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Title:
C-TRIARYL GLUCOSIDE SGLT-2 INHIBITORS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2014/146606
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a C-triaryl glucoside SGLT-2 inhibitor shown as formula (I), preparation methods therefor, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof for treating diseases that benefit from inhibiting SGLT-2. Such diseases are diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, delayed wound healing, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated blood level of fatty acids, elevated blood level of glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, Syndrome X, atherosclerosis or hypertension. The compounds of the present invention have strong inhibition activity against SGLT-2, higher selectivity, improved drug metabolism properties in oral treatment, and good druggability.

Inventors:
ZHAO JUNLING (CN)
HU WENHUI (CN)
XU DENGFENG (CN)
DING YUYANG (CN)
YANG LING (CN)
XU HONGJIANG (CN)
Application Number:
PCT/CN2014/073864
Publication Date:
September 25, 2014
Filing Date:
March 21, 2014
Export Citation:
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Assignee:
CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO LTD (CN)
International Classes:
C07D309/10; A61K31/351; A61P3/10
Foreign References:
CN1407990A2003-04-02
CN101503399A2009-08-12
Attorney, Agent or Firm:
BEIJING SANYOU INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY LTD. (CN)
北京三友知识产权代理有限公司 (CN)
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Claims:
权利要求书

1.一种如式 I所示的 C-三 基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体异构体,

其中 选自卤素、 d_8焼基或 d_8烷氧基, R2选自氢、卤素、 d_8烷基、 d_8烷氧基、 CF3、 OCF3、 羟基、 C1-4烯基、 C1-4炔基、 C3-8环烷基、 氰基、 -S(0)mR3、 -COR3、 COOR3、 N 3R4 或 CONR3R4, m为 0至 2的整数, 、 各自独立地选自氢、 C1-8烷基或 C3-8环焼基。

2. 根据权利要求 1所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体 异构体, 其中, 选自卤素、 CM烷基或 CM烷氧基。

3. 根据权利要求 2所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体 异构体, 其中, 选自卤素、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基或丙氧基。

4. 根据权利要求 1-3任意一项所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体异构体, 其中, 选自氢、 卤素、 CM烷基、 CM焼氧基、 CF3、 OCF3、 羟基、 CM 烯基、 CM炔基、 C3-6环烷基、 氰基、 -S(0)mR3、 -COR3、 COOR3、 NR3R4或 CONR3R4, m为 0至 2的整数, R3、 R4各自独立地选自氢、 CM焼基或 C^环烷基。

5. 根据权利要求 4所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体 异构体, 其中, m为 0或 2, 、 各自独立地选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 环丙基、 环戊 基或环己基。

6. 根据权利要求 5所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体 异构体, 其中, 选自氢、 卤素、 CH焼基、 CH烷氧基、 CF3、 0CF3或羟基。

7. 根据权利要求 6所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体 异构体, 其中, 选自氢、 氟、 氯、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF3、 OCF3或羟基。

8. 根据权利要求 1所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体 异构体, 其中, 选自卤素、 CM烷基或 CM焼氧基, 选自氢、 卤素、 CM焼基、 CM焼氧 基、 CF3、 OCF3、 羟基、 C1-4烯基、 C1-4炔基、〔3-6环焼基、 氰基、 -S(0)mR3、 -COR3、 COOR3、 NR3R4或 CONR3R4, m为 0至 2的整数, R3、 独立任选自氢、 CM焼基或 C3-6环焼基。

9. 根据权利要求 8所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立体 异构体, 其中, 选自卤素、 d_4烷基或 d_4焼氧基, R2选自氢、 卤素、 CM焼基、 d_4焼氧 基、 CF3、 OCF3、 羟基、 CM烯基、 CM炔基、〔3-6环烷基、 氰基、 -S(0)mR3、 -COR3、 COOR3、 NR3R4或 CONR3R4, m为 0或 2, R3、 R4独立任选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 环丙基、 环戊 基或环己基。

10. 根据权利要求 9所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、前药或立体 异构体, 其中, 选自卤素、 ( 4焼基或 ( -4焼氧基, R2选自氢、 卤素、 ( 4焼基、 烷氧基、 CF3、 (¾^3或羟基。

11. 根据权利要求 10所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前药或立 体异构体, 其中, !^选自氟、 氯、 甲基或甲氧基, 其中 R2选自氢、 氟、 氯、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF3、 0CF3或羟基。

12. 根据权利要求 1所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、前药或立体 异构体, 其选自下列化合物或其盐:

13. —种如式 I所示化合物的制备方法, 该方法包括将如式 1-6所示化合物在有机溶剂中 与还原剂反应, 其中 和 的定义与权利要求 1~12任意一项中的式 I相同,

1-6

14. 一种如式 1-6所示的化合物,其中, 和 的定义同与权利要求 1〜12任意一项中的 式 I相同,

15. 一种如式 I所示化合物的制备方法, 该方法包括如下反应步骤:

(a) 在有机溶剂中, 在碱性物质存在下, 将如式 1-3所示化合物与如式 I-3a所示化合物 反应, 反应结束后用淬灭剂终止反应;

(b)在有机溶剂中将如式 1-4所示化合物与还原剂反应;

(c) 在有机溶剂中, 在碱性物质存在下, 将如式 1-5所示化合物与如式 I-5a所示化合物 反应, 反应结束后脱掉糖基上的保护基制得如式 1-6所示化合物;

(d)将如式 1-6所示化合物在有机溶剂中与还原剂反应制得如式 I所示化合物; 其中 和 的定义与权利要求 1~12任意一项中的式 I相同。

16. 一种如式 1-5所示的化合物,其中, i和 R2的定义与权利要求 1~12任意一项中的式 I相 ,

-5

17. 一种药物组合物,其含有权利要求 1〜12任意一项所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄 糖苷类化合物或其盐、 前药或立体异构体, 以及一种或多种药学上可接受的载体、 赋形剂和 / 或介质。

18.权利要求 1〜12任意一项所述的如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物或其盐、 前 药或立体异构体在制备用于治疗受益于 SGLT-2 抑制的疾病的药物中的用途, 所述受益于 SGLT-2抑制的疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病变、 糖尿病性肾病变、 伤口愈合延迟、 胰岛素抵抗、 高血糖症、 高胰岛素血症、 脂肪酸血浓度升高、 甘油血浓度升 高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合征、 动脉粥样硬化或高血压。

19. 一种治疗受益于 SGLT-2抑制的疾病的方法, 该方法包括给予有机体有效量的权利要 求权利要求 1〜12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 或权利要求 17所述的药物 组合物。

20.根据权利要求 19所述的方法, 其中, 所述有机体为人。

21. 根据权利要求 19所述的方法, 其中, 所述受益于 SGLT-2抑制的疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病变、 糖尿病性肾病变、 伤口愈合延迟、 胰岛素抵抗、 高 血糖症、 高胰岛素血症、 脂肪酸血浓度升高、 甘油血浓度升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油 三酯血症、 X综合征、 动脉粥样硬化或高血压。

