Durch gezielte chemische Veränderung des Trägers kön- nen sowohl Metabolismus, Kinetik sowie Freisetzungs- mechanismus gesteuert werden.

Die lokale Anwendung von Wirkstoffen und deren Opti- mierung spielt seit Jahren in der pharmazeutischen Forschung eine große Rolle. Dabei stehen die pharma- kokinetischen Gesichtspunkte wie der Transport, die Verteilung und die Freisetzung des Wirkstoffes im Vordergrund. Aus dem Stand der Technik bekannte Lö- sungswege basierten bislang darauf, daß der Wirkstoff entsprechend den pharmakokinetischen Voraussetzungen

derivatisiert wurde. Ein weiterer Ansatzpunkt beruhte darauf, daß die Galenik des Arzneimittels für die je- weilige Applikationsform optimiert wurde.

Ebenso wurden bislang Trägersysteme verwendet, mit denen der Transport des Wirkstoffs an den gewünschten Wirkort ermöglicht wird. Hierbei sind einige wichtige Gesichtspunkte zu berücksichtigen : 1. Die Wirkstoffaufnahme (Resorption) : Hierbei spielen Substanzeigenschaften (wie z. B.

Wasserlöslichkeit, Lipophilie, Molekülgröße, Säure-oder Basecharakter, die Galenik) und die Wechselwirkungen mit anderen Substanzen (syner- gistisch oder antagonistisch) eine wesentliche Rolle.

2. Die Verteilung (Distribution) : Hierfür stehen Faktoren wie die Pharmakokinetik sowie die Membrangängigkeit (z. B. durch Diffusi- on, Filtration, Carrier-vermittelter Transport oder vesikulärer Transport) im Vordergrund.

3. Die Speicherung (Bindung).

4. Die Elimination : Hierbei geht es vor allem um den metabolischen Abbau der Substanzen.

Eine zufriedenstellende Lösung all dieser Gesichts- punkte für ein Trägersystem konnte bisher jedoch nicht erreicht werden.

Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Er- findung, ein Wirkstoff-Trägersystem bereitzustellen, das die Nachteile des Standes der Technik beseitigt

und mit dem sowohl der Transport als auch die Frei- setzung des Wirkstoffes gezielt gesteuert werden kann.

Diese Aufgabe wird durch das Wirkstoff-Trägersystem mit dem Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Die weite- ren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiter- bildungen auf. In Anspruch 9 wird die Verwendung von Calixarenen bzw. Resorcinarenen als Trägersysteme für Wirkstoffe beschrieben.

Erfindungsgemäß wird ein Wirkstoff-Trägersystem be- reitgestellt, das aus mindestens einem Trägermolekül aus der Gruppe der Calixarene der allgemeinen Formel I 1 mit R = H, Alkyl, Aryl, Alkyloxy, Aryloxy, Amin, Amid, Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 bis 12 C-Atomen Aminosäuren, Zucker oder Kronenether, Ri =H, Alkyl, Aryl, Alkyloxy, Aryloxy, Amin, Amid, Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 bis 12 C-Atomen, Sulfonamide, Ami- nosäuren, Zucker, Kronenether, Cyclodex- trine, Purinbasen, Pyrimidinbasen oder Azophenylfarbstoffe, X = Methylen, S, 0, N, P oder Si und

m = 4,5, 6 oder 8, wobei die aromatischen Systeme Heteroatome aufweisen können, z. B. als Pyridin-Derivat, und/oder der Resorcinarene der allgemeinen For- mel II mit R = H, Alkyl, Aryl, Alkyloxy, Aryloxy, Amin, Amid, Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit l bis 12 C-Atomen oder Aminosäuren, Ri =H, Alkyl, Aryl, Alkyloxy, Aryloxy, Amin, Amid, Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 bis 12 C-Atomen, Sulfonamide, Ami- nosäuren, Zucker, Kronenether, Cyclodex- trine, Purinbasen, Pyrimidinbasen oder Azophenylfarbstoffe, R2 =Alkyl oder Aryl, X = Methylen, S, 0, N, P oder Si, r = 4,5, 6 oder 8, und R3 = Hydroxyl und R4 = H oder R3 und R4 = 0, wobei R3 und R4 über Methylen, Ethylen oder Chinoxalin miteinander ver-

brückt sind, wobei die aromatischen Systeme Heteroatome aufweisen können, z. B. als Pyridin-oder Ox- azol-Derivat, sowie mindestens. einem Wirkstoff.

