c-糖苷衍生物

1、 技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式 (I)所示的 C-糖苷衍生物，其药学上 可接受的盐、 其易水解的酯、 其立体异构体以及中间体， 制备这些化合物及其中 间体的方法，含有这些化合物的药物制剂和药 物组合物， 以及本发明的 C-糖苷衍 生物作为钠-葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT)抑制剂除能够用于如胰岛素依赖型的糖 尿病 (I型糖尿病)、 非胰岛素依赖型糖尿病 (II型糖尿病)等糖尿病外， 还能用于包 括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾 病的治疗， 以及这些疾病的预防。

2、 背景技术

全世界大约有 1亿人患有 II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生� ��外 周胰岛素抗性所致的高血糖。 高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险 因 素， 并且可能与晚期 II 型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。 因此可以预料 II 型糖尿病患者中的血糖的正常化可以改善胰岛 素的作用。 目前已有的糖尿病药物 如磺酰脲类、 噻唑烷二酮类、 二曱双胍和胰岛素具有潜在的副作用， 因此需要开 发新的、 安全和口服有效的抗糖尿病药物。

在肾脏， 葡萄糖可以自由地从腎小球滤过 (约 180g/天)，但几乎在近曲小管主 动转运而重吸收。 其中两个钠-葡萄糖转运子对葡萄糖的重吸收� �挥了重要作用， 即 SGLT1和 SGLT2。 而 SGLT2的作用尤为突出。 SGLT2仅在近端小管的 S1段 特异表达的跨膜蛋白， 其最主要的生理作用之一是吸收流过腎小管血 液中的糖 份， 占重吸收作用的 90%, SGLT2以钠-葡萄糖 1 : 1的比率进行转运， SGLT-2 抑制剂能抑制血糖在肾小管的吸收， 使糖份从尿中大量排出。 而 SGLT1 主要在 远曲小管表达， 占重吸收作用的 10%, SGLT1以钠-葡萄糖 2: 1的比率转运。 另外在肠道和其他组织中也发现了 SGLT1。 这些转运子通过 Na+/ATP酶泵发挥 作用， 并且通过葡萄糖转运子 2(GLUT2)转移回血液中。 这表明最有可能发展成 药物作用靶点的是 SGLT2转运子， 一方面是它对葡萄糖的绝对重吸收作用， 另 一方面是它仅表达于腎脏。 在对家族型腎病尿糖的研究， 也证实了该途径的可行 性。 家族性肾病尿糖主要表现为不定量的尿糖 (约 10-120g/天)， 但患者一般状况 良好， 没有发现对健康不利的长期负面影响。 这种良性尿糖主要是由于 SGLT-2 转运子基因突变所致， 这表明选择性地对 SGLT-2的药理抑制除了诱导糖尿外可 能不会产生不良后果。 而抑制 SGLT-1 , 则会引起糖 -半乳糖吸收不良综合征， 可 导致脱水。 通过作用于 SGLT-2转运子抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖， 为糖尿病的治 疗提供了新的途径。 尽管这个途径并不能直接作用于 II型糖尿病的病理生理学， 但是通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖， 会引起净能量的不足， 促进体重下 降并间接改善肥胖症状。 研究发现这些药物可以和现有的降糖药物或胰 岛素合 用， 发生低血糖的风险更低并有潜在降低体重的作 用。 长期临床实验的安全性和 有效性将最终决定是否 SGLT-2抑制剂可以在 II型糖尿病中的药物治疗中占有一 席之地。

其中， WO0127128, US2005209166 等专利文献公开了一系列作为 SGLT-2 抑制剂的化合物。

3、 发明内容

本发明的技术方案如下：

通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯或其立体异构 体：

R ¹ 和 R ² 彼此独立地代表氢原子， -OH, -OR ⁶ , 烷基， -CF ₃ ， -OCHF ₂ , -OCF ₃ , 卤素， -CN， C ₂ . ₆ 炔基， C ₂ . ₆ 烯基， 环坑基， C ₂ . ₄ 烯基 -C _M 烷基， C ₂ . ₄ 炔基 -(^^烷 基， C ₂ . ₄ 烯基 -CM烷氧基， C ₂ . ₄ 炔基 -C _M 烷氧基， C ₃ _ ₇ 环烷基 -C _M 烷基， -NR ⁷ R ^7A , 羰基， -COOR ^6A ， -COOH, -COR ^7B , -CH(OH)R ^7C ， -CH(OR ^6G )R ^7D , -CON ⁷ R ^7A , -NHCOR ^6B , -NHS0 ₂ R ^6C , -NHS0 ₂ 芳基， 芳基， -SR ^6D , -SOR ^6E , -S0 ₂ R ^6F ， -S0 ₂ 芳 基， 或

R ¹ 与 R ² 与它们所连接的碳原子一起形成环或含有 1-4个选自 N、 0、 S、 SO 和 /或 S0 ₂ 杂原子的 3-14元的杂环；

R ³ 代表 OR ⁸ , 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环基或被 N、 0、 S、 SO 和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14 元并环基；

R ⁴ , R ^5A ， R ^5B , R ^5E 分别代表氢原子， （d. ₁₈ -烷基)羰基， （ ₁₈ -烷基)氧基羰基， 芳基談基， 或芳基 -(Cw烷基)羰基； R ⁸ 代表 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环基， 或被 N、 0、 S、 SO和 / 或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并 环基；

R ⁶ , R ^6a ， R ^6b ， R ^6c , R ^6d , R ^6e ， R ^6f 分别代表烷基， 环坑基， 或包含被>^、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的所述坑 基、 环烷基；

R ⁷ , R ^7a , R ^7b , R ^7c , R ^7d 分别代表氢原子， 烷基， 芳基， 烷基芳基或环烷基， 或 R ⁷ 和 1^与它们所连接的 N—起形成含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 杂原子的 3-14元的杂环基基；

X代表化学键、 NH、 0、 S、 S0、 S0 ₂ 或者亚烷基， 所述的亚烷基可以进一 步被一个或多个取代基取代， 所述的取代基包括卤素， 羟基， C _M 烷基， 环烷基、 CM烷氧基， 被卤素取代的 CM烷基；

其中， 所述的烷基， 环烷基， 芳基， 杂环基， 螺环基， 桥环基， 并环基， 可 进一步被一个或多个取代基取代， 所述的取代基包括卤素原子、 羟基、 、 羧 基、 烷基、 烷氧基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 被卤素原子取代的 d_ ₄ 烷氧基、 被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基的取代基取代的 C _M 烷基。

优选的化合物为：

其中，

R ¹ 代表氢原子， -0H， -OR ⁶ , 烷基， -CF ₃ ， -OCHF ₂ , -OCF3, 卤素或 -CN; R ² 代表氢原子；

R ³ 代表 0R ⁸ ， 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环基或被 N、 0、 S、 SO 和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14 元并环基；

R ⁴ , R ^5a , R ^5b , R ^5e 分别代表氢原子， （C _1-18 -烷基)羰基， （ ₁₈ -烷基)氧基羰基， 芳基羰基， 或芳基 -(Cw烷基)羰基；

R ⁸ 代表 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环基， 或被 Ν、 0、 S、 SO和 / 或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并 环基；

R ⁶ , R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^6d ， R ^6e ， 1 分别代表烷基， 环烷基， 或包含被 0、 s、 SO和 /或 so ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的所述烷 基、 环烷基；

R ⁷ , R ^7a , R ^7b ， R ^7c , R ^7d 分别代表氢原子， 烷基， 芳基， 烷基芳基或环烷基， 或 R ⁷ 和 1 ⁷ &与它们所连接的 N—起形成含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 杂原子的 3-14元的杂环基； X 为化学键或者亚烷基， 所述的亚烷基可以进一步被一个或多个取代基 取 代， 所述的取代基包括卤素， 羟基， CM坑基， （^_ ₄ 烷氧基， 被卤素取代的 d. ₄ 烷基；

其中， 所述的烷基， 环烷基， 芳基， 杂环基， 螺环基， 桥环基， 并环基， 可 进一步被一个或多个取代基取代， 所述的取代基包括卤素原子、 羟基、 氨基、 羧 基、 烷基、 烷氧基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 被卤素原子取代的 d. ₄ 烷氧基、 被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基的取代基取代的。 烷基。

优选的化合物为：

其中，

R ¹ 代表氢原子， -OH， -OR ⁶ , 烷基， -CF ₃ , -OCHF ₂ , -OCF ₃ ， 卤素或 -CN; R ² 代表氢原子；

R ³ 代表 OR ⁸ , 7-12元的螺环基或 ¾N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个 或多个碳原子的 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环基；

R ⁸ 代表 7-12元螺环基， 6-12元的并环基， 或

0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 7-12元的螺环基、 6- 12元的并环基；

R ⁴ , R ^5A ， R ^5B ， R ^5E 分别代表氢原子;

X为亚曱基；

其中， 所述的螺环基、 并环基、 杂环基可进一步被一个或多个取代基取代， 所述的取代基包括卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基、 烷基、 烷氧基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 被卤素原子取代的 (^_ ₄ 烷氧基、 被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基的 取代基取代的 d. ₄ 烷基。

优选的化合物为：

其中，

R ¹ 代表卤素或 -CN;

R ² 代表氢原子；

R ³ 代表 OR ⁸ ， 7-12元的螺环基或含有 1-2个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂 原子的 7-12元的螺环基；

R ⁸ 代表 7-12元螺环基， 6-12元的并环基， 或

0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 7-12元的螺环基、 6- 12元的并环基；

R ⁴ , R ^5A ， R ^5B , R ^5E 分别代表氢原子； X为亚曱基；

其中， 所述的螺环基、 并环基、 杂环基可进一步被一个或多个取代基取代， 所述的取代基包括卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基、 d. ₆ 烷基、 d. ₆ 烷氧基、 氨基 磺酰基、 氨基甲酰基。

进一步优选的化合物为：

其中，

R ¹ 代表 素或 -CN;

R ² 代表氢原子；

R ³ 代表 OR ⁸ ， 7-10元的螺环基或含有 1-2个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子 的 7- 10元的螺环基；

R ⁸ 代表 7-10元螺环基， 6-10元的并环基， 或

¾N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 7-10元的螺环基、 6-10元的并环基；

R ⁴ , R ^5a , R ^5b ， R ^5e 分别代表氢原子；

X为亚曱基。

进一步优选的化合物为：

其中，

R ¹ 代表卤素；

R ² 代表氢原子；

R ³ 代表 OR ⁸ ， 7-10元的螺环基；

R ⁸ 代表 7-10元螺环基， 6-10元的并环基， 或

¾N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 7-10元的螺环基、 6- 10元的并环基；

R ⁴ , R ^5a ， R ^5b ， R ^5e 分别代表氢原子；

X为亚曱基。 本发明的技术方案另一表述如下：

通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯或其立体异构 体：

其中，

R ¹ 和 R ² 彼此独立地代表氢原子， -OH, -OR ⁶ , 烷基， -CF ₃ ， -OCHF ₂ , -OCF3, 卤素， -CN， C _2-6 炔基， C ₂ _ ₆ 烯基， 环烷基， C ₂ . ₄ 烯基 -C _M 烷基， C ₂ . ₄ 炔基 -C _M 烷 基， C ₂ _ ₄ 烯基 -Cw烷氧基， C ₂ . ₄ 炔基 -C _M 烷氧基， C ₃ . ₇ 环烷基 -C _M 烷基， -NR ⁷ R ^7a , 羰基， -COOR ^6a ， -COOH, -COR ^7b , -CH(OH)R ^7c ， -CH(OR ^6g )R ^7d , -CONR ⁷ R ^7a , -NHCOR ^6b , -NHS0 ₂ R ^6c , -NHS0 ₂ 芳基， 芳基， -SR ^6d ， -SOR ^6e , -S0 ₂ R ^6f , -S0 ₂ 芳 基， 或

