页 (细则第 26条) 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

156)(211,38,41 ,51 ,81,101 ,1 11 ,128,138,1411)-13-[(3-氯-正丙基氨基)-甲基〗-11- [[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

157)(2R,3S,4R,5R,8 ,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-氯 -4- 硝 基 - 苯 基 氨 基 ) - 甲 基] -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

158) (211,38,41 ,51,81 ,101,111 ,128,135,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(4-对-甲基苯 氧基 -苯基氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

159) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3,5-二氯 -吡啶 -4-基 -氨基) -甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

160) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3-氨 基 -吡啶 -2-基 -氨基) - 甲 基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

161) 1-{(211,38,411,51 ,81,101,111 ,123,138,141 )-[11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂 环十五垸 -15-酮 -13-基-甲基] -氨基 } -咪唑 -2,4-二酮;

162)(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3,5-二 甲 氧基 -苯 基氨基) - 甲 基〗 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基 2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸;

163) 3-{(211,38,41 ,5^811,101 ,111,128,138,1411)-[11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 基氨基)-卩-0- 己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基-甲基] -氨基) -噻吩 -2-羧酸甲酯;

164) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[3-氯 -1-(2-氯-乙基) -正丙基氨基] -甲 基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13- 四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

165) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-【[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-羟基-吡啶 -2-基-氨基) -甲 基卜 3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

166) (21^33,41 ,51{_,811,1011,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-异丙基 -硫基 -甲基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基- 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

167)(2 38,4!,51,81,101 ,1 1&,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-叔丁基 -硫基 -甲基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

15

替换页 (细则第 26条) 168) (21,33,41 ,51,81,1011,1 11,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基 基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (萘 -2-基 -硫基 -甲基)小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

169) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-(4,5-二氢 -噻 唑 -2-基 -硫基 - 甲 基) -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

170) (21 ,35,41 ,51 ,81 ,10 ,1 111,128,138,141 )-13-(2,3-二羟基-丙基-硫基-甲基)-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基- -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

171)(21,38,41 ,51 ,81,101 ,1 1 ,128,138,1411)-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) 0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13- (呋喃 -2-基-甲基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

172) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-(2-二 乙基氨基 -乙基 -硫基 - 甲 基) -1 1 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,Π,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

173) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-苄基 -硫基 -甲基 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

174) (2R,3 S,4R,5R,8R,10R,1 1R,12S,13S,14R)- 1 1 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-Ρ-甲基苯-硫 基 -甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

175) (21 ,35,41 ,51,811,101,1 111,123,138,141 )-13-(4-氯-苯基-硫基-甲基)-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3-(二甲基氨基)-p-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮:

176)(211,33,41,51,811,1011,1111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基- -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-正丙基 -硫基 -甲基小氧-杂 _ 6 _氮杂环十五垸 -15_酮;

177) 3-{(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)- 11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -13-基-甲基-硫基} -丙酸

178) (2R,3S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S,13S,14R)-11 -[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-苯基-硫基-甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

179) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 1R,12S,I3S,14R)-13- (丁基-硫基-甲基) - 11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10, 13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

180) (211,38,41 ,511,81 ,10 ,1 11,125,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基 氨基) -0-己

16

替换页 (细则第 26条) 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(3-巯基-丙基-硫基-甲 基) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

181) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R,l 2S, 13S, 14R)- 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)_p-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-戊基-硫基-甲 基 -1-氧-杂 -6-氣杂环十五垸 -15-酮;

182) (21 ,38,41,51,81 ,101 ,111 ,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-己基-硫基-甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烧 -15-酮;

183) (21 ,38,41 ,51 ,81,101 ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-辛基-硫基-甲 基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

184) (21,38,41,51,81,101 ,111^128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-十二垸基-硫 基 -甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

185)(21 ,33,41,511,811,101,111,123,133,1411)-11-[[3,4, 6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-(3-氟 -苄基 -硫基 -甲基)-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14*六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

186) (21 ,38,41,51,81,1011,111,128,138,141 )-13-(苯并噻唑-2-基-硫基-甲基)-11-[[3,4,6- 三脱氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14*六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

187) {(21,38,411,5 81 ,101,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-木- 吡喃糖基) ]-2.氧 -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6- 氮杂环十五烷 -13-基-甲基-硫基] } -乙酸

188) (211,38,41,51,81 ,101 ,1111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-(4-氟 -苯基 -硫基 -甲基)-3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

189) (211,38,411,511,81,101,111,128,138,141)-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-异丁基 -硫基 -甲基 -3,5,8,10,12,14-六 甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

190)(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R) - 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃 木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{ (仲-丁基-硫基) -甲基 }-3,5,8,10,12,14-六甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

191) (211,38,41 ,511,81 ,101,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(2-硫醇-乙基-硫基-甲 基) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

192) (211,35,41 ,511,81^101,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-( 甲基氨基)-&-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(3-甲基-丁基-

17

替换页 (细则第 26条) 硫基-甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

193)(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(1H-苯 并 咪 唑 -2-基 -硫 基 - 甲 基) -1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

194)(21 ,38,41,51 ,81 ,101,111 ,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(4-羟基-苯基-硫基-甲 基) -3,5,8,10,12 14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

195) (21,38,41 ,51,811,10],1 11,128,138,141 )-13-[(烯丙基-硫基)-甲基]-1 1-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

196) (2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11R,12S, 13S, 14R)- 1 1 -[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-β-ϋ-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(5-硫醇-戊基-硫基-甲 基) -3,5,8,10,12>14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

197) 1^-{4-[(21,38,41,51 ,811,101 ,1111,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五垸 -13-基 ^甲基-硫基] -苯基 }-乙酰胺

198) (21 ,38,411,51,81,101,1 111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基〗氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-C6-硫醇-己基-硫基-甲 基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

199)(211,38,41^,51,81,101 ,1 111,128,138,141 )-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(8-硫醇 -正庚基-硫基-甲 基) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

200) (2 ,38,41,51 ,811,1011,1111,123,133,14 -11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧;基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吡啶 -2-基-硫 基.甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

201) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-1 [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (壬基-硫基) - 甲基 -1-氧-杂 -6氮杂环十五垸 -15-酮;

202) (2R,3S,4R,5R,8R.,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃 木糖基]氧基 ]-2+乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-((6-羟基-己基-硫基)甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

203) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-正庚基-硫基- 甲基 1-氧-杂 -6,氮杂环十五烷 -15-酮;

204)(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(2-甲基-丁基- 硫基-甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

18

替换页 (细则第 26条) 205) (211,38,411,51,81,101,111,128,138,1411)-13 -(2,4-二氟-苯基-硫基-甲基)-1 [[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基 )-β-ϋ-己吡喃木糖基】氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

206) (211,33,41 ,51 ,81 ,1011,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吡啶 -2-基-甲 基-硫基-甲基)小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

207) (21 ,33,41,51 ,811,1011,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-( 甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -13-(1,2-二甲基 -丙基 -硫基 -甲基 )-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

208)(21 ,38,4 ,511,81 ,101^111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(1-甲基-丁基- 硫基-甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

209) (2R,3 S,4R,5R,8R, 1 OR, 11 R,l 2S, 13S, 14R)- l l-[[3 ,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)-β-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13- (乙基-硫基) 甲基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

210) (21 ,38,41,51,811,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13- (甲基-硫基) 甲基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

211) (211,38,41,51 ,81 ,1011,1111,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (邻-甲苯-硫基) 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

212) (211,38,41,51,811,1011,111,128,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己 吡喃木糖基〗氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(4-硫醇-戊基-硫基-甲 基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

213)(2 ,33,41 ,51 ,811,1011,1111,123,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -13-(3,4-二氟-苯基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

214) (21,38,41,51,81,101,1111,128,133,141 -11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-(3-氟 -苯基 -硫基 -甲基)-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

215) (2!^,38,41 ,511,81,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-(4-氟 -苄基 -硫基 -甲基)-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮;

216) (211,33,41,51,81,101,111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己 吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -13-(2-氟 -苄基 -硫基 -甲基)-3,4,10,13-四羟基

-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮;

217) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-(4-氯-苄基-硫基-甲基) -11-[[3,4,6-三脱

19

替换页 (细则第 26条) 氧 -3-(二甲基氨基)-P-D-己吡喃木糖基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮; 本发明还提供一种本发明上述化合物的药学上 可接受的盐, 其中, 所述化合物的药学上 可接受的盐为所述化合物与酸反应生成的, 其中所述酸为无机酸或有机酸。

本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的 盐在制备治疗哺乳动物、 鱼或鸟的细菌感 染或原生动物感染的药物中的用途; 或本发明所述化合物在合成其他大环内酯抗菌 素中间 体的用途。

本发明还提供一种组合物, 其包含本发明所述的化合物或其药学上可接受 的盐, 以及药 学上可以接受的载体。

下面合成路线描述了本发明的通式( I )化合物,涉及所有的原料都是通过这些示意 中描述的方法、 通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制 备的或者商购。 本发明的 全部标题化合物都是通过这些示意图中描述的 方法制备的, 这些方法是有机化学领域普 通技术人员熟知的。

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替换页 (细则第 26条)

通式 V 通式 (l >

起始化合物 1可按照本领域技术人员熟知的合成方法,包 US4474768和 US4517359 中描述的合成方法制备或者商购。

步骤 a中, 化合物 1中 C-2'羟基通过用等当量的乙酸酐在二氯甲垸中 无外部碱存 在的条件下处理化合物 1可选择性地被保护, 得到其中 R4是乙酰基的通式 II化合物。 可 用甲醇在 23~65'C处理通式 II化合物 10~48小时除去乙酰基保护基。 C-2'的羟基还可使用 本领域技术人员熟知的其它羟基保护基, 如苄氧羰基 (Cbz)保护, 期间 C-4"的羟基也会被 保护,但不影响后续实验。 C-2'羟基可通过用氯甲酸苄酯在四氢呋喃和水 处理通式 II化 合物在一步中使用 Cbz选择性被保护。 Cbz基团可使用常规的催化氢化除去, 也可以使 用本领域中熟知的在适当的有机溶剂中在约室 温至约 100'C的温度范围内反应 2h〜5天 即可除掉。 在下面的描述中, C-2'和 C-4"的羟基是以本领域的技术人员认为的适当 式 被保护或脱保护的。

步骤 b中, SP : 对于 C-3位克拉定糖的脱除, 使用本领域技术人员熟知的脱除方法, 在乙醇 /水中使用盐酸进行脱除即得脱糖化合物通式 III。

步骤 c中, 对通 i式 III的 C-3的羟基进行氧化。 对母核的合成焦点集中 C-3位羟基的 氧化问题上。 通过本领域技术人员熟知的方法, 包括一种或多种描述于 Jcrnmal of Anti-biotics,1988, 1029-1047页中的方法,将通式 III中的 C-3羟基氧化为相应的酮。例如, 通式 IV的酮可用二甲亚砜和合适的活化剂制备。 常规用于氧化的反应条件包括: 如: a) Corey-kim氧化: J. Med. Chem ,2001, 44 (24): 4137〜4156 ; b) Jone's试剂: Bioorg. Med. Chem. Lett,2006, 16 (3): 569〜572. ; c) Dess-martin's试剂: US 2004/0254126 ; d) 改 进的 Pfitzner-maffat氧化: J. Med. Chem , 1998, 41 ( 21): 4080〜4100;e) Moffatt氧化, 使 用 N-乙基 -N'-(N, N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和二甲亚砜在三氟 乙酸吡啶鏠盐存在下反 应; 或 f) Swem氧化, 其中草酸氯和二甲亚砜在二氯甲烷中反应, 接着加入三乙胺或三 氟乙酸酐和二甲亚砜在二氯甲垸中反应, 接着加入三乙胺等。

在步骤 c中氧化方法优选:二甲亚砜和三氟乙酸酐和 乙胺来氧化。 -78°C〜50'C下, 优选 -78Ό〜- 60'C,保护后的脱糖物溶解到适当的溶剂中, 用溶剂为:二氯甲垸,丙酮, 乙酸乙酯, 乙酸异丙酯等, 优选二氯甲烷, 而后加入三氟乙酸酐, 优选滴加, 反应 0〜 3h, 取三乙胺滴加, 反应 0〜3h, 反应完毕处理即得氧化物通式 IV。

在步骤 c中更优选: 使用 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 /二甲亚砜在 二氯甲烷中与通式 III化合物, 搅拌, 冷却至 -15°C〜25 °C , 优选 0°C , 加入三氟乙酸吡啶盐氯

21

替换页 (细则第 26条) 代烃溶液, 控制温度 3'C以下, 反应完毕处理即得氧化物通式 IV。

在步骤 d中, ¾式 化合物可用两种方法获得。

在第一种方法 (方法 A)中, 用 (CH 3 ) 3 S(0)X 2 , 其中 X 2 是卤素, -BF 4 , 或 -PF 6 ,其中卤 素优选是碘, 在碱如叔丁醇钾, 叔丁醇钠, 乙醇钠, 氢化钠, 1,1,3,3-四甲基胍, 1,8-二氮 杂双环 [5. 4. 0]十一 -7-烯, 1,5-二氮杂双环 [4. 3. 0]壬 -5-烯, 乙醇钾, 或甲醇钠, 优选含钠 碱如氢化钠存在下, 溶剂如四氢呋喃,醚溶剂, Ν,Ν-二甲基甲酰胺, 或二甲亚砜, 或两种 或多种前述溶剂的溷合物中, 在 0Ό〜约 60'C的温度范围内处理通式 IV化合物, 可得到 通式 V化合物。

在第二种方法 (方法 B)中, 用 (CH 3 ) 3 SX 2 , 其中 X 2 是卤素, -BF 4 , 或 -PF 6 ,优选是 -BF 4 , 在碱如叔丁醇钾, 叔丁醇钠, 乙醇钠, 氢化钠, 1,1,3,3-四甲基胍, 1,8-二氮杂双环[5. 4. 0] ^一 -7-烯, 1,5-二氮杂双环 [4.3.0]壬 -5-烯,乙醇钾,六甲基二硅氮垸钾 ((KHMDS)(potassium hexamethyldisilazide),或甲醇钠,优选 KHMDS存在下,在溶剂如四氢呋喃,醚溶剂, Ν,Ν- 二甲基甲酰胺, 或二甲亚砜, 或两种或多种前述溶别的混合物中, 在 -78'C〜约 60°C的温 度范围内处理通式 IV化合物, 可得到通式 V化合物。

在步骤 e中, 通式 V化合物可转换为其中 R 2 是羟基且 R 3 是以杂原子取代或未取代 的有机物,且所述杂原子为 ή素、 N、0和 S中的一种或多种;更为具体的是, R 3 为 -CH 2 R 20 , 其中 R 2 o为含 C、 H、 0、 N、 S和卤素中至少一种原子的有机或无机基团。

为了制备通式(I )中 R 3 的 -CH 2 R 2() , 可用通式 HR 2Q 为原料, 在有或无极性的溶剂如 水、 甲醇、 四氢呋喃、 或其混合物中, 在约室温至约 100'C的温度范围内, 优选 60Ό , 任意在试剂如碘化钾, 高氯酸镁, 四氟硼酸锂, 吡啶盐酸盐或四垸基卤化铰卤化试剂如 四丁基溴化铵存在下,处理通式 V化合物,得通式( I )化合物。所述方法在 R 3 为 -CH 2 NHR 30 时尤其适用。

为了制备通式(I )中 R 3 的 -CH 2 SR 5() , 可用通式 HSR 5 o为原料, 在有或无极性溶剂如 水、 甲醇、 四氢呋喃、 或其混合物中, 在约室温至约 100'C的温度范围内, 优选 60'C, 任意在试剂如碘化钾, 高氯酸镁, 四氟硼酸锂, 吡啶盐酸盐或四垸基卤化铵卤化试剂如 四丁基溴化铵存在下, 处理通式 V化合物, 得通式(I )化合物 C-3-取代的 -9-脱氧 -9A-氮 杂 -9A-高红霉素 A衍生物。