Als Azophenylfarbstoffe können die folgenden Verbin- dungen verwendet werden : 4-Aminophenylessigsäure liff12N E2NtOE zozo 4-Phenoxyanilin niN 0 4-Morpholinoanilin p U2N 0 2- (4-Aminophenyl) ethylamin g2N o NHZ Sulfabenzamid O 0 H2N O IS_NH

Amino- (4-aminophenyl) essigsäure (75176-85-1) 0 H2N N OH H 2, 4, 6-Triaminobenzoesäure dz O Ma : 2 OH 2 N-Methyl-4-nitro-1, 2-phenylendiamin 3,4-Diaminobenzoesäure 3, 5-Diaminobenzoesäure Procainamid Hydrochlorid

Procaine Hydrochlorid 2-Amino-3- (4-aminophenyl)-3-hydroxypropionsäure 3- (4-Aminophenyl)-3-hydroxypropionsäure 3- (4-Aminophenyl) propionsäure 4-Amino-2, 6-dihydroxybenzoesäure 4-Aminosalicylsäure

Ethyl-p-aminobenzoat (Benzocaine) 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure 2- (4-Amino-phenylsulfonamido) ethanol 4-Amino-3-hydroxy-N, N-dimethylbenzensulfonamid 4-(2-Aminoethyl) benzensulfonamid 4-Amino-L-phenylalanin

4-Amino-N, N-bis (2-hydroxyethyl) benzensulfonamid Sulfanilamid 4-Amino-N, N-dipropylbenzensulfonamid N- (1-Naphthyl) ethylendiamin Dihydrochlorid 5-Aminopyrogallol 4-Amino-N, N-dimethylbenzensulfonamid

Besonderheit der erfindungsgemäßen Lösung ist es, daß nicht der Wirkstoff, sondern das synthetische Träger- system derart modifiziert wird, daß der Wirkstoff zu jedem gewünschten Wirkort transportiert und dort hin- sichtlich Dosis und Zeitraum freigesetzt werden kann.

So kann die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs durch Einführung funktioneller Gruppen, wie z. B. Sulfonsäu- re-, Carbonsäure-, alkoholische und Amin-Gruppen er- höht werden.

Vorzugsweise ist das Trägersystem derart modifiziert, daß dieses einen Metaboliten zweiter Ordnung dar- stellt. Zur Modifizierung eigenen sich hierzu beson- ders Sulfonsäure-oder Glucuronsäuregruppen. In die- sem Fall liegt das Trägersystem als Metabolit zweiter Ordnung vor, so daß eine renale Ausscheidung dessel- ben aus dem Körper möglich ist. Hierdurch können sehr kurze Verweilzeiten des Trägersystems im Körper rea- lisiert werden. Werden dagegen lipophile Trägersyste- me verwendet, so weisen diese eine deutlich höhere Verweildauer auf.

Ebenso kann das Trägersystem derart modifiziert wer- den, daß eine gezielte Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Trägersystem möglich ist. Dadurch kann die Frei- setzung zeitlich so gestaltet werden, daß die gesamte . Zeitskala von einer sofortigen Freisetzung der gesam- ten Wirkstoffmenge bis hin zu einer langanhaltenden kontinuierlichen Freisetzung möglich ist. Die Modifi- zierungsmöglichkeiten für die Steuerung der Freiset- zung sind dabei : 1) die physikalisch-chemisch aktive Steuerung über die Art und Stärke der Wechselwirkung zwischen Wirkstoff und Carrier,

2) die physikalisch-chemisch induzierte Steuerung durch Aufhebung von Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und Carrier, z. B. durch pH-Änderung, 3) die passive Steuerung durch Aufhebung von Wech- selwirkung zwischen einzelnen Modulen bei Multi- komponentencarriern, sogenannten Kapseln oder Käfigen und 4) die metabolische Steuerung über den teilweisen metabolischen Abbau des Trägersystems.

Ein besonderer Vorteil des Trägers beruht darauf, daß dieser enzymatisch zersetzbar ist, z. B. durch Aldola- sen, Ketolasen, Esterasen und Cytochrom P 450 und da- bei gleichzeitig der Wirkstoff freigesetzt werden kann.

Für den enzymatischen Abbau stehen dabei drei unter- schiedliche Typen-für den Abbau zur Verfügung.