R ¹ 与 R ² 与它们所连接的碳原子一起形成环或含有 1-4个选自 N、 0、 S、 SO 和 /或 S0 ₂ 杂原子的 3-14元的杂环，

R ⁶ , R ^6a , R ^6b ， R ^6c , R ^6d ， R ^6e ， R ^6f 分别代表烷基， 环烷基， 或包含被！^、 0、 s、 SO和 /或 so ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的所述烷 基、 环烷基；

R ⁷ , R ^7a , R ^7b , R ^7c , R ^7d 分别代表氢原子， 烷基， 芳基， 烷基芳基或环烷基, 或 R ⁷ 和 R ^7a 与它们所连接的 N—起形成含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 杂原子的 3-14元的杂环基基；

进一步优选

R ¹ 代表卤素；

R ² 代表氢原子；

R ³ 代表 OR ⁸ , 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环基或被 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环基； 优选 R ³ 代表 0R ⁸ ， 7-12元的螺环基或被！^、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环 基； 进一步优选 R ³ 代表 OR ⁸ , 7-12元的螺环基或含有 1-2个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子的 7-12元的螺环基； 更进一步优选 R ³ 代表 0R ⁸ ， 7-10元的螺环 基或含有 1-2个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子的 7-10元的螺环基； 更进一 步优选 R ³ 代表：

R ⁴ ， R ^5a ， R ^5b , R ^5e 分别代表氢原子， （Cws-烷基)羰基， （d. ₁₈ -烷基)氧基羰基, 芳基羰基，或芳基 -(d.3烷基)羰基；优选 R ⁴ , R ^5a ， R ^5b ， R ^5e 分别代表氢原子， (d. ₆ - 烷基)羰基， （C _1-6 -烷基)氧基羰基； 优选 R ⁴ , R ^5a ， R ^5b ， R ^5e 分别代表氢原子， （C _1-3 - 烷基)羰基； 进一步优选 R ⁴ ， R ^5a ， R ^5b , R ^5e 分别代表氢原子；

R ⁸ 代表 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并环基， 或被 N、 0、 S、 SO和 / 或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 5-12元螺环基， 5-12元桥环基， 6-14元并 环基； 优选 R ⁸ 代表 7-12元螺环基， 6-12元的并环基， 或被 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代一个或多个碳原子的 7-12元的螺环基、 6-12元的并环基； 进一步优 选 R ⁸ 代表 7-12元螺环基， 6-12元的并环基， 或被 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子 替代 1-2个碳原子的 7-12元的螺环基、 6-12元的并环基； 进一步优选 R ⁸ 代表 7-10元 螺环基， 6-10元的并环基， 或被 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代 1-2个碳原子 的 7-10元的螺环基、 6-10元的并环基；

X代表化学键、 NH、 0、 S、 S0、 S0 ₂ 或者亚烷基， 所述的亚烷基可以进一 步被一个或多个取代基取代， 所述的取代基包括卤素， 羟基， d_ ₄ 烷基， 环烷基、 (^ ₄ 烷氧基， 被卤素取代的 C _M 烷基； 优选 X为化学键或者亚烷基， 所述的亚烷基 可以进一步被一个或多个取代基取代， 所述的取代基包括卤素， 羟基， d. ₄ 烷基， d. ₄ 烷氧基， 被卤素取代的 d. ₄ 烷基； 进一步优选 X为亚甲基；

其中， 以上所述的烷基， 环烷基， 芳基， 杂环基， 螺环基， 桥环基， 并环基， 可进一步被一个或多个取代基取代， 所述的取代基包括卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基、 烷基、 烷氧基、 氨基碩酰基、 氨基曱酰基、 被卤素原子取代的 .4烷氧基、 被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基的取代基取代的 d_ ₄ 烷基； 优选可进一步被 1-3 个取代基取代， 所述的取代基包括卤素原子、 羟基、 、 羧基、 烷基、 烷氧基、 氨基磺酰基、 氨基甲酰基、 被卤素原子取代的 CM烷氧基、 被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基的取代基取代的 d_ ₄ 烷基； 进一步优选被 1-2个取代基取代， 所述的 取代基包括卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基、 CM烷基、 （ _1-4 烷氧基、 磺酰基、 氨基曱酰基、 被卤素原子取代的 d_ ₄ 烷氧基、 被卤素原子、 羟基、 、 羧基的 取代基取代的 C ₁₄ 烷基； 进一步优选被 1个取代基取代， 所述的取代基包括卤素 原子、 羟基、 氨基、 羧基、 c _1-4 烷基、 C _M 烷氧基、 氨基磺酰基、 氨基曱酰基、 被卤素原子取代的 d- ₄ 烷氧基、 被卤素原子、 羟基、 氨基、 羧基的取代基取代的 C]_4 基 ₀

特别优选化合物为:

898000/ZT0ZN3/X3d S.ZOOO/CTOZ ΟΛ\

发明详述

本发明所述的 "卤素原子"包括氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子， 优选氟原 子和氯原子。

本发明所述"烷基"指含有 1-18个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生� �直 链或支链的烷基， 如曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 2-曱基丁基、 3-曱基丁基、 1，1-二曱基丙基、 1,2-二曱基 丙基、 新戊基、 1-乙基丙基、 正己基、 异己基、 2-曱基戊基、 3-甲基戊基、 4-曱基 戊基、 1，1-二甲基丁基、 1,2-二曱基丁基、 1,3-二曱基丁基、 2，2-二曱基丁基、 2,3- 二曱基丁基、 3，3-二曱基丁基、 1-乙基丁基、 2-乙基丁基、 1,1,2-三曱基丙基、 1，2，2- 三曱基丙基、 1-乙基 -1-曱基丙基和 1-乙基 -2-曱基丙基。优选 d_ ₆ 烷基， 更优选 d_ ₄ 烷基、 . ₃ 烷基， 术语" Cws烷基"、 "C _1-6 烷基"、 "CM烷基"、 "Cw烷基，，指上述实 例中的含有 1-18个、 1-6个、 1-4个、 1-3个碳原子的具体实例。

本发明所述"亚烷基 "指上述烷基去除两个氢原子衍生的直链或支� �烷烃， 包 括 -(CH ₂ ) _t -(t为 1 -18的整数)，如亚甲基、 亚乙基、 亚丙基等。

本发明所述的 "C ₂ _ ₆ 烯基"是指含有双键的碳原子数为 2-6的直链或支链的烯 基， 如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-曱基乙婦基、 1-丁烯基、 2-丁浠基、 3- 丁烯基、 1-曱基 -1-丙婦基、 2-曱基 -1-丙烯基、 1-曱基 -2-丙烯基、 2-曱基 -2-丙烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-甲基 -1-丁烯基、 2-曱基 -1-丁烯基、 3-曱基 -1-丁烯基、 1-甲基 -2-丁烯基、 2-曱基 -2-丁婦基、 3-曱基 -2-丁烯基、 1-甲基 -3-丁烯基、 2-曱基 -3-丁烯基、 3-甲基 -3-丁烯基、 1，1-二曱基 -2-丙烯基、 1，2-二曱 基小丙烯基、 1,2-二曱基 -2-丙浠基、 1-乙基小丙浠基、 1-乙基 -2-丙烯基、 1-己烯 基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-曱基小戊烯基、 2-甲基 -1-戊 烯基、 3-曱基 -1-戊烯基、 4-曱基 -1-戊烯基、 1-曱基 -2-戊烯基、 2-甲基 -2-戊烯基、 3-甲基 -2-戊烯基、 4-曱基 -2-戊烯基、 1-曱基 -3-戊烯基、 2-曱基 -3-戊烯基、 3-甲基 -3-戊烯基、 4-甲基 -3-戊烯基、 1-曱基 -4-戊烯基、 2-曱基 -4-戊婦基、 3-曱基 -4-戊烯 基、 4-曱基 -4-戊烯基、 1,1-二曱基 -2-丁烯基、 1，1-二曱基 -3-丁烯基、 1，2-二曱基 -1- 丁烯基、 1,2-二曱基 -2-丁烯基、 1,2-二曱基 -3-丁烯基、 1,3-二曱基 -1-丁烯基、 1，3- 二曱基 -2-丁烯基、 1，3-二曱基 -2-丁烯基、 2，2-二曱基 -3-丁浠基、 2,3-二曱基小丁 烯基、 2，3-二甲基 -2-丁烯基、 2,3-二甲基 -3-丁烯基、 3,3-二曱基小丁烯基、 3，3-二 曱基 -2-丁婦基、 1-乙基小丁烯基、 1-乙基 -2-丁烯基、 1-乙基 -3-丁婦基、 2-乙基 -1- 丁烯基、 2-乙基 -2-丁烯基、 2-乙基 -3-丁烯基、 1,1，2-三曱基 -2-丙烯基、 1-乙基 -1- 曱基 -2-丙烯基、 1-乙基 -2-曱基 -1-丙烯基、 1-乙基 -2-曱基 -2-丙烯基、 1,3-丁二烯、 1，3-戊二烯、 1,4-戊二烯、 1,4-己二烯基等。 优选 C ₂ _ ₄ 烯基。 术语" C ₂ - ₄ 烯基"指上述 实例中的含有 2-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的 "C ₂ - ₆ 炔基"是指含有三键的碳原子数为 3-6的直链或支链的炔 基， 如乙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1-曱基 -2-丙炔基、 2-戊炔基、 3-戊炔基、 4-戊炔基、 1-曱基 -2-丁炔基、 1-曱基 -3-丁炔基、 2-曱基 -3-丁炔基、 1，1- 二曱基 -2-丙炔基、 1-乙基 -2-丙炔基、 2-己炔基、 3-己炔基、 4-己炔基、 5-己炔基、 1-曱基 -2-戊炔基、 1-曱基 -3-戊炔基、 1-曱基 -4-戊炔基、 2-曱基 -3-戊炔基、 2-曱基 -4-戊炔基、 3-曱基 -4-戊炔基、 4-曱基 -2-戊炔基、 1，1-二曱基 -2-丁炔基、 1，1-二曱 基 -3-丁炔基、 1，2-二曱基 -3-丁炔基、 2，2-二甲基 -3-丁炔基、 1-乙基 -2-丁炔基、 1- 乙基 -3-丁炔基、 2-乙基 -3-丁炔基、 1-乙基小曱基 -2-丙炔基等。 优选 C ₂ _ ₄ 炔基。 术 语" C ₂ - ₄ 炔基"指上述实例中的含有 2-4个碳原子的具体实例。 本发明所述 " .4烷氧基 "指术语" d. ₄ 烷基"通过氧原子与其他结构相连接的基 团， 如曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲 丁氧基等。

本发明所述 烷基羰基"指术语 烷基"通过羰基与其他结构相连接的基 团， 如甲基羰基、 乙基羰基、 丙基羰基、 异丙基羰基、 丁基羰基、 异丁基羰基、 叔丁基羰基、 仲丁基羰基、 戊基羰基、 新戊基羰基、 己基羰基等。

本发明所述" d_ ₆ 烷氧羰基"为术语 "d_ ₆ 烷氧基 "通过羰基与其他结构相连接的 基团， 如曱氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧談基、 丁氧羰基、 异丁氧羰基、 叔丁氧羰基、 仲丁氧羰基、 戊氧羰基、 新戊氧羰基、 己氧羰基等。

