VERBINDUNGEN ALS BRADYKININ-B1 -ANTAGONISTEN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie nachstehend beschrieben definiert sind,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer Ausführungsform 1_

n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 1} substituierte Ci _-6 -Alkylgruppe,

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 2} substituierte C _3-6 -Cycloalkylgruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte

Aryl-Co- ₂ -alkylengruppe,

(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 4} substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,

(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine oder zwei -CH ₂ -Einheiten durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein können,

(i) -O-R ¹ - ¹ - ¹ , C) -NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} ;

R ¹ - ¹ Halogen, -CN, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -C(O)R ¹ - ^{1 1} , -S(O) ₂ -R ¹ - ^{1 2} , -CO ₂ R ¹ - ^{1 1} , -0-C(O)-R ¹ - ¹ - ¹ , -NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} , -NR ^1/l - ³ -C(0)-R ¹ - ¹ - ¹ , -NR ^1/l - ³ -C(0)-R ¹ - ¹ - ¹ ,

-NR ^1/l - ³ -CO ₂ -R ¹ - ¹ - ¹ oder -C(O)-NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} ,

R ¹ - ¹ - ¹ (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl, (c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe,

(e) C _3-6 -Cycloalkyl oder

(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ² substituierte Pyridylgruppe,

p ⁱ . ¹ . ¹ . ¹ unabhängig voneinander

(a) Halogen, -CN, -OH, -O-Ci _-4 -Alkyl, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl, C _1-4 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ¹ - ¹ - ¹ - ² unabhängig voneinander Halogen oder Ci _-4 -Alkyl, R ¹ - ¹ - ² (a) Ci- ₄ -Alkyl, (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(c) -O-d- ₄ -Alkyl oder

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe,

R ^1"1"3 , R ^1"1"4 unabhängig voneinander

(a) H,

(b) eeiinne gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ⁴ - ¹ substituierte Ci _-4 -Al kylgruppe, (c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte

Phenylgruppe, (d) C _3-6 -Cycloalkyl, oder

R ^1"1"3 und R ^1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder

R ^1"1"3 und R ^1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,

p ⁱ . ¹ . ⁴ . ¹ _una bhängig voneinander Halogen, -NH ₂ , -NH(Ci _-4 -AIkVl), -N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ oder

1.1.2

-SO ₂ -R

R ¹ - ² (a) Halogen, -CN, OH, -0-CH ₃ oder Phenyl, (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ¹ - ³ (a) Halogen, -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -CO ₂ R ^{1 1 1} , C _1-6 -Alkyl oder (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ^{1 4} unabhängig voneinander - A -

(a) Halogen, -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -SR ¹ - ¹ - ¹ , -S(O)-R ^{1 1 2} , -S(O) ₂ -R ^{1 1 2} , -NR ^{1 1 3} R ^{1 1 4} , -N(R ¹ - ⁴ - ¹ )-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d _-6 -Alkyl,

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder

(c) eine Oxo-Gruppe,

R ¹ - ⁴ - ¹ H oder d _-4 -Alkyl,

R ¹ - ⁵ -OH oder -O-Ci- ₃ -Alkyl,

R ² (a) H,

(b) C _1-4 -Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ³ unabhängig voneinander

(a) H, Halogen, -CN, -OH, C _1-6 -Alkyl, C ₃ - ₇ -Cycloalkyl, -O-Ci _-4 -Alkyl, -0-CF ₃ , -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ , -C(O)-NH ₂ , -(SO ₂ )NH ₂ , -SO ₂ -Ci _-3 -Alkyl, oder (b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ⁴ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) C _1-6 -Alkyl, (c) Ci _-3 -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2

Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl,

(e) -O-C _3-7 -Cycloalkyl, (f) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ ,

(g) -C(O)-R ^{4 1} , (h) -S-Ci _-4 -Alkyl, -SO ₂ -R ^{4 1} , R ⁴ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -AIkYl) ₁ -N(Ci _-6 -AIkYl) ₂ , /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

R ⁵ (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci _-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl, (e) C _2-4 -Alkinyl,

(f) -O-Cs- _T -Cycloalkyl,

(g) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ , (h) -C(O)-R ^{5 1} ,

(i) -S-d- ₄ -Alkyl, -SO-d _-4 -Alkyl, -SO ₂ -d _-4 -Alkyl,

R ⁵ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-d _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

R ⁶ (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci _-6 -Alkyl,

(c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) C _3-7 -Cycloalkyl, (e) -O-Cs- _T -Cycloalkyl,

(f) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(d _-3 -Alkyl) ₂ ,

(g) -C(O)-R ^{6 1} ,

(h) -S-d-s-Alkyl, -SO ₂ -R ⁶² ,

R ⁶ - ¹ -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-d _-8 -Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,

R ⁶ - ² -NH ₂ , -NH(Ci _-6 -Alkyl),-N(Ci _-6 -Alkyl) ₂ , Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und R ⁷ (a) Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{7 1} substituierte d-e-Alkylgruppe,

(b) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ⁷² substituierte C _3- 6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH ₂ -Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,

(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ⁷³ substituierte C ₂ -6-Alkinylgruppe,

(d) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ⁷⁴ substituierte C ₂ -6-Alkenylgruppe,

(e) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ⁷⁵ substituierte Aryl-Co- ₂ -alkylengruppe, (f) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ⁷⁵ substituierter fünfgliedriger

Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann, (g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ⁷⁵ substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

R ⁸ (a) Wasserstoff,

(b) eine Ci _-6 -Alkylgruppe,

oder

R ⁷ und R ⁸ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch den Rest R ^{7 1} einmal oder mehrmals substituierte Cs-β-Cycloalkylen-, C _4-6 -Cycloalkenylen- oder C _4- io-Bicycloalkylengruppe, in denen

(1 ) eine -CH ₂ -Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe -C(O)-, -C=N(OH)-, -SO- oder -SO ₂ - ersetzt sein kann,

(2) die C _3-6 -Cycloalkylen-, C _4-6 -Cycloalkenylen- oder C _4- i ₀ -Bicycloalkylengruppe zusätzlich benzokondensiert sein können;

R ⁷ - ¹ , R ⁷ - ² , R ⁷ - ³ , R ⁷ - ⁴ R ⁷ - ⁵

(a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) d-e-Alkyl, C ₂ - ₆ -Alkenyl, C _2-4 -Alkinyl, (c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,

(d) C ₃ - ₇ -Cycloalkyl, (e) -O-d-e-Alkyl, O-C ₀ - ₂ -alkylen-Aryl,

(f) -0-C _3-7 -CyClOaI kyl,

(g) -NH ₂ , -NH(C _1-3 -Alkyl), -N(C _1-3 -Alkyl) ₂ , -NH(AIIyI), -N(AIIyI) ₂ , (h) -N-Methylpiperidin-4-yl,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform 1_ erwähnt definiert sind und

R ¹ (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 1} substituierte Ci _-4 -Alkylgruppe,

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{1 2} substituierte C _3-6 -Cycloalkylgruppe,

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^{1 3} substituierte Aryl-Co _-2 -alkylengruppe,

(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ^1-4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co _-2 -alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^1-4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co _-2 -alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ^{1 4} substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine oder zwei -CH ₂ -Einheiten durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein können,

(i) -O-R ¹ - ¹ - ¹ ,

C) -NR ^{1 1 3} R ¹ - ^{1 4} ;

,1.1 -CN,

R ¹ - ¹ - ¹ (a) H, (b) d- ₄ -Alkyl,

(c) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe,

(e) C _3-6 -Cycloalkyl oder (f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ² substituierte Pyridylgruppe,

p ⁱ . ¹ . ¹ . ¹ unabhängig voneinander

(a) Halogen, -CN, -OH, -O-Ci _-4 -Alkyl, C ₃ - ₆ -Cycloalkyl, C _1-4 -Alkyl, oder

(b) eine Ci _-3 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

»1.1.1.2 unabhängig voneinander Halogen oder d- ₄ -Alkyl,

R ¹ - ¹ - ³ , R ¹ - ¹ - ⁴ unabhängig voneinander (a) H,

(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ⁴ - ¹ substituierte Ci _-4 -Al kylgruppe,

(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ¹ - ¹ - ¹ - ¹ substituierte Phenylgruppe, (d) C _3-6 -CyCl oa I ky I, oder