22. 根据权利要求 19所述的方法, 其中, 给药途径包括但不限于口服、 直肠、 透黏膜、 经肠给药, 或者局部、 经皮、 吸入、 肠胃外、 舌下、 阴道内、 鼻内、 眼内、 腹膜内、 肌内、 皮下或静脉内给药。

23. 根据权利要求 19所述的方法, 其中, 是给予有机体有效量的如式 I所示的化合物, 给药剂量为约 0.01-300 mg/kg/天。

Description:
C-三芳基葡萄糖苷类 SGLT-2抑制剂 技术领域

本发明属于医药领域, 具体地涉及一种 C-三芳基葡萄糖苷类 SGLT-2 (钠依赖性葡萄糖转 运蛋白 -2)抑制剂及其制备方法,还涉及包含该 SGLT-2抑制剂的药物组合物及其用于治疗受益 于 SGLT-2抑制的疾病的用途。 背景技术

糖尿病主要分为 I型糖尿病与 Π型糖尿病。 前者是由于胰岛 β细胞不能产生足够的胰岛 素 (胰岛素绝对缺乏)所致, 后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗 (胰岛素相对缺乏)所致。 糖尿病患者中约 90-95%属于 II型糖尿病。目前常见的治疗 II型糖尿病的药物包括胰岛素增敏 剂 (例如双胍类)、胰岛素促分泌剂 (例如磺酰脲类)和近年上市使用的 DPP-IV抑制剂等。然而, 这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性。 例如双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒, 磺酰脲类 会导致低血糖, DPP-IV抑制剂易使体重增加、 耐受性不佳等。 鉴于上述情况, 人们迫切需要 开发一种更为安全有效的新型降糖药物。

研究发现,健康人体中超过 99%的血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液, 不到 1%的血 糖被排泄到尿中, 该过程借助钠依赖性葡萄糖转运蛋白 SGLT-1 和 SGLT-2来完成。 SGLT-1 主要分布在胃、 小肠、 心脏和肾脏, 完成 10%的尿糖重吸收; SGLT-2主要分布在肾脏, 完成 90%的尿糖重吸收。选择性的 SGLT-2抑制剂阻止肾小球的血糖重吸收, 可使多余的血糖排泄 在尿中, 从而降低糖尿病人的血糖, 缓解高血糖对器官的损害。 研究表明, SGLT-2抑制剂降 糖的同时不会增加体重, 因不会影响正常的血糖吸收过程所以不会引发 低血糖, 也不会造成 对动物肾脏不良影响和引发血桨电解质浓度不 平衡。因此,选择性 SGLT-2抑制剂成为潜在的 理想抗糖尿病药物。

近几年, 越来越多的研究者以 SGLT-2作为分子靶点, 第一个被评价的 SGLT-2抑制剂是 从苹果树的根皮中分离出来的根皮苷 (Phlorizin), 但由于其在小肠中容易被根皮苷水解酶水解 导致生物利用度低而未被发展成为抗糖尿病药 物。 之后研究者以根皮苷结构为基础, 相继研 发了一批具有选择性的 O-芳香糖苷类 SGLT-2抑制剂,例如 T-1095、sergliflozin和 remogliflozin 等, 但由于代谢稳定性和选择性问题而终止开发。 为了提高糖苷的化学稳定性和代谢稳定性, 研究人员在 O-芳香糖苷类 SGLT-2抑制剂的基础上, 进一步设计了 C-芳基糖苷类抑制剂, 其 中由百时美施贵宝和阿斯利康共同开发的 Dapagliflozin是 SGLT-2抑制剂中的领先者, 目前已 在欧洲上市。 发明内容

本发明提供一种如式 I所示的 C-三芳基葡萄糖苷类化合物 (简称式 I化合物) 或其盐、 前药或立体异构体,

其中 选自卤素、 d_ 8 焼基或 d_ 8 烷氧基, R 2 选自氢、卤素、 d_ 8 烷基、 d_ 8 烷氧基、 CF 3

OCF 3 、 羟基、 CM烯基、 CM炔基、 C 3-8 环烷基、 氰基、 -S(0) M R 3 、 -COR 3 、 COOR 3 、 N 3R4 或 CONR 3 R4, m为 0至 2的整数, 、 各自独立地选自氢、 d. 8 烷基或 C 3 . 8 环焼基。

在一些实施方案中, 选自卤素、 C M 焼基或 C M 焼氧基; 在另一些实施方案中, 选 自卤素、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基或丙氧基; 在另一些实施方案中, 选自卤素、 甲基或甲氧基; 在另一些实施方案中, 选自氟、 氯、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基 或丙氧基; 在另一些实施方案中, 选自氟、 氯、 甲基或甲氧基。

在一些实施方案中, 选自氢、 卤素、 CM焼基、 CM焼氧基、 CF 3 、 OCF 3 、 羟基、 CM 烯基、 C M 炔基、 C 3-6 环烷基、 氰基、 -S(0) m R 3 、 -COR 3 、 COOR 3 、 NR 3 R4或 CONR 3 R4, m为 0至 2的整数, 、 各自独立地选自氢、 C M 烷基或 C 3 _ 6 环焼基; 在一些实施方案中, 选自氢、 卤素、 C M 焼基、 C M ^氧基、 CF 3 、 OCF 3 、 羟基、 C M 烯基、 C M 炔基、 C^环烷基、 氰基、 -S(0) M R 3 、 -COR 3 、 COOR 3 、 NR 3 R4或 CONR 3 R4, m为 0或 2, R 3 、 R4各自独立地选 自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 环丙基、 环戊基或环己基; 在一些实施方案中, 选自氢、 卤素、 C M 焼基、 C M 焼氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基; 在一些实施方案中, 选自氢、 卤素、 甲基、 乙 基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基; 在一些实施方案中, R 2 选自氢、 氟、 氯、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 CF 3 、 OCF3或羟基; 在一些实施方 案中, 选自氢、 氟、 氯、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基。

在一些实施方案中, 式 I化合物选自下列化合物, 其中, 选自卤素、 C M 焼基或 C M 焼氧基, 选自氢、 卤素、 CM烷基、 CM烷氧基、 CF 3 、 OCF 3 、 羟基、 CM烯基、 CM炔基、 C 3- 6环烷基、氰基、 -S(0) m R 3 、 -COR 3 、 COOR 3 、 N 3R4或 CONR 3 R4, m为 0至 2的整数, R 3 、 R4独立任选自氢、 C M 烷基、 C^环焼基。

在一些实施方案中, 式 I化合物选自下列化合物, 其中, 选自卤素、 C M 焼基或 C M 焼氧基, 选自氢、 卤素、 C M 烷基、 C M 烷氧基、 CF 3 、 OCF 3 、 羟基、 C M 烯基、 C M 炔基、 ¾ -6 环焼基、 氰基、 -S(0) M R 3 、 -COR 3 、 COOR 3 、 Ν 或 CONR 3 R4, m为 0或 2, 、 独立任选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 环丙基、 环戊基、 环己基。