Beim Typ A ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R = Alkyl, Aryl, Alkoxy oder Aryloxy und X = Methylen kommt es zur Spaltung der Bindung zwi- schen aromatischem System und dem Rest OR. Durch die Abspaltung wird die eingefrorene Cone-Konformation aufgelöst, wodurch es zur Freisetzung des Wirkstoffs kommt. Man nennt dies auch Flip-off-Mechanismus. Die Bindungen werden insbesondere durch Cytochrom P 450 angegriffen, der Abbau ist sterisch nicht gehemmt und erfolgt schnell.

Beim Typ B ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit X = S, P, N, Si kommt es zur enzymati- schen Spaltung der Thiolbindung, wodurch eine Rin- göffnung des Calixarens bzw. Resorcinarens erfolgt,

die die Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht.

Der Typ C bezieht sich alleine auf Resorcinarene. Bei verbrückten Verbindungen diesen Typs spricht man auch von sog."Cavitands". Aufgrund der im Vergleich zu den kelchförmigen Calixarenen tassenförmigen Struktur der Resorcinarene wird bei diesen durch eine über die Einheit X erfolgende weitere Brückenbindung die tas- senförmige Struktur in eine kelchförmige Struktur überführt, die den Einschluß des Wirkstoffs ermög- licht. Durch enzymatische Spaltung an X kann diese Brückenstruktur aufgelöst werden, wodurch das Re sorcinaren wieder in die tassenförmige Struktur über- geht, die die Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht.

Eine weitere vorteilhafte Weiterbildung sieht vor, daß der Träger mittels eines enzymatisch abbaubaren Linkers modifiziert ist und damit als Prodrug vor- liegt.

Als weitere Alternative kann der Träger mit rezepto- ranalogen Gruppen modifiziert sein, die endozytosta- tisch abbaubar sind. Hier sind insbesondere Aminosäu- ren-und Zuckermodifikationen zu nennen. Eine Opti- mierung auf den jeweiligen Rezeptor ist grundsätzlich möglich.

Vorzugsweise wird der Wirkstoff kovalent an den Trä- ger gebunden. Ebenso ist es aber auch möglich, daß der Wirkstoff über einen Spacer an den Träger gebun- den ist. Als Spacer dienen insbesondere Peptid-und Nucleotid-Spacer, welche enzymatisch gezielt abbaubar sind.

Als besondere Vorteile des Wirkstoff-Trägersystems ist zum einen anzusehen, daß man sich bei der Her-

stellung auf wenige-zentrale Wirkstoffe, welche ge- ringe oder keine Nebenwirkungen haben, beschränken kann. Dies führt zum einen zu einer Kostenreduktion, zum anderen ist eine Verringerung der Anzahl der Wirkstoffe auch aus medizinischer Sicht hinsichtlich der Vermeidung bzw. Unterdrückung von Nebenwirkungen von Vorteil. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß der Träger hinsichtlich des jeweiligen Wirkortes ge- zielt optimiert werden kann, da die Funktionalisie- rung der vorliegenden Verbindungen in einfacher Weise möglich ist. In gleicher Weise lassen sich die Phar- makokinetik und der metabolistische Abbau auf einfa- che Weise steuern.

Anhand der nachfolgenden Beispiele soll der erfin- dungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die genannten Ausführungsbeispiele zu be- schränken.

Beispiel 1 Darstellung von p-tert-Butylcalix [4] aren Die Darstellung erfolgt nach dem in Formel III darge- stellten Reaktionsschema :

Folgende Verbindungen wurden für die Synthese einge- setzt : p-tert-Butylphenol (1,332 mol) 200 g Formalin-Lösung (37% ig in H20) (1, 66 mol) 125 ml Natriumhydroxid (60 mmol) 2,4 g Wasser 8 ml Diphenylether 2 1 Ethylacetat 3 1 Essigsäure, Wasser und Aceton zum Waschen.

