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Title:
COMPOSITION CONTAINING AN ANDROGENOUS 11β-HALOGEN STEROID AND A PROGESTATIONAL HORMONE, AND MALE CONTRACEPTIVE BASED ON SAID COMPOSITION
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2004/011008
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a novel chemical composition containing an androgenous 11β-halogen steroid and the progestational hormone of formula (I), to a pharmaceutical composition containing said chemical composition and to a male contraceptive based on said pharmaceutical composition.

Inventors:
NUBBEMEYER REINHARD (DE)
HABENICHT URSULA-FRIEDERIKE (DE)
BOHLMANN ROLF (DE)
Application Number:
PCT/EP2003/008192
Publication Date:
February 05, 2004
Filing Date:
July 25, 2003
Export Citation:
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Assignee:
SCHERING AG (DE)
NUBBEMEYER REINHARD (DE)
HABENICHT URSULA-FRIEDERIKE (DE)
BOHLMANN ROLF (DE)
International Classes:
A61K31/565; A61P15/16; (IPC1-7): A61K31/565; A61P15/16
Domestic Patent References:
WO2002049622A22002-06-27
WO2000021570A12000-04-20
WO2002059139A12002-08-01
WO2001060376A12001-08-23
Foreign References:
DE19650352A11998-07-30
US5952319A1999-09-14
US4925834A1990-05-15
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Claims:
Patentansprüche
1. Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11pHalogensteroid, ausgewähit aus der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen, Formel 1 worin XYZ eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen. CH=CC oder CH2C=C darstellt, R1 aund ßständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes PQR steht, wobei P und Q geradoder verzweigtkettige Cibis C8Alkylen,Alkenylen, Alkinylengruppen oder deren fluorierte Derivate darstellen und gleich oder verschieden sein können und wobei R einen CH3oder CF3Rest darstellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn XYZ die Gruppe CH2C=C darstellt, R6 ein Wasserstoffatom ist oder die unter R7 angegebenen Bedeutungen haben kann, R7 für R oder über P an die Ringgrundsstruktur gebundenes PQR steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen haben, R11 ein Halogen darstellt, R13 Methyl oder Ethyl ist und R17 Wasserstoff ist oder für C (O)R18 steht, wobei R18 ein geradoder verzweigtkettiger C1 bis C18Alkyl, Alkenyl, Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C (0)Gruppe gebundenes TUV steht, wobei T und U geradoder verzweigtkettige C1bis C18Alkylen, Alkenylen, Alkinylengruppen, alicyclische C3 bis C12Gruppen oder Arylgruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein geradoder verzweigtkettiger Clbis C, 8Alkyl, AlkenyloderAlkinyloder ein Arylrest ist oder R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0, 1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes TUV mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind, und das Gestagen der nachstehenden Formel.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 11ß Halogensteroid der allgemeinen Formel I die Verbindung 11ßFluor17ßhydroxy 7amethylestr4en3on ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoffe.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 11 ßHalogensteroid der allgemeinen Formel I die Verbindung 11 ßFluor 17ßhydroxy7amethylestr4en3on ist.
5. Männliches Kontrazeptivum, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3.
6. Männliches Kontrazeptivum, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4.
7. Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die androgene Verbindung der allgemeinen Formel 1 darin pharmazeutisch so formuliert ist, daß diese in den Körper des männlichen Anwenders über eine längere Zeitdauer implantiert werden kann, so daß die androgene Verbindung kontinuierlich über diese längere Zeitdauer an den Organismus des Anwenders abgegeben wird.
8. Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die androgene Verbindung der allgemeinen Formel I darin zur oralen Applikation vorgesehen ist.
9. Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen darin pharmazeutisch so formuliert ist, daß es an den Körper des männlichen Anwenders über eine längere Zeitdauer abgegeben wird.
10. Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen so formuliert ist, daß dieses an den Körper des männlichen Anwenders über eine längere Zeitdauer implantiert werden kann, so daß das Gestagen kontinuierlich über diese längere Zeitdauer an den Organismus des Anwenders abgegeben wird.
11. Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen in einem Transdermalsystem formuliert ist.
12. Männliches Kontrazeptivum nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Gestagen zur oralen Verabreichung formuliert ist.
Description:
Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes Ilß-Halogensteroid und ein Gestagen sowie männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser Zusammensetzung Die vorliegende Erfindung betrifft im weiteren Sinne eine Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11 ß-Halogensteroid, ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I worin X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt, R1 a-und ß-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad-oder verzweigtkettige Cl-bis C8-Alkylen-,-Alkenylen-, -Alkinylengruppen oder deren fluorierte Derivate darstellen und gleich oder verschieden sein können und wobei R einen CH3-oder CF3-Rest darstellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R'vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt, R6 ein Wasserstoffatom ist oder die unter R7 angegebenen Bedeutungen haben kann, R7 für R oder über P an die Ringgrundsstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen haben, R11 ein Halogen darstellt, R13 Methyl oder Ethyl ist und R17 Wasserstoff ist oder für C (O)-R18 steht, wobei R18 ein gerad-oder verzweigtkettiger Ci-bis C18-Alkyl-,-Alkenyl-,- Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C (0)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad-oder verzweigtkettige Cl-bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Arylgruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad-oder verzweigtkettiger Cl-bis C18-Alkyl-, - Alkenyl-oder-Alkinyl-oder ein Arylrest ist oder R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind, und das Gestagen der nachstehenden Formel.