本发明所述的 "环烷基"是指 3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生� � 环状烷基， 包括 3-8元单环环烷基、 6-14元并环环烷基、 7-12元桥环基和 7-12 元饱和螺环。优选 (： ₃ _ ₈ 环烷基、 C ₃ _ ₆ 环垸基和 C ₅ . ₆ 环坑基。术语" C ₃ _ ₈ 环烷基"、 "C ₃ -6 环烷基"、 "C ₅ _ ₆ 环烷基 "分别为上述实例中含有 3-8个、 3-6个、 5-6个碳原子的具 体实例。

3-8元单环环烷基，包括 3-8元饱和单环环烷基和 3-8元部分饱和单环环烷基。 3-8元饱和单环环烷基， 是指该单环为全部饱和的碳环， 其实例包括但不限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷基、 环庚烷基、 环辛烷基、 曱基环丙烷 基、 二曱基环丙烷基、 曱基环丁烷基、 二曱基环丁烷基、 曱基环戊烷基、 二曱基 环戊烷基、 曱基环己烷基、 二曱基环己烷基等。 3-8元部分饱和单环环烷基， 是指 该单环为部分饱和的碳环， 其实例包括但不仅限于环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯 基、 环己烯基、 1，4-环己二烯基、 环庚烯基、 1,4-环庚二烯基、 环辛烯基、 1,5-环 辛二烯基等。 的 6-14元环状基团，包括 6-14元饱和并环基和 6-14元部分饱和并环基。优选 6-12 元并环基， 6-10元并环基。 6-14元饱和并环环烷基， 是指该并环基为全部饱和的 碳环， 其实例包括但不限于： 二环 [3.1.0]己烷基、 二环 [4.1.0]庚烷基、 二环 [2.2.0] 己烷基、 二环 [3.2.0]庚烷基、 双环 [3.3.0]辛烷基、 二环 [4.2.0]辛烷基、 双环 (4.3.0) 壬烷基、 八氢并环戊二烯基、 八氢 茚基、 十氢化萘基、 十四氢菲基、 4-氮杂 双环 [5.3.0]癸烷基等。 6-14元部分饱和并环环烷基， 是指该并环中至少一个环为 部分饱和的碳环， 其实例包括但不限于： 双环 [3.1.0]己 -2-烯基、 双环 [4.1.0]庚 -3- 烯基、 双环 [3.2.0]庚 -3-烯基、 双环 [4.2.0]辛 -3-烯基、 1,2，3，3α-四氢并环戊二烯基、 2，3，3β，4,7，7α-六氢 茚基、 1,2,3,4,4α,5，6，8β-八 I 匕萘基、 1，2，4α，5，6，8α-六氬化萘 基、 1，2,3，4，5,6,7,8,9，10-十氢菲基、 双环 [4.3.0]壬 -5-烯基等。

本发明所述的 "桥环基"是指任意两个环共用两不直接相连的� ��子形成的含 有 5-12个碳原子的结构， "5-12元桥环 "包括 5-12元饱和桥环基、 5-12元部分饱 和桥环基。 5-12元饱和桥环基， 优选 6-10元饱和桥环基， 包括但不仅限于双环 [2.1.1]己烷基、 双环 [2.2.1]庚烷基、 双环 [2.2.2]辛烷基、 双环 [3.2.1]辛烷基、 双环 [3.3.1]壬烷基等。 7-12元部分饱和桥环基， 是指该桥环中有至少有一个环为不饱 和的环状基团，优选为 6- 10元部分饱和桥环基，具体实例包括但不限于� ��环 [2.2.1 ] 庚 -5-烯基、 双环 [3.2.1]辛 -6-烯基、 双环戊二烯基等。

本发明所述"螺环基 "是指一类至少有两个环共享一个原子形成的 5-12元稠 环结构。 5-12元饱和 状基团， 具

00、

基团。 5-12元部分饱和螺环基， 一个环为不饱 氢原子所形成的 基团。 优选 7-10元螺环基， 包括" 7-10元饱和螺环基 "及" 7-10元不饱和螺环基"。

本发明所述的 "C ₃ _ ₈ 环烷氧基"是指术语" C ₃ . ₈ 环烷基 "通过氧原子与其他结构 相连接的基团， 如环丙氧基、 环丁氧基、 1-甲基环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基、 环庚氧基、 环辛氧基等。

本发明所述的"芳基"是指环原子为 6-14元碳原子的环状芳香基团， 包括 6-8 元单环芳基和 8-14元稠环芳基。 6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基， 例如苯 基、 环辛四烯基等。 8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结� �彼此共用两 个相邻的碳原子所形成的， 至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基 团， 包 括 8-14元全部不饱和稠环芳基， 萘基、 蒽基和菲基等， 还包括 8-14元部分饱和 稠环芳基， 例如苯并 3-8元饱和单环环烷基、 苯并 3-8元部分饱和单环环烷基， 具体实例如 2,3-二氢 茚基、 茚基、 1，2，3，4-四氢萘基、 1，4-二氢萘基等。

本发明所述的 "杂芳基"其环原子除了碳原子外， 还包括一个或多个杂原子， 所述"杂原子 "包括但不限于氧原子、 氮原子和硫原子。 杂芳基可通过碳或杂环原 子键合。 包括具有 1-4个选自 N、 S、 O的杂原子的单环杂芳香环和饱和或不饱 和的具有 1-4个选自 N、 S、 0的杂原子的稠杂环芳基。 单环杂芳基包括但不限 于吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 1,2,3-三唑基、 1,2,4-三峻基、 吡啶基、 呋喃基、 噻 吩基、 噁唑基、 异嗯唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 1，2,3-噻二唑基、 1,2,4-噻二唑基、 1,3，4-噻二唑基、 1，2，3-嗯二峻基、 1，2，4-嗯二嗤基、 1，2，5-嗯二唑基、 1，2，3-三嗪基、 1，2，4-三嗪基、 四唑基、 噁三唑基、 2 ί-1,2-唿 基、 4 /-1,2- 、嗪基、 6i/-l，2- 嗪基、 2/ -1，3-嗯嗪基、 4/ -1，3- 嗪基、 ，3- 、嗪基、 2 -1，4- '嗪基、 4 -1，4-嗯嗪基、 异 噁嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基和吡嗪基等； 稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、 异 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 异吲哚基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲嗪基、 吲 唑基、 酞嗪基、 喹喔啉基、 喹唑啉基、 苯并二嗪基、 苯并异嗯唑基、 苯并嗯嗪基、 苯并咪唑基、 吡啶并吡啶基、 吡唑并 [3，4-b]吡啶基、 嘌呤基、 吖啶基和咕吨基等。 术语" 5-7元杂芳基"指上述 "杂芳基"中环原子数为 5-7的具体实例。

本发明所述"杂环基"是指含有一至多个杂原子� �� 3-14元环状基团， 所述"杂 原子"是指氮原子、 氧原子、 硫原子等。 包括饱和、 部分饱和、 不饱和的具有 1-4 个选自 N、 S、 O和 /或 S0 ₂ 的杂原子的 3-8元单杂环基、 6-14元稠杂环基。 还包 括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似 物。 同时还包括饱和、 部分饱和、 不饱和的具有 1-4个选自 N、 S、 O和 /或 S0 ₂ 的杂原子的并环、 螺环、 桥环。 优 选 5-10元杂环基， 更优选 5-7元杂环基。

单杂环基，是指含有 3-8个环原子 (其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基， 包括 3-8元不饱和单杂环基、 3-8元部分饱和单杂环基、 3-8元饱和单杂环基。 优 选 5-7元不饱和单杂环基、 5-7元部分饱和单杂环基、 5-7元饱和单杂环基。 3-8 元不饱和单杂环基， 是指芳香性的含有杂原子的环状基团， 具体实例包括但不仅 限于呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 噻唑基、 噻二唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 1，4-二氧杂环己二烯基、 2//-1，2-噁嗪基、 4 -1，2-噁嗪 基、 6//-1，2-噁嗪基、 4/7-1,3-噁嗪基、 6 /-1，3-噁嗪基、 4 /-1,4-噁嗪基、 哒嗪基、 吡嗪基、 1,2，3-三嗪基、 1，2,4-三嗪基、 1，3，5-三嗪基、 1，2，4，5-四嗪基、 氧杂环庚三 烯基、 硫杂环庚三烯基、 氮杂环庚三烯基、 1，3-二氮杂环庚三烯基、 氮杂环辛四 烯基等。 3-8 元部分饱和单杂环基， 是指含有双键、 杂原子的环状基团， 具体实 例包括但不仅限于 2，5-二氢噻哈基、 4,5-二氢吡唑基、 3,4-二氢 -2//-吡喃基、 5,6- 二氢 -4/7-1,3-噁嗪基等。 3-8元饱和单杂环基， 是指全部为饱和键的含有杂原子的 环状基团， 具体实例包括但不仅限于： 氮杂环丙烷基、 氮杂环丁烷基、 硫杂环丁 烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑坑基、 四氢呋喃基、 1，4-二氧 杂环己烷基、 1，3-二氧杂环己烷基、 1,3-二硫杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。 所述具有 1-4个选自 N、 S、 O和 /或 S0 ₂ 的杂原子的并环、 螺环、 桥环是指 并环、 螺环、 桥环中的一个非共用碳原子被1^、 S、 0和 /或 S0 ₂ 的杂原子替代所 形成的并杂环、 螺杂环、 桥杂环。

并杂环基是指含有 6-14个环原子 (其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以 , 包括 6-14元不 饱和并杂环基、 6-14元部分饱和并杂环基、 6-10元饱和并杂环基。 6-14元不饱和 并杂环基， 是指全部的环均为不饱和的稠环结构， 如苯并 3-8元不饱和单杂环基 形成的结构， 3-8元不饱和单杂环基并 3-8元不饱和单杂环基形成的结构等， 具 体实例包括但不限于： 苯并呋喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻哈基、 吲哚基、 苯并 噁唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶 基、 苯 、 嘌呤基、 萘 啶基、

的基团。 6-14元部分饱和并杂环基， 是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构， 如苯并 3-8元部分饱和单杂环基形成的结构， 3-8元部分饱和单杂环基并 3-8元部 分饱和单杂环基形成的结构等， 具体实例包括但不限于： 1，3-二氢苯并呋喃基、 苯并 [ί ][1.3]二氧杂环戊烯基、 异吲哚啉基、 色满基、 1，2，3，4-四氢吡咯并 [3,4-c]吡 咯、 6 _H 、 >, y、 α。〕、 co, οό、 cc。〕、 CO等环状 结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。 6-10元饱和并杂环基， 是指全部的 环均为饱和的稠环结构， 如 3-8元饱和单杂环基并 3-8元饱和单杂环基所形成的 结构， 具体实例包括但不仅限于： 环丁烷并四氢吡咯基、 环戊烷并四氢吡咯基、 氮杂环丁烷并咪唑烷基、 ^ 、 〔。 、 〔。 等环状结构取代任意可取代的 氢原子所形成的基团。

桥杂环基是指由 5-12个环原子 (其中至少含有一个杂原子)形成的桥环结构。 "5-12元桥杂环基"包括 5-12元饱和桥杂环基、 5-12元部分饱和桥杂环基。

5-12元饱和桥杂环基， 是指该桥杂环中的所 为 7-8元饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于: Zfe 、 、 H等环状结构取代任意可取代的氢原子所形 成的基团。

5-12元部分饱和桥杂环基，是指该桥杂环中有� �少有一个环为不

例包括但不限于:

螺杂环基是指由 5-12个环原子 (其中至少含有一个杂原子)形成的螺环结构。 •12元螺杂环基包括 5-12元饱和螺杂环基、 5-12元部分饱和螺杂环基。

5-12元饱和螺杂环基， 是指该螺杂环中的所有环均为饱和的环状基团 ， 具体

等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的 基团

■12元部分饱和螺杂环基，是指该螺杂环中至� ��有一个环为不饱和的环状基 团， 具体实例包括但不仅限于： h等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成� �基团。

术语" 3-12元杂环基"之指上述"杂环基"中环原子数为 3-12的具体实例。术语

"5-12元杂环基"之指上述"杂环基"中环原子数� �� 5-12的具体实例。术语" 5-7元杂 环基"之指上述"杂环基"中环原子数为 5-7的具体实例。

本发明所述的 "一个或多个"， 包括但不仅限于 1-4个， 1-3个， 1-2个等。 本发明所述的 "1-3个"是指 1,2,3个。

本发明所述的 "3-8元"是指 3，4，5，6，7,8元， 优选 5-8元。 进一步优选 5-7元。 更进一步优选 5-6元。 所述的 "5-8元"是指, 5，6，7，8元， "5-7元"是指 5，6，7元。

本发明所述" 7-12 元螺环"是指一类至少有两个环共享一个原子� �成的含有 7-12个碳原子的稠环结构。 进一步优选 7-10元螺环基。

本发明所述" 7-12 元螺环基"， 是指该螺环基中的所有环 和的环状基 7-10元螺环基。具体实例包括但不仅限于:

状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基 团等。

本发明所述"含有 1-2个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子的 7-10元的螺 环基"， 是指是指该上述螺环基中 1个或 2个碳原子被 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂

等环状结构取代任意可取代的氢原子所 形成的基团等。

术语" 7-10元螺环 "之指上述" 5-12元螺环"中环原子数为 7-10的具体实例。 本发明进一步要求保护通式（ I )所述化合物的制备方法。

本发明通式（ I )化合物的制备方法包括使通式 (IV)所示化合物、 其药学上可 接受的盐、 其易水解的酯或其立体异构体， 与通式 (V)所示化合物、 其药学上可 受 、 其易水解的酯或其立体异构体发生亲核反应，

其中， R'、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ^5a 、 R ^5b 、 R ^5e 和 X如前文所定义。

本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的 方法和 /或本领域普通技术人 员已知的其它技术来合成， 但不仅限于以下方法。

式 I '化合物

其中 Me代表甲基；

Ac代表乙酰基；

反应步骤：

步骤 1 化合物 a的制备

将原料 1和 N-曱基吗啡啉溶于 THF (四氢呋喃， 下同）中， 氮气保护下冷却， 緩慢滴加三曱基氯化硅，保持温度，完毕后升 温搅拌反应， 然后室温搅拌反应，加 入曱苯稀释后冷却， 加入水保持温度， 将反应混合物的有机相分离出来， 分别用 磷酸二氢钠水溶液， 水， 饱和盐水洗涤。 旋转蒸发得到浅黄色油状物 a。

步骤 2 化合物 b的制备

三氯化铝的二氯曱烷溶液冷却至 0 ,緩慢加入化合物 3，保持 0°C搅拌 lh， 然 后緩慢滴加化合物 2的二氯甲烷溶液， 检测至反应结束， 将反应混合物倒入水水 中， 并用二氯曱烷萃取三次， 合并有机相， 分别用稀盐酸， 水， NaOH(lN), 饱 和盐水洗涤， Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋转蒸发有机相， 柱层析得到目标化合物1)。

步驟 3 化合物 c的制备

将化合物 b溶于三氟乙酸中， 然后加入三乙基硅烷， 将反应液加热回流， 反 应完毕后加入饱和碳酸钠水溶液调节 pH=8， 乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和 盐水洗涤有机相， 真空干燥得到粗品化合物 c。

步骤 4 化合物 d的制备

将化合物 c溶于无水 THF中， 冷却至 -78°C， 氮气保护， 滴加 n-BuLi (正丁基 锂， 下同)后， 滴加化合物 a的正己烷溶液，保持搅拌反应， 接着反应混合物饱和 氯化铵水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取水层， 合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 旋 转蒸发得到油状物化合物 d。

步骤 5 化合物 e的制备

将化合物 d溶于绝对无水曱醇中， 冷却下加入曱磺酸的无水甲醇溶液， 緩慢 升至室温搅拌，反应完毕后用饱和 NaHC0 ₃ 溶液调节， 并用乙酸乙酯萃取， 合并 的有机相用水洗， 饱和食盐水洗涤， 干燥， 旋蒸得到化合物6。

步骤 6 化合物 f的制备

将化合物 e，二异丙基乙基胺和 DMAP(4-二曱氨基吡啶， 下同）溶于 THF，冷 却至零度， 緩慢加入乙酸酐， 搅拌，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节 ， 并 用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤， 干燥， 旋转蒸发浓缩， 柱层析得到化合物 f。

步骤 7 化合物 g的制备

将化合物 f的乙腈溶液冷却下加入三乙基硅烷和三氟化� �乙酸， 检测至反应 结束， 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水和饱 和食盐水洗涤， 干燥， 旋转蒸发浓缩， 重结晶 (正己烷和乙酸乙酯)得到化合物 g。

步骤 8 式 Γ化合物的制备

将化合物 g四氢呋喃和甲醇的混合溶液中 ,零度下加入一水合氢氧化锂的水 溶液， 反应也緩慢升至室温， 搅拌， 检测反应结束， 浓缩反应液， 加入二氯曱烷 萃取， 将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩得到式 I '化合物。 反应路线中， R R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ^5a 、 R ^5b 和 R ^5c 如前文所定义。

为方便起见， 本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合 物， 包括但不 限于

THF: 四氢呋喃；

DMAP: 4-二曱氨基吡啶；

DIPEA: N;N-二异丙基乙胺；

n-BuLi: 正丁基锂；

TMS： 三甲基硅。

本发明进一步要求保护通式（ I )所示化合物在制备过程中的中间体， 即通式 ( 11 )、 （111)、 （IV)所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯或其立体异 构体 其中， R R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ^5a 、 R ^5b 、 R ^5c 和 X如前文所定义。

本发明上述任一化合物的"药学上可接受的盐"� ��括碱金属盐， 如钠盐、 钾盐、 锂盐等； 碱土金属盐， 如钙盐、 镁盐等； 其他金属盐， 如铝盐、 铁盐、 锌盐、 铜 盐、 镍盐、 钴盐等； 无机碱盐， 如铵盐； 有机碱盐， 如叔辛基胺盐、 二苄基胺盐、 吗啉盐、 葡糖胺盐、 苯基甘氨酸烷基酯盐、 乙二胺盐、 N-曱基葡糖胺盐、 胍盐、 二乙胺盐、 三乙胺盐、 二环己基胺盐、 N,N'-二苄基乙二胺盐、 氯普鲁卡因盐、 普 鲁卡因盐、 二乙醇胺盐、 N-苄基-苯乙基胺盐、 哌嗪盐、 四曱基胺盐、 三 (羟曱基) 胺基曱烷盐； 氢卤酸盐， 如氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢 酸盐等； 无机酸 盐， 如硝酸盐、 高氯酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐等； 低级烷磺酸盐， 如曱磺酸盐、 三 氟甲磺酸盐、 乙磺酸盐等； 芳基蹟酸盐， 如苯蹟酸盐、 对苯横酸盐等； 有机酸盐， 如醋酸盐、 苹果酸盐、 富马酸盐、 琥珀酸盐、 4宁檬酸盐、 酒石酸盐、 草酸盐、 马 来酸盐等； 氨基酸盐， 如甘氨酸盐、 三曱基甘氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷 氨酸盐、 天冬氨酸盐等。

本发明上述任一化合物的"易水解的酯"是指那� ��可以在人体内水解生成母体 化合物的可药用酯。 对于本领域专业人员来说显而易见的是， 本发明化合物的易 于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基 处形成， 可以通过常规方法制得。

本发明上述任一化合物的"立体异构体"包括所� ��差向立体异构、 非对映异构 及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时， 这表明在三维上该键将从纸面出来， 而当一个键是阴影时， 这表明在三维上该键将返入纸面中。

本发明要求保护通式（ I )所示的化合物的 "立体异构体"， 本发明化合物含有 一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体 和外消旋混合物、单一对映异构体、 非对映异构体混合物和单一非对映异构体。 本发明化合物有不对称中心， 这类不 对称中心各自会独立的产生两个光学异构体， 本发明的范围包括所有可能的光学 异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯 的化合物。 本发明包括这些化合物 的所有立体异构形式。

本发明通式（ I )化合物有两个或者更多的手性中心。 合成得到的是消旋体， 所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分 的方法得到： 可以通过具有手性固 定相的色谱法 (像高压制备液相、 超临界流体色谱等)。 手性填料包括但不限于：

Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA， Chiralpak AS-H。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化 合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯或其立体异构体与其它药用活性 成分的药物组合物。

本发明也包括上述任一化合物、 其药学上可接受的盐、 其易水解的酯或其立 体异构体， 可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学 上可接受的任一剂型， 以口服、 肠胃外、 直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的 患者。 用于口服 给药时， 可制成常规的固体制剂， 如片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制成 口服液体制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 制成口服制剂时， 可以 加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 用于肠胃外给药时， 可制成注 射剂， 包括注射液、 注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 制成注射剂时， 可采用现 有制药领域中的常规方法生产， 配制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药 物的性质加入适宜的附加剂。 用于直肠给药时， 可制成栓剂等。 用于经肺给药时， 可制成吸入剂或喷雾剂等。每一单位制剂中含 有生理有效量的式（ I )所示的化合物 0.01 g ~ 10 g， 可以为 0.01 g、 0.05 g、 0.1 g、 0.125 g、 0.2 g、 0.25 g、 0.3 g、 0.4 g、 0.5 g、 0.6 g、 0.75 g、 l g、 1.25 g、 1.5 g、 1.75 g、 2 g、 2.5 g、 3 g、 4 g、 5 g、 10 g 等。

本发明还提供了本发明化合物在制备治疗和 /或预防糖尿病的药物中的应用。 本发明的 C-糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿� �� (I型糖尿病)、 非胰岛 素依赖型糖尿病 (II型糖尿病)等糖尿病外， 还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖 的各种糖尿病相关疾病的治疗， 以及这些疾病的预防。

本发明化合物具有以下特点：

( 1 )本发明化合物对钠 -葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT-2)的抑制作用和降血糖 作用显著， 能被安全的用于治疗和 /或预防各种哺乳动物 (包括人类)的糖尿病以及 由糖尿病所引起的各种疾病；

(2)本发明化合物显示较好的理化性质， 毒性低， 副作用少；

(3)本发明化合物制备工艺简单， 药品纯度高、质量稳定， 易于进行大规模工 业生产。

以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合 物有益效果，但不应将此理解 为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例 本发明化合物的体外、 体内药理活性

1.体外评价实验

本发明的体外评价方法是把人的 SGLT2和 SGLT1序列转染到中华仓鼠卵巢 细胞上稳定表达， 通过抑制细胞对【 ¹⁴ C】 -标记 -R-曱基 -D-吡喃葡萄糖苷 (AMG) 的钠依赖性的吸收， 测得半抑制浓度 IC ₅₀ 。

供试品： 本发明部分化合物， 自制， 其化学名称和结构式如前文所述。

Buffer A (KRH-Na+): 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl， 1.2 mM MgCl ₂ , 2.2 mM CaCl ₂ ， 10 mM HEPES (PH 7.4 with 1 mM Tris)。