In einem 4-1-Dreihalskolben mit KPG-Rührer, Wasser- scheider, Rückflußkühler sowie einer Gas-Ein-und Auslassvorrichtung wird die Mischung aus p-tert- Butylphenol, Formalin-Lösung und wässriger Natriumhy- droxid-Lösung 20 Minuten bei Raumtempera-tur kräftig gerührt, bis das weiße Gemisch eine homogen-breiige Konsistenz hat. Dann wird mithilfe eines Heizbads auf 120°C erwärmt. Während des Erwärmens wird ein Stick- stoff-Strom durch die Apparatur geblasen, um das Ab- scheiden des Wassers zu beschleunigen. Nachkurzer Zeit erkennt man eine leichte Gelbfärbung des Reakti- onsgemisches. Nach ca. 1 Stunde schäumt das immer zä- her werdende Gemisch auf, so dass der halbe Kolben gefüllt ist. Nach einer weiteren Stunde Heizen bei 120°C unter einem schwachen Stickstoff-Strom ist der inzwischen beige Kolbeninhalt glasartig erstarrt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und nimmt den Kol- beninhalt in Diphenylether auf und rührt erneut bei 80°C, bis der Rückstand vollständig gelöst ist. Die Temperatur wird auf 160°C erhöht und wieder ein star- ker Stickstoff-Strom durch die Apparatur geblasen, um das Wasser vollständig auszu-treiben. Dabei ändert

sich die Farbe des Reaktionsgemisches von beige nach schwarz. Wenn sich kaum noch Wasser abscheidet, wird das Heizbad durch einen Heizpilz und der Wasserab- scheider durch einen Intensivkühler ersetzt und das Reaktionsgemsich für 4 Stunden unter Rückfluß (260°C) und schwachem Stickstoff-Strom erhitzt. Danach wird der Kolbeninhalt auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2,5 1 Ethylacetat versetzt und über Nacht gerührt. Es fällt ein brauner Niederschlag aus, der abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Das hell-braune Rohprodukt wird nacheinander mit 500 ml Essigsäure (30%), zweimal mit 500 ml Wasser und einmal mit 100 ml Aceton gewaschen. Der Rückstand wird in 1 1 Toluol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgesaugt, mit Ace- ton gewaschen und am Ölpumpenvakuum getrocknet. Das Produkt ist weiß und feinpulvrig.

Die Ausbeute betrug 71,8 g (68% d. Lit.).

Folgende analytische Kenndaten konnten bestimmt wer- den : IR (KBr, RT) : 3130 (VOH) ; 3052, 3023 (Aryl-H) ; 2961,2905, 2869 (#CH2) ; 1605 (#C=C) ; 1481 (6CH2)- H-NMR (400 MHz, CDC13 mit TMS) : 10, 33 (s, 4H, Ar-OH) ; 7,05 (s, 8H, Ar-H) ; 4, 26 und 3, 49 (d, 8H, Ar-CH2-Ar) ; 1, 21 (s, 36H, CH3).

"C-NMR (400 MHz, CDC13 mit TMS) : 146,67 (C-OH) ; 144,38 (C-t-Butyl) ; 127,69 (Car- CH2-) ; 125, 93 (Car-H) ; 60, 39 (C-CH3) ; 34, 00 (Ar- CH2-Ar) ; 31, 40 (CH3) .

MS (negatives FAB) : m/e = 647 [M-H]- (berechnet für C44H5604 : M = 648, 9 g/mol) Beispiel 2 Darstellung von Calix [4] aren Die Darstellung erfolgt nach dem in Formel IV darge- stellten Reaktionsschema : IV H H OH Toluol - I-AIC13-H I \ HO HO HO Folgende Ausgangsverbindungen wurden eingesetzt : p-tert-Butylcalix [4] aren (100 mmol) 65 g AlCl3 (wasserfrei) (530 mmol) 71 g Phenol (trocken) (466 mmol) 44 g Toluol (absolut) 900 ml 1 N Salzsäure 1,8 l Natriumsulfat zum Trocknen.

Ein 2-1-Dreihalskolben, ausgerüstet mit Gas-Ein-und -Ausleitungsvorrichtung und einem Trockenrohr, wird ausgeheizt, mehrmals evakuiert und mit Argon gespült.

Danach versetzt man Calix [4] aren mit Phenol unter Schutzgasatmosphäre. Man gibt unter Feuchtigkeits- ausschluß und starkem Rühren Toluol und Aluminium- trichlorid zu, wobei sich das Gemisch in eine braun- orange klare Lösung verwandelt. Der Kolbeninhalt wird 4 Stunden gerührt ; dabei wird er immer trüber und es bildet sich ein beiger Niederschlag. Die Reaktion wird durch Zugabe von Salzsäure abgebrochen ; die zwei entstandenen beigen Phasen über Nacht gerührt. Die inzwischen klaren Phasen werden danach getrennt und die organische Phase wird mit Wasser einmal ausge- schüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und der Zugabe von Methanol fällt das Rohprodukt in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs aus. Dieser wird abgesaugt und in Methy- lenchlorid/Methanol umkristallisiert. Das Trocknen am Ölpumpenvakuum liefert das weiße, feinpulvrige Pro- dukt.