在一些实施方案中, 式 I化合物选自下列化合物, 其中, 选自卤素、 C M 焼基或 C M 焼氧基, 选自氢、 卤素、 C M 焼基、 C M ^氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基。

在一些实施方案中, 式 I化合物选自下列化合物, 其中, 选自卤素、 C M 烷基或 C M 烷 氧基, 选自氢、 卤素、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基。

在一些实施方案中, 式 I化合物选自下列化合物, 其中, 选自卤素、 C M 焼基或 C M 焼氧基, 选自氢、 氟、 氯、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 CF 3 、 OCF 3 或 羟基。

在一些实施方案中, 式 I化合物选自下列化合物, 其中, 选自卤素、 C M 焼基或 C M 焼氧基, 选自氢、 氟、 氯、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基。

在一些实施方案中, 式 I化合物选自下列化合物, 其中, 选自卤素、 甲基、 乙基、 丙 基、 甲氧基、 乙氧基或丙氧基, 其中 选自氢、 氟、 氯、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧 基、 丙氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基。

在一些实施方案中, 式 I化合物优选下列化合物, 其中 选自氟、 氯、 甲基、 乙基、 丙 基、 甲氧基、 乙氧基或丙氧基, 其中 选自氢、 氟、 氯、 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧 基、 丙氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基。

在一些实施方案中, 式 I化合物优选下列化合物, 其中 选自氟、 氯、 甲基或甲氧基, 其中 选自氢、 氟、 氯、 甲基、 甲氧基、 乙氧基、 CF 3 、 OCF 3 或羟基。

I化合物或其盐,优选药学上可接受的盐举例 下, 但不限于下列化合物或其盐:

术语"药学上可接受的盐"是指在向接受者给药 ,能够 (直接或间接)提供本文所述化合物 的盐。其保持游离态碱 (酸)的生物有效性与性质, 且不会在生物学或其它方面是不期望的。然 而, 应当理解, 通式 I化合物的非药学上可接受的盐由于其可用于 备药学上可接受的盐因 而也落入本发明范围内。

式 I化合物的药学上可接受的盐包括, 例如, 具有碱金属如锂、 钠、 钾等的盐; 具有碱 土金属如钙、 镁等的盐; 具有锌或铝的盐; 具有有机碱如铵、 胆碱、 二乙醇胺、 赖氨酸、 乙 二胺、叔丁胺、叔辛胺、三 (羟甲基)氨基甲垸、 N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺和脱氢松香胺的盐 具有无机酸如盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等的盐; 或具有有机酸如甲酸、 乙 酸、 丙酸、 乙二酸、 丙二酸、 丁二酸、 反丁烯二酸、 顺丁烯二酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸等的盐; 或具有酸性氨基酸如天冬氨酸、 谷氨酸等的盐。

术语"前药"是指化合物的酯或碳酸盐,其通过 下方式形成, 即将式 I化合物的一个或多 个羟基与被焼基、 焼氧基或芳基取代的酰化剂按常规方法反应形 成醋酸酯、 特戊酸酯、 碳酸 甲酯、 苯甲酸酯。 此外, 前药还可包括酰胺, 其同样是通过使用缩合剂按常规方法将式 I化 合物的一个或多个羟基与 α-氨基酸或 β-氨基酸等反应而形成。

本发明的化合物还可具有一个或多个立体异构 体。 除非另有说明, 所有异构体都包括在 内, 例如对映异构体和非对映异构体。 本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光 学活性 纯的形式、 内消旋体或外消旋形式被分离出来。光学活性 纯的形式可以从外消旋混合物拆分, 或通过使用手性原料或手性试剂合成。

术语"卤素"是指氟、 氯、 溴或碘, 优选氟或氯。

术语"羟基"指 -ΟΗ基团。

术语"氰基"指 -CN基团。

术语"焼基"是指由碳原子和氢原子组成的直链 支链的饱和的脂肪烃基团, 其通过单键 与分子的其余部分连接。所述烷基优选具有 1-8个碳原子的 C^烷基, 更优选具有 1-4个碳原 子的 C M 焼基。所述焼基可以是未取代的或是被一 个或多个选自卤素和羟基的取代基所取代。 未取代的烷基的非限制性实例包括但不限于诸 如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁 基、 叔-丁基、 正-戊基、 2-甲基丁基、 新戊基、 正己基、 2-甲基己基等等。 所述取代的焼基包 括但不限于诸如羟甲基、 羟乙基、 三氟甲基、 三氟乙基等等。

术语"烷氧基"是指式 -ORa基团,其中 Ra为上文所定义的烷基基团,优选含有 1-8个碳原 子的 C^烷基,更优选含有 1-4个碳原子的 C M 烷基。所述烷基可以是未取代的或是被一 个或 多个选自卤素和羟基的取代基所取代。未取代 的焼氧基的非限制性实例包括但不限于甲氧基 、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔-丁氧基、 正-戊氧基、 2-甲基丁氧基、 新戊氧基、 正己氧基、 2-甲基己氧基等等。 所述取代的焼氧基包括但不限于诸如三氟甲氧 基、 三氟乙氧基等等。

术语"环烷基"是指由氢原子和碳原子组成的饱 的非芳族单环烃基,优选具有 3-8个碳原 子的 ^ 8 环烷基,更优选具有 3-6个碳原子 ^ 6 环烷基。环烷基的非限制性实例包括但不 限于 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等。

本发明另一方面提供式 I化合物的制备方法, 该方法包括将如式 1-6所示化合物在有机溶 剂中与还原剂反应, 其中 和 的定义同前述式 I相同, 其中, 有机溶剂选自乙腈、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 乙醚、 甲苯或其组合, 优选乙腈; 还 原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚; 反应温度为 0〜- 20°C, 优选 -5〜- 10°C, 更优选 -5°C。

再一方面提供一种如式 1-6所示的化合物,其中, i和 的定义同前述式 I相同,

本发明再一方面提供一种如式 1-6所示的化合物用于制备式 I化合物的用途。

本发明再一方面提供如式 1-6所示化合物的制备方法, 该方法包括在有机溶剂中,在碱性 物质存在下,将如式 1-5所示化合物与如式 I-5a所示化合物反应,反应结束后脱掉糖基上 保 护基制得如式 1-6所示化合物, 其中 和 R 2 的定义同前述式 I中相同,

其中, 有机溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 正己烷、 甲苯或其组合, 优选四氢呋喃; 碱性物 质选自叔丁基锂、 正丁基锂、 二异丙基氨基锂 (LDA), 优选叔丁基锂; 反应温度为 -60〜- 90°C, 优选 -78〜- 80°C ; 脱掉糖基上的保护基的反应条件为, 将反应混合物在甲基磺酸的甲醇溶液中 于室温下反应。

一方面提供如式 1-5所示的化合物, 其中 和 R 2 的定义同前述式 I相同, 本发明再一方面提供如式 1-5所示化合物的制备方法, 该方法包括, 在有机溶剂中将如式 1-4所示化合物与还原剂反应, 其中 和 R 2 的定义同前述式 I相同,