Buffer A- (KRH-NMG): 120 mM NMG, 4.7 mM KC1, 1.2 mM MgCl ₂ , 2.2 mM CaCl ₂ , 10 mM HEPES (PH 7.4 with 1 mM Tris)。

Buffer D: 120 mM NaCl, 4.7 mM KC1, 1.2 mM MgCl ₂ , 2.2 mM CaCl ₂ ， 10 mM HEPES , 0.5 mM phlorizin (PH 7.4 with 1 mM Tris)。

实验方法： 人的 SGLT2和 SGLT1的序列在 CHO细胞上稳定表达， 是在 96 孔板上进行细胞培养 12小时， 用 KRH-Na+ (Buffer A)或者 KRH-NMG (Buffer A-)緩沖溶液 200 μΐ/孔， 冲洗 3次。 再用加入含有 Buffer A或者 Buffer A- plus [ ¹⁴ C]-AMG (10 μα/mL) 的緩冲液 ΙΟΟμΙ/孔， 37。C孵育 1小时。 然后， 加入用冰 预冷的緩冲溶液（Buffer D) 100 μΐ停止试验， 清洗 5次。 再加入 100 mM NaOH 溶液 20 μ1/孔， 600 rpm 离心， 5分钟， 及 Microscint 40溶液 80 μΐ/孔， 600 rpm 离心， 5分钟。 最后用闪烁计数法用 MicroBeta Trilux (购自 PerkinElmer公司）检 测 [ ¹⁴ C]-AMG的放射性， 计算半抑制浓度 IC

上述实验是委托上海睿智化学研究有限公司完 成的。 实验结果和结论:

表 1 本发明化合物的抑制作用评价结果如下:

由此可知， 本发明化合物对 SGLT2的有较好的抑制作用和较好的选择性。 2.体内评价实验

本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验

受试动物： 6-8周龄雄性 SD大鼠（购自北京维通利华实验动物技术有限� �� 司）， 6只 /化合物， 体重 220-250g。

供试品： 本发明部分化合物， 自制， 其化学名称和结构式如前文所述。

BI-1

用适宜的溶剂 （ 5%DMSO+ 95%(6% ΗΡ-β-CD溶液)溶解。

实验方法： 给药 给药方法详见表 2 表 2 化合物的大鼠 PK (药代动力学）给药方法

采血 0小时， 0.083小时， 0.25小时， 0.5小时， 1小时， 2小时， 4小时, 6小时， 8小时， 24小时， 每个时间点采取 lOO L左右全血， 在低温高速离心 机（5415R, Eppendorf) 中 4°C条件， 8000转 /分， 离心 6分钟分离血浆， 血 浆于 -80°C冰箱保存。 血浆样品分析 精密移取 20 |xL 血浆， 加入 200 μΐ 乙腈溶液（含内标 KBP-1204 50ng/ml ), 1500转 /分钟涡旋 3min后， 离心 5 min ( 12000转 /分钟）， 取上清液， 使用 LC-MS/MS(API4000, Aplplied Biosystems)分析。 计算公式 绝对生物利用度 F%=[AUC]INF(PO)*Dose(IV)

/[AUC]INF(IV)*Dose(PO)

表 3.化合物的大鼠 PK (药代动力学）评价结果（IV )

Tl/2 代表半衰期

AUC,ast代表药时曲线下面积 _0→t

AUC _in f 代表药时曲线下面积 0— F% 代表绝对生物利用度 结论： 从实验结果可以看出： 化合物 4经 SD大鼠灌胃给药后具有较高的绝 对生物利用度，为 87.22%;而 BI-10773经灌胃给药后绝对生物利用度相对较差� �� 分别为 16.53%。

正常鼠尿糖实验

尿糖实验方法为取 SPF级雄性 Spmgue-Dawley大鼠， 6周龄， 将动物禁食 15h后， 根据大鼠体重随机分为空白对照组、模型组、 阳性药物组、 受试药物组、 放入代谢笼中， 给水不给食， 收集 24h尿液。 然后口服给药 （10mg/Kg )后给糖 (5g/kg)， 再放入代谢笼中， 给药给糖 lh后补给食物， 自由饮食， 收集 24h尿液， 记录尿量。 将收集的尿液 3000rpm离心 15min， 去掉残渣， 取上清， 测定其中的 尿糖含量。

尿糖含量以 200g体重标准化。 数据以均值士标准差表示， 所得值分析采用单 因素方差分析， 组间比较采用单因素方差分析 Dunnett检验， p<0.05认为具有统 计学意义。

表 5: 化合物的尿糖实验结果：

尿液体积（ml ) 尿 糖 盾 量

编号

( mg/200g )

化合物 4 18.50 1197.79

化合物 10 16.25 972.99

BI-10773 16.63 866.67

综上所述， 本发明化合物表现出较好的降糖作用。

4、 具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发 明的上述内容作进一步的详细 说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限 于以下实施例 .

在实施例中， 所使用的原料化合物是市售可得的， 获自阿法埃莎 (天津)化 学有限公司、 国药集团化学试剂有限公司、 天津市富宇精细化工有限公司、 上海 邦成化工有限公司、 天津市广成化学试剂有限公司、 天津市光复精细化工有限公 司、 天津市科密欧化学试剂有限公司等公司。

实施例 1 中间体 S-l、 S-2的制备

2,3,4,6-四 (三曱基硅醚) -葡萄糖酸内酯的制备 ί中间体 S-1)的制备 TMsc

' TMSO、、 "c

OTMS

将 D-葡萄酸内酯 （239 g， 1.34 mol)和 N-曱基吗啡啉（1.18 L， 10.73 mol)溶于 THF (2.4 L) 中， 氮气保护下冷却至 -5°C， 緩慢滴加三甲基氯化硅烷（1022 mL, 8.05 mol), 保持滴加过程温度不超过 5°C， 完毕后升温至 35°C搅拌 5h， 然后室温 搅拌 15h,加入曱苯稀释后冷却至 0-5°C， 接着加入水保持温度不超过 10° ( ， 将 反应混合物的有才 目分离出来，分别用磷酸二氢钠水溶液，水和 饱和食盐水洗涤。 旋转蒸发得到浅黄色油状物 2，3，4，6-四（三甲基硅醚) -葡萄糖酸内酯（中间体 S-l)593.2g。

-氯 -5-溴-苯甲酰氯的制备 (中间体 S-2)的制备

5-溴 -2-氯苯曱酸 (10g，42.64mmol)溶于 20mL二氯乙烷中， 于 30分钟内滴加 草酰氯 (5g，40mmol)， 完毕后继续搅拌 30分钟。 然后旋蒸尽可能除去溶剂得到粗 品化合物中间体 S-2i_不处理直接用于下一步反应。

将三氯化铝 (2.8 g， 21 mmol)的二氯曱烷溶液 (25 mL)冷却至 0°C , 緩慢加入化 合物 2-苯基螺 [3,3]辛烷 (3.7 g， 21.3 mmol) (中间体 M-2，合成方法参照实施例 13步 骤 1-3)， 保持 0°C搅拌 lh， 然后緩慢滴加化合物 2-氯 -5-溴-苯曱酰氯（5.41 g， 21.3 mmol) (中间体 S-2)的二氯曱烷溶液 (15 mL), 检测至反应结束， 将反应混合物倒 入冰水中（150 mL)， 并用二氯甲烷萃取 (3 xl 00 mL), 合并有机相， 分别用稀盐酸 (1N), 水， NaOH(lN), 饱和食盐水洗涤， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋转蒸发有机相， 柱层析 (正己烷 酸乙酯 =1/20)得到 7.9g目标化合物中间体 1。

步骤 2 中间体 1-2的制备

将中间体 1-1(15.56 g， 39.9 mmol)溶于三氟乙酸中 (30 mL)， 然后加入三乙基 硅烷 (7.86 g, 67.6 mmol),将反应液加热回流 16h.加入饱和碳酸钠水溶液调节 pH=8 _: 乙酸乙酯萃取得到有机相， 并用饱和盐水洗涤有机相， 真空干燥得到粗品 13.2g 化合物中间体 1-2。

骤 3 中间体 1-3的制备

将化合物中间体 1-2 (17.3 g， 46 mmol)溶于无水 THF (150 mL)中， 冷却至 -78 "C， 氮气保护下然后緩慢滴加 n-BuLi (2.5M, 18.4 mL, 46 mmol), 保持搅拌 3h 后， 在 -78°C下緩慢滴加化合物 2,3，4，6-四 (三曱基硅醚) -葡萄糖酸内酯（中间体 1 ) 的正己烷溶液 (300 mL),保持搅拌 0.5h， 接着反应混合物饱和氯化铵水溶液 (100 mL)淬灭， 乙酸乙酯萃取水层 (3x100 mL)， 合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 旋转蒸发得到油状物 18.79g化合物中间体 1-3。

将中间体 l_3 (4.75g, lOmmol)溶于绝对无水曱醇 (10 mL)中， 冷却至 0°C， 加 入曱磺酸 MsOH(0.4 mL)的无水曱醇 (10 mL)溶液， 緩慢升至室温搅拌 16h, 用饱 和 NaHC0 ₃ 水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水洗， 饱和 食盐水洗涤， 干燥， 旋蒸得到 4.89 g化合物中间体 1-4。

步骤 5 中间体 1-5的制备 OAc

将中间体 1-4 (4.45 g， 9.1 mmol), 二异丙基乙基胺 DIPEA(9.4 g， 72.8 mmol)和 DMAP(10 mg)溶于 THF(100 mL),冷却至零度，緩慢加入乙酸肝 Ac ₂ 0(7.43 g, 72.8 mmol), 搅拌 0.5h，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯 萃取 (3x60 mL), 合并的有机相用水 (70 mL)和饱和食盐水 (70 mL)洗涤， 干燥， 旋 转蒸发浓缩， 柱层析得到 5.1g中间体 1-5。

步驟 6 中间体 1-6的制备

将中间体 1_5 (10.5 g， 16.0 mmol)0々乙腈溶液 (50 mL)冷却至 10°C， 加入三异 丙基硅烷 (5.1 g， 32 mmol)和三氟化硼乙醚 (6.8 g， 48 mmol), 检测至反应结束， 饱 和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取 (3 X 100 mL), 合并的有机相用水 和饱和食盐水洗涤， 干燥， 旋转蒸发浓缩， 重结晶 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/15，V V) 得到 8.56g中间体 1-6。

步骤 7 化合物 1的制备

将中间体 ι_6 (6.29 g, 10.0 mmol)溶于四氢呋喃 (100 mL)和曱醇 (100 mL)的混 合溶液中， 零度下加入一水合氢氧化锂 (4.4 g, 104 mmol)的水溶液 (50 mL), 反应 液緩慢升至室温， 搅拌 14h， 检测反应结束， 浓缩反应液， 加入二氯甲烷萃取， 将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩得到 3.90g化合物 1。

分子式： C ₂₆ H ₃₁ C10 ₅ 分子量： 458.19 LC-MS(M+H) ⁺ : 459

实施例 3 化合物 2的制备

参考实施例 1得到化合物 2

分子式： C ₂₇ H ₃₃ C10 ₅ 分子量： 472.20 LC-MS(M+H)： 473

步骤 1 中

将三氯化铝 (2.8 g, 21 mmol)的二氯甲烷溶液 (25 mL)冷却至 0°C， 緩慢加入化 合物中间体 M-3(3. ⁷ g, 21.3 mmol) (中间体 M_ ³ ，合成方法参照实施例 13 步骤 1-3), 保持 0°C搅拌 lh， 然后緩慢滴加化合物 2-氯 -5-溴-苯曱酰氯（5.41 g, 21.3 mmol) (中间体 S-2)的二氯曱烷溶液 (15 mL), 检测至反应结束， 将反应混合物倒 入冰水中（150 mL)， 并用二氯曱烷萃取 (3 xl 00 mL)， 合并有机相， 分别用稀盐酸 (1N), 水， NaOH(lN), 饱和食盐水洗涤， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋转蒸发有^ 目， 柱层析 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/20)得到目标化合物 8.00g中间体 4-1。