Diese Zusammensetzung ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet. Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine vorstehend genannte Zusammensetzung aus einem androgenen 11 ß-Halogensteroid und dem Gestagen der Formel sowie einen pharmakologisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.

Sowohl in der Zusammensetzung als auch in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist als androgenes 11 ß-Halogensteroid 11 ß-Fluor-1 7ß-hydroxy- 7a-methyl-estr-4-en-3-on bevorzugt.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein männliches Kontrazeptivum auf Basis der vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzung.

Gemäß einer weiteren Ausführüngsform der Erfindung ist in dem männlichen Kontrazeptivum als androgenes 11 ß-Halogensteroid 11 ß-Fluor-17ß-hydroxy-7a- methyl-estr-4-en-3-on enthalten.

In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind in dem männlichen Kontrazeptivum sowohl das androgene 11ß-Halogensteroid als auch das Gestagen so formuliert, daß beide in Form eines gemeinsamen Implantats oder zweier getrennter Implantate in den Körper des männlichen Anwenders eingesetzt werden können, damit die aktiven Verbindungen über einen längeren Zeitraum an den Organismus des Anwenders abgegeben werden.

Eine kontinuierliche Freisetzung des Gestagens über einen längeren Zeitraum kann auch mit einem transdermalen System, in welches das Gestagen eingebettet ist, bewerkstelligt werden.

Es ist erfindungsgemäß aber auch denkbar, einen der Wirkstoffe in einer oralen Formulierung und den anderen Wirkstoff als Implantat oder transdermal zu verabreichen. Es ist auch möglich, beide Wirkstoffe oral zu verabreichen.

Schließlich sei noch die Möglichkeit erwähnt, eine oder beide der Komponenten der erfindungsgemäßen Zusammensetzung buccal oder transmuccosal zu applizieren.

Das Konzept für die Fertilitätskontrolle beim Mann steht im Einklang mit den von der WHO definierten globalen Zielen zur"Reproduktiven Gesundheit" [Reproductive Health, siehe WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1990) Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men ; Lancet 336 : 955-959 ; WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1993) Comparison of two androgens plus depot-medroxyprogesterone acetate for suppression to azoospermia in Indonesian men ; Fertil Steril 60 : 1062 ; WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1995) Rate of testosterone- induced suppression to severe oligozoospermia or azoospermia in two multinational clinical studies ; Int J Androl 18 : 157-165 ; WHO Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility (1996) Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in normal men ; Fertil Steril 65 ; 821-829].

Integraler Bestandteil dieser Strategie sind Kontrazeptiva für Mann und Frau. Da insbesondere kontrazeptive Methoden für den Mann noch fehlen, wird die Entwicklung solcher als unbedingt notwendig angesehen (Andrologie, Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes ; Hrsg. E. Nieschlag, H. M.

Behre ; Springer-Verlag, 2. Auflage, S. 442 ff, 2000). Am weitesten fortgeschritten in der Entwicklung sind hormonale Ansätze zur männlichen Fertilitätskontrolle. Sie zeichnen sich durch erwiesene Reversibilität und Wirksamkeit aus.