Die Ausbeute betrug 37,52 g (88,5 % d. Lit.).

Folgende analytische Kenndaten konnten bestimmt wer- den : IR (KBr, RT) : 3150 (Von) ; 3092,3054 (Aryl) ; 2931,2866 (VCHZ) ; 1608,1593 (vc=c) ; 1466,1448 (Scnz).

1H-NMR (400 MHz, CDC13 mit TMS 8 = 0 ppm) : 7,04 (d, 8H, Ar-H) ; 6,72 (t, 4H, Ar-H) ; 4,26 und 3,54 (br s, 8H, Ar-CH2-Ar)

3C-NMR (400 MHz, CDCl3 S = 77 ppm mit TMS) : 148,77 (C-OH) ; 128, 96 (Car-CH2); 128, 23 (Car); 122,22 (Car) ; 31,69 (Ar-CH2) MS (negatives FAB) : m/e=423 [M-H]- (berechnet für C28H24O : M = 424,5 g/mol) Nach der Zugabe von Salzsäure zum Abbruch der Reakti- on ist es unbedingt erforderlich, das Reaktionsge- misch mehr als 6 Stunden kräftig zu rühren. Geschieht dies nicht, erhält man ein leicht verunreingtes, gelb-grünliches Produkt. Bei der Verunreinigung han- delt es sich um eine nicht näher charakterisierte aluminium-organische Verbindung.

Beispiel 3 Darstellung 5, 11, 17, 23-Tetrasulfonsäurecalix[4] aren Die Darstellung erfolgt nach dem in Formel V darge- stellten Reaktionsschema : Folgende Ausgangsverbindungen wurden eingesetzt : Calix [4] aren (7 mmol) 3 g Schwefelsäure (98%) 30 ml Methanol, Ethylacetat.

In einem 100-ml-Dreihalskolben mit Gas-Ein-und-Aus- laßvorrichtung wird die Schwefelsäure auf einmal zum Calix aren zugegeben. Die Apparatur wird mit Argon gespült und das Reaktionsgemisch bei 80°C etwa 4 Stunden gerührt. Der Reaktionsverlauf wird durch Pro- beentnahme und Löslichkeitsüberprüfung in Wasser ver- folgt. Ist das Gemisch ohne Rückstand in Wasser lös- lich, wird die Reaktion abgebrochen. Das Rohprodukt wird mit einer Glasfritte (4 A) abgesaugt, in Metha- nol gelöst (um verbliebene Schwefelsäure zu entfer- nen) und mit Ethylacetat gefällt. Der weiße Nieder- schlag wird am Ölpumpenvakuum getrocknet.

Die Ausbeute betrug 4,25 g (68 % d. Lit.).

Folgende analytische Kenndaten konnten bestimmt wer- den : IR (KBr, RT) : 3372,3224, 3125 (#OH) ; 1473, 1461 (6CH2) ; 1171 (#SO2).

H-NMR (400 MHz, D2O 6 = 4,65 ppm) : 7,40 (s, 8H, Ar-H) ; 3,82 (br s, 8H, Ar-CH2-Ar) 3C-NE (400 MHz, D2O, CH3OH 50,2 ppm) : 153,29 (C-OH) ; 137,24 (C-SO3H) ; 129,83 (Car-CH2-) ; 128,03 (CaR) ; 32,05 (CaR-CH2-Car).

MS (MALDI-TOF) : m/e=767, 1 [M+Na] + (berechnet für C28H24016S4 : M=7'44, 8 g/mol) Beispiel 4 Die Absorption von oral zugeführten Wirkstoffen kann anhand deren Fähigkeit, den Gasrointestinaltrakt zu passieren, bestimmt werden. In Abhängigkeit von den molekularen Eigenschaften können Wirkstoffe entweder den transzellularen oder den parazellularen Weg wäh- len oder in wenigen Ausnahmefällen auch einem aktiven Transportmechanismus folgen. Bei den letzten Varian- ten, die üblicherweise in einem künstlichen Membran- system nicht zugänglich sind, wurde im Rahmen dieser Untersuchung ein neues Testsystem (sog. PAMPORE- System) entwickelt, welches hydrophile Poren in der Lipid-Schicht aufweist. Das PAMPORE-System wurde von der Firma Pharmacelsus CRO in Saarbrücken entwickelt und geschützt. Die diesbezüglichen Untersuchungen wurden daher von der Pharmacelsus CRO durchgeführt.