1-4 1-5 。

其中, 有机溶剂选自二氯甲烷、 乙腈、 甲苯、 四氢呋喃、 乙醚或其组合, 优选二氯甲烷 和乙腈的混合物; 还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚; 反应温度为 0~20°C, 优选 0°C。

一方面提供如式 1-4所示化合物, 其中 和 R 2 的定义同前述式 I相同。

本发明再一方面提供如式 1-4所示化合物的制备方法, 该方法包括在有机溶剂中,在碱性 物质存在下,将如式 1-3所示化合物与如式 I-3a所示化合物反应,反应结束后用淬灭剂终 反 应, 和 的定义同前述式 I相同,

其中, 有机溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 正己烷、 甲苯或其组合, 优选四氢呋喃; 碱性物 质选自叔丁基锂、 正丁基锂、 二异丙基氨基锂 (LDA), 优选正丁基锂; 反应温度为 -60〜- 90°C, 优选 - 78 〜- 8 (T C ; 淬灭剂选自氯化铵、 甲酸、 醋酸、 稀盐酸、 稀硫酸等。

其中, 如式 1-3所示化合物可市售获得, 也可以通过本领域技术人员已知的标准方法容 易 地制备, 例如: 在 0°C, 用还原剂例如硼烷二甲硫醚在有机溶剂如四氢 呋喃中处理如式 1-1所 示化合物, 得到如式 1-2所示化合物; 在 0°C下, DCM (二氯甲烷)溶剂中, 用 PCC C氯铬酸 吡啶嗡盐)处理如式 1-2所示化合物, 得到如式 1-3所示化合物。 其中如 1-1所示化合物可市售 获得。

1-1 I-2 I-3

其中, 如式 I-3a所示化合物可市售获得, 也可以通过本领域技术人员已知的标准方法容 易地制备。 例如: 将对溴碘苯、 R 2 基苯硼酸、 四 (三苯基膦) 钯、 碳酸钾在甲苯或者 N, N- 二甲基甲酰胺溶剂中于 10CTC下反应, 反应完毕用乙酸乙酯和水萃取, 有机相蒸干溶剂,残余 物经硅 I-3a所示化合物。

一方面提供一种如式 I所示化合物的制备方法, 该方法包括如下反应步骤:

(a) 有机溶剂中, 在碱性物质存在下, 将如式 1-3所示化合物与如式 I-3a所示化合物反 应, 反应结束后用淬灭剂终止反应;

(b) 在有机溶剂中将如式 1-4所示化合物与还原剂反应;

(c) 在有机溶剂中, 在碱性物质存在下, 将如式 1-5所示化合物与如式 I-5a所示化合物 反应, 反应结束后脱掉糖基上的保护基制得如式 1-6所示化合物;

(d) 将化合物 1-6在有机溶剂中与还原剂反应制得如式 I所示化合物;

其中 和 的定义同前述式 I相同。

其中, 步骤 (a) 中有机溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 正己烷、 甲苯或其组合, 优选四氢呋 喃; 碱性物质选自叔丁基锂、 正丁基锂、 二异丙基氨基锂 (LDA), 优选正丁基锂; 反应温度为 -60〜- 90°C, 优选 -78〜- 80°C ; 淬灭剂选自氯化铵、 甲酸、 醋酸、 稀盐酸、 稀硫酸等。

步骤(b) 中有机溶剂选自二氯甲烷、 乙腈、 甲苯、 四氢呋喃、 乙醚或其组合, 优选二氯 甲烷和乙腈的混合物;还原剂选自三乙基硅烷 和三氟化硼乙醚;反应温度为 0~20°C,优选 0°C。

步骤 (c) 中有机溶剂选自四氢呋喃、 乙醚、 正己烷、 甲苯或其组合, 优选四氢呋喃; 碱 性物质选自叔丁基锂、 正丁基锂、 二异丙基氨基锂 (LDA), 优选叔丁基锂; 反应温度为 -60〜- 90°C, 优选 -78〜- 80°C ; 脱掉糖基上的保护基的反应条件为, 将反应混合物在甲基磺酸的 甲醇溶液中于室温下反应。

步骤(d)中有机溶剂选自乙腈、 四氢呋喃、二氯甲烷、 乙醚、 甲苯或其组合, 优选乙腈; 还原剂选自三乙基硅烷和三氟化硼乙醚; 反应温度为 0〜- 20°C, 优选 -5〜- 10°C。

本发明再一方面提供一种药物组合物, 其含有如式 I所示化合物或其盐、 前药或立体异 构体, 以及一种或多种药学上可接受的载体、 赋形剂和 /或介质。

"药物组合物 "是指一种或多种本发明的化合物或其盐与在 领域中通常接受的用于将生 物活性化合物输送至有机体, 例如人, 的载体、 赋形剂和 /或介质的制剂。 药物组合物的目的 是有利于对有机体给予本发明的化合物。

术语"药学上可接受的载体 "是指对有机体无明显剌激作用, 而且不会损害该活性化合物 的生物活性及性能的那些载体和稀释剂。 "药学上可接受的赋形剂和 /或介质 "是指与活性成分 一同给药的、 有利于活性成分的给药的惰性物质。 "药学上可接受的载体、 赋形剂和 /或介质" 包括但不限于可用于人或家畜动物的任何载体 、 赋形剂、 介质、 助流剂、 增甜剂、 稀释剂、 防腐剂、 染料 /着色剂、 矫味增强剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 崩解剂、 助悬剂、 稳定 剂、 等渗剂、 溶剂或乳化剂。 所述赋形剂的非限制性实例包括碳酸钙、 磷酸鈣、 各种糖和各 类淀粉、 纤维素衍生物、 明胶、 植物油和聚乙二醇等等。

以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发 明化合物或其药学上可接受的盐的给药可 通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模 式来进行。 本发明的药物组合物可通过将本发 明的化合物与适宜的药学上可接受的载剂、 稀释剂或赋形剂组合而制备, 且可配制成固态、 半固态、 液态或气态制剂, 如片剂、 丸剂、 胶囊剂、 粉剂、 颗粒剂、 膏剂、 乳剂、 悬浮剂、 溶液剂、 栓剂、 注射剂、 吸入剂、 凝胶剂、 微球及气溶胶等等。

给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其 药物组合物的典型途径包括但不限于口 服、 直肠、 透黏膜、 经肠给药, 或者局部、 经皮、 吸入、 肠胃外、 舌下、 阴道内、 鼻内、 眼 内、 腹膜内、 肌内、 皮下、 静脉内给药。 优选的给药途径是口服给药。

本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知 的方法制造, 如常规的混合法、 溶解法、 制粒法、 制糖衣药丸法、 磨细法、 乳化法、 冷冻干燥法等等。

在优选的实施方案中, 药物组合物是口服形式。 对于口服给药, 可以通过将活性化合物 与本领域熟知的药物可接受的载体、赋形剂和 /或介质混合, 来配制该药物组合物。这些载体、 赋形剂和介质能使本发明的化合物被配制成片 剂、 丸剂、 锭剂、 糖衣剂、 胶囊剂、 液体、 凝 胶剂、 桨剂、 悬浮剂等, 用于对患者的口服给药。