本发明中术语 "卤素", 除非另有说明, 包括氟, 氯, 溴或碘。

本发明中术语 "垅基", 除非另有说明, 包括具有直链, 环状或支链或它们混合的饱 和单价烃残基。 应理解当指环状部分时, 在所述烃基中至少存在 3个碳原子。 这类环状 部分例如包括环丙基, 环丁基和环戊基。

本发明中术语 "烷氧基", 除非另有说明, 包括 -0-烷基, 其中烷基定义如上。

本发明中术语 "芳基", 除非另有说明, 包括通过除去一个氢衍生自芳香烃的有机残 基, 如苯基或萘基。

本发明中术语 "5*20元杂芳基", 除非另有说明, 包括含有 1个或多个分别选自 0, S 和 N的杂原子的芳番杂环基, 其中每个杂环基在环系中具有 5-20个原子。 合适的 5-20 元杂芳基的例子包括吡啶基, 呋喃基, 噻吩基, 吡唑基, (1,2,3)-和 (1,2,4)-三唑基, 吡嗪

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替换页 (细则第 26条) 基, 四唑基, 呋喃 ¾, 异恶唑基, 恶唑基, 吡咯基和噻唑基。

本发明的化合物可含有不对称碳原子并因此存 在不同的对映体和非对映体形式。 可 使用本领域已知的方法, 按照各自物理化学上的不同将非对映体混合物 分为单个的非对 映体,例如,用色谱或分级结晶。可通过将对 映体混合物与合适的光学活性化合物 (例如, 醇)反应转化为非对映体混合物, 然后分开非对映体并转化 (例如, 水解)各个非对映体得 到相应的纯的对映体。 使用所有这些异构体, 包括非对映体混合物和纯的对映体, 都是 本发明的一部分。

本发明所述"治疗", 除非另有说明, 包括使用本发明的组合物治疗或预防细菌感染 或原 生动物感染。 本发明所述的 "细菌感染"和"原生动物感染", 除非另有说明, 包括发生在哺乳 动物, 禽, 鱼的细菌 染和原生动物感染, 以及可通过使用抗生素如本发明的化合物给药 治 疗和预防的细菌感染和原生动物感染的疾病。

优选地, 本发明 述的细菌感染和原生动物感染以及这些感染的 疾病引起的人类疾病, 包括: 由致病性链球齒、 流感嗜血杆菌、 莫拉氏菌、 金黄色葡萄球菌、 军团菌、 放线杆菌、 支原体、 衣原体感染引起的肺炎、 气管、 支气管炎、 中耳炎、 窦炎、 扁桃体炎、 咽炎、 肾炎; 由致病性葡萄球菌、 链球菌、 棒状杆菌引起的发热、 皮肤和软组织感染、 脓肿、 骨髓炎; 由 致病性葡萄球菌、 肠球菌、 衣原体、 螺旋体、 支原体、 奈瑟氏球菌感染引起的尿道炎、 子宫 颈炎、 淋病感染、性传播疾病等泌尿生殖系统疾病; 由布氏疏螺旋体感染引起的 Lyme疾病; 由沙眼衣原体, 淋病柰瑟氏球菌, 金黄色葡萄球菌, 肺炎链球菌, 化脓链球菌, 流感嗜血菌, 或李斯特氏菌属感染的结膜炎, 角膜炎和泪囊炎; 由空肠弯曲杆菌感染引起的胃肠炎或由幽 门螺杆菌感染的溃疡; 由 Crytosporiduum spp感染引起的肠内原生动物感染; 由绿色链球菌 感染的牙原性感染; 由百日咳博德特氏菌感染的顽固性咳嗽; 由产气荚膜梭菌或拟杆菌类感 染的气性坏疽; 由幽 I l螺杆菌或肺炎衣原体感染的动脉硬化。

优选地, 本发明所述的可被治疗和预防的动物细菌感染 和原生动物感染以及涉及这些感 染的疾病包括下列疾病: 由溶血性巴氏杆菌、 多杀性巴氏杆菌、 牛支原体, 或博德特氏菌感 染引起的牛呼吸系统疾病; 由大肠杆菌或原生动物类 (如球虫)感染引起的牛肠道疾病; 由 金黄色葡萄球菌、 乳虏链球菌、 无乳链球菌、 停乳链球菌、 克雷伯氏菌、 棒状杆菌属、 肠球 菌感染引起的奶牛乳腺炎; 由大肠杆菌感染引起的牛、 猪子宫炎; 由牛莫氏菌感染的牛传染 性结膜炎; 由原生动物(即 nesporium)感染引起的母牛早产流产; 由肺炎放线杆菌、 多杀性 巴氏杆菌、 嗜血杆菌、 支原体属感染引起的猪呼吸道疾病; 由原生动物 (如弓形体、 附红细 胞体) 感染引起的血液原虫病; 由大肠杆菌、 沙门氏菌、 螺旋体感染引起的猪肠道疾病; 由 猪丹毒杆菌、猪链球菌、炭疽杆菌感染引起的 猪败血症、 皮肤炎症、关节肿胀坏死以及化脓; 由大肠杆菌感染引起的猫、 狗尿道感染; 由表皮葡萄球菌, 中间葡萄球菌, 凝固酶葡萄球菌 或多杀性巴氏杆菌感染引起的猫、狗皮肤和软 组织感染; 由产碱杆菌属、拟杆菌属、梭菌属、 肠杆菌、 真杆菌属、 消化链球菌, 卟啉单胞菌、 普雷沃氏菌引起的狗、 猫牙齿或口腔感染等; 由大肠杆菌、 沙门氏龠、 魏氏梭菌感染引起的禽肠道疾病; 由大肠杆菌、 巴氏杆菌、 葡萄球 菌、链球菌感染引起的禽败血症、皮肤软组织 及内脏实质器官及黏膜炎症; 由原生动物类(如 球虫、住白细胞原虫) 引起的原虫病; 由支原体、 嗜血杆菌、 大肠杆菌引起的呼吸系统疾病。

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替换页 (细则第 26条) 本发明所述的有效剂量的治疗剂量, 单次给药为 2-50mg/kg, 优选 10mg/kg。

本发明所述的 "药学上可接受的盐", 除非另有说明, 包括可存在于本发明化合物中的酸 或碱基的盐。 性质上碱性的本发明化合物可与各种无机或有 机酸形成盐。 可用于制备本发明 碱性化合物的药学上可接受的酸, 包括无机酸或有机酸, 如本发明的甲酸盐, 乙酸盐, 丙酸 盐, 乳酸盐, 柠檬酸盐, 酒石酸盐, 草酸盐, 苹果酸盐, 盐酸盐, 硫酸盐, 硝酸盐, 硫酸氢 盐, 磷酸盐, 酸式憐酸盐, 烟酸盐, 水杨酸盐, 泛酸盐, 抗坏血酸盐, 琥珀酸盐, 马来酸盐, 龙胆酸盐, 富马酸盐, 葡糖酸盐, 葡糖二酸盐, 蔗糖盐, 苯甲酸盐, 谷氨酸盐, 甲磺酸盐, 乙磺酸盐, 苯磺酸盐, 对甲苯磺酸盐以及各种氨基酸。 性质上是酸性的本发明化合物可与各 种药学上可接受的阳离子形成碱性盐。 这些盐包括碱金属和碱土金属, 如钙, 镁, 钠, 钾等。

本发明用于治疗哺乳动物、 禽、 鱼细菌感染或原生动物感染的药物组合物, 包括含有通 式( I )的化合物或药学上可接受的盐作为活性成分 和药学上可接受的载体。 所述药学上可 接受的载体是指任何可用于药学领域的稀释剂 、 辅助剂。

本发明的药物组合物的剂型为口服制剂, 注射剂, 外用制剂。

优选地, 本发明的口服制剂为粉剂, 片剂, 胶囊剂, 颗粒剂, 溶液剂, 混悬剂。 注射剂 为粉针剂, 乳剂, 混晕剂, 溶液剂; 外用制剂为软膏剂, 滴剂。

本发明药物组合物中的载体是指药学领域组成 制剂所必须的辅助成分, 包括: 稀释剂、 助溶剂、 抗氧化剂、 矫味剂、 防腐剂、 赋形剂、 凝结剂。

具体实施方式

下列提供的实施例说明了本发明的具体实施方 案, 但本发明不限于下述实施例的范围。 衍生物核磁共振氢谱用 Bruker ARX-400测定, 质谱用 LCQ Series LC/MS测定; 高效液相用 Waters超高效液相色谱(UPLC) ACQUITY检测,所用原料及试剂除主要试剂已标 厂家及 批号其余均为市售分析纯或化学纯。 硅胶柱和薄层色谱所用溶剂比例除非另有说明 按照本领 域技术人员理解均为体积比。

下面为本

化合物 1 化合物 2

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替换页 (细则第 26条)

通式 I

实施例 1

本实施例目的是制备上述通式 2的化合物, 该化合物名为: (2 38,411,51 ,811, 101 , 11R,

128,138,141 )-13-[(2,6-二脱氧-3-。-甲基-3-0-甲基-(1 -己吡喃核糖基-氧基] -2-乙基 -3,4,10-三 羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基 )-2-0- [(苯基甲氧基)羰基] -β-己卩比 喃木糖基]氧基] -1-氧杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮。

在 2L三口反应瓶中加 800mL二氯甲垸, 冷至 0-5 'C , 搅拌, 加入 50g (0.068moL)化 合物 1 (国邦进出口公司生产, 批号: 20091101 ) , 搅拌至溶解。 取氯甲酸苄酯(新沂市汇 力精细化工公司, 批号: 20111008) 28.8g (24mL; 0.應 moL) 溶到 60mL二氯甲垸中, 恒 压滴入, 控制温度在 0-5°C。 滴毕, 此温度下搅拌 lh, 反应毕 50'C减压旋蒸浓缩至干, 得到 浅黄色固体 50g化合物 2, 收率: 84.57%。

HPLC测定纯度: ≥98%。 (应用 WATERS ACQUITY UPLC BEH C 18 色谱柱 (2.1x50mm, 1.7μιη) ; 流动相为乙腈 -0.01moL/L乙酸铵 (55:45 ) ; 流速 0.20mL/min, 保留时间 4.27min; 检测波长 210nm; 柱溫 40°C, 进样量 2.5μ1。 )

薄层色谱 TLC ¾=0.65(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

1 H-NMR(400MHz) δ : 7.32-7.39 ( m,5H ) , 4.99-5.18(m,3H), 4.38-4.40(d,lH =8Hz),

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替换页 (细则第 26条) 4.16(s, 1 H),4.09-4.14(m,3H),3.94(s,2H), 3.50-3.52(m,2H), 3.30-3.33(m,4H), 3.22(s,3H), 2.91-3.02(m,3H), 2.28-2.50(m,4H), 2.21(s,6H),1.43-1.60(m,10H), 1.02-1.15(m,23H), 0.77-0.99(m,6H).

ESI/MS: m/z 86 M+H]十。

实施例 2

本实施例目的是制备上述通式 3的化合物, 该化合物名为: (2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11R, 12S,13S,14R)-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -2-0- [(苯基甲氧基)豫基] -β-己吡喃木糖基]氧基]小氧杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮。

在 5L三颈瓶中加入 95%乙醇 1L, 于水浴锅中 50。C下加热搅拌, 称取 300 g(0.345moL) 用实施例 1法制备的化合物 2, 再取 95%乙醇 1L加入反应瓶中, 搅拌溶解; 取浓盐酸 750 mL(9.0moL)于 1800mL水中搅拌混匀, 分批加入反应液中。 50Ό反应 22h。 反应毕, 冷至室 温,依次使用叔丁基申醚 (4000mLx3)萃取,得下层水相,再取碳酸钠 610g溶于 4000mL水中, 搅拌溶解后, 剧烈搅拌下缓缓加入上述萃取所得的水相中, 搅拌 0.5h。 反应完毕, 向上述水 相中加入乙酸异丙酯 (6000mLx3)萃取有机相, 合并有机相,加活性炭脱色 0.5h,滤除活性炭。 对所得有机相减压浓缩至干, 得白色固体 220.8g化合物 3。 收率: 93.9% ; HPLC测定纯度: 91°/。。 (应用 WATERS ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱 (2.1 <50mm, 1.7μηι); 流动相为乙腈 -0.01moL/L乙酸铵 (55:45 ) ; 流速 0.20mL/min, 保留时间 2.95min; 检测波长 210nm; 柱温 40°C, 进样量 2.5μ1。 )

TLC RiND.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

1 3 C-NMR(400MHtz) δ : 175.3(15-0-C=0); 154.2(2'-0-C=0);135.8 (C-5-2,-苯环 -1位

C);128.3(苯环 -4位 C);128.2(苯环 -2, 6位 2C); 128.1(苯环 -3, 5位

2C);97.9(C-6-O-l '-C) ;84.2(C-2');76.1 ;75.4;74.7;72.8;72.3;68.4;67.8;62.3;57.3;43.0;40.3;40.2;40.0 ;39.8(3'-NMe 2 ),39.5;39 2;38.9;38.7;35.2;30.4;28.6;26.2;21.36;20.9;20.3;17.0;16.5;13 .2;10.4;7.7 1H-NMR(400MHz) δ: 7.27-7.40 (m,5H) , 5.10-5.25(m,3H), 4.69-4.71(d,lH =8Hz), 4.60(s,lH),4.56-4.60(m,3H),3.64(s,lH), 3.50-3.52(m,lH), 3.29-3.35(m,lH), 3.18(s,3H),

2.52-2.75(m,3H), 2.26-2.49 (m,4H), 1.71-1.92(m,4H), 1.40- 1.67(m,6H), 1.02-1.15(m,20H),

0.77-0.99(m,6H).

ESI/MS: m/z 711.07 [M+H]十。

实施例 3

本实施例目的是制备上述通式 4的化合物, 该化合物名为: (21 ,38,41^511,81, 1 OR, 11 R,

12S,13S,14R)-2-乙基 -3,4,10 -三羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -2-0- [(苯基甲氧基)羰基] -β-己吡喃木糖基]氧基] -1-氧杂 -6-氮杂环十五垸 -13, 15二酮。 二甲亚砜 /三氟乙酸酑氧化

氮气保护下将 10g (0.014moL)化合物 3加入到 60mL二氯甲垸中, 搅泮, 冷却至 0'C左 右, 力 t] 22.0mL二甲 ¾砜(成都市科隆化工公司, 批号: 20100708), 然后取 4.6mL三氟乙酸 酐(江苏石堰化工公司, 批号: 20101008)滴加, 滴加完毕后反应 30min, 滴加 9.8mL三乙

26

替换页 (细则第 26条) 胺(成都市科隆化工公司, 批号: 20100708), 内温控在 -60'C〜- 65°C, 搅拌反应 0.5h。完毕, 停止反应, 升至室温。 而后向反应液中加入 70mL水, 萃取分得有机相, 有机相再用 50mL 饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次, 分层得有机相, 有机相再用 70mL水洗涤, 然后向有机相中加 入 4.0g无水硫酸镁干燥。滤除无水硫酸镁, 得浅黄色滤液, 滤液减压浓缩至干得到 8.2g化合 物 4。收率: 82.2% ; HPLC测定纯度: 91%。(应用 HPLC-Waters Symmetry C8, 15cm x 3.9mm I.D.柱, 以甲醇: 醋酸铵 (25:75)为流动相, 流速 2.0mL/min, 保留时间 5.07min)。

方法 2

采用 N-氯丁二酰亚胺 /二甲硫醚来氧化

于 5L三颈瓶中加 57.9g, 0.42moLN-氯丁二酰亚胺(大中原联合化学(郑州 )有限公司, 批号: 201005 )加于无水 600mL二氯甲垸, 移于低温槽中搅拌降温至 -20 °C, 滴加甲硫醚(阿 拉丁试剂(上海)有限公司)(36mL, 0.49moL), 控温搅拌 30min。 滴加通式化合物 3( 220 g, 0.31moL)的二氯甲垸 (1200mL)溶液, 搅拌 30min, 反应毕, 反应液依次用饱和碳酸氢钠, 饱 和食盐水,鶴,得有机相,无水硫酸镁干燥, 减压下蒸除溶剂得白色固体 184.2g (收率 84%) 化合物 4。 HPLC测定纯度: 91%。 (应用 HPLC-Waters Symmetry C8, 15cm X 3.9mm I.D.柱, 以甲醇: 醋酸铵 (25:75)为流动相, 流速 2.0mL/min, 保留时间 5.07min)。