R ¹ - ¹ - ³ und R ¹ - ¹ - ⁴ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder R ^1"1"3 und R ^1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,

R ¹ - ¹ - ⁴ - ¹ unabhängig voneinander Halogen, -NH ₂ , -NH(Ci _-4 -Alkyl), -N(Ci _-4 -Alkyl) ₂ oder -SO ₂ -R ¹ - ^{1 2} ,

R ¹ - ² -CN oder - CF ₃ ,

R ¹ - ³ (a) Halogen, -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , d _-3 -Alkyl oder

(b) eine Ci _-2 -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,

R ¹ - ⁴ unabhängig voneinander (a) Halogen, -CN, -OR ¹ - ¹ - ¹ , -S(O)-R ¹ - ^{1 2} , -S(O) ₂ -R ¹ - ^{1 2} , -NR ^{1 1 3} R ^{1 1 4} ,

-N(R ¹ - ⁴ - ¹ )-C(O)-Ci _-4 -Alkyl, d-s-Alkyl, (b) eine Oxo-Gruppe,

R ¹ - ⁴ - ¹ H oder d _-4 -Alkyl

bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 3 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform 1_ oder 2 erwähnt definiert sind und

R ² (a) H,

(b) Methyl, Ethyl, in denen jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können, bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 4 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2 oder 3 erwähnt definiert sind und

n 0 oder 1 und

R ³ unabhängig voneinander H, Halogen, Methyl bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 5 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform 1_, 2, 3 oder 4 erwähnt definiert sind und

R ⁴ (a) H, Halogen, -CN, (b) d-s-Alkyl bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 6 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4 oder 5 erwähnt definiert sind und

R ⁵ (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) C _1-3 -Alkyl, (c) d- ₃ -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,

(d) C ₂ - ₄ -Alkinyl, (e) -O-Cs-e-Cycloalkyl,

(f) -NH ₂ , -NH(CH ₃ ), -N(CHs) ₂ ,

(g) -S-CH ₃ , -SO-CH ₃ , -SO ₂ -CH ₃ bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 7 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5 oder 6 erwähnt definiert sind und

R ⁶ (a) H, Halogen, -CN,

(b) Ci _-3 -Alkyl oder -O-Ci _-3 -Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein können,

(c) C _3-5 -Cycloalkyl,

(d) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 8 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5 _j _6 oder 7 erwähnt definiert sind und

R ⁷ (a) Wasserstoff oder eine gegebenenfalls mit einem Rest R ^{7 1} substituierte d-e-Alkylgruppe, (b) eine C _3-6 -Cycloalkylgruppe, (c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ⁷⁵ substituierte Aryl-Co- ₂ -alkylengruppe,

(d) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R ⁷⁵ substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R ⁷⁵ substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co- ₂ -alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,

R ⁸ (a) Wasserstoff, (b) Methyl oder Ethyl,

oder

R ⁷ und R ⁸ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch den Rest R ^{7 1} einmal oder mehrmals substituierte C _3-6 -Cycloalkylen-, C _4-6 -Cycloalkenylen- oder C _4- io-Bicycloalkylengruppe, in denen

(1 ) eine -CH ₂ -Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe -C(O)-, -C=N(OH)-, -SO- oder -SO ₂ - ersetzt sein kann,

(2) die C _3-6 -Cycloalkylen-, C _4-6 -Cycloalkenylen- oder C _4- io-Bicycloalkylengruppe zusätzlich benzokondensiert sein können;

R ⁷ - ¹ , R ⁷ - ⁵ (a) H, Halogen, -CN, -OH,

(b) d-e-Alkyl, C ₂ - ₆ -Alkenyl, C _2-4 -Alkinyl,

(c) C _3-6 -Cycloalkyl,

(d) -O-d-e-Alkyl, -O-C ₀ - ₂ -alkylen-Aryl,

(e) -O-Cs- _T -Cycloalkyl, (f) -NH ₂ , -NH(Ci _-3 -Alkyl), -N(Ci _-3 -Alkyl) ₂ , -NH(AIIyI), -N(AIIyI) ₂ ,

(g) N-Methylpiperidin-4-yl- bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform 9 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen n, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5^6, 7 oder 8 erwähnt definiert sind und

R ² H bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform ^O der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ia, in der R ¹ , R ³ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 erwähnt definiert sind

Ia

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform I-I- der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I oder Ia, in der R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder ^O erwähnt definiert sind und

-O-Ci _-3 -Alkyl, R ⁶ -CN, -CF ₃ , -Cl, -Br bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform \λ_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I oder Ia, in der n, R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 1_0 oder 11 erwähnt definiert sind und

R ¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

*

bedeutet,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Eine Ausführungsform ^3 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I oder Ia, in der n, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, I-O, IJ- oder ^2 erwähnt definiert ist und

R ⁷ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

und

R ⁸ (a) Wasserstoff, (b) Methyl oder Ethyl,

oder

R ⁷ und R ⁸ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen bedeuten:

bedeuten,

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

Ganz besonders bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia nämlich:

Nr. Struktur

(1 )

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN

Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci_ ₆ -Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten d- ₆ -Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.

Unter dem Begriff "Ci- ₃ -Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C- _M -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C _1-6 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C _1-8 -Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren

Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl.

Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann.

Unter dem Begriff "Co- ₂ -Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 2 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei eine C ₀ -Alkylengruppe eine Bindung darstellt. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen und Ethan-1 ,1-diyl. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann.

Unter dem Begriff "C _3-7 -Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C _3-6 -CyClOaI kyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "Cs-e-Cycloalkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen oder Cyclohexylen. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "C ₂ - ₄ -Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl oder Butinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1 -Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl etc.

"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.

Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Hetercyclus" werden stabile 5- oder 6-gliedrige monocyclische Ringsysteme verstanden, die sowohl gesättigt als auch einfach oder zweifach ungesättigt sein können und neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoff- als auch Schwefelheteroatome optional oxidiert sein. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt:

"Cyclische Imide" umfassen beispielsweise Succinimid, Maleimid und Phthalimid.

Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.

Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten verstanden, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Diese Heteroaryle können zusätzlich mit einem Phenylring benzo-kondensiert sein, so dass neun- oder zehngliedrige bicyclische Heteroaryle gebildet werden. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige Heteroaromaten seien genannt:

Als Beispiele für neun- oder zehngliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:

Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Weiterhin kann ein im Heteroarylrest vorhandenes Stickstoffatom oxidiert sein, wodurch ein N-Oxid entsteht.

Unter dem Begriff "Oxo-Gruppe" wird ein Sauerstoff-Substituent an einem Kohlenstoffatom verstanden, was zur Ausbildung einer Carbonylgruppe -C(O)- führt. Das Einführen einer Oxo-Gruppe als Substituent an einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom führt zu einer Umwandlung einer -CH ₂ -Gruppe in eine -C(O)-Gruppe. Das Einführen einer Oxo- Gruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom führt zur Umwandlung einer -CH-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe und kann den Verlust der Aromatizität zur Folge haben. Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht.

Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.

Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Verbindungen mit einer Kohlenstoff-Doppelbindung können sowohl in der E- als auch Z- Form vorliegen.

Falls eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen kann, so ist die dargestellte Verbindung nicht auf eine tautomere Form beschränkt, sondern umfasst alle tautomeren Formen. Dies gilt insbesondere auch bei stickstoffhaltigen Heteroarylen:

HERSTELLUNGSVERFAHREN

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(A) Amid-Kupplung:

(H) (in)

Die dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, 0-(1 H- Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,ΛΛΛMetramethyluronium-hexafluorp hosphat (HBTU) oder -tetra- fluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), /V-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen durchgeführt. Sofern erforderlich, wird zusätzlich eine Hilfsbase wie beispielsweise Diisopropylethylamin (DIPEA, Hünig-Base) eingesetzt.

(B) Amid-Kupplung:

(IV) (V)

Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel V, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind.

Weiter ist es möglich, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV in Carbonsäurechloride zu überführen und diese anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel V umzusetzen. Die Synthese von Carbonsäurechloriden erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 ).