将化合物中间体 4-1 (15.64 g， 39.9 mmol)溶于三氟乙酸中 (30 mL),然后加入 三乙基硅烷 (7.86 g, 67.6 mmol), 将反应液加热回流 16h.加入饱和碳酸钠水溶液调 节 pH=8， 乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和盐水洗涤 有机相，真空干燥得到粗 品 12.8 g化合物中间体 4-2。 -3的制备

将化合物中间体 4-2 (2 g, 5.3 mmol)溶于无水 THF (10 mL)中，冷却至 -78°C， 氮气保护下然后緩慢滴加 n-BuLi (2.5 M, 3 mL, 7.5 mmol), 保持搅拌 3h后， 在 -78°C下緩慢滴加化合物 2,3,4,6-四 (三曱基硅醚) -葡萄糖酸内酯 (中间体 1) (2.7 g， 5.8 mmol)的正己烷溶液 (20 mL),保持搅拌 0.5h，接着反应混合物饱和氯化铵溶液 (lOO mL)淬灭， 乙酸乙酯萃取水层 (3x200 mL), 合并的有机相用水和饱和盐水洗 涤， 旋转蒸发得到油状物 3.2g化合物中间体 4-3。

备

将化合物中间体 4-3(3.2g， 0.4 mmol)溶于绝对无水曱醇 (10 mL)中， 冷却至 0°C， 加入曱磺酸 (l mL)的无水曱醇 (10 mL)溶液， 緩慢升至室温搅拌 16h, 用饱和 NaHC0 ₃ 水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水洗， 饱和食 盐水洗涤， 干燥， 旋蒸得到 2.0 g化合物中间体 4-4。

将化合物中间体 4-4 (2 g， 4.9 mmol), 二异丙基乙基胺 (6.4 g， 49 mmol)和 0]^八？(10 11¾)溶于11^(100 11^)，冷却至零度，緩慢加入乙酸酐 (4.9 g， 49 mmol), 搅拌 0.5h, 反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯萃取 (5x60 mL), 合并的有机相用水 (100 mL)和饱和食盐水 (100 mL)洗涤， 干燥， 旋转 蒸发浓缩， 柱层析得到 1.8 g化合物中间体 4-5。

步骤 6 中间体 4-6的制备

将中间体 4-5 (1.8 g, 2.7 mmol)的乙腈溶液 (10 mL)冷却至 10°C， 加入三异丙 基硅烷 (1.1 g, 7 mmol)和三氟化硼乙醚 (1.3 g， 9 mmol), 检测至反应结束， 饱和碳 酸氢钠溶液淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取 (3 X lOOmL), 合并的有机相用水和饱和 食盐水洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩，重结晶 (正己坑 /乙酸乙酯 =1/15，V V)得到 0.5 g 化合物中间体 4-6。

将化合物中间体 4-6) (0.5 g, 0.8 mmol)溶于四氢呋喃 (5 mL)和曱醇 (5 mL)的混 合溶液中， 零度下加入一水合氢氧化锂 (0.32 g， 8 mmol)的水溶液 (5 mL)， 反应液 緩慢升至室温， 搅拌 14h， 检测反应结束， 浓缩反应液， 加入二氯曱烷萃取， 将 合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩得到 27 mg化合物 4。

分子式： C ₂₅ H ₂₉ C10 ₆ 分子量： 460.17 MS (m/z): 461 (M+H) ⁺ .

'H-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.33-7.26 (m， 3H)，7.08-7.05 (m， 2H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.43 (quint, 1H), 4.10-3.86 (m， 3H)， 3.86 (d， 1H)， 3.71-3.66 (m, 1H)， 3.45-3.31 (m， 4H)， 2.34-2.29 (m， 2H)， 1.87-1.83 (m， 2H), 1.36-1.34 (m， 2H), 0.42 (dd, 1H)， 0.10 (dd, 1H).

参考实施例 4得到化合物 5

分子式： C ₂₆ H ₃₁ C10 ₆ 分-子量： 474.18 LC-MS(M+H)： 475

实施例 6 化合物 6的制备

参考实施例 4得到化合物 6

分子式： C ₂₇ H ₃₃ C10 ₆ 分子量: 488.20 LC-MS(M+H)： 489

参考实施例 4得到化合物 7

分子式： C ₂₇ H ₃₃ C10 ₆ 分子 488.20 LC-MS(M+H) ⁺ : 489

参考实施例 4得到化合物 8

分子式： C ₂₇ H ₃₃ C10 ₆ 分子量: 488.20 LC-MS(M+H)： 489

将三氯化铝 (2.8 g, 21 mmol)的二氯曱烷溶液 (25 mL)冷却至 0°C , 緩慢加入化 合物中间体 M-4 (4.07 g， 21.3 mmol) (中间体 M-4,合成方法参照实施例 13 步骤 1-4),保持 0°C搅拌 lh， 然后緩慢滴加化合物 2-氯 -5-溴-苯甲酰氯 (中间体 S-2) (5.41 g，21.3 mmol) (中间体 S-2)的二氯曱烷溶液 (15 mL)， 检测至反应结束， 将反应混 合物倒入冰水中（150 mL)， 并用二氯甲烷萃取 (3x100 mL)， 合并有机相， 分别用 稀盐酸 (1N)， 水， NaOH(lN), 饱和食盐水洗涤， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋转蒸发有 机相， 柱层析 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/20)得到 8.6g目标化合物中间体 9- 步骤 2 中间体 9-2制备

将化合物中间体 9-1(16.9 g， 39.9 mmol)溶于三氟乙酸中 (30 mL), 然后加入 三乙基硅烷 (7.86 g， 67.6 mmol), 将反应液加热回流 16h。 加入饱和碳酸钠水溶液 调节 pH=8， 乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和盐水洗涤 有机相，真空干燥得到 14.0g粗品化合物中间体 9-2。

步驟 -3的制备

将化合物中间体 9_ ² (18.9 g， 46 mmol)溶于无水 THF (150 mL)中， 冷却至 -78 °C , 氮气保护下然后緩慢滴加 n-BuLi (2.5M， 18.4 mL, 46 mmol)， 保持搅拌 3 h 后， 在 -78°C下緩慢滴加化合物 2，3，4,6-四 (三曱基硅醚) -葡萄糖酸内酯 (23.6 g， 50.6 mmol)的正己烷溶液 (300 mL),保持搅拌 0.5h，接着反应混合物饱和氯化铵水溶液 (lOO mL)淬灭， 乙酸乙酯萃取水层 (3x100 mL)， 合并的有机相用水和饱和盐水洗 涤， 旋转蒸发得到油状物 19.2g中间体 9-3。

将中间体 9-3 (4.93 g， lOmmol)溶于绝对无水曱醇 (10 mL)中， 冷却至 0°C， 加入曱磺酸 (0.4 mL)的无水曱醇 (10 mL)溶液， 緩慢升至室温搅拌 16h， 用饱和 NaHC0 ₃ 水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水洗， 饱和食 盐水洗涤， 干燥， 旋蒸得到 5.07g化合物中间体 9-4。

步骤 5 中间体 9-5的制备

Ac=乙酰基

将中间体 9-4 (4.61 g, 9.1 mmol), 二异丙基乙基胺 (9.4 g, 72.8 mmol)和 DMAP(10 mg)溶于 THF(100 mL), 冷却至零度， 緩慢加入乙酸酐 (7.43 g， 72.8 mmol), 搅拌 0.5h，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节 pH=8, 并用乙酸乙酯 萃取 (3x60 mL)， 合并的有^ 目用水 (70 mL)和饱和食盐水 (70 mL)洗涤， 干燥， 旋 转蒸发浓缩， 柱层析得到 4.91g化合物中间体 9-5。

步骤 6 中间体 9-6的制备

将中间体 9-5(10.8 g, 16.0 mmol)的乙腈溶液 (50 mL)冷却至 10°C，加入三异丙 基硅烷 (5.1 g， 32 mmol)和三氟化硼乙醚 (6.8 g， 48 mmol), 检测至反应结束， 饱和 碳酸氢钠溶液淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取 (3x100 mL)， 合并的有机相用水和饱 和食盐水洗涤， 干燥， 旋转蒸发浓缩， 重结晶 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/15，V/V)得到 8.38g化合物中间体 9-6。

将中间体 9-6 (6.47 g， 10.0 mmol)溶于四氢呋喃 (100 mL)和甲醇 (100 mL)的混 合溶液中， 零度下加入一 7j合氢氧化锂 (4.4 g， 104 mmol)的水溶液 (50 mL), 反应 液緩慢升至室温， 搅拌 14h， 检测反应结束， 浓缩反应液， 加入二氯甲烷萃取， 将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥 ，浓缩得到 4.10g化合物中间体 9-7。

分子式： C ₂₆ H ₂₉ C10 ₇ 分子量： 476.16 LC-MS (M+H) ⁺ : 477

实施例 10 化合物 10的制备 OH、、 丫 ''OH

OH

步骤 1 中 -1的制备

将三氯化铝 (2.8 g， 21 mmol)的二氯甲烷溶液 (25 mL)冷却至 0°C， 緩慢加入化 合物中间体 M-5 (3.8 g， 21.3 mmol) (中间体 M-5，合成方法参照实施例 13 步骤 1-3)，保持 0°C搅拌 lh， 然后緩慢滴加化合物 2-氯 -5-溴-苯甲酰氯 (中间体 S-2 ) (5.4 g， 21.3 mmol)的二氯曱烷溶液 (15 mL), 检测至反应结束， 将反应混合物倒入水水 中（150 mL), 并用二氯曱烷萃取 (3x100 mL)， 合并有机相， 分别用稀盐酸 (1N)， 水， NaOH(lN), 饱和食盐水洗涤， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋转蒸发有机相， 柱层析 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/20)得到中间体 10-1共 7.94 g。

10-2的制备

将中间体 10-1 (15.7g， 39.9 mmol)溶于三氟乙酸中（30 mL), 然后加入三乙基 硅烷 (7.86 g, 67.6 mmol), 将反应液加热回流 16h。 加入饱和碳酸钠水溶液调节 pH=8, 乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和盐水洗涤 有机相，真空干燥得到 13.3g 粗品化合物中间体 10-2。

步骤 3 中间体 10-3的制备

将中间体 10-2 (17.5 g， 46 mmol)溶于无水 THF(150 mL)中， 冷却至 -78°C， 氮气保护下然后緩慢滴加 n-BuLi (2.5M, 18.4 mL, 46 mmol), 保持搅拌 3h后， 在 -78°C下緩慢滴加化合物 2,3,4,6-四 (三曱基硅醚) -葡萄糖酸内酯 (23.6 g， 50.6 mmol) 的正己烷溶液 (300 mL),保持搅拌 0.5h, 接着反应混合物饱和氯化铵水溶液 (100 mL)淬灭， 乙酸乙酯萃取水层 (3xl00mL), 合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 旋转蒸发得到油状物化合物中间体 10-3共 18.7 g。

-4的制备

将中间体 10-3(7.67 g， 10 mmol)溶于绝对无水曱醇 (10 mL)中， 冷却至 0°C， 加入曱磺酸 (0.4 mL)的无水曱醇 (10 mL)溶液， 緩慢升至室温搅拌 16 h， 用饱和 NaHC0 ₃ 水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水洗， 饱和食 盐水洗涤， 干燥， 旋蒸得到中间体 10-4共 4.93 g。