方法 3

改良 Pritzner-Moffatt氧化方法 (二甲亚砜 EDC-HC1/三氟乙酸-吡啶)

将化合物 3(7.00 g, 10.0 mmOl)和 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (EDC'HCl) (苏州昊帆生物科技有限公司; 批号: 20110608) (2.9g, 15.13 mmoL)加入到二氯甲垸 (75mL) 中, 搅泮, 冷却至 0°C左右, 滴加二甲亚砜 (14.0mL, 197.3mmoL), 然后加入三氟乙酸吡啶盐 (参考杨红文.化学研究与应用.2000.12(1):74-76自 ; 批号: 20110408)2.9g, 15.02 mmoL)的二 氯甲垸 (15.0 mL)溶液, 控制温度不超过 3'C, 滴加完毕后在该温度下继续搅拌反应 6〜8 h, 反应完全后加入水 (50.0mL)搅拌 0.5 h, 静置分层, 有机层再用 20 mL水洗涤, 无水硫酸镁干 燥, 过滤, 滤液减压浓缩得化合物 46.1g固体 (收率 87.4%)。 HPLC测定纯度: 91%。 (应用 WATERS ACQUITY UPLC BEH C 18 色谱柱 (2.1x50mm, 1.7μιη);流动相为乙腈 -0.01moL/L乙酸 铵(55:45 );流速 0.20mL/min,保留时间 3.01min;检测波长 210nm;柱温 40'C,进样量 2.5μ1。) TLC ¾=0.55(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

13 C-NMR(400MHz) 6 : 211.3(3-^=0) 172.3(15-0-£=0); 151.5(2,-O-£=O);140.9(C-5-2,-苯 环 -1C);128.3(苯环 -4 位 C);128.2(苯环 -2, 6 位 2C); 128.1(苯环 -3,5 位 2C);97.9(C-6-0-l'- C) ;84.2(C-2');76.1;75.4;74.7;72.8;72.3;68.4;67.8;62.3;57.3;43. 0;40.3;40.2;40.0;39.8(3'-NMe 2 ),39.5 ;39.2;38.9;38.7;35.2;30.4;28.6;26.2;21.36;20.9;20.3;17.0;16. 5;13.2;10.4;7.7

1H-NMR(400MHz) δ: 7.34-7.53 ( m,5H ) , 5.39-5.41(m,3H), 5.06-5.07(d,lH =4Hz), 4.76(s,lH),4.58-4.62(m,3H), 3.38-3.49(m,lH), 3.15(s,3H), 2.55-2.63(m,3H), 2.28-2.48 (m,4H), 1.72- 1.94(m,4H), 1.32-1.65(m,6H), 1.02-1.25(m,20H), 0.73-0.96(m,6H).

ESI/MS: m/z 709.18 [M+H]十。

实施例 4

本实施例目的是制备上述通式 5的化合物, 该化合物名为: (4R,7R,8S,9R,10R,13R, 15R,

. . 27 一.

替换页 (细则第 26条) l 6 R, l 7 S)-l 6 -[[ 3 , 4 , 6 -三脱氧 _ 3 _ (二甲基氨基 )-2-0- [(苯基甲氧基)羰基] -β-己吡喃木糖基]氧基] -7- 乙基 -8,9,15-三羟基 "4,8,10,13,15,17-六甲基 -1,6-二氧 -11-氮杂 -嫘环 [2.14]十七垸 -5-酮(结构式如 下, 下同) 。

于 3L三颈瓶中加入 120g三甲基溴化硫((Me) 3 SBr) (宁波应发硼纳有限公司)和 lOOOmL 四 氢呋喃, -5~0°C搅拌加入 120g叔丁醇钾 (山东德州龙腾纺织浆料有限公司;批号: 201101206), 控温搅拌 15min, 通氮气, 降温至 -70°C。 维持低温 -70°C , 滴加化合物 4 (300g, 0.42moL) 的 二氯甲垸溶液于 -65〜- 60°C反应, 自开始滴加计时搅拌 3h, ¾N 2 保护。 反应结束加氯化铵溶 液 (130g氯化铵加 720mL纯化水), 内温至 5〜10°C,搅拌 15min,静置分层,水层用 200mL二 氯甲烷萃取一次, 合并有机相。 有机相水 (200mLx4)洗, 得有机相, 无水硫酸镁干燥, 过 滤, 滤液 60Ό减压浓缩成粘稠溶液。得化合物 5。该粘稠液可直接用于下步反应。 HPLC测定 纯度: 89%。 (应用 WATERS ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱 (2.1 x50mm, 1.7μηι); 流动相为 乙腈 -0.01moL/L乙酸铵 (55:45 ) ; 流速 0.20mL/min, 保留时间 3.77min; 检测波长 210nm; 柱 温 40°C, 进样量 2.5μ1。 )

1 3 C-NMR(400MHz) 5 : 176.5(15-0-C=0) ; 154.7(2'-0-C=0);135.6(C-5-2'-苯环

-1C);128.4(苯环 -4 位 C);128.4(苯环 -2, 6 位 2C); 127.4(苯环 -3,5 位 2C);94.5(C-6-0-l'- C) ;84.2(C-2');76.1;75.4;74.7;72.8;72.3;68.4;67.8;62.3;57.3;49. 6;43.0;40.3;40.2;40.0;39.8(3'-NMe 2 ) ,39.5;39.2;38.9;38.7;35.2;30.4;28.6;26.2;21.36;20.9;20.3;17. 0;16.5;13.2;10.4;7.7

1 H-NMR(400MHz) 6: 7.35-7.39 (m,5H) , 5.14-5.27(m,3H),

4.86(s,lH),4.52-4.63(m,3H), 3.32-3.4l(m,lH), 3.18(s,3H), 2.58-2.82(m,2H), 2.55-2.63(m,3H), 2.26-2.48 (m,4H), 1.74-1.98(m,4H), 1.35- 1.67(m,6H), 1.03-1.25(m,20H), 0.72-0.96(m,6H).

TLC ¾=0.55(二氯甲垸: 甲醇 =8:1)

ESI/MS: m/z 723 [M+H] + 0

实施例 5

本实施例目的是制备上述通式 6的化合物, 该化合物名为: (4R,7R,8S,9R,10R,13R, 15R,

16R, 17S)-16-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-己吡喃木糖基]氧基] -7-乙基 -8,9,15-三羟基 -4,8, 10, 13, 15, 17-六甲基 - 1 ,6-二氧- 11 -氮杂 -螺环 [2.14]十七烷 -5-酮。

28

替换页 (细则第 26条)

用甲醇 (300mLx2 ) 替换化合物 5的粘稠液中的残留溶剂, 每次, 最后浓缩液补加甲醇 至 2200mL, 转移至 5000mL三口反应瓶中加入钯碳 95g, 甲酸铵 85g, 置水浴锅中 50°C保温 反应 2小时, 反应毕, 放冷至 30°C以下, 过滤(滤渣加水后密封低温保存) ' 滤液 65°C减压 浓缩至 l lOOmL, 20分钟内缓缓加入到 3300mL水中, 用 10% (w/v) 的氢氧化钠溶液调 pH 至 10.5-11。 室温条件下搅拌析晶 1 小时, 滤过, 滤饼用甲醇-水 (1 : 3 ) 鶴, 40。C常压干 燥 10小时即得 172g脱保护的化合物 6。收率 : 54.4% 。HPLC测定纯度:94.4%。 (应用 WATERS ACQUITY UPLC BEH C 18 色谱柱 (2.1x50mm, 1.7μιη) ; 流动相为乙腈 -O.Olmo L 乙酸铵 ( 55:45 );流速 0.20mLAnin,保留时间 2.77min;检测波长 210nm;柱温 40Ό ,进样量 2.5μ1。 ) 1 3 C-NMR(400MHz)6: 176.5(15-0-C=0); 94.5(C-6-0-l'-

C) ;84.2(C-2');76.1;75.4;74.7;72.3;68.4;67.8;62.3;57.3;49.6;43. 0;40.3;40.2;40.0;39.8(3*-NMe 2 ),39.5 ;39.2;38.9;38.7;35.2;30.4;28.6;26.2;21.36;20.9;20.3;17.0;16. 5;13.2;10.4;7.7

^-NMRWOOMHz^: 4.84-4.87(m,2H), 4.38-4.40(d,lH^/=8Hz),

3.94(s,lH),3.50-3.63(m,3H), 3.32-3.41(m,2H), 3.18(s,3H), 2.55 (s,6H), 2.26-2.48 (m,4H),

1.74-1.98(m,4H), 1.35-1.67(m,6H), 1.03-1.25(m,20H), 0.72-0.96(m,6H).

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 588 [M+H]十。 以下实施例 6~222的目的均是制备本发明中如通式 I所示的化合物。

实施例 6

(21,38,411,51 ,81,101 ,111 ,128,133,141 -13-[(正丙氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮磷酸盐

在20(^1^三口反应瓶中投入2(^(41,71,88,91 ,101,131, 15R, 16R, 17S)-16-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲棊氨基) -β-己吡喃木糖基]氧基] -7-乙基 -8,9,15-三羟基 -4,8,10,13,15,17-六甲基 -1,6-二氧 -11-氮杂 -螺环 [2.14]十七垸 -5-酮 (即化合物 6) , 加入异丙醇 lOOmL, 正丙胺 54mL, 52°C保 温反应 29-30h, 反应液 70°C减压浓缩至 45mL, 转入 500mL三口反应瓶中加入 200mL无水 替换页 (细则第 26条) 乙醇和 16mL水, 在 30分钟内 (保证反应液温度为 30°C以下) 滴入 6g磷酸加 90mL无水乙 醇的混合溶液, 滴加完毕保持在 25-30'C范围内反应 18小时, 过滤, 60。C烘干 4小时可得标 题化合物。

TLC Rf=0.47(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 048 [M+H]

实施例 7

(21,38,41 ,511,81 ,101,1111,128,138,141 )-13-[(环丙氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-( 甲基氨 基)- β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

于 50mL 圆底烧瓶中, 将化合物 6(0.35g,0.4mmoL), 碘化钾 (2.32g,14mmoL)和环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)在甲醇 (30mL)中 50°C搅拌 2天。浓缩,将剩余物溶于水 (50mL)和乙酸 乙酯 (100mL)。 静置分层后, 含水层用乙酸乙酯 (3x50mL)洗涤。 合并有机相, 用饱和碳酸氢 钠水溶液 (50mL)、 盐水 (40mL)洗涤, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液真空浓缩得粗品。 硅胶 色谱纯化, 用甲醇 : 二氯甲垸 : 氨水 (4~6: 93.5-95.6: 0.4)洗脱; 得到 0.38g标题化合物。

TLC ¾=0.47(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 646 [M+H]

实施例 8

(211,33,411,511,811,10 ,111,128,138,141 )-13-[(正丁氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将化合物 6 (0.176g, 0.2mmoL), 四丁基碘化铵 (0.74,2.0mmoL)和正丁胺 (0.395mL, 0.2938, 4mmoL)在甲醇 (5mL)中的溶液在 50Ό搅拌 2天。浓缩,将剩余物溶于水 (20 mL)和乙酸乙酯(20 mL;)。 静置分层后, 含水层用乙酸乙酯 (3x20 mL)洗涤。 合并有机萃取物用盐水 (40 mL)洗涤, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液真空浓缩, 得粗品。硅胶色谱纯化, 用甲醇 : 二氯甲烷 : 氨 水 (4~6: 93.5-95.6: 0.4)洗脱, 得 0.0888g标题化合物。

TLC R产 0.47(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

30

替换页 (细则第 26条) ESI/MS: m/z662 [M+H]

实施例 9

(2! 334 51 ,811101,111,1281381411)-11-[[34,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基)甲基 -β-D-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-((2- 基-3-甲基-苄胺基)甲基) -35810,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮 (结

将 500mg化合物 6在 lOOmL圆底烧瓶中溶于 2mL2-羟基 -3-甲基-苄胺和 5mL异丙醇中。 加入催化量 (20mg)的吡啶鎗盐酸盐并将溶液在 50°C加热 2天。 加入 50mL饱和 NaHC0 3 终止 反应, 用 3x50mLCH 2 Cl 2 萃取, 并用 Na 2 S0 4 干燥。 过滤, 浓缩滤液, 得到粗产物。用硅胶柱 色谱进一步纯化,用甲醇 : 二氯甲垸 :氨水 (4~6: 93.5-95.6: 0.4)洗脱,得标题化合物 0.24g TLC Rf=0.42(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 726 [M+H]

实施例 10

(21,38411,511,81 ,101 ,111 125138,141)-11-[[3,46-三脱氧-3-(二甲基氨基)-&-0- 己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,410,13-四羟基 -35810,1214-六甲基 -13-((345-三甲氧基-苄基胺)甲基 -1-氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式

将实施例 8 中的 "正丁胺 (0.395mL, 0.2938, 4mmoL)"改为使用 "3,4,5-三甲氧基 -苄胺 (0.395mL)" , 其余同实施例 8。 得 0.08g标题化合物。

Rf=0.42(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 786[M+H] +

实施例 11

(2! ,384!^51 81 101 111 128,138,141)-13-[(2-甲氧基乙氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -341013-四羟基 -35810,1214-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

31

替换页 (细则第 26条)

将化合物 6 (0.35g,0.4mmoL), 碘化钾 (2.32g,14mmoL)和 1-甲氧基乙胺 (2.43mL)在异丙醇 (30mL)中的溶液在 50°C搅拌 2天。 浓缩, 将剩余物溶于水 (50mL)和乙酸乙酯(lOOmL) 。 静 置分层后, 含水层用乙酸乙酯(3x50mL)洗涤。合并有机相 用饱和碳酸氢钠水溶液 (50 mL)、 盐水 (40 mL)洗涤, 用 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 滤液真空浓缩, 得粗品。 硅胶色谱纯化, 用甲醇 : 二氯甲垸:氨水 (4~6: 93.5-95.6: 0.4)洗脱, 得到 0.38g标题化合物。

TLC ¾=0.43(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 664 [M+H] +

实卿 J

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(哌啶基)甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮 (结构式见下)

在 200mL三口反应瓶中投入 0.5g化合物 6, 加入异丙醇 lOOmL, 哌啶 5mL, 50'C保温 反应 36h, 反应液 70'C减压浓缩至 45mL, 转入 250mL三口反应瓶中加入 lOOmL无水乙醇和 5mL水, 在 30分钟内 (保证反应液温度为 30Ό以下)滴入 2g磷酸加 90mL无水乙醇的混合 溶液, 滴加完毕保持在 25-3CTC范围内反应 18小时, 过滤, 60°C烘干 4小时可得 0.32g标题 化合物。

TLC ¾=0.47(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 674 [M+H]十。

实施例 13

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[(吗啉基)甲基] -11 -[[3,4,6-三脱氧 -3-(二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮 (结构式见下)

32

替换页 (细则第 26条) 200mL三口反应瓶中投入 0.5g化合物 6, 加入异丙醇 lOOmL, 吗啉 4.5mL, 50。C保温反 应 36h, 反应液 70°C减压浓缩, 加 lOOmL纯化水搅拌 10分钟, 用 3x50mL二氯甲垸萃取。 合并有机相, 用无水硫酸钠干燥、 过滤, 滤液减压浓缩蒸干得 0.34g标题化合物粗品。 通过 硅胶柱色谱进一步纯化,用甲醇 : 二氯甲烷 : 氨水 (4~6 : 93.5~95.6 : 0.4)洗脱,得标题化合物。

TLC Ri=0.47(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 676 [M+H]十。

实施例 14

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(叔丁氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮 (结构式见下)

在 200mL三口反应瓶中投入 lg化合物 6, 加入异丙醇 lOOmL, 叔丁胺 4.5mL, 50°C保 温反应 36h, 反应液 70°C减压浓缩, 加 lOOmL纯化水搅拌 10分钟, 用 3><50mL二氯甲烷萃 取。 合并有机相, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩蒸干可得 0.4g粗品。 用硅胶柱色 谱进一步纯化, 用甲醇 : 二氯甲烷 :氨水 (4~6 : 93.5~95.6: 0.4)洗脱, 得到标题化合物。

TLC Rf=0.47(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 662 [M+H] + 0

实施例 15

(2ΙΙ,38,4¾5ίΙ,8ΙΙ,10Ι ,11Ι ,128,138,14Ι )-13- [(苄基氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "苄胺 5mL" 其余同实施例 14。 中间获 得 0.28g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.55(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 696 [M+H]十。

16

(21 ,38,41 5 51 ,811,101 5 11« 28,138,14 -13-[(环戊氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环 替换页 (细则第 26条) 十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "四氢吡咯 5mL" , 其余同实施例 14。 中 间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.55(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 660 [M+H]

实施例 17

(2R,3S4R5R8R,10R11R12S13S14R)-13- [(苯氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8101214-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "苯胺 5mL", 其余同实施例 14。 中间获 得 0.30g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.55(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z682 [M+H] +

实施例 1

(21138,41,51^81 101 111 128,138,141)-13-[(1-甲氧基丙氨基)甲基]-11-[[3,4,6- 脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,1012,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "1-甲氧基丙胺 5mL", 其余同实施例 14 中间获得 0.30g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.55(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 682 [M+H]

实施例 19

34

替换页 (细则第 26条) (2 ,3S,4 ,5R,8R,10R,11R12S13S14R)-13- [(正己氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲 基氨基) -P-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 -3,5810,1214-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五焼 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "正己胺 5mL" , 其余同实施例 14。 中间 获得 0.33g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.51(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z690[M+H]

实施例 20

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S,13S14R)-13-[(2-乙氧基丙氨 )甲基] -11-[[3,46-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3410,13-四羟基 -3581012,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-乙氧基丙胺 5mL" , 其余同实施例 14 中间获得 0.33g粗品, 最终得标题化合物。

TLC RiN).51(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z692 [M+H]

实施例 21

(2!^33,4¾51 81,101,111 123133,1411)-13-[(二乙氨基)甲基]-11-[ (4-二甲基氨基 -3-羟基 -6-甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,410, 13-四羟基 -3,5,810,12,14-六甲基 -1 -氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "二乙胺 5mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.51(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z662 [M+H] + 替换页 (细则第 26条) 实施例 22

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[( N-甲基丁氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 - 3 _(二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "N-甲基正丁胺 5mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.23g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.51 (二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 676 [M+H] +

实施例 23

(21,38,411,51,81 ,101 ,111,128,138,141 )-13-[( ^甲基丙氨基)甲基]-1 [ (4-二甲基氨基 -3-羟基 -6-甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五烧 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "N-甲基-正丙胺 5mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.2g粗品, 最终得标题化合物。

TLC RfK).51(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 662 [M+H] +

实施例 24

(21 ,38,411,51,81 ,101,111,128,135,141 )-13-[(乙基氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "乙胺 5mL" , 其余同实施例 14。 中间获 得 0.2g粗品, 最终得标题化合物。 替换页 (细则第 26条) TLC RfN).51(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 634 [M+H] +

实施例 25

(2¾38,41 ,51,811,101,111,128,138,1411)-13-[(^甲基乙氨基) 甲基]-11-[ (4-二甲基氨基 -3-羟基 -6-甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "N-甲基乙胺 5mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.29g粗品, 最终得标题化合物。

Rf=0.48(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 648 [M+H]

实施例 26

(21,38,411,51,811,101 ,11 ,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-&-0-己吡 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-三氟乙氨基)甲基] -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-三氟乙胺 5mL", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.28g粗品, 最终得标题化合物。

TLC RfN).51(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 688 [M+H]

实施例 27

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S,13S,14R)-U-[[3,4 ,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-((3-硝基苄基氨基)甲基 )小氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "间硝基苄胺 5mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。 替换页 (细则第 26条) TLC R ).49(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: lz 741 [M+H] +

实施例 28

(211,38,411,511,811,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木 糖基]氧基] - 2 -乙基 _ 3 4 ,10,13-四羟基 -13-[(1-羟基 -乙基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 " 1-羟基乙胺 5mL", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.27g粗品, 最终得标题化合物。

Rf=0.49(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 650 [M+H]

实施例 29

(21 ,38,411,51,81,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)甲基-3-0-己 吡喃木 糖基]氧基] -13- [(二甲基氨基)甲基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "二甲胺 5mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R^0.49(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 634 [M+H]

实施例 30

(21 ,38,41,5] ,81 ,101 ,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2- 基 -3,4,10,13-四羟基 -13- [(咪唑基)甲基] -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五 垸 -15-酮(结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "咪唑 4g" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.49(二氯甲垸: 甲醇 =7:1) 替换页 (细则第 26条) ESI/MS: m/z 657 [M+H] +

实施例 31

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(双 (2-羟乙基)氨)甲基] -l l-[[3,4,6-三脱氧 - 3 - (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "双 (2-羟基乙基)胺 4g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC RfM).49(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 694 [M+H]

实施例 32

(21,33,41 ,511,81 ,10] ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(吡咯)甲基] -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "吡咯 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获 得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.49(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 656 [M+H] +

实施例 33

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[(1-轻基-乙基) -甲基氨] -甲基 }-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "N-甲基 -1-羟基乙胺 4mL", 其余同实施 例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.49(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 664 [M+H] 替换页 (细则第 26条) 实施例 34

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-U-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [1,2,3]三氮唑基 -1-甲基 }-1-氧- 杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 " 1,2,3-三氮唑 4g" , 其余同实施例 14。 中 间获得 0.28g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.49(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 658 [M+H] +

实施例 35

(211,35,411,511,81,101 ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基 3-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(炔丙基)氨基甲基 ]小氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-炔丙胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.27g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rj=0.55(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 644[M+H] +

实施例 36

(21 ,33,41,51,81 ,101 ,111,128,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨 )-卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(2-甲基 -咪唑 -1-基-甲基) -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-甲基咪唑 4g", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.29g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.55(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 671 [M+H] +

实施例 37 替换页 (细则第 26条) (2! ,38,4¾511,81 ,101,11 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) 0-己吡喃木糖基] 氧基] -13- (二乙烯基氨基甲基) -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "二乙烯胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中 间获得 0.28g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.55(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: mJz 658[M+H] +

实施例 38

(21,38,41,51 ,81,1(¾,11 128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(2-羟基小羟基甲基 -乙基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14- 六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "二乙醇胺 4mL", 其余同实施例 14。 中 间获得 0,23g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.55(二氯甲烷: 甲醇 =7: 1)

ESI/MS: m/z 680[M+H]

实施例 39

(2 ,38,411,511,811,101,111 ,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲氨基)甲基] -1-氧-杂 -6-氮杂环十五 垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "甲胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获 得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.55(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 620[M+H]

实施例 4Q

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 替换页 (细则第 26条) 氧基] - 2 _乙基 - 3 4 ,10,13-四羟基 -13- (异丙基氨基 -甲基 )-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "异丙胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf0.51(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 648[M+H〗 +

实施例 41

(21,38,41,511,81 ,101 ,1111 ? 128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) 0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13- (异丙氨基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-甲基-丁基氨 基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3-甲基丁胺 4mL", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

¾=0.53(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 676[M+H]

讓 42

(21 ,38,411,511,81 ,101 ,111,128,138,141 )-13-[(>^杂环丙烷基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-( 二甲基 氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4, 10, 13-四羟基 -3,5,8, 10, 12, 14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂 环十五院 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "环乙胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间 获得 0.23g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R产 0.48(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 632[M+H]

实施例 43

(21,38,41,511,81,101 ,111,123,138,1411)-13-[(二乙基氨基)甲基]-11-[ ( 4-二甲基氨基 -3-羟基 -6- 甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五烷,15-酮 (结构式见下)

42

替换页 (细则第 26条)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "二乙胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.21g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.48(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 662[M+H]十

实施例 4

(211,35,411,51,81 ,101 ,1111,128,138,141 )-13-[(环戊基-氨基)甲基]-11-[ ( 4-二甲基氨基 -3-羟基 -6- 甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂 环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "环戊胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间 获得 0.22g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.48(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 662[M+H] +

实施例 45

(211,38,411,511,811,101,111,128,138,1411)-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃木 基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-甲氧基 -苄基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五焼 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "对甲氧基苄胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.23g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R尸 0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 726[M+H] +

实施例 46

(21,38,41,511,81,101,111,128,133,1411)- 1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(4-硝基-苄基-氨基) -甲基 ]小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

替换页 (细则第 26条)

将实施例 14中的"叔丁胺 4.5mL"改为使用 "碳酸氢钠 2.0g和对硝基苄胺盐酸盐 4.0g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.23g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R尸 0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 741 [M+H] +

实施例 7

(21 ,38,41 ,511 5 81,1011,111,128,138,1411)-13-[(4-氯-苄基 基)-甲基]-11-[ (4-二甲基氨基 -3-羟基 -6-甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "对氯苄胺 4mL", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R产 0.44(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m z 730[M+H] +

实施例 48

(21,38,411,511,811,101 ,1 11 ,128,138,1411)-13-[(3,4-二氟-苄基氨基)甲基]-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3,4-二氟苄胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H] +

实施例 49

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-U-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 替换页 (细则第 26条) 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲基 (吡啶 -4-基)氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "对甲胺基吡啶 4g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 697[M+H]十

实施例 50

(211,38,411,51,811,101,111 ,128,133,1411)-13-[(2,6-二氟-苄氨基)甲基]-11-[[3, 4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2,6-二氟苄胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H]

实施例 51

(2 ,38,4 ,51,81 5 1011,111 ,128,138,141 13-[(4-氟-苄氨基)甲基]-11-[ ( 4-二甲基氨基 -3-羟基 -6- 甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "对氟苄胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中 间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 714[M+H]

实施例 52 替换页 (细则第 26条) PI S^IUR^IUOIUIIMSS S R S- -氟-苄基-氨基)甲基] -ll-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3-氟苄胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 714[M+H] +

实施例 53

(21 ,38,4¾51 ,81,1011,1111,123,138,141 )-13-[(2-氟-苄基-氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三脱 -3-(二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "邻氟苄胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中 间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf0.44(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 714[M+H] +

实施例 54

21,38,411,51,81 ,101,111,128,138,1411)-13-[(2,4-二氟-苄基-氨 )甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五綜 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2,4-二氟苄胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

4fi

替换页 (细则第 26条) TLC R尸 0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H]十

实施例 55

(2R,3 S,4R,5R,8R, 10R,1 1R,12S, 13S, 14R)- 13-[(2,5-二氟-苄基-氨基)甲基] - 11-[[3,4,6-三脱氧

-3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧

-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮(结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2,5-二氟苄胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.22g粗品, 最终得标题化合物。

Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H]

实施例 56

(21,38,411,51,81 ,1011,1111,123,138,141 )-13-[(3,5-二氟-苄基-氨基)甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧

-3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧

-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3,5-二氟苄胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R尸 0.45(二氯甲垸: 甲醉 =7:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H]

实施例 57

(211,33,411,5] ,81 ,1011,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-[4-(4-氟-苯基) -哌嗪 -1-基-甲基] -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

47

替换页 (细则第 26条)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "4.0g NaHC0 3 和 1-(4-氟苯基)哌嗪盐酸盐 4.0g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R产 0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 769[M+H]十

实施例 38

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-三氟甲基-苄氨基)甲基] -11-[[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮(结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "邻三氟甲基苄胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.27g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 764[M+H] +

实施例 59

2 ,33,41^51 ,81^10¾1111,123,138,141 )-13-[(4-三氟甲基-苄基-氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "对三氟甲基苄胺 4mL", 其余同实施例

14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 764[M+H] +

实施例 60 替换页 (细则第 26条) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3-三氟甲基-苄基-氨基)甲基 ] -l l-[[3,4,6-三脱氧 - 3 -(二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "间三氟甲基苄胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 764[M+H]十

实施例 61

2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R) -13-{[乙基 -(2-氟-苯基) -氨基] -甲基 }-U-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "碳酸氢钠 2.0g和 N- (2-氟苯基) 乙胺盐 酸盐 4.0g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 728[M+H] +

实施例 62

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{ [乙基 -(3-氟-苯基) -氨基] -甲基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

49

替换页 (细则第 26条) 将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "碳酸氢钠 2.0g和 N- (3-氟苯基) 乙胺盐 酸盐 4.0g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rj=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 728[M+H]十

实施例 63

(21 ,38,41 ,51 ,81 ,101 ,111 ,123,133,141 )-13-[(2-氟-6-三氟甲基-苄基-氨基)甲基]-11-[[3,4 ,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-氧-

2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮(结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-氟 -6-三氟甲基苄胺 4.0g", 其余同实施 例 14。 中间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 782[M+H] +

实施例 64

(2 38,4¾51 ,8]^,1011,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- [(甲基- (吡啶 -3-基) -氨基) -甲基 ]-1- 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3- (N-甲胺基) 吡啶 4.0g", 其余同实施 例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 697[M+H]十

实施例 65

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)- -13-[(4-羟基 -3-甲氧基-苄基-氨基) - 甲基] -11-[[3,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 小氧-杂 _ 6 ·氮杂环十五烧—15—酮 (结构式见下)

50

替换页 (细则第 26条)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "4-羟基 -3-甲氧基 -苄胺 4.0mL", 其余同实 施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 742[M+H] +

实施例 66

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11 ,12S,13S,14R)-13- {苯并 [1,3]二氧 -5-基-氨基-甲基) } -11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "胡椒胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间 获得 0.27g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 726[M+H] +

实施例 67

21,33,41 ) 51 ,81,101,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) 0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-甲氧基-苄基-氨基) -甲基 ]小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 3-甲氧基苄胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 726[M+H]

51

替换页 (细则第 26条) 实施例 68

2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-甲氧基 -苄基氨基) -甲基 ]-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-甲氧基苄胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC RH).45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 726[M+H] +

实施例 69

2R,3S,4R 5 5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- ((吡啶 -2-基-氨基) -甲基 )-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二 甲基氨基)甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧- 杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-氨基吡啶 4.0g" , 其余同实施例 14。 中 间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 683[M+H]十

实施例 70

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[ (2-甲氧基 -乙基氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 · 15-酮 (结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-甲氧基乙胺 4mL", 其余同实施例 14。

替换页 (细则第 26条) 中间获得 0.23g粗品, 最终得标题化合物。

TLC RfK).45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 664[M+H] +

实施例 71

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[ (2-羟基 -N-甲基-乙氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-羟基 -N-甲基乙胺 4mL" , 其余同实施 例 14。 中间获得 0.22g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 664[M+H]十

实施例 n

(21,33,411,51 ,81 ,101,111 ,123,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- 卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [(吡啶 -2-基-甲基) -氨基] -甲基 }-1-氧- 杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮 (结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-甲基-氨基吡啶 4.0g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.21g粗品, 最终得标题化合物。

Rj=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 697[M+H]

实施例 73

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[ (羟基氨基)甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -β-D-S吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五院 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改 用 "羟胺 4.0g", 其余同实施例 14。 中间获得 替换页 (细则第 26条) 0.21g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 622[M+H] +

实施例 74

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[(2-羟基-乙基) -氨基] -甲基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-羟基乙胺 4mL", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.20g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 650[M+H]十

实施例 5

(2 ,33,4!,51 ,81,101,111,123,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3 -(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-{[(3-氟-苯基) -甲基-氨基] -甲基 }-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧- 杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3-氟 -N-甲基苯胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 713[M+H]

实施例 76

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(6-氯 -吡啶 -3-基-氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基】-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构

替换页 (细则第 26条) 将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3-氨基 -6-氯吡啶 4mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.22g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 714[M+H]十

实施例 77

(21 ,38,41 ,51 ,811,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-羟基-正丁基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "4-羟基正丁胺 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 678[M+H]十