(C) Reduktion der Nitrilgruppe:

(VI) (IM)

Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VI zu einem Amin der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann unter Standard- Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie beispielsweise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie ammoniakalischem Methanol oder Ethanol oder mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen der Rest R ² nicht Wasserstoff, sondern ein Alkylrest bedeutet, lassen sich ebenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI herstellen. So werden beispielsweise aus der Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel VI mit einem Alkylgrignard-Reagenz Ketone erhalten, die mittels reduktiver Aminierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt werden können. Die reduktive Aminierung erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure. Alternativ können die erhaltenen Ketone auch in Oxime überführt werden. Die anschliessende Reduktion der Oxime liefert dann Verbindungen der allgemeinen Formel

(D) nucleophile aromatische Substitution oder Ãœbergangsmetall katalysierte Kupplung:

(IX) (X) (vi)

Die Reaktion eines Phenols der allgemeinen Formel VIII, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit einem Nitril der allgemeinen Formel VII, in der R ³ und n wie vorstehend erwähnt definiert sind, und HaI ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Natronlauge oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von 20 ⁰ C bis 160 ⁰ C. Ist das Phenol der allgemeinen Formel VIII flüssig, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel und zusätzlicher Base durchgeführt werden.

Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI stellt die Palladium katalysierte Reaktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VII, in dem HaI Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Phenol der allgemeinen Formel VIII dar. Reaktionsbedingungen für diese Umsetzung sind aus der Literatur bekannt.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch durch Umsetzung von

Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln IX und X erhalten werden. Dabei kommen die gleichen Reaktionsbedingungen zur Anwendung wie bei den Umsetzungen der Zwischenprodukte VII und VIII.

Methodenbeschreibung zur cvnoBI -Rezeptorbindung

CHO -Zellen, die den Cynomolgus B1-Rezeptor exprimieren, werden in „HAM ^' S F-12 Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts werden 200 μl des Homogenats (50 bis 250 μg Protein/Assay) für 60-180 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM (DesArgi O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve kann mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung erfolgen, um für die Testsubstanz die entsprechenden K-Wert zu ermittelt.

Testergebnisse vom cynoBKI-Rezeptorbindungsassay: INDIKATIONEN

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 -Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung (a) von akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus; (b) von Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nichtulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt;

(c) von neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriss und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren; (d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im

Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht-Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien, juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen;

(e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non- Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;

(f) von Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz;

(g) von Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.

Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung

(h) von entzündlichen Erkrankungen oder Entzündungserscheinungen bei

Sonnenbrand und Verbrennungen, von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia Rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatiode Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Oseoarthritis, sowie entzündliche Bindegewebserkrankungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus Erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom; (i) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen; (j) von chronischer Bronchitis sowie chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung

(COPD) einschließlich Lungenemphysem, virale oder bakterielle Exazerbation von chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Bronchitis, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose,

Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose, Byssinose, exogen allergische Alveolitiden, Lungenfibrose, Bronchiektasien, Lungenerkrankungen bei alpha"! -Antitrypsinmangel und Husten;

(k) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen

Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion);

(I) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach

Trauma; (m) von Juckreiz (Pruritus) verursachenden Syndromen und allergischen

Hautreaktionen;

(n) von Verletzungen des Zentralnervensystems;

(o) von Wunden und Gewebeschädigungen;

(p) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase; (q) von vaskulären Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa,

Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose, Riesenzellartriitis,

Arteriosklerose, Erythema nodosum;

(r) von Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inclusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen; (s) von post-operativem Fieber;

(t) zur Behandlung und Vorbeugung von cardiovasculären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;

(u) zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;

(v) zur Behandlung und Vorbeugung von psychatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen;

(w) zur Behandlung und Vorbeugung von Harninkontinenz und verwandten

Erkrankungen; (x) zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Ãœbergewicht und verwandten Erkrankungen;

(y) zur Behandlung und Vorbeugung von Arteriosklerose und verwandten Erkrankungen; und (z) zur Behandlung und Vorbeugung von Epilepsie.

Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für eine therapeutische Anwendung in den voranstehend genannten Indikationen.

Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Osteoarthritis, Rheumatioder Arthritis oder COPD eingesetzt.

Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustande zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustande zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache sowie weiterer der voranstehend genannten Erkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.

Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.

Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.

KOMBINATIONEN

Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.

Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Alminoprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen und Tiaprofensäure; Essigsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac und Tolmetin; Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl-Carboxylsäure- Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meloxicam, Piroxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon und Feprazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib und Etoricoxib.

Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin. Cannabinoid Agonisten, wie beispielsweise GW-1000.

Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Pregabalin, Tectin und Ralfinamide.

N-Typ Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Ziconotid.

Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Duloxetin und Amitriptylin.

Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.

Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.

Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton.

Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.

TRPV1 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus AZD-1386, JTS-653 und PHE-377.

Nikotinrezeptor Agonisten, wie beispielsweise A-366833.

P2X3-Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise A-317491. anti-NGF Antikörper und NGF Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus JNJ-42160443 und PPH 207.

NK1 und NK2 Antagonisten, wie beispielsweise CP-728663.

NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CNS-5161 , AZ-756 und V-3381.

Kaliumkanal Modulatoren, wie beispielsweise CL-888.

GABA Modulatoren, wie beispielsweise Baclofen.

Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan.

Zur Behandlung von einer oder mehrerer der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Atemwegserkrankungen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.

Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weiteren PDE4- Inhibitoren, LTD4-Rezeptor (CysLTI , CysLT2, CysLT3) Antagonisten, Inhibitoren von MAP Kinasen wie zum Beispiel p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 oder SAP, LTB4- Rezeptor (BLT1 , BLT2) Antagonisten, EGFR-Hemmern, H 1 -Rezeptor Antagonisten, Antihistaminika, H4-Rezeptor Antagonisten, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten und Substanzen gegen Husten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zwei- oder Dreifachkombinationen davon eingesetzt werden, wie beispielsweise Kombinationen von Verbindungen der Formel I mit ein oder zwei Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus

• Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmer und LTD4- Antagonisten, • Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,

• PDE4-Inhibitoren, Corticosteroiden, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,

• EGFR-Hemmern, PDE4-inhibitoren und LTD4-Antagonisten,

• EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten, • CCR3-Inhibitoren, iNOS-lnhibitoren (inducible nitric oxide synthase-lnhibitoren), (6R)- L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (im folgenden "BH4" genannt) und dessen Derivate, die in der WO 2006/120176 genannt sind, und SYK-Inhibitoren (spieen tyrosine kinase-lnhibitoren),

• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren und MRP4- Inhibitoren.

Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der oben genannten Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.

Als Betamimetika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arformoterol, Carmoterol, Formoterol, Indacaterol, Salmeterol, Albuterole, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutalin, Tiaramid, Tolubuterol und Zinterol oder

• 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid, • N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfon amid,

• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfon amid,

• N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,

• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propyla mino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl )-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimida zol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl )-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,

• N-[2-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid

• 8-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-1 H-chinolin-2-on,

• 8-Hydroxy-5-[(1 R)-1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H-chinolin- 2-on, • 5-[(1 R)-2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl }-ethylamino)- 1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on,

• [3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl )-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff,

• 4-((1 R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1 -hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,

• 3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzenesulfonamid, • 3-(3-{7-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino]- heptyloxy}-propyl)-benzenesulfonamid,

• 4-((1 R)-2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamin o}-1 -hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol, • /V- 1 -Adamantanyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(h ydroxymethyl)- phenyl]ethyl}amino)propyl]phenyl}acetamid,

• (1 R)-5-{2-[6-(2,2-Difluor-2-phenyl-ethoxy)-hexylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-8-hydroxy- 1 H-chinolin-2-on

• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hy droxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hy droxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hy droxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hy droxy-ethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,

• (R _! S)-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methylphenyl)ethoxy]hexyl} amino)-1 - hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,

• 4-(1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-2-(Hydroxymethyl)-4-(1-hydroxy-2-{[4 _! 4,5l5-tetrafluor-6-(3-phenylpropoxy)- hexyl]amino}ethyl)phenol, • (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy- phenyl]formamid,

• (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromophenyl)-2 _! 2-difluoroethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,

• (R, S)-N-[3-(1 ,1 -Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phe nyl]- ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]-harnstoff,

• 3-[3-(1 ,1-Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethyl}- amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion, • (R _! S)-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy]hex yl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,

• 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on, • 4-((1 R)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy- ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-h ydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• (R,S)-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl] amino}-1-hydroxyethyl)- 2-(hydroxymethyl)phenol,

• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-h ydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,

• 3-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethoxy]-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-{2- [2-(4-hydroxy-2-oxo- 2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino]-ethyl}-propionami d, • N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydr o-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-ethyl}-3-(2-naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionamid,

• 7-[2-(2-{3-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-propylsulfanyl}-e thylamino)-1-hydroxy- ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-on,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Anticholinergika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropium- salzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalze, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin, (3R)-1-Phenethyl- 3-(9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Sal ze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen X ^" können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Weitere Anticholinergika können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus

• 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid, • 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid,

• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid,

• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid,

• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,

• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid, • 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,

• 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,

• 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,

• 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,

• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid, • 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,

• θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,

• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,

• 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,

• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Met hobromid,

• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Meth obromid,

• θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Meth obromid, • θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Met hobromid,

• 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Me thobromid,

• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,

• 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,

• 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobro mid, und • θ-Hydroxymethyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobro mid.

Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X ^" genannten Bedeutungen haben kann.

Als Corticosteroide gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon und Tipredane oderPregna-1 ,4-dien-3,20-dion, 6-Fluor-11- hydroxy-16, 17-[(1 -methylethyliden)-bis(oxy)]-21 -[[4-[(nitrooxy)methyl]benzoyl]oxy]-, (6- alpha,1 1-beta,16-alpha)-(9CI) (NCX-1024)

• 16,17-Butylidendioxy-6,9-difluor-1 1-hydroxy-17-(methylthio)androst-4-en-3-on (RPR- 106541 ),

• 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien- 17-carbothionsäure-(S)-fluormethylester,

• 6,9-Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbo- thionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, und • 6-alpha,9-alpha-Difluor-11 -beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-dien-17beta-carbonsäure- cyanomethylester,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als PDE4-Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Apremilast, Arofyllin, Atizoram, Oglemilast und Tetomilast oder

• 5-[(N-(2,5-Dichlor-3-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-chinol in (D-4418),

• 5-N-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy- 2-(trifluormethyl)-chinolin (D-4396 (Sch-351591 )),N-(3,5-Dichloφyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-in dol-3- yl]glyoxylsäureamid (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl- 2-(trifluormethyl)-9H-purin-6-amin (NCS-613),

• 4-[(2R)-2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethyl ]-pyridin (CDP-840),

• N-[(3R)-3,4,6,7-Tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrrolo[3, 2,1-jk][1 ,4]benzo- diazepin-3-yl]-4-pyridincarboxamid (PD-168787),

• 4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1 -naphthalenyl]-1 -(2-methoxyethyl)-2(1 H)- pyridinon (T-440),

• 2-[4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-2- pyridinyl]-4-(3-pyridinyl)- 1 (2H)-phthalazinon (T-2585), • (3-(3-Cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropy l-3H-purin (V-11294A),

• beta-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol- 2-propanamid (CDC-801 ),

• lmidazo[1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6(5H)-on, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (D-22888) • 5-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-[(3-methylphenyl)me thyl]-, (3S,5S)-2-Piperi- dinon (HT-0712),

• 4-[1 -[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methyl-1 -oxido-4-pyridinyl)ethyl]- alpha,alpha-bis(trifluoromethyl)-Benzenemethanol (L-826141 ),

• N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclop ropylmethoxybenzamid, • (-)p-[(4aR ^* ,10öS ^* )-9-Ethoxy-1 ,2, 3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s]-

[1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid,

• (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphen yl]-2-pyrrolidon, • 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-meth yl-isothioureido]- benzyl)-2-pyrrolidon,

• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbon säure],

• 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromet hoxyphenyl)- cyclohexan-1-on,

• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)c yclohexan-1-ol],

• (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin -2-yliden]acetat,

• (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin -2-yliden]acetat,

• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazol o[3 _! 4-c]-1 _! 2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin und

• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/-pyrazo lo[3 _! 4-c]-1 _! 2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als EGFR-Hemmer gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausCetuximab, Trastuzumab, Panitumumab (= ABX-EGF), Mab ICR-62, Gefitinib, Canertinib und Erlotinib oder • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinaz olin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl -6-oxo-morpholin-4-yl)- i-oxo^-buten-i-yOamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,

• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethy l)-amino)-1-oxo-2-buten- i-yllamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amin o]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-ami no]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methy l-amino]-1 -oxo- 2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-meth yl-amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-china zolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propy loxy]-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin,

• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrol o[2,3-d]pyrimidin,

• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,

• 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-me thansulfonyl-ethyl)amino]- methyl}-furan-2-yl)chinazolin,

• 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-y l)-1 -oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-e thyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinaz olin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpho lin-4-yl)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4 -yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(te/f-butyloxycarbony l)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexa n-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonyla mino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy )-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yl oxy)-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carb onyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbo nyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-me thoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl) -piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-ethoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-y loxy)-7-hydroxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino )sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-y l)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-y l)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy )-7-(2-methansulfonyl- amino-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carb onyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-p iperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropy ran-4-yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)sulfonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylam ino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperi din-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperi din-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-pi peridin-4-yloxy]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclo hexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(te/f-butyloxycarbonyl)-pip eridin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-me thoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-pip erazin-1-yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl) carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carb onyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7 -methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7 -methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yl oxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl- piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclo hexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-ace tyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidi n-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,

• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin- 4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-b icyclo[2.2.1]hept-5-yl)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methox yethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-ylo xy)-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carb onyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-ami no)-carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl -N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methy l-amino)-cyclohexan- 1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyc lohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfon yl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-c yclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin- 4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-m orpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperi din-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-ylo xy)-7-methoxy-chinazolin,

• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyl amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin ;

• [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl) -1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahy drofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-mo rpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mo rpholin-4-yl)-butyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-mo rpholin-4-yl)-butyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, und

• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl )-ethyl]-N-[(ethoxy- carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cycloprop ylmethoxy-chinazolin,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als LTD4-Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise

Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast, oder(E)-8-[2-[4-[4-(4-

Fluorphenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H-1 -benzopyran-4-on (MEN- 91507), • 4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)prop oxy]-2-propylphenoxy]- buttersäure (MN-001 ),

• 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2 -(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)- thio)methylcyclopropan-essigsäure, • 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2 _! 3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl )-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropane ssigsäure und

• [2-[[2-(4-te/f-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]p henyl]essigsäure,

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Rezeptor Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als Histamin H1 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Olopatadine, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Histamin H4 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung wie beispielsweise (5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-(4-methyl- 1-piperazinyl)-Methanon (JNJ-7777120), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat

Als MAP Kinase Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:

• Bentamapimod (AS-602801 )

• Doramapimod,

• 5-Carbamoylindole (SD-169), • 6-[(Aminocarbonyl)(2,6-difluorphenyl)amino]-2-(2,4-difluorph enyl)-3-pyridincarboxamid (VX-702),

• alpha-[2-[[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-2-benz othiazoleacetonitril (AS- 601245),

• 9,12-Epoxy-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-10- Carboxylsäure (CEP-1347), und

• 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin (SC-409),

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.

Als Neurokinin (NK1 oder NK2) Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Saredutant, Nepadutant und Figopitant, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.

Als Substanzen gegen Husten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodone, Caramiphen, Carbetapentane und Dextramethorphan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate. AIs Substanzen bevorzugter CXCR1 oder CXCR2 Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, wie z.B. 3-[[3-[(Dimethyl- amino)carbonyl]-2-hydroxyphenyl]amino]-4-[[(R)-1-(5-methylfu ran-2-yl)propyl]amino]- cyclobut-3-en-1 ,2-dion (SCH-527123), gegebenenfalls in Form seiner Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.

Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.