Komponenten, die den transzellulären Weg wählen, wur- den anhand einer herkömmlichen künstlichen Membran ohne hydrophile Poren untersucht. Die Kombination dieser beiden Testsysteme erlaubt die Untersuchung der Permeabilität einer Vielzahl von Wirkstoffen un- abhängig von der Art des Transports, die sie bevorzu- gen.

Sämtliche Wirkstoff-Trägersysteme wurden zunächst als 2, 5 bzw, 5 mM Standardlösung im Ethanol oder Tris-

Puffer hergestellt. In einem weiteren Schritt wie auf einer Endkonzentration von 125 bzw. 250 uM im Tris- Puffer bei einem pH-Wert von 7,4 verdünnt. Die Diffu- stionsdauer durch die künstliche Membrane betrug 16 Stunden. In der folgenden Tabelle 1 sind einzelne Ca- lixarene als Wirkstoffträgersystem und deren Mem- brandurchdringungsfähigkeit aufgeführt.

Tabelle 1 Membrandurch- dringung (%) Trägersystem PAMPORE dard Tetra [ (dim. ethylamino-methyl]-. calix [4] aren Tetrasulfonsäurecalix [4] aren <15 100 Hexasulfonsäurecalix [6] aren 0 100 Tetramethyltetramethylre- <15 95 sorcin [4] aren p-tert- Butyltetraessigsäurecalix [4] aren

Anhand des PAMPORE-Systems, nachdem hydrophile Poren in der Lipid-Schicht vorhanden sind, sind alle fünf Trägersysteme nahezu vollständig durch die Membran auf parazellulärem Weg hindurchgewandert. Auf der an- deren Seite können die intakten Lipid-Membranen ohne hydrophile Poren durch die Trägersysteme nur in sehr geringem Umfang auf transzellurärem Weg passiert wer- den.

Beispiel 5 Modellsubstanz für die passive Freisetzung (ohne En- zyme, Typ I) : Calix [4] aren-tetrasulfonsäure-Komplex mit Acyclovir (Formel VI)

Aktivität : Herpes simplex 1 > Herpes simplex 2 > Varicella Zoster ; gegen Epstein Barr Virus nur in vitro, nicht aktive gegen CMV in erreichbaren Konzentrationen.

Pharmakokinetik : Administration i. v. oder oral,. Absorption im Magen- darmtrakt nur 15-20%, mit grosser Variabilität. Für optimale Wirkung, 5 mal tägliche Administration not- wendig. Elimination : primär über Nieren, t/2 bei Nie- reninsuffizienz verlängert (von 3 Stunden bei norma- ler Funktion auf 18 Stunden bei Anurie), Anpassung des Dosisintervals (von 8 stdl. auf 12 stdl. auf 24 stdl.). Gute Verteilung im gesamten Körper, Liquor ca. 20-50% der Serumkonzentrationen.

Anwendung : Herpes simplex 1. Mucokutane Herpes simplex Infektionen : Beschleu-

nigte Heilung der Läsionen, Virus-Ausscheidung, Symptome ; insgesamt mässiger Benefit 2. Rezidivierende mucokutane Herpes-Infektionen : Chron. suppressive Therapie reduziert Anfallsrate 3. Herpes simplex Keratitis (topisch und systemisch) 4. Herpes simplex Encephalitis : hohe Dosis 5. Neonatale Herpes Infektion 6. Varizella Zoster Infektionen : Schnellere Heilung (Symptome, Läsionen, Schmerzen), kein eindeutiger Effekt auf postherpetische Neuralgien (Effekt ins- gesamt marginal) 7. Bei immunosupprimierten Patienten (AIDS, Chemothe- rapie) : Verhinderung von Dissemination, schnellere Heilung ; i. v. Administration Dieser Komplex wurde gewählt, da die Bioverfügbarkeit von Acyclovir relativ schlecht ist und mittels des Carriers deutlich verbessert werden soll. Auch eine Depotwirkung bzw., slow drug release soll bewirkt werden..

Es wird ein ldl-Komplex gebildet. Die Komplexbildung liegt im Bereich 103.