将中间体 10-4 (4.48 g， 9.1 mmol), 二异丙基乙基胺 (9.4 g, 72.8 mmol)和 DMAP(10 mg)溶于 THF(100 mL), 冷却至零度， 緩慢加入乙酸酑 (7.43 g， 72.8 mmol), 搅拌 0.5h，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯 萃取 (3x60 mL)， 合并的有机相用水 (70 mL)和饱和食盐水 (70 mL)洗涤， 干燥， 旋 转蒸发浓缩， 柱层析得到化合物中间体 10-5共 4.87 g。

-6的制备

将化合物中间体 10-5 (10.6 g, 16.0 mmol)的乙腈溶液 (50mL)冷却至 10°C , 加 入三异丙基硅烷 (5.1 g， 32 mmol)和三氟化硼乙醚 (6.8 g, 48 mmol), 检测至反应结 束， 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取 (3x100 mL)， 合并的有机相 用水和饱和食盐水洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩 ，重结晶 (正己坑 /乙酸乙酯 =1/15，V V) 得到 8.60 g中间体 10-6。

将中间体 10-6 (6.33 g, 10.0 mmol)溶于四氢呋喃 (100 mL)和曱醇 (100 mL)的 混合溶液中，零度下加入一 7 合氢氧化锂 (含量 75%)(4.4 g, 104 mmol)的水溶液 (50 mL), 反应液緩慢升至室温， 搅拌 14h， 检测反应结束， 浓缩反应液， 加入二氯 曱烷萃取， 将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩得到 4.17 g化合 物 10。

分子式： C ₂₄ H ₂₇ C10 ₇ 分子量： 463 MS(m/z): 463.2 (M+H) ⁺ .

!H-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.29 (d, 1H) ,7.11-7.13 (m， 2H)， 6.87-6.89 (m， 2H), 4.10-4.01 (m， 5H)， 3.88 (d, 1H), 3.77-3.67 (m， 3H), 3.45-3.38 (m, 5H), 1.95 (s, 2H).

参考实施例 9得化合物 11。

分子式： C ₂₇ H ₃₃ C10 ₇ 分子量： 504.19 LC-MS (M+H) ⁺ : 505

参考实施例 9得化合物 12。

分子式： C ₂₇ H ₃₃ C10 ₇ 分子量： 504.19 LC-MS (M+H) ⁺ : 505

实施例 13 化合物 13的制备 OH、 ΌΗ

OH

体 13-1的制备

于 250mL反应瓶中， 三苯基曱基溴化磷 (5.7g, 16.4 mmol)溶于 lOOmL 四氢 呋喃中， 于 0°C下緩慢加入叔丁醇钾 (1.8g， 16.4 mmol), 继续搅拌半小时后， 将 4-苯基环己酮（17.4 g, lOmmol)溶于 30 mL四氢呋喃， 滴加于反应容器中， 滴加 完毕后于室温条件下反应 12h, 将反应液真空浓缩， 分散于 1L石油醚中后通过 硅胶柱快速过滤， 浓缩得目标物中间体 13-1(12.7 g：)。

步 2 中间体 13-2

于 500mL反应瓶中， 中间体 13-1(7.8 g， 45.68 mmol)和锌铜耦合金 (22.87g， 228.4mmol)分散于 200mL无水乙醚中，于 0°C下将分散于 50mL 乙二醇二曱醚的 三氯乙酰氯 (24.66 g，137.04 mmol)緩慢滴加于反应瓶中， 滴加完毕后室温反应 18h, 将反应液緩慢倾入 500mL 饱和碳酸氢钠水溶液中， 无水乙醚萃取 (200 mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 真空浓缩后得残余物 溶于 200mL无水甲醇中， 然后加入活化锌粉 (5.36 g, 77.88 mmol)和氯化铵 (2.76g， 51.00mmol), 回流反应 4h， 过滤， 浓缩后硅胶柱层析 (PE/EA=1 :10〜1:3)得中间体 13-2 (5.8g)。

于 250mL反应瓶中，中间体 13-2 (5.0g ,23.4mmol)、水合肼 (8.10 g， 201 mmol) 和氢氧化钠 (5.85 g，146.4 mmol)溶于 lOOmL三甘醇中， 回流反应 lh, 移去回流装 置， 反应温度上升到 200Ό反应 3h， 冷却， 乙醚萃取， 浓缩后硅胶柱层析得中间 体 13-3 (4.4 g)。

步骤 4 中间体 13-4的制备

于 250mL反应瓶中， 5-溴 -2-氯苯曱酸 (1.9g, 8mmol)和 0.2mL DMF混合于 20mL二氯曱烷中， 草酰氯 (5g, 40mmol)緩慢加入其中， 继续搅拌反应 0.5h， 浓缩 后重新溶于 20mL二氯甲烷中， 加入无水三氯化铝 (1.6g , 12mmol), 0°C下， 中间 体 13-3 (2.4g, 12mmol)溶于 10mL二氯曱烷后緩慢滴加于反应瓶中， 滴加完毕后 室温搅拌 18h， 倾入 50mL冰水中， 二氯甲烷萃取 (lOOmL χ 3)， 合并有机相， 饱 和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩后硅胶柱层析 (PE/EA=10:1)得中间体 13-4 (2.0g)。

于 250mL反应瓶中， 中间体 13-4 (2g, 4.9mmol)和三乙基硅烷 (Ug， lOmmol) 溶于 20mL 乙腈中， 于冰水浴条件下滴加三氟化硼乙醚 (2.8mL，20mmol), 滴加完 毕后室温搅拌过夜， 反应液倾入 lOOmL冰水中， 乙酸乙酯萃取 (100mLx3)合并有 机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓 缩，硅胶柱层析 (PE/EA=15:1)得 1.5g 中间体 13-5。

于 250mL反应瓶中， 中间体 13-5 (0.8g， 2mmol)溶于 15mL无水四氢呋喃 中， 氮气保护. 于 -78°C 下，将 正丁基锂 (2.4M, lmL, 2.4mmol)在温度不高于 -75°C下滴加于反应瓶中. 继续低温条件下反应 3h. 中间体 l(lg， 2.1mmol)溶于 5mL 四氢呋喃后緩慢滴加于反应瓶中， 温度自然升高到室温后继续反应 lh， 将 100 mL饱和氯化铵水溶液倾入其中， 乙酸乙酯萃取 (100 ml 3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后浓缩得中间体 13-6粗品， 直接下一步反应

-7的制备

于 50 mL反应瓶中， 上一步中间体 13-6的粗品溶于 20 mL无水曱醇中， 冰 水浴冷却， 将 于 5 mL曱醇中的曱磺酸 (0.4 mL)滴加于反应瓶中， 室温反应 16h, 反应液滴加于 100 mL饱和碳酸氢钠水溶液中， 乙酸乙酯萃取 (100 mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后浓缩得中间体 13-7粗品， 直 接下一步反应。

于 50mL反应瓶中，中间体 13-7(1.03g， 2mmol)，DMAP (10mg)和 DIEPA (1.3g, lOmmol)溶于 lOmL二氯曱烷中，乙酸酐 (lg， lOmmol)緩慢加入其中，室温反应 2h， 反应液用 1N的盐酸 (50 mL)洗涤后， 分出有机相， 浓缩， 硅胶柱层析 (PE/EA=5:2) 得中间体 13-8 (1.0g)。

于 100 mL反应瓶中， 中间体 13-8 (1.0 g， 1.5 mmol)溶于 10 mL乙腈中，加入 三乙基硅烷 (0.46g, 4mmol)， 冷却到 0°C， 滴加 1.2 mL三氟化硼乙醚， 室温搅拌 16 h, 倾入 50 mL饱和碳酸氢钠水溶液， 乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅 胶柱层析 (PE/EA=5:2)得油状物中间 体 13-9(0.91g)。

于 50mL反应瓶中，中间体 13-9 (0.8g,1.2mmol)和一水合氢氧化锂 (含量 75%) (0.26g, 6mmol)溶于 10mL曱醇， lOmL水和 5mL四氢呋喃的混合液中， 室温搅拌 过夜， 浓缩反应液后用反相色谱柱分离， 冷冻干燥后得 67mg化合物 13。

分子式： C ₂₈ H ₃₅ C10 ₅ 分子量： 487 MS(m/z): 486.2/485.2 (M) ⁺ .

'H-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.35-7.07(m, 7H)， 4.10-4.00(m， 3H)， 3.86(m， 1H) _; 3.69(m, 1H)， 3.47-3.38(m, 4H)， 2.36(m, 1H)， 2.01-1.17(m, 14H).

分子式： C ₂₉ H ₃₇ C10 ₅ 分子量： 501 MS(m/z): 500.2/499.2 (M) ⁺ .

将三氯化铝 (10.4 g， 77.8 mmol)的二氯甲烷溶液 (100 mL)冷却至 0°C , 緩慢加 入中间体 M-6 (5.8 g， 31 mmol ) (中间体 M-6，合成方法参照实施例 13步骤 1_ ³ )， 保持 0°C搅拌 20分钟， 然后緩慢滴加化合物 2-氯 -5-溴-苯曱酰氯 (中间体 S-2) (15.8 g， 62.3 mmol)的二氯甲烷溶液 (100 mL), 检测至反应结束， 将反应混合物倒入水 水中（150 mL)， 并用二氯甲烷萃取 (3xl00mL)， 合并有机相， 分别用稀盐酸 (1N)， 水， NaOH(lN)， 饱和食盐水洗涤， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋转蒸发有机相， 柱层析 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/20)得到 8.65g目标化合物中间体 15-1。

步骤 2 中间体 15-2的制备

将化合物中间体 15-1 (8.5 g, 21.4 mmol)溶于溶于乙腈 (30 mL)与 二氯曱烷 (15 mL), 水浴下加入三乙基硅烷 (10.3 mL) 与三氟化硼乙醚溶液（6.2 mL), 室温 过夜，次日将反应液加热 50°C反应 3 h.加入饱和碳酸钠水溶液调节 pH=8， 乙酸乙 酯萃取得到有机相， 并用饱和盐水洗涤有机相， 真空干燥得到粗品 5.6 g化合物 中间体 15-2。

将化合物中间体 15-2 (3.5g， 9 mmol)溶于无水 THF (50 mL)中，冷却至 -78Ό , 氮气保护下然后緩慢滴加 n-BuLi (2.5M, 4.7 mL, llJmmol), 保持搅拌 2h后， 在 -78。C下緩慢滴加化合物 2,3，4，6-四 (三曱基硅醚) -葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液 (6.3 g, 13.5 mmol),保持搅拌 2 h， 接着反应混合物饱和氯化铵水溶液 (50 mL)淬 灭， 乙酸乙酯萃取水层 (3x50mL)， 合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 旋转蒸发 得到油状物 5.8 g化合物中间体 15-3。

将化合物中间体 15-3 (5.6g,7.2 mmol)溶于绝对无水曱醇 (50 mL)中， 冷却至 0°C , 加入曱磺酸 (4 mL)的无水曱醇 (10 mL)溶液， 緩慢升至室温搅拌 12h, 用饱和 NaHC0 ₃ 水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水洗， 饱和食 盐水洗涤， 干燥， 旋蒸得到 2.8g化合物中间体 15-4。