EXPERIMENTELLER TEIL

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder ¹ H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX ,TM , 35 bis 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

DC Dünnschichtchromatogramm

DIPEA Diisopropylethylamin

DMA Λ/,Λ/-Dimethylacetamid

DMAP 4-Dimethylaminopyridin DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluron iumhexafluorphosphat

NaHMDS Natriumbis(trimethylsilyl)amid

R _t Retentionszeit R _f Relation zur Front teil tertiär

TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat

THF Tetrahydrofuran

TEA Triethylamin TFA Trifluoressigsäure

Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:

Methode 1 : Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm Detektion: 220 - 320 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril

Gradient:

Methode 2: Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:

Methode 3: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 180 - 820 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure

Temperatur: 40 ⁰ C

Gradient:

Methode 4: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 180 - 820 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure

Temperatur: 40 ⁰ C

Gradient:

Methode 5: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 100 - 1000 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure

Gradient:

Methode 6: Säule: Zorbax Stable Bond RP18, 3.5μM, 4.6 x 75 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 7: Säule: Zorbax Stable Bond RP18, 3.5μM, 4.6 x 75 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 8: Säule: X Bridge C18, 2.5 μM, 3.0 x 3.0 mm

Detektion: 180 - 820 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.032% Ammoniak

Fließmittel B: Acetonitril

Temperatur: 40 ⁰ C

Gradient:

Methode 9: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 μM, 3 x 30 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 10: Säule: Varian XRS C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm

Detektion: 220 - 320 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1% Ameisensäure

Fließmittel B: Acetonitril Gradient:

Methode 11 : Säule: Xbridge C18, 5 μM, 3.0 x 30 mm

Detektion: 100 - 1000 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ammoniak Gradient:

Methode 12: Säule: Xbridge C18, 5 μM, 3.0 x 30 mm

Detektion: 100 - 1000 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ammoniak

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ammoniak Gradient:

Folgende präparative Methoden wurden für die Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:

Präparative Methode 1 : Säule: Atlantis C18 5 μM, 100 x 30 mm

Detektion: 210 - 500 nm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril

Gradient:

Präparative Methode 2: Säule: Varian Pursuit 5 μM, 50 x 200 mm

Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure

Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure Gradient:

Folgende Mikrowellen-Apparaturen wurde verwendet: Biotage EmrysOptimizer , CEM Explorerâ„¢, CEM Discoverâ„¢

Beispiel 1 : 5-Chlor-N-((1 S,4R)-2-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylcarbamoyl)- bicyclo[2.2.11heptan-2-yl)thiophen-2-carboxamid

1 a) 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)benzonitril

4.5 g (37.16 mMol) 4-Fluorbenzonitril und 5.89 g (37.16 mMol) 2-Chlor-4-methoxyphenol in 150 ml DMSO wurden mit 10.25 g (74.31 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und 2h bei

120 ⁰ C gerührt. Der Ansatz wurde über Alox B filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute: 84% der Theorie

R _t (Methode 3) 2.74 min.

1 b) (4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)phenyl)methanamin

8.13 g (31.31 mMol) 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)benzonitril wurden in 100 ml methanolischem Ammoniak gelöst, mit 800 mg Raney-Nickel versetzt und bei 55°C und einem Wasserstoff-Druck von 3 bar hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan + 10% Methanol: Ammoniak (9:1 )). Ausbeute: 70% der Theorie

R _t (Methode 3) 1.85 min.

1 c) δ-Chlorothiophen^-carbonsäurechlorid

30 g (184.5 mMol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure wurden mit 94 ml Thionychlorid versetzt und bei 80 ⁰ C 2 h gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Toluol nachgedampft.

Ausbeute: 103% der Theorie

C ₅ H ₂ CI ₂ OS (181 .04)

1 d) (2S)-2-(5-Chlorthiophen-2-carboxamido)bicyclo[2.2.11heptan-2 -carbonsäure

Zu einer Lösung von 1.9 g (12.24 mMol) 2-Aminobicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonsäure (racemisch) in 150 ml Acetonitril wurden 3.67 ml (13.62 mMol) (E)-Trimethylsilyl 2,2,2- trifluor-N-(trimethylsilyl)acetimidat gegeben und 3h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktion mit 3.74 ml (26.93 mMol) TEA zersetzt. 1.99 g (12.24 mMol) 5-Chlorothiophen-2-carbonyl chlorid, gelöst in 75 ml Acetonitril, wurden zu der Reaktion getropft und 2h bei 70 ⁰ C gerührt. Die Reaktion wurde warm filtriert. Das Filtrat wurde mit 150 ml Wasser versetzt, 30min. gerührt, mit 2N Natriumcarbonatlösung auf pH=10 gestellt und nochmals 5min. gerührt. Der unlösliche Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mittels 6N Salzsäure auf pH=2.5 gestellt und der erhaltene Niederschlag abgesaugt und bei 55°C im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 51% der Theorie

R _f - Wert = 0.71 Essigsäureethylester 9 : Ethanol 1

1 e) 5-Chlor-N-((1 S,4R)-2-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylcarbamoyl)- bicyclo[2.2.11heptan-2-yl)thiophen-2-carboxamid Zu einer Lösung von 3.30 mg (1 1 μMol) (2S)-2-(5-Chlorthiophen-2- carboxamido)bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure (aus 1 d) in 100 μl DMF wurden 5.61 μl (40 μMol) TEA, 3.37 mg (10.5 μMol) TBTU in 100μl DMF gelöst und 2.64 mg (10 μMol) (4- (2-Chlor-4-methoxyphenoxy)phenyl)methanamin (aus 1 b, gelöst in 200μl DMF) gegeben und das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 50 μl Wasser versetzt, über Alox B filtriert mit DMF/Methanol (9/1 ) gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 96% der Theorie

C ₂₇ H ₂₆ CI ₂ N ₂ O ₄ S (545.49)

R _t (Methode 3) 2.75 min.

Analog zu Beispiel 1 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:

Beispiel 21 : (R)-Benzyl 5-amino-1 -(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylamino)-1 - oxopentan-2-ylcarbamat

Zu einer Lösung von 4.03 mg (1 1 μMol) (S)-2-(Benzyloxycarbonylamino)-5-(te/f-butoxy- carbonylamino)pentansäure in 100 μl DMF wurden 5.61 μl (40 μMol) TEA, 3.37 mg (10.5 μMol) TBTU, gelöst in 100μl DMF, und 2.64 mg (10 μMol) (4-(2-Chlor-4-methoxy- phenoxy)phenyl)methanamin (aus 1 b, gelöst in 200μl DMF) gegeben und das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 50 μl Wasser versetzt, über Alox B filtriert mit DMF/Methanol (9/1 ) gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 μl Dichlormethan /TFA (1/1 ) versetzt und 4h geschüttelt. Der Ansatz wurde bis zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 98% der Theorie

C ₂₇ H ₃₀ CIN ₃ O ₅ (512.01 ) R _t (Methode 3) 1.90 min. Analog zu Beispiel 21 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:

Analog zu Beispiel 1 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:

Beispiel 29: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(4-(2-chlorphenoxy)benzylcarba moyl)- tetrahydrofuran-3-yl)amid

29a) (4-(2-Chlorphenoxy)prienyl)methanamin hydrochlorid

Zu 10.08 g (439 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 548 ml THF wurden 100.81 g (439 mMol) 4-(2-Chlorphenoxy)-bezonitril, gelöst in 88 ml THF, zugetroft und 2h unter Rückfluss gekocht. Der Ansatz wird mit Celite versetzt und unter Eiskühlung wurde soviel Wasser zugetroft bis keine Wasserstoffentwicklung mehr auftrat. Das Gemisch wird über Celite abgesaugt, mit THF gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in te/f-Butylmethylether aufgenommen und durch Zugabe von Isopropanol/HCI als Salz gefällt. Ausbeute: 25% der Theorie

C13H12CINOΗCI (270.15) R _f - Wert = 0.69 Chloroform 9 : Methanol 1 : Ammoniak 7

29b) 3-(fe/f-Butoxycarbonylamino)-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure Zu 1 g (7.63 mMol) 3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure und 1.07 ml (7.63 mMol) TEA in 10 ml Dioxan/Wasser(1/1 ) wurden bei 0 ⁰ C 1.83 g (8.39 mMol) Di-te/f-butyl-dicarbonat, gelöst in 3 ml Dioxan, gegeben. Anschließend wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über HPLC (Microsorb C18; 8 μm 41.4 x 250 mm mit Acetonitril / Wasser / Trifluoressigsäure 10 / 90 / 01 => 100 / 0 / 0.1 mit 180 ml Flussrate) gereinigt. Ausbeute: 62% der Theorie

R _t (Methode 2) 1.25 min.