可以通过常规的混合、 填充或压片方法来制备固体口服组合物。 例如, 可通过下述方法 获得: 将所述的活性化合物与固体赋形剂混合, 任选地碾磨所得的混合物, 如果需要则加入 其它合适的辅剂, 然后将该混合物加工成颗粒, 得到了片剂或糖衣剂的核心。 适合的赋形剂 包括但不限于: 填充剂, 如糖, 包括乳糖、 蔗糖、 甘露醇或山梨糖醇; 纤维素制剂例如玉米 淀粉、 小麦淀粉、 大米淀粉和马铃薯淀粉; 以及其它物质, 如明胶、 黄芪胶、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和 /或聚乙烯吡咯焼酮; 崩解剂, 如交联聚乙烯吡咯焼酮、 琼脂或藻酸, 也可以使用盐, 如藻酸钠。 可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对 糖衣 剂的核心进行包衣, 尤其使用肠溶包衣。

药物组合物还可适用于肠胃外给药, 如合适的单位剂型的无菌溶液剂、 混悬剂或冻干产 品。 能够使用适当的赋形剂, 例如填充剂、 缓冲剂或表面活性剂。

本发明式 I化合物的剂量可根据患者的身体状况 (例如年龄、 体重、待治疗疾病的类型和严 重性)和给药途径而变化,并通常在约 0.01-300 mg/kg/天,临床医生可根据实际情况合宜地选择 。

本发明式 I化合物显示出极佳的 SGLT-2抑制活性和极佳的血糖降低作用。 因此, 本发明 的化合物可用于治疗以下疾病或者延迟其进展 或发病: 糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病 性神经病变、 糖尿病性肾病变、 伤口愈合延迟、 胰岛素抵抗、 高血糖症、 高胰岛素血症、 脂 肪酸血浓度升高、 甘油血浓度升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合征、 动脉 粥样硬化或高血压。 特别的, 本发明化合物可用于治疗或预防糖尿病 (例如 I型和 Π型糖尿病 等)、 糖尿病并发症 (例如糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病变、 糖尿病性肾病变)或肥胖症, 或用于治疗饭后高血糖症。

本发明再一方面提供式 I 化合物或其盐、 前药或立体异构体在制备用于治疗受益于 SGLT-2抑制的疾病的药物中的用途, 所述受益于 SGLT-2抑制的疾病选自糖尿病、 糖尿病性 视网膜病、 糖尿病性神经病变、 糖尿病性肾病变、 伤口愈合延迟、 胰岛素抵抗、 高血糖症、 高胰岛素血症、 脂肪酸血浓度升高、 甘油血浓度升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合征、 动脉粥样硬化或高血压等疾病。

本发明再一方面提供式 I化合物或其盐、 前药或立体异构体在制备用于治疗糖尿病、 糖 尿病并发症、 肥胖症、 饭后高血糖症等疾病的药物中的用途。 所述糖尿病并发症包括但不限 于例如糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病变、 糖尿病性肾病变等。

本发明再一方面提供一种治疗受益于 SGLT-2抑制的疾病的方法,该方法包括给予有机 体 有效量的本发明所述的化合物或其药学上可接 受的盐、 或所述的药物组合物。 所述受益于 SGLT-2抑制的疾病如前所描述。 给药途径、 给药剂量也参见前述。

本发明式 I化合物亦可与其他抗糖尿病剂联用治疗上述 病或者延缓所述疾病的进展或 发病, 其他抗糖尿病剂的实例包括但不限于: 双胍类 (例如, 二甲双胍或苯乙双胍)、 葡萄糖苷 酶抑制剂 (例如, 阿卡波糖、 米格列醇)、 胰岛素 (例如, 赖脯胰岛素、 甘精胰岛素、 地特胰岛 素、 门冬胰岛素、 德谷胰岛素)、 氯茴苯酸类 (例如, 瑞格列奈)、 磺酰脲类 (例如, 格列美脲、 格列本脲、 格列齐特、 氯磺丙脲、 格列吡嗉)、 噻唑烷二酮类 (例如, 曲格列酮、 罗格列酮、 吡 格列酮)、 PPAR-α/γ双重激动剂 (例如, 莫格列他)、 GLP-1受体激动剂 (例如, 艾塞那肽、 利拉 鲁肽)和 DPP4抑制剂 (例如西格列汀、 沙格列汀、 阿格列汀)。 具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述 , 但本发明不限于本文描述的任何具体优 选的实施方案。 本领域技术人员应该理解, 对本发明技术特征所作的等同替换, 或相应的改 进, 仍属于本发明的保护范围之内。

本发明具体实施例中使用的初始原料、 反应试剂等如无特别注明均为市售产品。

1 化合物 1的制备

化合物 1-3的制备:

在圆底烧瓶中加入 70.6 g 2-氯 -5-溴苯甲酸 (1-1)、 500mL四氢呋喃, 0°C下缓慢滴加 200mL 2M硼烷二甲硫醚络合物; 加毕, 室温 (约 25°C )搅拌过夜; 0°C下缓慢滴加甲醇至无气泡冒 出; 减压浓缩蒸干反应液; 向残余物中加入 300mL水和 300mL乙酸乙酯, 萃取分层, 有机相 用饱和食盐水洗一次, 用无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液浓缩至干得到化合物 1-2, 无需纯化 直接进行下步反应。

在圆底烧瓶中加入 60g PCC、 60g硅胶粉, 混匀后加入 500mL二氯甲烷, 冷却到 0°C, 搅 拌下滴加 45g化合物 1-2的二氯甲烷溶液 (150mL), 维持 (TC, TLC监测反应。待反应完全后, 减压浓缩蒸干反应液, 硅胶柱层析分离纯化 (洗脱剂: V S/V ««=10/1 )得到 38g化合物 1-3, 两步产率为 90%, MS m/z (ESI) 242.9 [M+Na] + D

化合物 1-4的制备:

在圆底烧瓶中加入 23.3g 4-溴联苯、 重蒸干燥的四氢呋喃 (150mL), 冷却到 -80°C, 缓慢滴 加 55mL 2M正丁基锂, 滴完后于该温度下搅拌反应两小时。 然后缓慢滴加 21.9g 5-溴 -2-氯苯 甲醛 (1-3)与四氢呋喃组成的溶液 (80mL),于 -78°C搅拌反应 2小时,饱和氯化铵溶液萃灭反应。 静置分层, 水相用乙酸乙酯萃取一次, 合并有机相并用无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩至 干, 硅胶柱层析分离纯化 (洗脱剂: V ^s/V ^^ /l )得到 31.7g化合物 1-4, 产率为 85%, MS m/z (ESI) 396.9 [M+Na] +

化合物 1-5的制备:

将 lO.Og化合物 1-4溶于二氯甲烷和乙腈组成的混合溶剂 (二氯甲烷:乙腈 =l : l,100mL)中, 冷却至 0°C, 加入 3当量的三乙基硅焼, 搅拌十分钟, 向其中缓慢滴加 1.5当量的三氟化硼乙 醚溶液, 保持反应体系温度不高于 20°C, 滴完后搅拌过夜。 次日 TLC检测, 反应结束后用饱 和碳酸氢钠溶液萃灭反应, 分出有机相, 用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液 浓缩至干得到 9.0g化合物 1-5, 产率为 95%, MS m/z (ESI) 380.9 [M+Na] +

2,3,4,6-四 -O-三甲基硅基 -D-葡萄糖酸内酯的制备:

在 500mL圆底烧瓶中加入 14.0 g葡萄糖酸内酯, 加入 120mL四氢呋喃和 64 g N-甲基吗 啡啉, 冷却到 0°C, 搅拌下缓慢滴加 52 g三甲基氯硅烷。 加毕室温搅拌 5 h, 冷却到 0°C加水 250mL淬灭反应, 加入 200mL甲苯, 分液, 有机相用水洗, 无水硫酸钠干燥, 减压旋干溶剂 得到 2,3,4,6-四 -0-三甲基硅基 -D-葡萄糖酸内酯 36.5 g, 产率 90%。

化合物 1-6的制备:

将 7.1g化合物 1-5的无水四氢呋喃溶液 (50mL)在氩气保护下冷却至 -80°C, 向其中滴加含 1.5当量叔丁基锂的环己焼溶液, 并在 -78 °C下搅拌 1.5小时, 再向其中滴加含 1.5当量 2,3,4,6- 四 _ 0 -三甲基娃基 -D-葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液, 滴毕, 于 -78°C下搅拌 3小时, 再向其中 加入 5当量甲基磺酸的甲醇溶液, 缓慢升至室温并搅拌过夜。 再用碳酸氢钠水溶液中和反应 液, 减压蒸发除去四氢呋喃和甲醇, 残余物用乙酸乙酯萃取水相 4次; 合并有机相, 无水硫 酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩至干得到化合物 1-6粗品。 粗品不经处理直接用于下一步反应。

化合物 1的制备:

在圆底烧瓶中加入化合物 1-6粗品 (7.8g)和乙腈 (50mL), 冷却到 -10°C, 向其中加入 3当量 的三乙基硅烷, 然后缓慢加入 1.5当量的三氟化硼乙醚, -5 °C下搅拌反应 5小时, 饱和碳酸氢 钠溶液萃灭反应后, 用乙酸乙酯萃取四次, 有机相用无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩至干, 残余物经硅胶色谱分离纯化(洗脱剂: 乙酸乙酯),得到 4.0g目标化合物 1,两步产率为 45%。

JH NM (400MHz, CDCl 3 )57.45(d, J=7.2Hz, 2H), 7.40-7.38(d, J=8.0Hz, 2H), 7.34-7.30(t, 2H). 7.37-7.26(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.17-7.11(m, 4H), 5.00(br, 1H), 4.77(br, 1H), 4.05-3.94(m, 3H), 3.77(br,lH), 3.67(br, 2H), 3.58-3.54(m, 1H), 3.49-3.44(m, 1H), 3.37-3.33(m, 1H), 3.21-3.19(m, 1H), 3.11(br, 1H)。

MS m/z (ESI) 464.1 [M+Na]+。 实施例 2 化合物 2的

中间体 4-溴 -4'-氟联苯的制备:

在 250mL的圆底烧瓶中加入 4 g对溴碘苯、 2.9 g 4-氟苯硼酸、 0.84 g四 (三苯基膦)钯、 5.8 g碳酸钾和 lOOmL甲苯或者 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。氮气保护下加热到 100°C, 薄层色谱板检 测反应进度。 反应完毕加水 100mL、 乙酸乙酯 150mL分液, 有机相分别用 1N盐酸和饱和食 盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 蒸干溶剂, 硅胶柱色谱分离纯化 (洗脱剂为石油醚) 得到 4-溴 -4,-氟联苯 1.6 g, 产率为 46%, MS m/z (ESI) 272.9 [M+Na]+。

化合物 2的制备方法参考实施例 1,用中间体 4-溴 -4'-氟联苯代替实施例 1中的 4-溴联苯, 总产率为 35%。

J H NM (400MHz, CDC1 3 ) 57.52-7.5 l(m, 1H), 7.31-7.24(m, 4H), 7.08-7.05(m, 5H), 6.88-6.86(m, 1H), 5.35(br, 1H), 5.05(br, 1H), 4.45-4.43(m, 1H), 4.15(s, 1H), 3.98(s, 2H), 3.64-3.58(m, 5H), 3.58(s,3H), 3.25-3.16(m, 2H)。

MS m/z (ESI) 481.1 [M+Na]+。 实施例 3 化合物 3的

中间体 4-溴 -4'-氯联苯的制备方法参考实施例 2中 4-溴 -4'-氟联苯的制备, 只是用 4-氯苯 硼酸代替 4-氟苯硼酸。

化合物 3的制备方法参考实施例 1,用中间体 4-溴 -4'-氯联苯代替实施例 1中的 4-溴联苯, 总产率为 30%。

J H NM (400 MHz, DMSO-de) 57.58-7.56(m, 2H), 7.49-7.48(m, 2H), 7.47-7.46(m, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.28-7.23(m, 3H), 4.94(m, 2H), 4.84(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.43(m, 2H), 4.14-3.99(m, 3H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.46-3.40(m,lH), 3.27-3.08(m, 4H)。

MS m/z (ESI) 498.1 [M+Na]+。

+ [H+P^] νιςρ (isa) z /∞ sn UZ

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t798C.0/M0ZN3/X3d 9099 / 0Z OAV 4-三氟甲基苯硼酸代替 4-氟苯硼酸。

化合物 6的制备方法参考实施例 1, 用中间体 4-溴 -4,-三氟甲基联苯代替实施例 1中的 4- 溴联苯, 总产率为 31%。

J H NM (400 MHz, DMSO-de) 57.60-7.58(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.43_7.40(m, 2H), 7.32-7.29(m, 3H), 4.97(m, 2H), 4.83(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.45(m, 2H), 4.13-3.99(m, 3H), 3.75-3.73(m, IH), 3.50-3.46(m,lH), 3.30-3.12(m, 4H)。

MS m/z (ESI) 531.1 [M+Na]+。

实施例 7 化合物 7

中间体 4-溴 -4'-甲氧基联苯的制备方法参考实施例 2中 4-溴 -4'-氟联苯的制备, 只是用 4- 甲氧基苯硼酸代替 4-氟苯硼酸。

化合物 7的制备方法参考实施例 1, 用中间体 4-溴 -4'-甲氧基联苯代替实施例 1中的 4-溴 联苯, 总产率为 31%。

J H NM (400MHz,DMSO-d6) 57.56-7.50(m, 4H), 7.39-7.37(m, 2H), 7.24-7.22(m, 3H), 6.98(d, J=8.0Hz, 2H), 4.93(s, 2H), 4.83(d, J=4.2Hz, IH), 4.44-4.42(t, J=5.2Hz, IH), 4.12-3.98(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.70-3.66(m, IH), 3.43-3.41(m, 2H), 3.24-3.10(m,4H)。