Die hormonale männliche Kontrazeption beruht auf der Suppression (dem Stop) der Spermatogenese, was letztendlich zu einer Azoospermie und somit zur Infertilität des Mannes führt. Mechanistisch werden die beiden Gonadotropine LH (Luteinisierendes Hormon) und FSH (Follikel-stimulierendes Hormon) signifikant gehemmt, d. h. die Serumkonzentrationen dieser beiden Hormone sind nicht mehr detektierbar. Als Folge der LH-Suppression wird die testikuläre Testosteronproduktion ebenfalls gehemmt (beide Hormone gehören zu einem endokrinen Regelkreis). Der Ausfall aller drei Hormone ist zur Hemmung der Spermatogenese notwendig. Der wesentliche Nachteil der beschriebenen Methode ist das Androgendefizit und die daraus resultierenden Symptome/Folgen für den Mann.

Methoden zur männlichen Kontrazeption versuchen LH, FSH und intratestikuläres Testosteron zu supprimieren und damit die Spermatogenese zu unterbinden, während peripheres Testosteron durch ein exogen zugeführtes Androgen substituiert wird. Als Androgen wurde bisher Testosteron bzw. Testosteronester (z. B. Testosteronenanthat, Testosteronbuciclat) verwendet. Die Aufgabe des endokrinen Testosterons besteht in der Aufrechterhaltung der Libido, der Potenz, des männlichen Verhaltens, des Proteinmetabolismus, der Erythropoese und anderer Funktionen, wie Mineral-und Knochenstoffwechsel.

Kurzum, das Ziel besteht darin, das Testosteron in den Testes auf ein Niveau, wie es im peripheren Blut angetroffen wird, abzusenken, während die Spiegel in der allgemeinen Zirkulation aufrecht zu erhalten sind.

Die Suppression der Spermatogenese durch Testosteron bzw.

Testosteronester alleine, was im ersten Moment als ein ideales Kontrazeptivum erschien, erwies sich jedoch bisher als nicht effizient genug und zeigte z. T. eine zu lange Zeit bis zum sicheren Wirkeintritt (Onset von bis zu 6 Monaten). Zudem wurden auch ethnische Unterschiede festgestellt. Zu hohe Dosen zeigten deutliche und unerwünschte Nebenwirkungen.

Bei einer Behandlung mit Testosteron hat sich gezeigt, daß sich Nebenwirkungen einstellen, insbesondere eine Vergrößerung der Prostata durch numerische Zunahme der Zellen und Drüsen des Stromas (BPH : benigne Prostatahyperplasie).

Bei dem durch 5a-Reduktase vermittelten Metabolismus von Testosteron entsteht Dihydrotestosteron (DHT), das unter anderem zum Auftreten der BPH führen kann (Cummings et al., ibid. ; WO 99/13883 A1).

Testosteron ist derzeit nicht oral verfügbar, daher müssten alternative Darreichungsformen (i. m., Pflaster, etc. ) angewendet werden.

Um sowohl den Wirkeintritt zu beschleunigen als auch die Effizienz zu verbessern, wurde Testosteron mit anderen Gonadotropin-supprimierenden Substanzen, mit GnRH-Antagonisten (GnRH = Gonadotropin Releasing Hormone) kombiniert. Die Azoospermierate wie auch der Zeitpunkt des Wirkeintritts wurden mit dieser Kombination deutlich verbessert. Allerdings müssen die zur Zeit verfügbaren GnRH- Antagonisten täglich appliziert werden (i. m. oder s. c., die orale Applikation steht nicht zur Verfügung) und ihre Herstellung ist teuer. Daher ist diese Kombination nicht attraktiv.

Die Verwendung entweder der Progestine Cyproteronacetat oder Levonorgestrel war entweder unwirksam in der Unterdrückung der Spermatogenese oder führte in höheren Dosierungen zu einem signifikanten Abfall der Anzahl der roten Blutkörperchen (Merrigiola et al., 1998 ; Merrigiola et al., 1997 ; Merrigiola et al., 1996 ; Bebb et al., 1996).

Die Verwendung einer Mischung zweier Verbindungen, eines Estrogens mit einem Estrogen, in Kombination ist in US 4,210, 644 beschrieben.

Eine Methode, die auf die Inhibierung der Spermatogenese durch die perkutane oder orale Gabe von Testosteron und die orale Gabe von Norethisteronacetat abzielt, wurde ebenfalls beschrieben (Guerin und Rollet ; 1998). Zur Erreichung einer Azospermie werden allerdings ziemlich hohe Dosen beider Komponenten benötigt.