29c) te/f-Butyl-3-(4-(2-chlorphenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrofu ran-3-ylcarbamat Zu einer Lösung von 0.4 g (1.73 mMol) 3-(te/f-Butoxycarbonylamino)-tetrahydrofuran-3- carbonsäure in 16 ml THF wurden 0.76 ml (6.92 mMol) N-Methylmorpholin und 0.62 g (1.94 mMol) TBTU zugegeben und 30min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0.47 g (1.73 mMol) (4-(2-Chlorphenoxy)phenyl)methanamin hydrochlorid (aus 29a) zugegeben und das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit 10%iger TFA bildete sich ein Niederschlag, der abgesaugt und getrocknet wurde. Ausbeute: 44% der Theorie

C ₂₃ H ₂₇ CIN ₂ O ₅ (446.92) R _t (Methode 2) 2.02 min.

29d) 3-Amino-N-(4-(2-chlorphenoxy)benzyl)tetrahvdrofuran-3-carbox amid trifluoroacetat

0.34 g (0.76 mMol) te/f-Butyl 3-(4-(2-chlorphenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3- ylcarbamat wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.66 ml (8.59 mMol)

Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde bis zur Trockne eingeengt. Ci ₈ H ₁₉ CIN ₂ O ₃ X ₂ HF ₃ O ₂ (460.83)

R _t (Methode 2) 1.40 min.

29e) Pyrimidin-5-carbonsäure

20 g (131.5 mMol) Ethyl-pyrimidin-5-carboxylat wurden mit 24 ml 6N Natronlauge versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 6N Salzsäure leicht sauer gestellt, der Niederschlag abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. C ₅ H ₄ N ₂ O ₂ (124.1 )

R ₁ (Methode 2) 0.45 min.

29f) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(4-(2-chlorphenoxy)benzylcarba moyl)- tetrahydrofuran-3-yl)amid

Analog Beispiel (1e) wurde ausgehend von 3-Amino-N-(4-(2-chlorphenoxy)benzyl)- tetrahydrofuran-3-carboxamid trifluoroacetat (aus 28d) , TBTU, TEA und Pyrimidin-5- carbonsäure (aus 29e) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₁ CIN ₄ O ₄ (452.89)

R _t (Methode 2) 1.76 min.

Beispiel 30: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)b enzyl- amino)-1-oxo-5-ureidopentan-2-yl)amid

26.4 mg (0.1 mMol) 2-(te/f-Butoxycarbonylamino)-5-ureidopentansäure wurden in 0.5 ml DMF und 20 μl (0.14 mMol) TEA gelöst und mit 32.1 mg (0.1 mMol) TBTU, gelöst in 0.5 ml DMF, versetzt. Dieses Gemisch wurde zu 26.0 mg (0.1 mMol) (4-(2-Chlor-4-methoxy- phenoxy)phenyl)methanamin (aus 1 b) in 1 ml DMF gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch über Alox B filtriert mit DMF/Methanol (9:1 ) gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der

Rückstand wurde mit 2ml TFA versetzt und mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Ansatz wurde bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 1 ml DMF gelöst und eine Lösung bestehend aus 12.4 mg (0.1 mMol) Pyrimidin-5-carbon- säure, 140 μl (1.0 mMol) TEA und 32.1 mg (0.1 mMol) TBTU in 1 ml DMF wurde zugegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch über Alox B filtriert, mit DMF/Methanol (9:1 ) gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde chromatographisch (Präparative Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 42% der Theorie

C ₂₆ H ₂₈ N ₆ O ₅ (504.54)

R _t (Methode 3) 1 .78 min.

Analog zu Beispiel 30 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:

Beispiel 53: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-((1 R,2S)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)-2-vinylcvclopropyl)-amid

53a) 1-(Benzyloxy)-4-methoxy-2-(trifluormethyl)benzol

18 g (166.7 mMol) Benzylakohol wurden zu 6.7 g (167.5 mMol) einer 60%igen Natriumhydriddispersion in Parafinöl in 167 ml N-Methylpyrrolidin gegeben und 30min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 27 g (139.1 mMol) 1-Fluor-4-methoxy-2- (trifluormethyl)benzol, gelöst in 512 ml N-Methylpyrrolidin, zugegeben und 2h bei 100 ⁰ C gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel (Essigsäureethylester + 2-5% Petrolether) chromatographiert.

Ausbeute: 76% der Theorie R _f - Wert = 0.4 (Essigsäureethylester 7 : Petrolether 93)

53b) 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenol

30 g (106.3 mMol) 1-(Benzyloxy)-4-methoxy-2-(trifluormethyl)benzol wurden in 60 ml

Essigsäureethylester über 3 g Pd/Kohle (10%) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Druck von 50 psi hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel

(Essigsäureethylester + 6-10% Petrolether) chromatographiert.

Ausbeute: 97% der Theorie

C ₈ H ₇ F ₃ O ₂ (192.14) R _f - Wert = 0.2 Essigsäureethylester 10 : Petrolether 90

53c) 4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-benzonitril

Analog Beispiel (1 a) wurde aus 4-Fluorbenzonitril, 4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenol und Kaliumcarbonat die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 41% der Theorie

R _t (Methode 2) 2.23 min.

53d) (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)methanamin Analog Beispiel (1 b) wurde aus 4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzonitril die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 70% der Theorie

R _t (Methode 2) 1.39 min.

53e) (1 R,2S)-Methyl 1 -(pyrimidin-5-carboxamido)-2-vinylcvclopropancarboxylatamid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (1 R,2S)-Methyl i-amino^-vinylcyclopropancarboxylat hydrochlorid und Pyrimidin-5-carbonsäure (aus 29e) mittels TBTU die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 2) 1.73 min.

53f) (1 R,2S)-1-(Pyrimidin-5-carboxamido)-2-vinylcvclopropancarbonsà ¤ure Analog Beispiel (29e) wurde aus (1 R,2S)-Methyl 1-(pyrimidin-5-carboxamido)-2- vinylcyclopropancarboxylatamid und Natronlauge die Titelverbindung hergestellt. C ₅ H ₄ N ₂ O ₂ (124.1 )

R _t (Methode 2) 1.55 min.

53g) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-((1 R,2S)-1 -(4-(4-methoxy-2-

(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-2-vinylcvcloprop yl) amid Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)methanamin (aus 53d), TBTU, TEA und (1 R,2S)-1-(Pyrimidin-5-carboxamido)-2- vinylcyclopropancarbonsäure (aus 53f) die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 3) 2.20 min.

Beispiel 54: N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl )- tetrahvdrofuran-3-yl)-5-oxopyrrolidin-2-carboxamid

54a) 3-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)tet rahvdrofuran-

3-carboxamid hydrochlorid

Zu einer Lösung von 462 mg (2 mMol) 3-(te/f-Butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran-3- carbonsäure (aus 29b) in 20 ml DMF wurden 400 μl (2.85 mMol) TEA und 640 mg (1.99 mMol) TBTU gegeben und 5 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 668 mg (2 mMol) (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)methanamin (aus 53d) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingeengt und das Reaktionsprodukt mittels HPLC (Präparative Methodel ) isoliert. Das Produkt wurde dann in 5 ml TFA gelöst, mit 5 ml 4N Salzsäure versetzt und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser/Acetonitril gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 42% der Theorie

C ₂ OH _2I F ₃ N ₂ CVHCI (446.85) R _t (Methode 4) 1.94 min.

54b) N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl )tetrahvdrofuran-

3-yl)-5-oxopyrrolidin-2-carboxamid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 3-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid hydrochlorid (aus 54a) und 5-Oxopyrrolidin-2- carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₆ F ₃ N ₃ O ₆ (521.50)

R _t (Methode 3) 1.91 min.

Analog zu Beispiel 54 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:

Beispiel 90: 3-(2-Cvanoacetamido)-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)pheno xy)- benzyl)tetrahvdrofuran-3-carboxamid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 3-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid Hydrochlorid (aus 54a) und 2-Cyanoessigsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₂ F ₃ N ₃ O ₅ (477.44)

R _t (Methode 3) 2.10 min.

Analog zu Beispiel 90 wurden die folgenden Substanzen synthetisiert:

Beispiel 98: Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluoro methyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-yl)amid

98a) (S)-Phenethyl-3-aminotetrahvdrofuran-3-carboxylat

19.37 g (50 mMol) (S)-Phenethyl-3-aminotetrahydrofuran-3-carboxylat-(S)-2-hydr oxy-2- phenylacetat wurden in 75 ml THF und 75 ml Wasser suspendiert, mit 6.3 g (75 mMol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 14%iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.