MS m/z (ESI) 493.1 [M+Na]+。

实施例 8 化合物 8的

化合物 8的制备方法参考实施例 1, 只是用 2-氟 -5-溴苯甲酸代替 2-氯 -5-溴苯甲酸, 总产 率为 33%。

J H NM (400MHz, CDC1 3 ) 57.43(d, J=7.6Hz, 2H), 7.39-7.37(d, J=7.6Hz, 2H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.24-7.22(m, IH), 7.16-7.14(m, 4H), 6.93-6.89(m, IH), 3.98-3.93(m, IH), 3.89-3.83(m, 2H), 3.75-3.73(m, IH), 3.66(s, 2H), 3.59-3.55(m, IH), 3.52-3.48(m, IH), 3.34-3.35(m, IH), 3.23-3.21(m, 1H)。

MS m/z (ESI) 447.2 [M+Na]+。 实施例 9 化合物 9的制

化合物 9的制备方法参考实施例 1, 只是用 2-甲氧基 -5-溴苯甲酸代替 2-氯 -5-溴苯甲酸, 总产率为 34%。

J H NM (400MHz,CDCl 3 ) 57.35-7.32(m, 4H), 7.13-7.10(m, 7H), 6.70(d, J=8.4Hz, IH), 5.04(s : IH), 5.03(br, IH), 4.80(br, IH), 3.97-3.93(m, IH), 3.96(s, IH), 3.93-3.84(m, 3H), 3.77-3.69(m, 3H) : 3.61(s, 3H), 3.55-3.53(m, IH), 3.47-3.43(m, IH), 3.22-3.20(m, IH), 3.02(br, 1H)。

MS m/z (ESI) 459.1[M+Na] + 0 实施例 10 化合物 10

中间体 4-溴 -4'-甲基联苯的制备方法参考实施例 2中 4-溴 -4'-氟联苯的制备, 只是用 4-甲 基苯硼酸代替 4-氟苯硼酸。

化合物 10的制备方法参考实施例 1,用 2-甲氧基 -5-溴苯甲酸代替 2-氯 -5-溴苯甲酸,用中 间体 4-溴 -4'-甲基联苯代替实施例 1中的 4-溴联苯, 总产率为 33%。

J H NM (400MHz,CDCl 3 ) 57.37-7.35(m, 4H), 7.17-7.12(m, 6H), 6.72(d, J=8.4Hz, IH), 5.07(s, IH), 5.07(br, IH), 4.83(br, IH), 3.97-3.94(m, IH), 3.83(s, IH), 3.97-3.84(m, 3H), 3.75-3.68(m, 3H), 3.62(s, 3H), 3.58-3.56(m, IH), 3.50-3.45(m, IH), 3.24-3.22(m, IH), 3.12(br, IH), 3.3 l(s, 3H)。

MS m/z (ESI) 473.0 [M+Na]+。

实施例 11 化合物 11的

化合物 11的制备方法参考实施例 1, 用 2-甲基 -5-溴苯甲酸代替 2-氯 -5-溴苯甲酸, 总产率 为 33%。

J H NM (400MHz, CDC1 3 ) 57.47(d, 2H), 7.45-7.3 l(m, 2H), 7.27-7.23(m, IH), 7.15(d, 2H), 7.05(t, 2H), 5.03(t, IH), 4.84(s, IH), 4.15(d, IH), 4.12(s, IH), 4.11(s, 2H), 4.01-3.99(d, IH), 3.88(s, 2H), 3.70(s,lH), 3.63(s, IH), 3.55-3.50(t, 2H), 3.24(d, IH), 3.18(s, IH), 3.08(s, IH), 2.10(s, 3H)。 MS m/z (ESI) 443.0 [M+Na]+。

实施例 12 化合物 1

中间体 4-溴 -4'-氟联苯的制备参考实施例 2, 化合物 12的制备方法参考实施例 1, 用 2- 甲基 -5-溴苯甲酸代替 2-氯 -5-溴苯甲酸,用中间体 4-溴 -4'-氟联苯代替 4-溴联苯,总产率为 37%。

J H NM (400MHz, CDC1 3 ) 57.41-7.38(m, 2H), 7.33-7.3 l(d, 2H), 7.14-7.13(d, 2H), 7.07-6.98(m, 5H), 4.92(s, IH), 4.68(s, IH), 4.03-4.01(s, 2H), 3.90-3.86(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.62-3.46(m, 4H), 3.29-3.27(d, IH), 3.00(s, IH), 2.12(s, 3H)。

MS m/z (ESI) 461.0 [M+Na]+。

实施例 13 化合物 1

中间体 4-溴 -4'-氯联苯的制备方法参考实施例 2中 4-溴 -4'-氟联苯的制备, 只是用 4-氯苯 硼酸代替 4-氟苯硼酸。

化合物 13的制备方法参考实施例 1,用 2-甲基 -5-溴苯甲酸代替 2-氯 -5-溴苯甲酸,用中间 体 4-溴 -4'-氯联苯代替实施例 1中的 4-溴联苯, 总产率为 37%。

J H NM (400MHz, CDC1 3 ) 57.49(d, J=8.0Hz, 2H), 7.4 l(d, J=80Hz, 2H), 7.37-7.33(m, 2H), 7.16-7.14(m, 2H), 7.10-7.0 l(m, 2H), 7.37-7.33(m, 5H), 4.75(br, IH), 4.51(br, IH), 4.05-4.01(m, IH), 3.93(s, 2H), 3.78-3.74(m, 3H), 3.66-3.55(m, 3H), 3.51-3.45(m, 2H), 3.33-3.30(m, IH), 2.88(br, IH), 2.15(s, 3H)。

MS m/z (ESI) 455.0 [M+H]+。

实施例 14 化合物 14的制备

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P9S£L0/n0ZSiD/lDd 9099 / 0Z OAV 3.30(br, IH), 2.94(br, IH), 2.12(s, 3H)。

MS m/z (ESI) 527.0 [M+Na]+。

实施例 17 化合物

中间体 4-溴 -4,-三氟甲基联苯的制备方法参考实施例 2中 4-溴 -4,-氟联苯的制备, 只是用 4-三氟甲基苯硼酸代替 4-氟苯硼酸。

化合物 17的制备方法参考实施例 1,用 2-甲基 -5-溴苯甲酸代替 2-氯 -5-溴苯甲酸,用中间 体 4-溴 -4,-三氟甲基联苯代替实施例 1中的 4-溴联苯, 总产率为 32%。

J H NM (500MHz, CDC1 3 ) 57.62-7.58(m, 4H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.16-7.13(m, 5H),4.14-4.08(m, 2H), 3.97-3.94(m, 2H), 3.83-3.77(m, 2H),3.68-3.60(m, 2H), 3.52-3.49(m, IH), 3.40-3.38(m, IH), 2.94(br, IH), 2.58(br, IH), 2.19(s, 3H)。