Zum Ersatz des Testosterons für die männliche Kontrazeption wurde 7a-Methyl-19- nortestosteron (MeNT) vorgeschlagen, das zum einen eine höhere biologische Wirksamkeit als Testosteron aufweist, da es eine höhere Bindungsaffinität zu den Androgenrezeptoren hat. Zum anderen widersteht es wegen einer sterischen Hinderung durch die 7a-Methylgruppe vermutlich der Metabolisierung durch 5a- Reduktase (Cummings et al., ibid., WO 99/13883 A1, WO 99/13812 A1, US-A- 5,342, 834).

Aufgrund der letztgenannten Eigenschaft wird ein deutlich günstigeres Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu Testosteron erwartet, speziell im Hinblick auf die Prostata.

Eine Kombination des 7a-Methyl-19-nortestosterons mit einem Gestagen ist diesen Fundstellen nicht zu entnehmen.

Weitere, dem 7a-Methyl-19-nortestosteron in ihrer selektiven Androgenwirkung vergleichbare Verbindungen, sind die erfindungsgemäß zu verwendenden androgenen 11 ß-Halogensteroide der allgemeinen Formel I, insbesondere das 11 ß- Fluor-17ß-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-on.

Diese Verbindungen sind erstmals in der DE 101 04 327.9 beschrieben. Die Verbindungen verfügen über eine verbesserte metabolische Stabilität gegenüber dem 7a-Methyl-19-nortestosteron. Die DE 101 04 327.9 ist ein nicht- vorveröffentlichtes Dokument.

Zur Beschreibung und Definition der Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 wird auf dieses Dokument verwiesen.

Die Verbindungen sind zur Anwendung in der männlichen Kontrazeption vorgeschlagen. Sie können zusammen mit Gestagenen verwendet werden, ohne daß genauer gesagt wird, um welche Gestagene es sich dabei handeln soll.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein männliches Kontrazeptivum auf Androgen-/Gestagen-Basis zur Verfügung zu stellen, welches nicht auf Testosteron als Androgen zurückgreift. Gleichzeitig soll durch das Gestagen die Dosis des zu verwendenden Androgens minimiert und dadurch Nebenwirkungen reduziert werden.

Diese Aufgabe wird durch die eingangs erwähnte Kombination eines androgenen 11 ß-Halogensteroids, insbesondere 11 ß-Fluor-17ß-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3- on, mit dem Gestagen der Formel gelöst.

Dieses Gestagen ist in der internationalen Patentanmeldung WO 96/20209 (DE 44 47 401.6) beschrieben. Die gemeinsame Verabreichung mit einem Androgen zur Erzielung einer männlichen Infertilität ist dieser Anmeldung nicht zu entnehmen.

Es handelt sich um ein nach oraler Applikation stark wirksames Gestagen. Aber auch andere Verabreichungsrouten wurden in dieser Anmeldung vorgeschlagen. Des Weiteren ist ein Transdermalsystem, enthaltend dieses Gestagen, in der Patentanmeldung EP 00250449.6 beschrieben.

Mit der Anwendung der vorstehend genannten Kombination als männliches Kontrazeptivum läßt sich eine ausreichende Hemmung der Spermienproduktion im Hoden bei gleichzeitig relativ niedriger Substitutionsdosis des Androgens erreichen.

Es wird hierbei ein synergistischer Effekt erreicht.

Mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als männlichem Kontrazeptivum gelingt es, mit niedrigen Dosierungen beider Komponenten, die Parameter LH, FSH und Testosteron in den Nichtnachweisbereich bzw. den nicht mehr wirksamen Bereich zu drücken. Der Abfall der Parameter LH und FSH geht miteinander einher.

Für die Zuverlässigkeit und die Akzeptanz des erfindungsgemäßen Kontrazeptivums durch den Mann ist es dabei von entscheidender Bedeutung, daß der Abfall dieser für die Sicherheit des Kontrazeptivums entscheidenden Parameter relativ schnell gelingt. Der"onset"für das erfindungsgemäße Kontrazeptivum liegt ca. 3 Monate nach Beginn der Anwendung.

Die Anwendungsdauer des erfindungsgemäßen Kontrazeptivums kann prinzipiell und gegebenenfalls unbegrenzt sein, d. h. bis vom Anwender keine Kontrazeption mehr benötigt wird.