Ausbeute: 85% der Theorie R ₁ (Methode 1 ) 1.19 min. 98b) (S)-Phenethyl S-fpyrimidin-δ-carboxamido^etrahvdrofuran-S-carboxylat

Zu einer Lösung von 0.5 g (4 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure in 14 ml DMF wurden 1.1 1 ml (10.1 mMol) N-Methylmorpholin und 1.42 g (4.43 mMol) TBTU gegeben und 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0.95 g (4 mMol) (S)-Phenethyl-3-aminotetra- hydrofuran-3-carboxylat zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde bis zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt mittels HPLC (Präparative Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 93% der Theorie

R _t (Methode 1 ) 1.58 min.

98c) (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdrofuran-3-carbonsäur e

Zu einer Lösung von 0.74 g (2.17 mMol) (S)-Phenethyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)- tetrahydrofuran-3-carboxylat in 14 ml Ethanol wurden 8.68 ml (8.68 mMol) einer 1 N Natronlaugelösung gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 4N Salzsäure sauer gestellt und mittels HPLC (Präparative Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 62% der Theorie ) R _t (Methode 1 ) 0.74 min.

98d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluoro methyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 98c) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ (516.47)

R _t (Methode 1 ) 1.82 min.

Beispiel 99: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluorm ethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-vl)amid

99a) (R)-Butyl 3-aminotetrahvdrofuran-3-carboxylat

Analog Beispiel (98a) wurde ausgehend von (R)-Butyl 3-aminotetrahydrofuran- 3-carboxylat (R)-2-hydroxy-2-phenylacetat und Natriumhydrogencarbonat die Titelverbindung hergestellt. C ₉ H ₁₇ NO ₃ (187.24)

99b) (R)-Butyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdrofuran-3-carboxylat Analog Beispiel (98b) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und (R)-Butyl 3-amino- tetrahydrofuran-3-carboxylat zugegeben die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 1 ) 1.50 min.

99c) (R)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbonsäur e Analog Beispiel (98c) wurde ausgehend (R)-Butyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetra- hydrofuran-3-carboxylat und 1 N Natronlaugelösung die Titelverbindung hergestellt. )

R _t (Methode 1 ) 0.70 min.

99d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluoro methyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-yl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und (R)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 99c) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ (516.47)

R _t (Methode 1 ) 1.83 min.

Beispiel 100: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(2-chlor-4-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)- benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-vl)amid

100a) 1-(te/f-Butoxycarbonyl)-3-(pyrimidin-5-carboxamido)pyrrolidi n-3-carbonsäure Zu einer Lösung von 0.4 g (1.74 mMol) 3-Amino-1-(te/f-butoxycarbonyl)pyrrolidin- 3-carbonsäure in 4 ml Pyridin wurden 0.25 g (1.74 mMol) Pyrimidin-4-carbonsäurechlorid zugegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 M Kaliumhydrogensulfatlösung aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 93% der Theorie

R _t (Methode 1 ) 1.45 min.

100b) fe/f-Butyl 3-(2-chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylcarbamoyl)-3-

(pyrimidin-5-carboxamido)pyrrolidin-1-carboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)-methanamin (aus 53d), TBTU, TEA und 1-(te/f-Butoxycarbonyl)-3-(pyrimidin- 5-carboxamido)pyrrolidin-3-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₉ H _3I CI ₂ N ₅ O ₆ (616.49)

R _t (Methode 1 ) 2.05 min.

100c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(2-chlor-4-(2-chloro-4-methoxy phenoxy)benzyl- carbamoyl)pyrrolidin-3-yl)amid

0.78 g (0.89 mMol) te/f-Butyl-3-(2-chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzylcarb amoyl)- 3-(pyrimidin-5-carboxamido)pyrrolidin-1-carboxylat (aus100b) wurden mit 5.26 ml (21.05 mMol) 4N Salzsäure in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 1 12% der Theorie

C ₂₄ H ₂₃ CI ₂ N ₅ θ ₄ ^* HCI (552.84) R ₁ (Methode 1 ) 1.47 min. Beispiel 101 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-acetyl-3-(2-chlor-4-(2-chlor-4 -methoxy- phenoxy)benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl)amid

0.2 g (0.36 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(2-chlor-4-(2-chloro-4-methoxy phenoxy)- benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl)amid (aus 100c), gelöst in 1 ml Pyridin, wurden mit 0.03 ml (0.36 mMol) Acetylchlorid versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mittels HPLC (Präparative Methode2) gereinigt. Ausbeute: 72% der Theorie

C ₂₆ H ₂₅ CI ₂ N ₅ O ₅ (558.41 )

R _t (Methode 1 ) 1 .79 min.

Beispiel 102: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(benzyloxy)-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

102a) Ethyl 1 -amino-3-(benzyloxy)cvclobutancarboxylat Hvdrochlorid

0.2 g (0.9 mMol) 1 -Amino-3-benzyloxycyclobutan-1 -carbonsäure wurden mit 15 ml ethanolischer Salzsäure versetzt und 3h bei Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 97% der Theorie Ci ₄ H ₁₉ NO ₃ ^* HCI (285.77)

R _t (Methode 2) 1 .32 min.

102b) Ethyl 3-(benzyloxy)-1 -(pyrimidin-5-carboxamido)cvclobutancarboxylat Zu einer Lösung von 109.33 mg (0.88 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure in 7 ml DMF wurden 488 μl (2.85 mMol) TEA und 380 mg (1 .99 mMol) HATU gegeben und 5 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 265 mg (0.88 mMol) Ethyl 1-amino-3- (benzyloxy)cyclobutancarboxylat Hydrochlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden nochmals HATU, TEA und Pyrimidin- 5-carbonsäure zugegeben und 6h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und 1 mal mit 20%iger Zitronensäurelösung, 3 mal mit Wasser, 1 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 70% der Theorie

R _t (Methode 2) 1 .94 min.

102c) 3-(Benzyloxy)-1 -(pyrimidin-5-carboxamido)cvclobutancarbonsäure Analog Beispiel (99c) wurde ausgehend von (Ethyl 3-(benzyloxy)-1 -(pyrimidin-5-carbox- amido)cyclobutancarboxylat mit 1 N Natronlauge die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 2) 1 .62 min.

102d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(benzyloxy)-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 3-(Benzyloxy)-1 -(pyrimidin-5-carboxamido)- cyclobutancarbonsäure (aus 102c) die Titelverbindung hergestellt.

C ₃₂ H ₂₉ F ₃ N ₄ O ₅ (606.59) R _t (Methode 5) 2.69 min.

Beispiel 103: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(4-methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxobutan-2-yl)amid

103a) Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)-4-methoxybutanoat

Zu einer Lösung von 15 g (56.1 1 mMol) Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)acetat in 150 ml THF wurden bei -72 ⁰ C 60 ml (60 mMol) einer 1 -molaren NaHMDS-Löung in THF innerhalb 50 min. zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min. bei dieser Temperatur gerührt und dann wurden 1 1 ml (1 17.1 mMol) 1 -Brom-2-methoxyethan zugetropft. Nach 2h bei - 71 ⁰ C wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion innerhalb 2h auf 5°C erwärmt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 300 ml Petrolether aufgenommen und der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan / EE = 8 / 2). Ausbeute: 44% der Theorie

C ₂₀ H ₂₃ NO ₃ (325.40)

R _f - Wert = 0.58 Methylenchlorid / Methanol 80 : 20

103b) Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)-4-methoxy-2-methylbutanoat

Analog Beispiel (103a) wurde ausgehend von Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)-

4-methoxybutanoat, 1 mol/l NaHMDS-Löung und Methyliodid die Titelverbindung hergestellt.

C _2I H ₂₅ NO ₃ (339.43) R _f - Wert = 0.67 Methylenchlorid 80 : Methanol 20

103c Ethyl 2-amino-4-methoxy-2-methylbutanoat Hvdrochlorid

400 mg (1 .18 mMol) Ethyl 2-(diphenylmethylenamino)-4-methoxy-2-methylbutanoat wurden in 1 .5 ml THF gelöst, mit 0.49 ml (1 .95 mMol) 4 N Salzsäure versetzt und 1 .5h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit

Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wurde im

Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Ethanol nachgedampft.