MS m/z (ESI) 511.0 [M+Na]+。

实施例 18 化合物 18的制备

中间体 4-溴 -4'-乙氧基联苯的制备方法参考实施例 2中 4-溴 -4'-氟联苯的制备, 只是用 4- 乙氧基苯硼酸代替 4-氟苯硼酸。

化合物 18的制备方法参考实施例 1,用 2-甲基 -5-溴苯甲酸代替 2-氯 -5-溴苯甲酸,用中间 体 4-溴 -4'-乙氧基联苯代替实施例 1中的 4-溴联苯, 总产率为 34%。

J H NM (500MHz, CDC1 3 ) 57.44-7.39(m, 4H), 7.15-7.08(m, 5H), 6.91-6.89(d, J=7.2Hz, 2H), 4.14-4.02(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.67-3.59(m, 2H), 3.51-3.47(m, IH), 3.39-3.37(m, IH), 2.19(s, 3H), 1.31-1.24(m, 3H)。

MS m/z (ESI) 487.0 [M+Na]+。

实施例 19 体外活性实验

本实施例的目的是测试实施例化合物 1-18对 SGLT-2和 SGLT-1的体外选择性抑制作用。 众所周知, SGLT-1不仅仅分布在肾脏,还在肠、心脏和气管 中都有分布,分布于肠中的 SGLT-1 被抑制后将会发生碳水化合物类养料吸收障碍 , 从而引起胃肠道不良反应, 而分布于心脏的 SGLT-1被抑制后将会带来心肌细胞缺乏营养的高 风险。 因此, 对 SGLT-2有抑制作用的同时, 不影响 SGLT-1的活性, 成为化合物能否开发成药的关键因素之一。

复苏 hSGLTl和 hSGLT2-T-Rex293细胞系 (Invitrogen公司)于 24孔板中, 用标准 DMEM 培养基 (Hyclone公司)培养, 并加四环素共培养 12小时, 以诱导目的基因 hSGLTl或 hSGLT2 的超表达。在测定葡萄糖转运时, 吸去培养基, 每孔加 500μ1含有 NaCl或无 NaCl的 HEPES 缓冲液和 20μηιο1/ί的 14C-a-methyl-D- glucopyranoside(PerkinElmer公司),并加入实施例 1-18 制备的化合物进行相应实验, 同时阴性对照组加入 DMSO, 阳性对照组加入 Dapagliflozin, 放在 37°C培养箱中培养 2个小时,吸去培养基,洗涤细胞 5次,加闪烁液裂解,用 Tri-Carb2800 闪烁仪 (PerkinElmer公司)进行相应测定。

根据实验中 360/460 nm测定荧光值的动态变化, 采用 GraphPad-Prism软件分析数据。 氯化钠依赖的葡萄糖吸收的计算: 用有氯化钠条件下的每分钟阳性细胞计数减去 无氯化 钠条件下的每分钟阳性细胞计数来计算。

测试样品抑制百分数的计算: 测试样品的抑制百分数是通过在有测试样品存 在条件下每 分钟阳性细胞计数与 DMSO存在条件下每分钟阳性细胞计数的比较而 到的。测试样品的药 效是在 8个不同梯度浓度下进行测定的, 每种浓度有 3个重复, 并计算每个浓度下的样品抑 制百分数, 以进行样品 IC50的计算。

IC50的计算: 通过利用 XL Fit (IDBS, Guilford, U.K.)程序制定符合 4参数经验模型的量- 效反应曲线来计算样品的 IC50数值。 结果见表 1。

表 1、 化合物 1-18对 SGLT-2和 SGLT-1的选择性抑制作用

009S

οοιε

OOLZ

0091

0^8 οο^ε

9099 / 0Z OAV

9099 / 0Z OAV

: 与对照药相比, 本发明化合物对 SGLT-2具有非常好的选择性抑制作用。 对 SGLT-2的抑制作用与对照药物相当, 对 SGLT-1的影响较小, 优于对照药物, 可以预见本 发明化合物具有很好的成药性。 实施例 20 药代动力学研究

本实施例是为了验证本发明化合物的药代动力 学性质, 具体以化合物 11为例。

1、 实验方法

实验动物: SD大鼠;

体重: 180-200g;

给药剂量: IV 3 mg/kg PO 3mg/kg ;

药物配制: 给药体积: IV 0.5 ml/100g PO 1.0ml/100g ;

母液浓度: 2 mg/ml;

溶解方法: 2%DMSO, 4%乙醇, 4%蓖麻油, 90%水;

采血时间点: IV: Omin, 2min, lOmin, 3 Omin, lh , 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h, 16h, 24h; PO: Omin, 5min, 15min, 3 Omin, lh, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h, 16h, 24h;

肝素配制: 120 IU/mg ;

终浓度: lO IU/ΙΟμΙ 即 l IU/μΙ, 5-10 IU/ml血;

肝素提前一天加入 EP管中, 烘箱烤干, 备用;

口服: 4只老鼠, 雄性; 静脉: 4只老鼠, 雄性;

血样预处理: 1.血样 8000G离心取血清; 2.放置 -20°C保存;

血样分析预处理: (1 )、 20μ1甲醇:水 (1:1 )加入 ΕΡ管中; (2)、 20μ1内标 ^g/ml加入 EP管中; (3)、加入 ΙΟΟμΙ血清, 震荡 30秒; (4)、加入 800μ1乙酸乙酯, 涡旋 15分钟; (5)、 14000G离心 5分钟,取有机层;(6)、 45°C浓缩吹干; (7)、流动相定容(1:1 ); (8)、 LC-MS-MS 分析;

标准曲线终浓度点: 50ng/ml, lOOng/ml, 200ng/ml, 400ng/ml, 600ng/ml,

6 g/ml, 12 g/ml,4(^g/ml ;

标准曲线处理: (1 )、 20μ1待测物加入 EP管中; (2)、 20 μΐ内标 propranolol ^g/ml加入 EP管中; (3)、 加入 ΙΟΟμΙ空白血清; (4)、 震荡 30秒; (5)、 加入 800μ1乙酸乙酯, 涡旋 15 分钟; (6)、 14000G离心 5分钟, 取有机层; (7)、 45°C浓缩吹干; (8)、 流动相定容 ( 1:1 );

候选药物出峰时间: 1.6min ;

内标出峰时间: 1.8min。

2、 实验数据见表 2。

表 2、 化合物 11的药代动力学数据

3、 实验结果

结果表明: 化合物 11有较长的半衰期和较适宜的平均保留时间, 药物在体内的时间不会 太短,也不会太长;清除率相对较低;表观分 布容积直接反映了药物在体内的分布, 1.4 L * kg— 1 说明该候选药物倾向于分布在组织中, 对分布在肾小管中的 SGLT2能够提供足够的药物以产 生有效的抑制作用。 口服生物利用度理想, 在雄性大鼠中具有 91.4%。 说明化合物 11在大鼠 体内吸收性质良好、 代谢稳定, 整体表现出了优越的药物代谢性质。