将化合物中间体 15-4 (2.8 g， 5.6 mmol), 二异丙基乙基胺 (7.2 g, 56 mmol和 DMAP(30 mg)溶于 THF(100 mL),冷却至零度，緩慢加入乙酸 Sf (5.68 g， 56 mmol), 搅拌 2h，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节 pH=8，并用乙酸乙酯萃取 (3x100 mL), 合并的有机相用水 (100 mL)和饱和食盐水 (100 mL)洗涤， 干燥， 旋转蒸发 浓缩， 柱层析得到 2.6g 中间体 15-5。

骤 6 中间体 15-6的制备

将中间体 15-5 (1.1 g, 1.64 mmol)0 乙腈溶液 (50mL)冷却至 10°C，加入三异丙 基硅烷 (0.78 g， 4.9 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.93 g， 6.5 mmol)， 检测至反应结束， 饱 和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取 (3xl00mL)， 合并的有机相用水和 饱和食盐水洗涤， 干燥， 旋转蒸发浓缩， 柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 ==1/5，V/V)得到 0.7g化合物中间体 15-6。

将化合物中间体 15-6 (0.3 g， 0.46 mmol)溶于四氢呋喃基 (5mL)和曱醇 (5mL) 的混合溶液中， 零度下加入一水合氢氧化锂 (IN, l mL)的水溶液， 反应液緩慢升 至室温， 搅袢 3h， 检测反应结束， 浓缩反应液， 加入二氯曱烷萃取， 将合并的有 机相用水和饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩得到 0.088g化合物 15。

分子式： C ₂₇ H ₃₃ C10 ₅ 分子量： 473 MS(m/z): 472.2/471.2 (M) ⁺ . Ή-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.53 (d, 1H)， 7.40 (d， 1H)， 7.36 (d， 2H),7.03-6.98 (m， 3H), 4.07-3.90 (m， 2H)， 3.80-3.72 (m, 2H), 3.49-3.35(m， 1H)， 3.32-3.31 (m， 1H)， 3.14-3.06 (m,3H), 2.19 (m, 1H)， 1.85-1.78 (m, 2H), 1.67-1.64 (m，3H)， 1.38-1.29 (m， 3H)， 1.09-0.90 (m， 4H).

将三氯化铝 (2.8 g， 21 mmol)的二氯曱烷溶液 (25 mL)冷却至 0°C , 緩慢加入化 合物 1-氧杂-螺 [4.4]辛基 -3-苯 (4.30 g， 21.3 mmol) (中间体 M-7,合成方法参照实施 例 13步骤 1-3)，保持 0°C搅拌 lh， 然后緩慢滴加化合物 2-氯 -5-溴-苯曱酰氯（4.56 g， 21.3 mmol)的二氯曱烷溶液 (15 mL), 检测至反应结束， 将反应混合物倒入冰水 中（150 mL)， 并用二氯曱烷萃取 (3x100 mL)， 合并有机相， 分别用稀盐酸 (1N)， 水， NaOH(lN), 饱和食盐水洗涤， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋转蒸发有机相， 柱层析 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/20)得到 6.78g目标化合物中间体 16-1。

将中间体 16-1(16.68 g, 39.9 mmol)溶于三氟乙酸中（30 mL), 然后加入三乙 基硅烷 (7.86 g， 67.6 mmol), 将反应液加热回流 16h。 加入饱和碳酸钠水溶液调节 pH=8, 乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和盐水洗涤 有机相，真空干燥得到 10.5g 粗品化合物中间体 16-2。

步骤 3 中间体 16-3的制备

将化合物中间体 16-2 (18.6g, 46 mmol)溶于无水 THF (150 mL)中， 冷却至 -78 °C， 氮气保护下然后緩慢滴加 n-BuLi (2.5M, 18.4 mL, 46 mmol), 保持搅拌 3h 后， 在 -78°C下緩慢滴加化合物 2，3，4，6-四 (三曱基硅醚) -葡萄糖酸内酯的正己烷溶 液 (300 mL),保持搅拌 0.5h, 接着反应混合物饱和氯化铵水溶液 (100 mL)淬灭， 乙 酸乙酯萃取水层 (3x100 mL), 合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 旋转蒸发得到 17.2g油状物化合物中间体 16-3。

将化合物中间体 16-3 (4.90g, lO.Ommol)溶于绝对无水曱醇 (10 mL)中，冷却至 0°C， 加入曱磺酸 (0.4 mL)的无水曱醇 (10 mL)溶液， 緩慢升至室温搅拌 16h，用饱 和 NaHC0 ₃ 水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水洗， 饱和 食盐水洗涤， 干燥， 旋蒸得到 5.18g化合物中间体 16-4。

将化合物中间体 16-4 (4.71 g， 9.1 mmol), 二异丙基乙基胺 (9.4 g， 72.8 mmol) 和 DMAP(10 mg)溶于 THF(100 mL), 冷却至零度， 緩慢加入乙酸酐 (7.43 g， 72.8 mmol), 搅拌 0.5h，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节 pH=8, 并用乙酸乙酯 萃取 (3x60 mL)， 合并的有机相用水 (70 mL)和饱和食盐水 (70 mL)洗涤， 干燥， 旋 转蒸发浓缩， 柱层析得到 3.93g中间体 16-5。

步骤 6 中间体 16-6的制备

将中间体 16-5 (10.98g, 16.0 mmol)的乙腈溶液 (50 mL)冷却至 10°C ,加入三异 丙基硅烷 (5.1 g, 32 mmol)和三氟化硼乙醚 (6.8 g, 48 mmol), 检测至反应结束， 饱 和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取 (3x100 mL)， 合并的有机相用水和 饱和食盐水洗涤， 干燥， 旋转蒸发浓缩， 重结晶 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/15，V/V)得到 7.56g化合物中间体 16-6。

将中间体 16-6 (9.77 g, 14.9 mmol)溶于四氢呋喃基 (100 mL)和曱醇 (100 mL) 的混合溶液中， 零度下加入一水合氢氧化锂 (4.4 g， 104 mmol)的水溶液 (50 mL), 反应液緩慢升至室温， 搅拌 14h， 检测反应结束， 浓缩反应液， 加入二氯曱烷萃 取， 将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩得到 6.47g中间体 16-7。

分子式： C ₂₇ H ₃₃ C10 ₆ 分子量： 488.5 LC-MS(M+H) ⁺ : 489.

参考实施例 14得 6.46g化合物 17。

分子式： C ₂₈ H ₃₅ C10 ₅ 分子量： 487 LC-MS (M+H) ⁺ : 487.

实施例 18 化合物 18的制备

-1的制备

将三氯化铝 (10.4 g, 77.8 mmol)的二氯曱烷溶液 (100 mL)冷却至 0°C， 緩慢加 入化合物中间体 M-8 (5.38 g, 31 mmol) (合成方法参照实施例 13步骤 1-3)， 保持 0°C搅拌 20分钟， 然后緩慢滴加化合物 2-氯 -5-溴-苯曱酰氯（11.8 g, 46.8 mmol)的 二氯曱烷溶液 (100 mL), 检测至反应结束， 将反应混合物倒入冰水中（150 mL)， 并用二氯曱烷萃取 (3xl00mL),合并有机相， 分别用稀盐酸 (1N)， 水， NaOH(lN), 饱和食盐水洗涤， 无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 旋转蒸发有机相， 柱层析 (正己烷 /乙酸乙酯 =1/30)得到 6.25g目标化合物中间体 18-1。

将化合物中间体 18-1 (5.69 g, 14.7 mmol)溶于乙腈 (30 mL)与二氯曱烷（15 mL), 冰浴下加入三乙基硅烷 (5.12 g, 43 mmol) 与三氟化硼乙醚溶液（4.2 g， 30 mmol), 室温过夜， 次日将反应液加热 50 °C反应 3 h.加入饱和碳酸钠水溶液调节 pH=8, 乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和盐水洗涤 有机相，真空干燥得到 3.8 g 粗品化合物中间体 18-2。

将中间体 18-2 (1.5g， 3.9 mmol)溶于无水四氢呋喃 (30 mL)中， 冷却至 -78°C， 氮气保护下然后緩慢滴加 n-BuLi (2.5M， 5.2 mmol), 保持搅拌 2h后， 在 -78°C下 緩慢滴加化合物 2，3，4,6-四 (三甲基硅醚) -葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液 (2.8 g， 5.9 mmol)，保持 -78°C搅拌 2 h, 接着反应混合物饱和氯化铵水溶液 (30 mL)淬灭， 乙 酸乙酯萃取水层 (3x50mL), 合并的有机相用水和饱和盐水洗涤， 旋转蒸发得到油 状物 2.51g中间体 18-3。

将中间体 18-3 (4.16g, 5.45 mmol)溶于绝对无水曱醇 (10 mL)中， 冷却至 0°C , 加入曱磺酸 (1.5mL)的无水曱醇 (10 mL)溶液， 緩慢升至室温搅拌 12 h, 用饱和 NaHC0 ₃ 水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用水洗， 饱和食 盐水洗涤， 干燥， 旋蒸得到 2.1 g中间体 18-4。

步 5 中间体 18-5的制备

将中间体 18-4 (2.1 g, 4.3 mmol), 二异丙基乙基胺 (5.56 g, 43 mmol)和 DMAP(30 mg)溶于四氢呋喃 (30 mL), 冷却至零度， 緩慢加入乙酸肝 (4.38 g, 43 mmol), 搅拌 2 h,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节 pH=8， 并用乙酸乙酯 萃取 (3x30 mL)， 合并的有 M目用水 (30 mL)和饱和食盐水 (30 mL)洗涤， 干燥， 旋 转蒸发浓缩， 柱层析得到 1.73g 中间体 18-5。

将中间体 18-5 (1.73 g， 2.64 mmol) 的乙腈溶液 (50mL)冷却至 10°C，加入三乙 基硅烷 (1.26 g， 7.9 mmol)和三氟化硼乙醚 (1.49 g， 10.5 mmol), 检测至反应结束， 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 并用乙酸乙酯萃取 (3x50mL), 合并的有机相用水和 饱和食盐水洗涤， 干燥， 旋转蒸发浓缩， 柱层析 (石油酸 /乙酸乙酯 =1/5)得到目标 化合物得到 0.8 g中间体 18-6。

将中间体 18-6(0.8 g, 1.28 mmol)溶于四氢呋喃基 (8 mL)和曱醇 (15mL)的混合 溶液中， 零度下加入一水合氢氧化锂水溶液 (1N， 8 mL)， 反应液緩慢升至室温， 搅拌 3h， 检测反应结束， 浓缩反应液， 加入二氯甲烷萃取， 将合并的有^ ^目用水 和饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩得到 0.088 g化合物 18。

分子式： C ₂₆ H ₃₁ C10 ₅ 分子量： 459 MS(m/z): 476.3 (M+NH ₄ ⁺ ) ⁺ .

Ή-NMR: (MeOD, 400ΜΗζ) δ: 7.35 (d， 2H), 7.31 (d, 1H)， 7.09 (d, 1Η,7.03-6.98 (m， 3H), 4.10-4.07 (m, 3H), 3.88-3.85 (m， 2H), 3.69-3.68 (m， 1H)， 3.48-3.38(m,3H), 2.92-2.88(d,lH), 1.85-1.81 (m， 2H),1.64-1.58 (m，2H)， 1.44- 1.41 (m, 4H),1.38-1.29 (m， 2H).

参考实施例 16得 6.47g化合物 19。

分子式： C ₂₅ H ₂₉ C10 ₆ 分子量： 460.5 LC-MS (M+H) ⁺ : 461. 同时， 用制备 HPLC梯度洗脱 (C-18柱子,洗脱剂 5%-95%曱醇 /水)拆分上 述合成的外消旋化合物 1-2及化合物 4-19得到以下化合物：

898000/ZT0ZN3/X3d S.ZOOO/CTOZ OAV