实施例 78

4-{(21 ,35,411,511,811,101 ,111 ,123,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖 基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基- 甲基] -氨基 }-甲基-苯甲酸(结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "4-氨甲基苯甲酸 4.0g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 740[M+H]十

实施例 79

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- (2-烯丙基-氨基) -甲基 -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

55

替换页 (细则第 26条)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-烯丙胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 646[M+H]

实施例 80

( 2 R,3S, 4 R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[(3-氨基 -1,4,4-三甲基 -环己基-甲基)-氨基] -甲 基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮(结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3-氨基 -1,4,4-三甲基-环己基 -甲胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 760[M+H]十

实施例 81

(211,33,41,511,81 ,101,111,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[2-(2-羟基-乙基-氨基) -乙基氨基] -甲基 }-3,5,8,10,12,14-六 甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2- (2-羟基) 乙氨基乙胺 4mL", 其余同 实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rj=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 693[M+H] +

实施例 82

(211,38,41,51 ,811,101,111 ,128,138,141 )-13-[(2-氯-4-甲氧-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基

56

替换页 (细则第 26条) -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "碳酸氢钠 3.0g和 2-氯 -4-甲氧基苄胺盐酸 盐 4.0g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC 1尸0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z760[M+H]

实施例 83

(2R3S4R,5R,8R,10R,11R12S 13S14R)-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,1214-六甲基 -13- [( 甲基 -3-苯基-丙基-氨基) -甲基 ]-1- 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮(结

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 " 1-甲基 -3-苯基丙胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间获得 0.22g粗品, 最终得标题化合物。

TLC RH).45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 739[M+H]

实施例 84

(21 3841151 ,81,1011,111 128138141)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0- 吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3581012,14-六甲基 -13-哌嗪 -1-基 -甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五 垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "哌嗪 4g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.21g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z675[M+H]

实施例 85 替换页 (细则第 26条) (2R,3S,4R,5R,8R10R,11R,12S 13S,14R)-11-[[3,46-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,41013-四羟基 -3, 5 ,810,1 2 ,14-六甲基 -13-{ [(吡啶 -4-基-甲基) -氨基] -甲基 }小氧- 杂 -6-氮杂环十五浣 -15-酮(结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "4-甲氨基吡啶 4g" , 其余同实施例 14 中间获得 0.23g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R尸 0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z697[M+H]

实施例 86

(2R,3S,4 ,5R,8R, 1 OR, 11 R, 12S, 13S, 14R)- 13-{[(3-氯 -吡啶 -4-基) 甲基氨基]甲基 }-13-{[(2-羟基- 乙基) -甲基-氨基] -甲基 }-11-[[346-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -358,10,12,14-六 五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "4-甲氨基 -3-氯吡啶 4g" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.21g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H]

实施例 87

1^-{(2113841 51^81 101 111 128138141)-11-[[34,6-三脱氧-3-(二甲基氨基 卩-0-己吡喃木糖 基]氧基] -2-乙基 -341013-四羟基 -358101214-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -13-基- 甲基 }-222-三氟-乙酰胺 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "三氟乙酰胺 4g" , 其余同实施例 14。 中 间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

58

替换页 (细则第 26条) TLC Rf=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 702[M+H]十

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[(2-氯-吡啶 -4-基-甲基) -氨基] -甲基 }-l l-[[3,4,6-三 脱氧 -3-(二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "4-甲氨基 -6-氯吡啶 4g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H]

实施例 89

(2R,3S,4R,5R,8R, 10R,11R,12S, 13S, 14R)-11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13- [(正戊基-氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五院 -15-酮(结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "正戊胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.22g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 676[M+H]

实施例 9

(211,38,411,51 ,81 ,101,1111,128,138,141 )-13-[(111-苯并咪唑-2-基-氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三 脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮(结构

59

替换页 (细则第 26条) 将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "1H-苯并 2-氨基咪唑 4g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z722[M+H]

实施例 91

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R) -13-(Ν,Ν'-二甲基 -肼基 -甲基 )-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "Ν,Ν'-二甲基-肼 4mL", 其余同实施例 14 中间获得 0.23 g 粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z649[M+H] +

实施例 92

(21,3841 51 ,811101,111 128,138141)-13-[(2,6-二氟-4-甲氧-苄基-氨基)甲基]-1 1-[[346-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -341013-四羟基 -358101214-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2,6-二氟 -4-甲氧基苄胺 4mL", 其余同实 施例 14。 中间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z762[M+H]

实施例 93

(21 33,41 51,81 10 1111,123,13814] )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-{[2-(2-羟基-乙氧基) -乙基氨基] -甲基 }-3,5810,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

60

替换页 (细则第 26条)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "二甘醇胺 4mL", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.20g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 694[M+H] +

实施例 94

(2R,3S4R,5R,8R,10RllR,12S,13S 14R)-13-[(2-氯 -乙基氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,1013-四羟基 -3,5,810,1214-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五浣 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-氯乙胺盐酸盐 4.0g",其余同实施例 14 中间获得 0.21g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 668[M+H]

实施例 95

2- {(21^38,41151 811,101 111 ,1281381411)-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖 基]氧基] -2-乙基 -341013-四羟基 -3,5810,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基- 甲基] -氨基 } -丁酸(结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-氨基丁酸 4.0g", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.22g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rj=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z692[M+H]

实施例 96

3- {(211,38411,511,811,1(^111 ,128,138,141)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0- 吡喃木糖 基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基- 甲基] -氨基 } -丙酸 (结构式见下) 替换页 (细则第 26条)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "β-氨基丙酸胺 4.0g" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.24g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 678[M+H]

实施例 97

(21^38,41,51 ,811,101,111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3- (二甲基氨基)-卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-[(4-氟 -2-硝基 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-硝基 -4-氟苯胺 4g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.25g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 745[M+H] +

¾

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[(4-溴 -2-氟 -苯基氨基) -甲基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-氟 -4溴苯胺 4g" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rj=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 778[M+H]十

实施例 99

(21,38,41<,51 5 81,101 ,111 ,123,133,1411)-13-[(4-溴-2-氨基-嘧啶)-甲基]-11-[[ 3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 替换页 (细则第 26条) 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-氨基 -5-溴 -嘧啶 4g" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 763[M+H]十

实施例 100

(21^38,411,51 ,811,1(^,11R, 12S,13S,14R)-13-[(3,5-双-三氟甲基 -苯基氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3,5-双三氟甲基苯胺 4mL" , 其余同实施 例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 818[M+H]

实施例 101

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-ll-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] - 2-乙基 -13-[(2,4-二硝基 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2,4- 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

63

替换页 (细则第 26条) ESI/MS: m/z 772[M+H] +

实施例 102

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l li 2S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{ [(吗啉 -4-基-甲基) -氨基] -甲基 }1-氧- 杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "N-甲氨基吗啉 4mL" , 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 705[M+H]

实施例 103

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4-氨基 -吡啶 -3-基-氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3,4-二氨基吡啶 4g", 其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC R产 0·45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 698[M+H] +

实施例 104

(21,38,41,51,81,101,111 ,128,138,1411)-13-[(2-氯-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4 ,6-三脱氧-3-(二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

替换页 (细则第 26条) 将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2-氯苄胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 730[M+H]十

实施例 105

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-[(2,4-二甲基 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2,4-二甲基苯胺 4mL",其余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 710[M+H] +

实施例 106

(21,38,411,51,81 ,101,111,128,133,1411)-13-[(3-氯-苯基氨基)-甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五貌 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3-氯苯胺 4mL", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 -7:1)

ESI/MS: m7z 716[M+H] +

实施例 107

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-{[(5-氨基 -1,3,3-三甲基-环己基甲基) -氨基] -甲 基 }-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

65

替换页 (细则第 26条)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3-甲氨基 -3,5,5-三甲基环己胺 4mL" , 其 余同实施例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 759[M+H] +

实施例 108

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S,13S,14R)-13-((2,3-二氯 -6-硝基 -苄基氨基)甲基) -11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五焼 -15-酮 (结构

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "2,3- 例 14。 中间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 810[M+H]十

实施例 109

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4-氯 -苯基氨基) -甲基] - 11-[[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 对氯苯胺 4g", 其余同实施例 14。 中间 获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲垸: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 716[M+H]

66

替换页 (细则第 26条) (21,38,41,511,81,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基—)-卩一-13'-^ "吡 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (喹啉 -6-基 -氨基甲基)小氧-杂 -6-氮杂 环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "6-氨基喹啉 4g", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC ¾=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 733[M+H] +

实施例 1U

(2尺,35,411,511,811,101 ,111,125,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3- 基 -丙基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 14中的 "叔丁胺 4.5mL"改为使用 "3-羟基丙胺 4mL", 其余同实施例 14。 中 间获得 0.26g粗品, 最终得标题化合物。

TLC Rf=0.45(二氯甲烷: 甲醇 =7:1)

ESI/MS: m/z 664[M+H]十

实顏

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S,13S,14R)-ll-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吗啉 -4-基-氨基甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂 环十五垸 ·15-酮 (结构式见下)

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "4-氨基吗啉" , 其余同实施例 9。 最 终得标题化合物 0.16g。 替换页 (细则第 26条) TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z691[M+H]

实施例 113

(2Ι 38,4Ι,5Ι,8Ι,10ΙΜ1Ι 128,138,14ίΙ)-11-[[3,46-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] - 2 -乙基 - 3 , 4 ,1013-四羟基 -35,8,101214-六甲基 -13-[(2-甲基氨基 -乙基氨基) -甲基 ]小氧- 杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见

将化合物 6 (0.176g, 0.2mmoL), 四丁基碘化铵 (0.7398g2.0mmoL)和 2-N-甲基氨基-乙胺盐 酸盐 (0.40g)在甲醇 (5mL)中的溶液在 50°C搅拌 2天。 浓缩, 将剩余物溶于水 (20mL)和乙酸乙 酯 (20mL)。 静置分层后, 水层用乙酸乙酯 (3x20mL)洗漆。 合并有机相, 萃取物用盐水 (40mL) 洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液真空浓 缩。残余物硅胶色谱纯化,用甲醇:二氯甲烷 : 氨 水 (4~6 93.5-95.6 0.4)洗脱, 得 0.09g标题化合物。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z663[M+H]

实施例 114

(2R,3S,4R5R8R10R11R,12S13S14R)-13-环庚基氨基甲基 1-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "环庚胺", 其余同实施例 9。 最终得 标题化合物 0.14g

TLC R尸 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z702[M+H]

实施例 115

4-{(2R,3S4R,5R,8R,10R,llR,12S,13S,14R)-ll-[[346-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖 基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -35,810,1214-六甲基小氧 -15-酮-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基- 甲基] -氨基 } -酞腈(结构式见下)

替换页 (细则第 26条)

将实施例 Ί中的"环丙胺(2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "4-氨基邻苯二甲腈 (2.43g)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.20g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H]十

实施例 116

(21 ,33,411,51 ,81,101 ,1111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃 木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-{ [(呋喃 -2-基-甲基) -氨基] -甲基 }-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "2-甲氨呋喃", 其余同实施例 9。 最 终得标题化合物 0.13g。

TLC Rj=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 686[M+H] +

实施例 117

(21,38,411,51,8¾101 ,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基 基)-卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-甲氧基-苯氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "3-甲氧基 -苯胺 (2.43mL)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.17g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 712[M+H] 替换页 (细则第 26条) 实施例 118

(21,38, ,511,81,101 ,1111,128,138,14 )-13-[(3-溴-苯基氨基)-甲基]-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "3-溴 -苯胺 (2.43g)", 其余 同实施例 7。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 760[M+H] +

实施例 119

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(N-甲基-苯基-氨基) -甲基 ]-1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "N-甲基苯胺", 其余同实施例 9。 最 终得标题化合物 0.16g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 696[M+H]十

实施例 120

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-氨基 -1-甲基 -乙基氨基) -甲基 ]- 11-[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

70

替换页 (细则第 26条)

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "2-氨基 -1-甲基 -乙胺 (2.43 mL)" , 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 663[M+H] +

实施例

(21 ,38,411,51,81,1011,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃木 基] 氧基] -2-乙基 -13-[(4-乙块基 -2H-吡唑 -3-基-氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮 (

将实施例 9中的 "2mL 2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "2.0g 3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑", 并且将异丙醇用量由 5mL改为 25.0mL, 其余同实施例 9。 最终得标题化合物 0.1 lg。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 696[M+H]十

实施例 122

(2¾38,41 ,51 ,811,10 ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 木糖基] 氧基 ]-2-乙基 -13-[(4-乙基 -6-甲基 -[1,3,5]三氮唑 -2-基 -氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 式见下)

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "2-氨基 -4-乙基 -6-甲基 -[1,3,5] 三氮唑", 其余同实施例 121。 最终得标题化合物 0.12g。 替换页 (细则第 26条) TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 727 [M+H]十

实施例 123

(21,38,41,51,81 ,101,111,128,138,141 )-13-[(4,6-二羟基-嘧啶-2-基-氨基)-甲基]-11-[[3 4,6-三 脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 氮杂环十五焼 -15-酮 (结构

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "4,6-二羟基 -2-氨基嘧啶", 其 余同实施例 121。 最终得标题化合物 0.12g。

Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 716 [M+H] +

实施例 124

(2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 13 -癸垸基氨基甲基 - 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五烧 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 7中的 "环丙胺(2.431 ¾ 1^,2.0(^,351 1 ^101 "改为使用 "癸胺 (2.43mL)", 其余同 实施例 7。 最终得标题化合物 0.13g。

TLC R产 0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 746 [M+H]

实施例 125

3-{(211,33,41 ,511,81 ,101,111 ,125,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖 基]氧基 ]-2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -13-基- 甲基] -氨基 }-正丁酸 (结构式见下)

替换页 (细则第 26条) 将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "3-氨基丁酸", 其余同实施例 121。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC R尸 0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 692 [M+H]

实施例 126

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(1-羟基甲基 -丙基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

将实施例 7中的"环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用" 1-羟基甲基 -丙胺 (2.43mL)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC ¾=0.42(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 678 [M+H]十

实施例 127

(2R,3S,4R,5R,8R,10I lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-苯基 -丙基氨基) -甲基 ]1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "2-苯基 -丙胺 (2.43mL)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.13g。

TLC ¾=0.41(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 724[M+H] +

实施例 128

磺酸单 -2-{(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -15-酮-杂 -6-氮杂环十五烷 -13-基-甲基] -氨基 }-乙基酯 (结构式见下)

73

替换页 (细则第 26条)

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "磺酸乙胺酯 (2.43g)", 其 余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC Rf0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 730[M+H] +

实施例 129

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3,4-二氟 -苯基氨基) -基] -11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "3,4-二氟-苯胺(2.43 8 )", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.18g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 718[M+H] +

实施例 130

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[(3,5-二氟 -苄基氨基) -甲基 ]-11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见

将实施例 121 中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "3,5-二氟-苄氨", 且将异丙 醇的用量由 25mL改为 10mL, 其余同实施例 121。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC R尸 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 732[M+H]十

74

替换页 (细则第 26条) 实施例 131

(21,38,41,51 5 81,101 ,111,128,138,141 )-13-[(4,4-双甲氧基-正丁基氨基)-甲基]-11-[[3,4, 6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "4,4-双甲氧基-正丁氨", 其余同实施 例 9。 最终得标题化合物 0.12g。

TLC Ri=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 722[M+H]十

实施例 132

(2R,3S,4 ,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3,4-二氯 -苄基氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

将实施例 9中的 "2mL 2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "2.0g 3,4-二氯-苄氨", 其余同实 施例 9。 最终得标题化合物 0.1 lg。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 764[M+H] +

实施例 133

(21,38,411,51,81,101,1111,128,138,1411)-1 1-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃木 糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(2-甲氧基 -乙基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

替换页 (细则第 26条) 将实施例 9中的 "2mL 2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "5mL 2-甲氧基-乙氨" , 其余同 实施例 9。 最终得标题化合物 0.10g

TLC R产 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 664[M+H] +

实施例 134

(2R,3S4R,5R8R10RllR,12S13S,14R)-13-[(4-二乙基氨基小甲 基 -丁基氨基) -甲基] - 11 -[3 ,4,6- 三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基)]-2-氧 -2-乙基 -3,41013-四羟基 -358,1012,14-六甲 基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮

将实施例 9 中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "4-二乙基氨基 -1-甲基-丁氨", 其余 同实施例 9。 最终得标题化合物 0.15g

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z747[M+H]

实施例 135

(2R,3S,4R5R,8R10RllI 2S13S,14R)-13-[(3-环己基氨基 -丙基氨基) -甲基] - 11-[[[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -358,10,1214-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g35mmoL)"改为使用 "3-环己基氨基 -丙胺 (2.43 mL)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.18g

TLC R尸 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z746[M+H]

实施例 136

(2R,3S,4R,5R,8R,10RllR12S,13S,14R)-13-((3,4-二氯苄基氨 )甲基)- 11-[[3,46-三脱氧 -3- (二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -358101214-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

76

替换页 (细则第 26条)

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "3,4-二氯苄氨", 其余同实施 例 121。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC R =0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 765[M+H]十

实施例 137

(211,38,4 511,81 ,101 ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(1-甲基-正丁基氨基) -甲基 ]小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 " 1-甲基-正丁胺 (2.43mL)" , 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.18g。

TLC R尸 0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 676[M+H]十

实施例 138

(21^33,411,51 ,81 ,101 ,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基 基)-卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(4-羟基 -3-甲氧基 -苄基氨基) -甲基 ]3,5,8,10,12,14-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "4-羟基 -3-甲氧基-苄氨", 其 余同实施例 121。 最终得标题化合物 0.24g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ES画 S : m/z 742[M+H]十

实施例 139 替换页 (细则第 26条) (21,38,411,51 ,81 ,101,111 ,123,133,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(2-吡啶 -3-基 -乙基氨基) -甲基 ]小氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "2-吡啶基 -乙胺 (2.43mL)" , 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.18g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 711[M+H]十

实施例 140

(21,38,4 51 ,81,101^111 ,125,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- 卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(3-三氟甲基 -苄基氨基) -甲基 ]小氧- 杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 7中的"环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用" 3-三氟甲基 -苄胺 (2.43mL)", 其佘同实施例 7。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 764[M+H] +

实施例 141

(21 ,33,41,511,81,101,111 ,123,138,141 -13-[(2-氨基-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱 -3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五浣 -15-酮

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "2-氨基-苄氨" , 其余同实施 例 121。 最终得标题化合物 0.22g。

替换页 (细则第 26条) TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 711[M+H] +

实施例 142

(21,38,41 ,511,81 ,101 ,111 5 128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-{[(5-甲基 -吡唑 -2-基-甲基) -氨基] -甲 基 }小氧-杂 -6-氮杂环十五浣 -15-酮

将实施例 7中的"环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用" 2-甲基 -吡唑 -5-甲胺 (2.43g)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.26g。

Ri=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 712[M+H]十

实施例 143

(21 ,38,411,51 ,8 101 ,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-甲氧基 -丙基氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五'垸 -15-酮

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "3-甲氧基-丙胺" , 其余同实施例 9。 最终得标题化合物 0.24g。

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 678[M+H]

实施例 144

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13- [(环己基-甲基-氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮

79

替换页 (细则第 26条)

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "环己基-甲胺", 其余同实施例 9。 最 终得标题化合物 0.14g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 702[M+H] +

实施例 145

(2 ,38,411,51,81 ,101,1111,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二 基氨基)-卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(1,2,2-三甲基 -丙基氨基) -甲基 ]小氧- 杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

将实施例 7中的"环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用" 3,3-二甲基 -2-丁胺 (2.43mL)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.22g。

TLC Ri=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 690[M+H]十

实施例 1

(21,38,411,51 ,81,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (哌啶 -4-基-氨基甲基 )小氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "4-氨基 -哌啶 (2.43g)", 其 余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.13g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 689[M+H]

实施例 147 替换页 (细则第 26条) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-ll-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-[(2-氟 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -15-酮

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "2-氟 -苯胺 (2.43mL)", 其 余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.36g。

TLC ¾=0.14(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 700[M+H] +

实施例 148

(211,33,41,51 ,81,101 ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -13-[(4-氟 -苯基氨基) -甲基 ]-3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "4-氟 -苯胺 (2.43mL)" , 其 余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.17g。

TLC R产 0.24(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 700[M+H] +

实施例 149

(21 ,38,411,511,81,101 ,111 ,123,133,141 )-13-[(4-二乙基氨基-苯基基)-甲基]-1-[[3,4,6- 脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "4-二乙基氨基-苯氨", 并且异丙醇用 量由 5mL改为 10mL, 其余同实施例 9。 最终得标题化合物 0.26g。

81

替换页 (细则第 26条) TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 753[M+H]十

实施例 ¾50

N-[(2R,3S,4R,5R,8 ,10R,11R,12S,13S,14R)- ll-[[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基- 甲基] -苯甲酰胺

将实施例 7中的 "环丙胺(2.43 !^,2.00 3511^101^ "改为使用 "苯甲酰胺 (2.43g)" , 其余 同实施例 7。 最终得标题化合物 0.18g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 710[M+H]

实施例 151

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,1 lR,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二氟 -苯基氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "2,6-二氟 -苯胺 (2.43mL)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.22g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 718[M+H]

实施例 1S2

IUS^R^R^IUOiU lI SS S-MR ll-^AS-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -13-[N'-(2,4-二硝基-苯基) -肼基甲基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

82

替换页 (细则第 26条)

将实施例 121 中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "2,4-二硝基-苯肼", 其余同 实施例 121。 最终得标题化合物 0.25g。

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 787[M+H]十

实施例 153

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(6-氯 -吡啶 -2-基-氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "2-氨基 -6-氯-吡啶" , 其余同 实施例 121。 最终得标题化合物 0.24g。

TLC Rj=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 717[M+H]十

实施例

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(6-溴 - P比啶 -2-基-氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "2-氨基 -6-溴-吡啶", 其余同 实施例 121。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

83

替换页 (细则第 26条) ESI/MS: m/z 761[M+H]

实施例 155

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-ll-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-肼基甲基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "肼" , 其余同实施例 9。 最终得标题 化合物 0.15g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 621[M+H]

实施例 156

(21,38,411,511,81 ,10 111,125,138,141 )-13-[(3-氨基-苄基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3 -(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "3-氨基-苄氨", 其余同实施例 9。 最 终得标题化合物 0.19g。

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 711[M+H]十

实施例 1S7

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-氯 -苯基氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮

84

替换页 (细则第 26条) 将实施例 7中的 "环丙胺 (2,43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "2-氯苯氨 (2.43mL)", 其 余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 716[M+H]

实施例 158

(21 ,38,41 ,511 ; 81,101,111 ,128,138,1411)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基 )-3-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(Ν'-苯基 -肼基甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮

将实施例 9中的 "2-羟基 -3-甲基-苄胺"改为使用 "苯肼", 其余同实施例 9。 最终得标 题化合物 0.17g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 697[M+H] +

实施例 159

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-ll-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 13-{[(1H-吲哚 -3-基-甲基) -氨基] -甲基 }-3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 -6-氣杂环十五垸 -15-酮

将实施例 7中的"环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL) "改为使用 " 1 H-吲哚 -3-基-甲胺 (2.43g) ", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC R产 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 735[M+H]十

实施例 160

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(4-氯 -2-硝基 -苯基氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮

85

替换页 (细则第 26条)

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "4-氯 -2-硝基-苯氨", 其余同 实施例 121。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 762[M+H]十

实施例 161

(2¾33,411,51,81,1011,111,123,133,141 )-13-[(3-氯-正丙基氨基)-基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-( 甲 基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮

将实施例 7中的"环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用" 3-氯-正丙胺盐酸盐 (2.43g)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.17 g

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 -5:1)

ESI/MS: m/z 682[M+H] +

实施例 162

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(2-氯 -4-硝基 -苯基氨基) -甲基 ]-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

将实施例 7中的 "环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用 "2-氯 -4-硝基 -苯胺 (2.43g)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.18g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 761M+H] + 替换页 (细则第 26条) 实施例 163

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-ll-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-[(4-对 -甲基苯氧基 -苯基氨基) -甲 基] -1-氧*杂-6-氮杂环十五烷 -15-酮

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "4-对-甲基苯氧基-苯基胺", 其余同实施例 121。 最终得标题化合物 0.24g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 788 [M+H] +

实施例 164

(21 ,38,4 51 ,811,1011 5 111,128,133,1411)-13-[(3,5-二氯-吡啶-4-基-氨 )-甲基]-1 [[3,4,6-三脱 氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮

将实施例 7中的"环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为用 "3,5-二氯 -4-氨基 -吡啶 (2.43g)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.28g。

TLC R|=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 751 [M+H] +

实施例 165

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-[(3-氨基 -吡啶 -2-基-氨基) -甲基] - 11 -[[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五'垸 -15-酮 (结构式见

替换页 (细则第 26条) 将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 "2, 3-二氨基-吡啶", 其余同 实施例 121。 最终得标题化合物 0.26g。

TLC R产 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 698 [M+H] +

实施例 166

1-{(211,38,41,51,81,101,1111,128,138,141 )- [ 11-[[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃 糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五'烷 -15-酮 -13- 基-甲基] -氨基 } -咪唑 -2,4-二酮 (结构

将实施例 121中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用 " 1-氨基 -2,4-咪唑二酮", 其余 同实施例 121。 最终得标题化合物 0.28g。

TLC RH).44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 704 [M+H] +

实施例 167

(21 ,38,4¾51 ,81 ,1011,11 ,123,138,141 )-13-[(3,5-二甲氧基-苯基氨基)-甲基]-11-[[3,4,6 -三脱氧

-3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15- 酮 -1_氧-杂 · 6 -氮杂环十五垸 (结构式

将实施例 121 中的 "3-氨基 4-乙炔基 -2Η-吡唑"改为使用 "3,5-二甲氧基-苯胺", 且将 反应容器由 " lOOmL圆底烧瓶"改为密封试管,其余同实施例 121。最终得标题化合物 0.22g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 742 [M+H]十

实施例 168

3-{(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)- [ 11-[[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡 喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮小氧-杂 -6-氮杂环十 五垸 -13-基-甲基] -氨基 } -噻吩 -2-羧酸甲酯; (结构式见下)

88

替换页 (细则第 26条)

将实施例 7中的 "环丙胺(2.43mL,2.00g,35mm O L)"改为使用 "3-氨基 -2-噻吩甲酸甲酯 (2.43mL)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.12g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 745 [M+H] +

实施例 169

(2R,3S,4 ,5R,8R,10 ,l lR,12S,13S,14R)-13-{[3-氯 -1-(2-氯 -乙基) -正丙基氨基 ] - 甲 基}-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂 见下)

将实施例 121中的" 3-氨基 4-乙炔基 -2H-吡唑"改为使用" 3-氯 -1-(2-氯-乙基) -正丙基胺", 且将反应容器由 " lOOmL圆底烧瓶"改为 "50mL圆底烧瓶", 其余同实施例 121。 最终得标 题化合物 0.16g。

TLC RH).44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 699 [M+H]十

实施例 170

(2 ,38,4! ,51 ,81,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-[(3-羟基-吡啶 -2-基-氨基) -甲基 ]-3,5,8,10,12,14-六甲基小氧- 杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见

将实施例 7中的"环丙胺 (2.43mL,2.00g,35mmoL)"改为使用" 2-氨基 -3-羟基-吡啶 (2.43g)", 其余同实施例 7。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 699 [M+H] + 替换页 (细则第 26条) 实施例 171

(21 ,38,41,51 ,81 ,101 ,111 ,128,138,14] )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-异丙基 -硫基 -甲基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将 500mg上述通式 6化合物溶于 5mL甲苯中。 向其中加入过量 K 2 C0 3 和 0.7mL异丙硫 醇。 60°C下反应 46h, 经 TLC检测反应完毕。 加入饱和 NaHC0 3 停止反应, 用 3x50mL二氯 甲烷萃取, 合并有机相, 用无水硫酸钠干燥、 过滤、 滤液浓缩蒸千得粗品。 用硅胶柱色谱进 一步纯化(二氯甲垸: 甲醇: 氨水 =100:2:0.2) 得 0.12g标题化合物。

TLC R产 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 665 [M+H]十

实施例 172

(21,38,411,51 ,81 ,101^111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13- (叔丁基-硫基) 甲基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "叔丁硫醇", 其余同实施例 171。 最终得标 题化合物 0.17g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 679 [M+H]

实施例 173

(211,33,41,511,81,1011,1111,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四经基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (萘 -2-基-硫甲基)小氧-杂 -6-氮杂环十 五烷 -15-酮(结构式见下)

90

替换页 (细则第 26条) 将实施例 17】中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-萘硫醇", 其余同实施例 r ira ^得标题 化合物 0.14g。

TLC Rf0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 749 [M+H]十

实施例 174

(2R,3 S,4R,5R,8R, 10R, 11 R, 12S, 13 S, 14R)- 13-(4,5-二氢 -噻唑 -2-基-硫甲基) - 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五浣 -15-酮 (结构式见

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-硫噻唑啉" , 且反应时间由 46h改为 50h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.13g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 708 [M+H] +

实施例 175

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-(2,3-二羟基 -丙基 -硫基 -甲基 )-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基- -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1- 氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 " 1-硫甘油", 且反应时间由 46h改为 50h, 其 余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 697 [M+H] +

实施例 176

(2 ,38,4! ,51,81,101,111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-3-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -13- (呋喃 -2-基-甲基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环十五院 -15-酮 (结构式见下)

91

替换页 (细则第 26条)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "糠 (基)硫醇" , 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC Rj=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 703 [M+H] +

实施例 177

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-13-(2-二乙基氨基-乙基-硫甲基 )-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧 -杂 -6-氮杂环十五垸 -15酮 (结构式见

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-二乙氨基乙硫醇", 且反应时间由 46h改 为 50h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.12g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 722 [M+H]十

(211,38,411,51 ,81 ,1011,111 ,128,138,141 )-13-苄基-硫基-甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲 基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "苄硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其 余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 713 [M+H] +

实施例 179 替换页 (细则第 26条) (21,33,41 ,51 ,811,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-对-甲基苯-硫基-甲基小氧-杂 -6-氮杂 环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "4-甲苯硫酚" , 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC Ri=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 713 [M+H] +

实施例 180

(21 ,33,411,511,81,101 ,111 ,123,138,141 )-13-(4-氯-苯基-硫基-甲基)-11-[ (4-二甲基氨基 -3-羟基 -6-甲基 -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五浣 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "4-氯苯硫酚", 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.17g。

TLC R尸 0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 733 [M+H]十

实施例 181

(21 ,38,41 ,51 ,81 ,101,1111,128,133,14 -11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-正丙基 -硫基 -甲基小氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "丙硫醇" , 且反应时间由 46h改为 48h, 其 余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g。 替换页 (细则第 26条) TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 665 [M+H] +

实施例 182

3-{(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)- 11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖 基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,】0,12,14-六甲基-15-酮-l-氧-杂-6-氮杂环 十五垸-13-基- 甲基-硫基}-丙酸 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "3-硫醇丙酸", 且反应时间由 46h改为 50h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.28g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 695 [M+H]

实施例 183

(211,33,4 511,81,101,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) 0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-苯基 -硫基 -甲基小氧-杂 -6-氮杂环十 五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "苯硫酚", 且反应时间由 46h改为 48h, 其 余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.18g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 699 [M+H]

实施例 184

(2R,3 S,4R,5R,8R, 10R,11R,12S,13S,14R)-13- (丁基-硫基-甲基) - 11 -[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨 基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十 五烷 -15-酮(结构式见下)

替换页 (细则第 26条) 将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "丁硫醇" , 且反应时间由 46h改为 40h, 其 余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.15g

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z679[M+H] +

实施例 185

(21,3841,51,81 101,111,128,1381411)-11-[[346-三脱氧-3-(二甲基氨基)- 卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3410,13-四羟基 -13-(3-硫醇-丙基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "1,3-丙二硫醇", 且反应时间由 46h改为 40h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.17g

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z697 [M+H]