Andererseits gewährt das erfindungsgemäße Kontrazeptivum jederzeit eine Wiedererlangung der Fertilität des Anwenders.

Die Dosierungen des androgenen 11 ß-Halogensteroids der allgemeinen Formel I, insbesondere 11ß-Fluor-17ß-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-on und des Gestagens werden so gewählt, daß die Spiegel von LH, Testosteron und FSH spätestens 3 Monate nach Beginn der Anwendung im nicht mehr wirksamen Bereich dieser Parameter liegen.

Für 11ß-Fluor-17ß-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-on ist eine täglich wirksame Menge von 0, 7, ug bis 1, 5, ug, vorzugsweise von 0, 7, ug bis 1, 0, ug, ausreichend.

Bei der Bestimmung einer wirksamen Menge des androgenen Steroids der Formel I kann berücksichtigt werden, daß 11 ß-Fluor-17ß-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-on etwa 10fach stärker wirksam ist, als Testosteron.

Im Falle der Applikation mittels eines Implantats oder eines anderen, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum abgebenden Systems, muß dieses so beschaffen sein, daß die angegebene Menge täglich freigesetzt wird.

Als Richtschnur für die Dosierung des erfindungsgemäß zu verwendenden Gestagens kann gelten, daß die gewählte Menge auf die Hemmung der Spermatogenese eine vergleichbare Wirkung wie eine tägliche Dosis von 200ug bis 300pg Levonorgestrel hat. Eine einer täglichen oralen Gabe von 240ug bis 260ug Levonorgestrel equieffektiven Menge ist bevorzugt.

Die Ermittlung equieffektiver Mengen von Levonorgestrel und des erfindungsgemäß zu verwendenden Gestagens erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise im Schwangerschaftserhaltungstest an der Ratte.

Zur Formulierung der beiden Wirkstoffe im erfindungsgemäßen Kontrazeptivum wird auf die vorstehend genannten Fundstellen, in denen die Wirkstoffe selbst beschrieben sind, verwiesen. Techniken für die Formulierung von Androgenen bzw.

Gestagenen zur langanhaltenden Freigabe dieser Wirkstoffe sind im Stand der Technik bekannt, so z. B. die Implant-Systeme Norplant oder Jardelle für Gestagene.

Weiterhin wird zur Formulierung des erfindungsgemäß zu verwendenden Gestagens auf die WO 00/21570 (Formulierung mit einem Cyclodextrin) und WO 02/49622 (Transdermalsystem enthaltend das erfindungsgemäß zu verwendende Gestagen) hingewiesen.

Die Bestimmung der Parameter LH, FSH sowie Testosteron erfolgt nach bekannten Methoden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombination wird durch die Bestimmung der LH-Konzentration im Serum bei der männlichen juvenilen Ratte nach einem Behandlungszeitraum von 1 Woche bei s. c. Applikation einer Kombination der Verbindungen A und B (Diagramm 1) sowie die Bestimmung der Testosteron-Konzentration im Serum bei der männlichen adulten Ratte nach einem Behandlungszeitraum von 1 Woche bei s. c. Applikation einer Kombination der Verbindungen A und B (Diagramm 2) bestätigt.

In beiden Fällen liegen diese Parameter bereits nach einer Woche unterhalb der Nachweisgrenze (schneller Wirkeintritt).

Verbindung A ist 11 ß-Fluor-17ß-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-on und Verbindung B ist das erfindungsgemäß zu verwendende Gestagen.

Die angegebenen Dosen wurden pro kg Körpergewicht und täglich verabreicht.

In weiteren Versuchen an der männlichen Ratte konnte gezeigt werden, daß mit der erfindungsgemäßen Kombination (Verbindung A mit Verbindung B ; identische Dosierungen wie bei Diagramm 1 und 2 angegeben) nach/bei sechswöchiger Behandlungsdauer die relevanten Organgewichte (Prostata, Nebenhoden, Samenblase und Hoden) je nach Hormonstatus gesenkt werden ; die Spermienzahl auf weniger als 10% des Kontrollwertes gesenkt wird ; die Werte der Hormone LH und Testosteron auch nach einer über diesen Zeitraum stattfindenden Behandlung stets unter der Nachweisgrenze bleiben (d. h. also sowohl schneller Wirkeintritt, s. o., als auch anhaltende Wirkung).

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