实施例 186

(211,38,41^51 81 101,111,1231381411)-11-[[3,46-三脱氧-3-(二甲基氨基)- 3-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,41013-四羟基 -3581012,14-六甲基 -13-戊基-硫基-甲基小氧-杂 -6-氮杂环十 五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "1-戊硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其 余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.16g

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z693 [M+H]

实施例 187

(211,33411 ) 51181 101 ? 11 ,1281331411)-11-[[346-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -34,1013-四羟基 -358,1012,14-六甲基 -13- (己基-硫基-甲基) -1-氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

95

替换页 (细则第 26条)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 " 1-己硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其 余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 707 [M+H] +

实施例 lp8

(21,38,41,51,81,101 ,11¾128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (辛基-硫基-甲基)小氧-杂 -6-氮杂环 十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 " 1-辛硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其 余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 735 [M+H] +

实施例 189

(21,38,411,51,811,1011,11^128,138,1411)-11-[[3,4,6 -三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-十二垸基 -硫基 -甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五焼 -15-酮 (结构式见下

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "十二硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.17g。

TLC RH).44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 792 [M+H] +

实施例 190 替换页 (细则第 26条) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-ll-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 1-13-(3-氟-苄基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的"异丙硫醇"改为使用 "间氟苯甲硫醇",且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.17g。

TLC 11尸0.44(;二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 731 [M+H] +

实施例 191

(21 ,38,41 ,51,81,101,1111,128,138,141 )-13-(苯并噻唑-2-基-硫基-甲基)-11-[[3,4,6-三脱氧 -3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-巯基苯并噻唑" , 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.18g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 757 [M+H]十

实施例 1

{(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-1卜 [[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-木 -吡喃 糖基) ]-2-氧 -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五 垸 -13-基-甲基-硫基] 乙酸 (结构式

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "硫乙醇酸", 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.48g。

Rf=0.34(二氯甲垸: 甲醇 =5:1) 替换页 (细则第 26条) ESI/MS: m/z681 [M+H]

实施例 193

(2R,3S4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[346-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-(4-氟-苯基-硫基) -3,4,10,13-四羟基 -35,8101214-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十 五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "4-氟苯硫酚", 且反应时间由 46h改为 48h 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.23g

TLC ¾=0.39(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 717 [M+H]

实施例 194

(21,38,41 51 81,1011111 128138141)-11-[[346-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -341013-四羟基 -13- (异丁基-硫基-甲基) -35,8,1012,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "异丁硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g

TLC Rf=0.40(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z679[M+H]

实施例 1»S

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R) - 11-[[346-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -341013-四羟基 -13-{ (仲-丁基-硫基) -甲基 }-358101214-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

98

替换页 (细则第 26条) 将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "仲丁硫醇" , 且反应时间由 46h改为 48h 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.13g

TLC R产 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 679[M+H] +

实施例 196

(21 38,41 511,811,101,1111,123138,1411)-11-[[346-三脱氧-3-(二甲 氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(2-硫醇-乙基-硫基-甲基) -3,5,81012,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "1,2-乙二硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z683[M+H]

实施例 197

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S13S14R)-ll-[[346-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -34,1013-四羟基 -35,8,10,1214-六甲基 -13-(3-甲基-丁基-硫基-甲基) -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "异戊硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.12g

TLC Rj=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z694[M+H]

实施例 198

P! S^R^R^F OF lfUSSJSSJAiq-n-ClH-苯并咪唑 -2-基-硫基-甲基) -11-[[34,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -341013-四羟基 -35,810,1214-六甲基 -1-氧 -杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

99

替换页 (细则第 26条)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-巯基苯并咪唑" , 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.1 lg。

TLC R产 0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 739[M+H]十

实施例 199

(21 ,38,4 51^,81^101 ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(4-羟基-苯基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "4-羟基苯硫酚",且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.19g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 715[M+H]十

实施例 200

(21 ,38,411,51 ,81 ,101 ,111 ,128,138,141 )-13-[(烯丙基-硫基)-甲基]-11-[[3,4,6-三脱氧-3-( 甲基 氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂 环十五焼 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "烯丙硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC ¾=0·44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 663 [M+H] +

实施例 201

100

替换页 (细则第 26条) (2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己¾ ¾糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(5-硫醇-戊基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 " 1,5-戊二硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 725 [M+H] +

实施例 202

N-{4- [(2R,3S,4R,5R,8R,10I lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃 木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -15-酮 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -13-基-甲基-硫基] -苯基 }-乙酰胺 (

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "4-乙酰氨基苯硫酚", 且反应时间由 46h改 为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC Rf=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 756 [M+H]十

实施例 203

(21,38,411,51,811,1011,111,123,138,141 )-1 [[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(6-硫醇-己基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 " 1,6-己二硫醇", 且反应时间由 46h改为 48h, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.17g。

TLC R产 0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1) 替换页 (细则第 26条) ESI/MS: mlz 739 [M+H]

实施例 204

(21 ,38,41 ,51^8 10¾111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(8-硫醇-庚基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 " 1,8-辛二硫醇" , 且反应时间由 46h改为 3 天, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5: 1)

ESI/MS: m/z 767 [M+H]

实施例 205

(21,38,4 ,51 ,81,101 ,111,123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吡啶 -2-基-硫基-甲基) -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-巯基哌啶", 且反应时间由 46h改为 3天, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC ¾=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 701 [M+H]十

实施例 206

(21 ,38,41 ,511,81,101,1111,128,135,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- ( (壬基-硫基) -甲基) 小氧-杂 -6- 氮杂环十五浣 -15-酮 (结构式见下

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 " 1-壬硫醇" , 且反应时间由 46h改为 3天, 替换页 (细则第 26条) 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.4g。

TLC R尸 0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 749 [M+H]

实施例 207

(211,38,41 ,51 ,81 ,101 ,111 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基) 0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-((6-羟基 -己基 -硫)甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "6-巯基-己 -1-醇", 且反应时间由 46h改为 3 天, 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 723 [M+H]

实施例 208

(21,38,4¾51^81^1011,11 ,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (庚基-硫基-甲基)小氧-杂 -6-氮杂环 十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的"异丙硫醇"改为使用" 1-庚硫醇",且由" 60°C下反应 46h"改为" 65°C 下反应 58h" , 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g。

¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 721 [M+H]

实施例 2(^9

(211,33,411,511,81 ,101 ,111,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(2-甲基-丁基-硫基-甲基) -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

103

替换页 (细则第 26条)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-甲基 -1-丁硫醇", 且由 "60°C下反应 46h" 改为 "65°C下反应 58h", 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.13g。

TLC RH).44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ES應 S : m/z 693 [M+H] +

实施例 210

(21 ,38,411,51 ,81 ,101,111 ,128,138,141^-13-(2,4-二氟-苯基-硫基-甲基)-11- [[3,4,6-三脱氧-3-(二 甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2,4-二氟苯硫酚" , 且由 "6(TC下反应 46h" 改为 "65"C下反应 5天" , 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.22g。

TLC Rf0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 735 [M+H] +

实施例 211

(2R,3S,4R,5R,8I 0R,UR,12S,13S,14R)-1H[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13- (吡啶 -2-基-甲基-硫基-甲基)小氧-杂 -6-氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "吡啶 -2-甲硫醇" , 且由 "60'C下反应 46h" 改为 "65°C下反应 5天" , 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g。

TLC R产 0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 714 [M+H]十

实施例 212

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基]

104

替换页 (细则第 26条) 氧基] -13-(1,2-二甲基-丙基-硫基-甲基) -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "3-甲基 -2-丁硫醇", 且由 "60Ό下反应 46h" 改为 "65'C下反应 4天", 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.23g。

TLC Rt=0.44(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 693 [M+H]十

实施例 213

(211,38,411 5 51,81,101,1111 ? 123,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡 木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-(1-甲基-丁基-硫基-甲基)小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的"异丙硫醇"改为使用" 2-戊硫醇",且由" 60°C下反应 46h"改为" 65°C 下反应 4天" , 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.22g。

TLC Ri=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 693 [M+H]

实施例 214

(211,33,41 ,51,81,101,111,123,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)- -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13- (乙基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮杂环 十五浣 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的"异丙硫醇"改为使用 "乙硫醇",且由 "60°C下反应 46h"改为 "60'C 下反应 5天", 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.26g。

替换页 (细则第 26条) TLC Rf=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 651M+H]十

实施例 215

(21 ,38,41 ,51,81,101,111 ,128,133,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 木糖基] 氧基] -2-乙基 -13- ( (甲基-硫基) -甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "甲硫醇",且由 "60°C下反应 46h"改为 "65'C 下反应 4天", 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.26g。

Ri=0.40(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z 637 [M+H]

实施例 216

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,llR,12S,13S,14R)-l l-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基 -13-((0-甲苯-硫基) -甲基 )-1-氧-杂 -6-氮杂 环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-甲基苯硫酚", 且由 "60°C下反应 46h"改 为 "60°C下反应 4天", 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.16g。

TLC ¾=0.44(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z713 [M+H]

实施例 217

(21,33,41 ,51 ,811,10 ,1111,128,138,141 )-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩-0-己吡喃 糖基] 氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -13-(4-硫醇-戊基-硫基-甲基) -3,5,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结枸式见下

替换页 (细则第 26条) 将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "14-丁二硫醇", 且由 "60°C下反应 46h"改 为 "60°C下反应 4天" 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g

TLC RH).42(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z712 [M+H] +

实施例 218

(2R3S,4R,5R,8R10R,llR,12S,13S14R)-ll-[[34,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-(34-二氟-苯基-硫基-甲基) -34,1013-四羟基 -358,1012,14-六甲基小氧-杂 -6- 氮杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下

将实施例 171中的 异丙硫醇"改为使用 "3,4-二氟苯硫酚", 且由 "60'C下反应 46h" 改为 "60'C下反应 4天", 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.13g

TLC Rf=0.43(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z735 [M+H]

实施例 219

(21 3841^51 81,101 ? 111,128138,141)-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨 )-卩-0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-(3-氟-苯基-硫基-甲基) -3410,13-四羟基 -35,8,10,12,14-六甲基 -1-氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "间氟苯硫酚" , 且由 "60Ό下反应 46h"改 为 "60Ό下反应 4天" , 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.14g

TLC Rf=0. 44 (二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z718 [M+H]

实施例 220

(21^38,4^511811,101 1111,128,138141)-11-[[3,46-三脱氧-3-(二甲基氨基)-卩 -0-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-(4-氟-苄基-硫基-甲基) -3410,13-四羟基 -3,5,8,1012,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

107

替换页 (细则第 26条)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "对氟苯甲硫醇" , 且由 "60'C下反应 46h" 改为 "6CTC下反应 3天" , 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.1 lg。

TLC RfH).45(二氯甲垸: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z731 [M+H]

实施例 2?1

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,l lR,12S,13S,14R)-ll-[[3,4,6-三脱氧 -3- (二甲基氨基) -β-D-己吡喃木糖基] 氧基] -2-乙基 -13-(2-氟-苄基-硫基-甲基) -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五垸 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "2-氟苯甲硫醇", 且由 "60°C下反应 46h"改 为 "65°C下反应 4天" , 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.13g。

TLC Rf=0.46(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z731 [M+H]+。

实施例 222

(21,38,41^51,81 ,10¾11¾128,138,141 )-13-(4-氯-苄基-硫基-甲基) -11-[ (4-二甲基氨基 -3-羟基 -6-甲基 -P-D-己吡喃木糖基]氧基] -2-乙基 -3,4,10,13-四羟基 -3,5,8,10,12,14-六甲基小氧-杂 -6-氮 杂环十五烷 -15-酮 (结构式见下)

将实施例 171中的 "异丙硫醇"改为使用 "对氯苯甲硫醇" , 且由 "60'C下反应 46h" 改为 "65Ό下反应 4天", 其余同实施例 171。 最终得标题化合物 0.15g。

TLC Rf=0.47(二氯甲烷: 甲醇 =5:1)

ESI/MS: m/z747 [M+H]十。

实施例 22

本发明的实施例制备化合物的药理活性研究 替换页 (细则第 26条) 按照美国 NCCLS抗微生物药物敏感性实验操作标准对制备 实施 6至实施例 222制备化 合物进行抗菌活性测定, 本操作采用微量肉汤稀释法测定实施例制备的 药物对下列实验菌株 的 MIC。

(1)培养基及配制方法: MHB琼脂培养基、 MHB肉汤培养基, 均购自北京奥博星生物技 术有限公司。 使用前按说明书要求进行配制, 链球菌培养在培养基灭菌后温度降至 60Ό以下 时加入 10%的小牛血清。

(2)试验菌株: 金黄色葡萄球菌标准菌株 ATCC 25923、 溶血性链球菌标准菌株 C55100、 化脓链球菌标准菌株 CMCC (B) 32210、 表皮葡萄球菌标准菌株 ATCC12228、 大肠杆菌标 准菌株 C83921、胸膜肺炎放线杆菌标准菌株 M62,购自中华人民共和国卫生部临床检测中心 。

(3)试验药物: 本发明实施例 6到实施例 222所制备的化合物; 对照药物: 阿奇霉素(中 国药品生物制品检定所, 批号为 130352— 200405) , 克拉霉素(浙江八达通化工信息公司, 经测定含量为 96.7%) 。

(4)试验方法:用 10%的乙醇为溶剂将药物溶解,用蒸馏水补足到 所需体积并充分混匀后, 配制成浓度为 2048 g/mL的溶液, 备用。 超净工作台中 96孔板微量培养板中加入灭菌好的 肉汤 100μί, 将配制好的各药物加入第 1、 3、 5、 7、 11列的第 1孔, 二倍稀释法稀释至第 8 孔, 继续稀释至下一列第 1-7孔, 第 8排不加药物作为生长对照, 各孔加稀释好的浓度为 10 5 个 /mL的菌液 ΙΟΟμί, 此时, 药物浓度分别为 512、 256、 128、 64、 32、 16、 8、 4、 2、 1、 0.5、 0.25、 0.125、 0.0625、 0.03125 g/ml。 微量振荡器振摇均匀, 37°C孵育 24小时, 观察结果, 无菌生长的最低浓度为该药的 MIC。

(5)测定结果: 实施例 6至实施例 222制备的通式化合物和两种对照药物对 6株细菌的 MIC值测定结果见表 1, 其中 MIC单位为 g/mL。

表 1

109

替换页 (细则第 26条) 实施例 17 32 32 32 32 32 128 实施例 18 64 128 256 32 16 128 实施例 19 0.0625 2 2 0.5 32 16 实施例 20 32 - 64 _ 128 _ 实施例 21 16 - 128 - 256 _ 实施例 22 0.125 2 4 1 2 2 实施例 23 128 - 128 256 256 实施例 24 0.25 32 32 2 2 16 实施例 25 34 256 128 256 - - 实施例 26 0.125 2 2 0.25 2 32 实施例 27 8 128 128 128 16 16 实施例 28 16 256 128 128 - - 实施例 29 16 16 8 128 64 128 实施例 30 16 8 16 128 128 128 实施例 31 0.5 4 2 32 16 16 实施例 32 16 256 64 128 32 16 实施例 33 2 64 32 16 32 32 实施例 34 128 - - - - - 实施例 35 0.125 2 4 0.5 32 16 实施例 36 4 16 8 0.5 32 64 实施例 37 0.25 2 4 0.5 16 16 实施例 38 64 256 128 32 128 64 实施例 39 128 128 128 - - 实施例 40 128 128 128 64 256 实施例 41 0.0625 2 2 2 16 8 实施例 42 128 - - - - - 实施例 43 0.25 2 4 2 16 16 实施例 44 128 32 16 128 128 - 实施例 45 0.125 4 16 1 32 64 实施例 46 0.25 2 4 2 32 64 实施例 47 0.25 2 1 0.5 64 32 实施例 48 0.5 2 8 4 16 4 实施例 49 0.125 64 32 0.5 256 256 实施例 50 0.25 32 32 2 128 128 实施例 51 0.25 4 2 2 256 - 实施例 52 0.5 2 2 2 128 - 实施例 53 0.25 64 32 2 64 32 实施例 54 0.125 8 64 2 ― - 实施例 55 0.25 16 128 0.5 128 128 实施例 56 0.5 16 4 0.5 16 64

110

替换页 (细则第 26条) 实施例 57 0.25 128 64 1

实施例 58 0.25 16 64 2 32 32 实施例 59 0.125 16 32 2 8 8 实施例 60 0.125 128 256 0.5 - 32 实施例 61 128 - - - 128 - 实施例 62 256 - 64 32 128 128 实施例 63 0.25 4 2 2 32 64 实施例 64 1 2 1 32 16 32 实施例 65 4 128 32 128 256

实施例 66 0.25 128 64 0.5 128 256 实施例 67 0.125 128 64 0.5 128 32 实施例 68 0.25 64 32 2 64 128 实施例 69 128 256 256 128 - - 实施例 70 1 16 4 32 16 32 实施例 71 0.0625 64 1 1 64 16 实施例 72 32 128 128 256 256 128 实施例 73 16 64 32 128 128 128 实施例 74 8 - 128 128 64 128 实施例 75 64 - 128 256 256 128 实施例 76 2 32 8 64 64 32 实施例 77 0.125 32 16 1 128 32 实施例 78 64 256 256 128 128 128 实施例 79 0.0625 8 2 0.5 16 2 实施例 80 0.25 2 1 2 8 2 实施例 81 0.25 256 128 0.5 128 64 实施例 82 32 128 64 256 128 64 实施例 83 32 64 16 128 64 128 实施例 84 1 32 4 128 32 128 实施例 85 64 256 64 128 64 128 实施例 86 32 256 128 256 128 128 实施例 87 64 256 - - 128 - 实施例 88 1 32 16 64 32 128 实施例 89 0.25 32 16 32 16 32 实施例 90 2 64 16 64 16 8 实施例 91 2 2 1 32 8 2 实施例 92 2 256 256 - - - 实施例 93 0.0625 4 16 0.5 128 64 实施例 94 0.125 8 16 0.5 .32 64 实施例 95 64 128 128 - 128 - 实施例 96 0.0625 4 2 0.5 64 32

U 1

替换页 (细则第 26条) 实施例 97 32 128 256 128 128

实施例 98 1 2 4 32 16 8 实施例 99 0.25 2 0.5 2 32 4 实施例 100 32 128 128 128 128

实施例 101 64 128 256 64 128 256 实施例 102 0.25 32 128 0.5 64 8 实施例 103 1 2 2 2 2 4 实施例 104 0.25 64 32 2 128 16 实施例 105 64 256 128 - - 128 实施例 106 1 2 2 2 2 4 实施例 107 128 - 128 128 - - 实施例 108 32 256 128 - 128 128 实施例 109 128 256 256 _ 256 128 实施例 110 2 32 8 1 16 4 实施例 111 1 32 4 1 16 2 实施例 112 1 16 2 2 32 2 实施例 113 1 32 8 2 16 8 实施例 114 1 2 1 2 2 2 实施例 115 2 4 4 2 16 2 实施例 116 0.0625 2 1 1 8 2 实施例 117 128 128 128 256 256 ― 实施例 118 256 64 64 32 128 128 实施例 119 0.25 4 4 2 2 4 实施例 120 1 32 2 32 16 4 实施例 121 16 128 64 256 128 - 实施例 122 64 64 32 128 64 128 实施例 123 4 16 8 4 2 2 实施例 124 0.125 32 16 0.5 128 64 实施例 125 4 256 64 - 256 128 实施例 126 0.25 256 128 0.25 32 128 实施例 127 0.25 2 2 0.25 8 16 实施例 128 0.5 8 4 2 4 4 实施例 129 0.0625 32 2 0.5 16 4 实施例 130 4 64 32 128 64 64 实施例 131 0.25 16 2 1 32 16 实施例 132 0.25 8 2 1 32 64 实施例 133 0.125 64 32 0.25 32 64 实施例 134 0.125 32 16 0.25 64 128 实施例 135 0.25 64 32 1 256 128 实施例 136 4 8 4 16 8 4

112

替换页 (细则第 26条) 实施例 137 2 16 8 64 32 32 实施例 138 0.5 4 2 2 4 2 实施例 139 0.25 32 16 2 128 64 实施例 140 0.25 64 32 0.5 128 64 实施例 141 1 4 2 4 8 4 实施例 142 0.5 64 64 0.5 128 64 实施例 143 32 128 32 256 128 64 实施例 144 1 4 8 16 32 16 实施例 145 64 - - 256 256 实施例 146 128 - - 128 - 实施例 147 64 ― 64 - 64 128 实施例 148 64 256 128 256 - - 实施例 149 32 256 256 _ 128 - 实施例 150 32 64 128 _ _ 128 实施例 151 1 4 2 16 8 16 实施例 152 64 ― 128 - 64 128 实施例 153 64 128 256 - - 实施例 154 64 128 128 - 128 - 实施例 155 0.0625 2 1 0.5 2 4 实施例 156 128 128 128 256 128 - 实施例 157 32 128 128 128 64 128 实施例 158 64 128 128 64 32 256 实施例 159 0.0625 8 4 2 1 2 实施例 160 0.5 4 0.5 2 1 2 实施例 161 0.125 32 64 2 16 128 实施例 162 128 - 32 64 32 256 实施例 163 64 64 64 128 256 128 实施例 164 128 - 64 64 256 64 实施例 165 2 2 1 1 0.5 2 实施例 166 16 128 128 256 128 - 实施例 167 64 128 128 - - - 实施例 168 0.5 4 1 2 1 2 实施例 169 128 64 128 128 128 - 实施例 170 64 64 64 128 256 - 实施例 171 0.125 4 4 1 32 64 实施例 172 0.25 4 2 1 16 32 实施例 173 64 16 8 128 - - 实施例 174 0.0625 2 2 2 2 4 实施例 175 0.0625 0.5 1 1 8 32 实施例 176 128 - - 128 32 128

113

替换页 (细则第 26条) 实施例 177 0.25 2 2 0.25 2 2 实施例 178 0.0625 4 8 0.5 8 64 实施例 179 128 128 256 . _ _ 实施例 180 0.0625 1 1 0.5 16 64 实施例 181 0.0625 2 1 0.5 64 32 实施例 182 64 128 - 128 - 实施例 183 64 128 - - 256

实施例 184 32 64 128 128 128

实施例 185 2 2 4 64 32 64 实施例 186 0.0625 2 2 0.5 8 32 实施例 187 0.0625 1 2 0.5 32 64 实施例 188 8 128 128 128 - - 实施例 189 128 128 128 _ - - 实施例 190 128 - - 128 64 128 实施例 191 0.0625 1 0.5 2 1 2 实施例 192 0.5 2 2 4 2 4 实施例 193 1 4 4 8 2 2 实施例 194 64 256 128 32 128 64 实施例 195 1 4 4 64 128 128 实施例 196 0.125 2 2 1 16 32 实施例 197 0.125 2 2 0.5 0.5 2 实施例 198 128 256 - 128 256 128 实施例 199 128 128 128 64 256 实施例 200 128 128 128 - - 实施例 201 4 - 128 256 - - 实施例 202 256 256 256 - 128 256 实施例 203 32 128 64 128 - - 实施例 204 8 32 64 256 256 - 实施例 205 32 64 32 256 128 128 实施例 206 32 32 32 128 64 128 实施例 207 256 - 64 64 128 128 实施例 208 0.25 32 16 0.5 8 64 实施例 209 _ - - - 256 - 实施例 210 0.25 2 2 0.5 32 16 实施例 211 0.25 2 2 2 16 32 实施例 212 0.0625 0.5 2 0.5 32 8 实施例 213 0.25 2 2 0.5 4 16 实施例 214 0.0625 4 2 1 2 2 实施例 215 64 128 _ _ - - 实施例 216 128 256 256 - - -

1 U

替换页 (细则第 26条) 实施例 217 128 256 128 _

实施例 218 0.25 2 4 0.5 64 128 实施例 219 0.5 2 2 2 8 16 实施例 220 0.5 2 2 1 32 16 实施例 221 0.25 2 1 0.5 - 64 实施例 222 0.25 4 4 2 64 128 注: "-"表示 MIC大于 256 g mL

从表 1可以看出本发明制备例得到的化合物大部分 标准菌株具有体外抗菌活性, 并且 有一部分化合物的活性与对照药相比, 明显优于对照药的体外抗菌活性。

实施例 224

本发明的实施例制备化合物对耐药菌的药理活 性研究

为了进一步验证实施例化合物的抗菌活性, 通过标准菌株体外活性测定, 筛选出对标准 菌株抗菌活性强的化合物, 对耐药金黄色葡萄球菌和耐药肺炎链球菌进行 了敏感性测定。

测定菌株: 红霉素耐药金黄色葡萄球菌 (MSSA-EAR) 、 耐药肺炎链球菌: MLS B 型耐 药肺炎链球菌 Bl(S.pneumoniae(ermB))、 M型耐药肺炎链球菌 A22072(S.pneumoniae(mefA)) 和 MLS B +M型耐药肺炎链球菌 S.pneumoniae(ermB+mefA)) (北京协和医科大学)。 以上菌株在 山东大学硕士论文"抗耐药菌十五元大环内酯 生物的设计、 合成及抗菌活性研究 "中公开。

测定方法:采用试管二倍稀释法测定化合物对 霉素耐药金黄色葡萄球菌 (MSSA-EAR)、 和上述耐药肺炎链球菌的体外抗菌活性。 对照药物: 阿奇霉素 (中国药品生物制品检定所, 批号为 130352— 200405 ) , 克拉霉素 (浙江八达通化工信息公司, 经测定含量为 96.7%) 。 测定结果见表 2。

表 2

1 15

替换页 (细则第 26条) 实施例 43 4 0.5 8 2 实施例 45 2 0.25 32 1 实施例 6 4 0.25 4 2 实施例 47 1 0.25 16 1 实施例 48 1 0.125 64 1 实施例 50 2 0.5 64 2 实施例 51 2 0.25 16 2 实施例 52 2 0.5 16 2 实施例 53 2 0.25 64 2 实施例 54 2 0.5 32 2 实施例 55 1 0.25 32 1 实施例 56 1 0.5 8 2 实施例 58 2 0.5 64 1 实施例 59 2 0.125 64 2 实施例 60 2 0.125 32 2 实施例 63 1 0.5 8 2 实施例 66 1 0.25 32 1 实施例 67 1 0.25 64 1 实施例 68 4 0.25 64 2 实施例 71 2 0.5 64 1 实施例 77 1 0.5 16 1 实施例 79 1 0.25 2 1 实施例 80 4 0.25 8 2 实施例 81 4 0.5 32 2 实施例 89 4 0.125 32 1 实施例 91 2 0.125 32 1 实施例 94 2 0.25 16 1 实施例 96 2 0.125 4 1 实施例 99 4 0.125 8 2 实施例 103 1 0.125 32 1 实施例 106 1 0.125 32 2 实施例 110 4 2 4 1 实施例 111 2 1 4 1 实施例 112 1 1 8 2 实施例 113 2 1 32 2 实施例 114 2 1 4 2 实施例 115 2 2 8 2 实施例 116 4 0.5 4 1 实施例 Π9 4 0.25 8 2 实施例 124 1 0.125 32 0.5

116

替换页 (细则第 26条) 实施例 126 2 0.5 64 2

实施例 127 4 0.125 16 1

实施例 128 4 0.5 2 2

实施例 129 2 0.25 32 8

实施例 131 4 0.25 4 1

实施例 132 4 0.25 16 1

实施例 134 2 0.5 64 2

实施例 136 2 0.125 32 2

实施例 139 4 0.5 32 2

实施例 140 4 0.25 32 2

实施例 142 4 0.5 64 4

实施例 155 2 0.125 16 4

实施例 159 1 0.125 8 1

实施例 160 2 0.5 8 2

实施例 168 4 0.125 32 2

实施例 171 2 0.25 8 1

实施例 172 2 0.5 4 1

实施例 174 4 0.5 4 2

实施例 175 4 0.125 4 1

实施例 177 4 0.25 16 4

实施例 178 1 0.5 2 0.5 实施例 180 2 0.125 4 2

实施例 181 2 0.5 16 1

实施例 186 2 0.125 4 1

实施例 187 1 0.25 16 2

实施例 191 2 0.125 8 2

实施例 196 4 0.125 4 1

实施例 197 4 0.125 8 2

实施例 208 4 0.25 4 1

实施例 210 2 0.125 2 1

实施例 21 1 2 0.5 4 2

实施例 212 2 0.125 4 1

实施例 213 4 0.125 4 1

实施例 214 4 0.5 8 2

实施例 218 2 0.25 64 1

实施例 219 8 0.5 4 2

实施例 220 4 0.5 8 1

实施例 221 4 0.125 4 2

实施例 222 4 0.25 16 2

可以得出: 受测实施例化合物对耐药菌大部分有很好的体 外活性。 与对照药

117

替换页 (细则第 26条) 物相比表现出明显的抗耐药菌活性。 从各化合物活性平均水平看, 化合物抗菌活性明显。 对 M型耐药肺炎链球菌 A22072的实施例 26、 31、 48、 59、 60、 89、 91、 96、 99、 103、 106、 124、 127、 136、 155、 159、 168、 175、 180、 186、 191、 196、 197、 210、 212, 213、 221的药物 MIC为 0.125 g/mL。 抗菌活性为对照药阿奇霉素和克拉霉素的 32倍。

实施例 2 5

本发明的实施例制备的化合物对肺炎球菌小鼠 存活率的影响

实施例制备化合物在体内的抗菌活性使用本领 域技术人员熟知的常规动物实验方法 进行检测, 实验动物为 BALB/c小鼠。

( 1 )试验材料: 肺炎链球菌标准菌株, 编号为 CMCC 31203 , 购于中国医学细菌保 藏管理中心。 阿奇霉素, 购自中国药品生物制品鉴定所, 批号为 130352— 200405。

试验药物: 本发明实施例 26、 3 48、 59、 60、 89、 91、 96、 99、 103、 106、 124、 127、 136、 155、 159、 168、 175、 180、 186、 191、 196、 197、 210、 212、 213、 221 制 备所得的化合物, 同时用阿奇霉素 (中国药品生物制品检定所, 批号为 130352— 200405 ) 进行对照。 实验前用无水乙醇将药物溶解, 用蒸馏水补足到所需体积并混匀后无菌过滤, 配 制成浓度为 lmg/mL的液体。

( 2 )试验方法: 5-6周的小鼠 350只, 挑选体重在 18-20g之间的进行分笼, 每笼 10 只, 饲养 72h, 观察正常可进入试验。 实验前将肺炎链球菌用血平板培养 24h, 加入含血 清的无菌肉汤中 37°C振荡培养(120r/min) 20h增菌培养, 进行活菌计数。用灭菌生理盐 水稀释至 5x l0 8 cfu/mL, 小鼠腹腔注射进行攻毒, 每只 0.5mL。 攻毒第 2天, 取上述实施 例制备的化合物以及对照药物, 按 5mg/kg体重颈部皮下注射进行给药, 连续给药 3天, 同时设空白对照组合药物对照组, 药物对照组攻毒后不给药, 药物对照组按 10mg kg体 重注射阿奇霉素, 攻毒、 给药后, 每天观察动物, 记录各组的死亡数, 观察至第 7天。

( 3 ) 试验结果见表 3 , 表 3为本发明通式化合物对肺炎球菌小鼠存活率 影响。

表 3

1 18

替换页 (细则第 26条) 从表 3可以看出, 通过对本发明实施例制备化合物中的 30个化合物进行体内抗菌活 性测定,结果表明按 5mg/kg体重给予本发明结构式的化合物能降低肺 炎球菌引起的小鼠 感染死亡, 与对照组相比, 能够明显提高攻毒后试验组小鼠的存活率, 表现出明显的体 内抗菌活性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已, 并不用以限制本发明, 凡在本发明的精神 和原则之内, 所作的任何修改、 等同替换、 改进等, 均应包含在本发明的保护范围之内。

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替换页 (细则第 26条)