Ausbeute: 97% der Theorie

C ₈ H ₁₇ NO ₃ ΗCI (21 1 .69) R _f - Wert = 0.67 RP8-DC: Methanol + 5%ige Natriumchloridlösung (6 : 4)

103d) Ethyl 4-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butanoat

Analog Beispiel (98b) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und (Ethyl 2-amino-4-methoxy-

2-methylbutanoat Hydrochlorid die Titelverbindung hergestellt. )

R _f - Wert = 0.55 Methylenchlorid + Methanol + Ammoniak (9 : 1 : 0.1 )

103e) 4-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butansäure Analog Beispiel (98c) wurde aus Ethyl 4-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5- carboxamido)butanoat mit 1 N Natronlauge die Titelverbindung hergestellt. CnH ₁₅ N ₃ O ₄ (253.25)

R _f - Wert = 0.68 RP8-DC: Methanol + 5%ige Natriumchloridlösung (6 : 4)

103f) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(benzyloxy)-1-(4-(4-methoxy-2- (trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 4-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butansäure

(aus 103e) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₅ (532.51 )

R _f - Wert = 0.50 Kieselgel; Methylenchlorid Methanol Ammoniak (9 : 1 : 0.1 )

Beispiel 104: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-1 -oxopropan-2-yl)- amid

104a) Methyl 2-amino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-2-methylpropanoat

Zu einer Lösung von 1 g (4.13 mMol) 2-Amino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-2-methylpropansäure- dihydrochlorid in 10 ml Methanol wurden 0.66 ml (12.39 mMol) konz. Schwefelsäure zugetropft und 3h unter Rückfluss gekocht. Dann wurden nochmals 0.15 ml konz. Schwefelsäure zugetropft und über Nacht weiter erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH=8 eingestellt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 89% der Theorie

C ₈ H ₁₃ N ₃ O ₂ (183.21 )

R _f - Wert = 0.25 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (80 : 20 : 0.2)

104b) Methyl 3-(1 H-imidazol-4-yl)-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propano at Analog Beispiel (1e) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und Methyl 2-amino-3-(1 H- imidazol-4-yl)-2-methylpropanoat die Titelverbindung hergestellt.

R _f - Wert = 0.52 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (80 : 20 : 0.2)

104c) Methyl 2-methyl-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)- propanoat

Zu einer Lösung von 0.8 g (2.77 mMol) Methyl 3-(1 H-imidazol-4-yl)-2-methyl-2-(pyrimidin-

5-carboxamido)propanoat in 15 ml Acetonitril wurden bei -15°C 0.27 g einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl zugegeben. Anschließend wurden 0.34 ml (5.53 mMol) Methyliodid zugegeben, auf -5°C erwärmt und 2h bei dieser Temperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Methanol versetzt, 15 min. gerührt und dann zur

Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel;

Methylenchlorid + Ethanol 92 : 8) Ausbeute: 26% der Theorie

R _f - Wert = 0.5 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol (80 : 20)

104d) 2-Methyl-3-(1-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)- propansäure

Analog Beispiel (98c) wurde aus Methyl 2-methyl-3-(1-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-2- (pyrimidin-5-carboxamido)propanoat mit 2N Natronlauge die Titelverbindung hergestellt. C ₁₃ H ₁₅ N ₅ O ₃ (289.29)

R _t (Methode 6) 0.90 min.

104e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-1 -oxopropan-2-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 2-Methyl-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-2-(pyrimidin-5-carbox- amido)propansäure (aus 104d) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₈ H ₂₇ F ₃ N ₆ O ₄ (568.55) R _t (Methode 7) 3.51 min.

Beispiel 105: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahvdrothiophen-3-yl)amid

105a) Ethyl 3-aminotetrahvdrothiophene-3-carboxylat

Analog Beispiel (104a) wurde aus 3-Aminotetrahydro-3-thiophen-carbonsäure die

Titelverbindung hergestellt.

C ₇ H ₁₃ NO ₂ S (175.25)

R _f - Wert = 0.29 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (95 : 5 : 0.5)

105b) Ethyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdrothiophen-3-carboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und Ethyl 3-aminotetrahydro- thiophene-3-carboxylat die Titelverbindung hergestellt. R _f -Wert = 0.49 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (9 : 1 : 0.1 )

105c) 3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrothiophen-3-carbonsäure Analog Beispiel (98c) wurde aus Ethyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrothiophen- 3-carboxylat mit 1 N Natronlauge die Titelverbindung hergestellt.

R _f -Wert = 0.71 RP8-DC; Methanol + 5%ige Natriumchloridlösung (6 : 4)

105d) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdrothiophen-3-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrothiophen-3- carbonsäure (aus 105c) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₄ S (532.54) R _f -Wert = 0.43 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (9 : 1 : 0.1 )

Beispiel 106: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid

106a) fe/f-Butyl 3-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)benzyl- carbamovDcyclopentylcarbamat

Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)-methanamin (aus 53d) und1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)-3-hydroxycyclopentan- carbonsäure mit TBTU die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₃₁ F ₃ N ₂ O ₆ (524.53)

R _t (Methode 4) 2.51 min.

106b) fe/f-Butyl 3-methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl- carbamovDcyclopentylcarbamat Zu einer Lösung von 87 mg (0.17 mMol) te/f-Butyl 3-hydroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclopentylcarbamat in 5 ml THF wurden 384 mg (3.32 mMol) Silberoxid und 470 mg (1 .66 mMol) Methyliodid gegeben und 3h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden nochmals die gleichen Mengen Methyliodid und Silberoxid zugegeben und über Nacht bei 60 ⁰ C gerührt. Am nächsten Tag wurden erneut die gleichen Mengen Methyliodid und Silberoxid zugegeben und weitere 4h bei 60 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Produkt mittels HPLC (Methode 1 ) isoliert. Ausbeute: 24% der Theorie

C ₂₇ H ₃₃ F ₃ N ₂ O ₆ (538.56) R ₁ (Methode 4) 2.72 min.

106c) 1-Amino-3-methoxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy) benzyl)- cyclopentancarboxamid trifluoroacetat Analog Beispiel (3Od) wurde aus te/f-Butyl 3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclopentylcarbamat mit Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt.

C ₂₂ H ₂₅ F ₃ N ₂ O ₄ X ₂ HF ₃ O ₂ (552.46)

R _t (Methode 4) 2.06 min.

106d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(tri fluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-3-methoxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzyl)cyclopentancarboxamid trifluoroacetat (aus 106c) und Pyrimidin-5- carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₇ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₅ (544.52)

R _t (Methode 4) 2.41 min.

Beispiel 107: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(tri fluoromethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid

107a) 1-Amino-3-hvdroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy )benzyl)- cyclopentancarboxamid Trifluoroacetat

Analog Beispiel (29d) wurde aus te/f-Butyl 3-hydroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclopentylcarbamat (aus106a) mit Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C _2I H ₂₃ F ₃ N ₂ O ₄ X ₂ HF ₃ O ₂ (538.44)

R _t (Methode 4) 2.02 min. 107b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(tri fluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-3-hydroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzyl)cyclopentancarboxamid trifluoroacetat (aus 107a) und Pyrimidin-5- carbonsäure mit TBTU die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₅ (530.50)

R _t (Methode 8) 2.20 min.

Die Substanz wurde so als Gemisch der vier diastereomeren Formen erhalten. Mittels HPLC an chiraler Phase wurde das Diastereomerengemisch in die vier Komponenten getrennt (Säule: Daicel IC; 250 mm x 10 mm; 5 μm; 10 ⁰ C; mobile Phase: Hexan + Ethanol

(85 : 15), isokratisch; Flussrate: 6 ml/min.)

Diastereomer A: Rt = 18.792 min.

Diastereomer B: Rt = 20.846 min. Diastereomer C: Rt = 24.658 min.

Diastereomer D: Rt = 30.296 min.

Beispiel 108: Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-p henoxy)- benzylcarbamovH-1-oxo-tetrahvdro-1 lambda ^* 4 ^* -thiophen-3-yl)-amid

Zu einer Lösung von 70 mg (0.13 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(3-(4-(4-methoxy-2- (trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahydrothiophen-3 -yl)amid (aus 105d) in 5 ml Methylenchlorid und 0.5 ml Eisessig wurden unter Eiskühlung 33 mg (0.13 mMol) 3-Chlor- peroxybenzoesäure gegeben und 30 min unter Kühlung gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 25% der Theorie

C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ S (548.54) R _f - Wert = 0.41 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol + Ammoniak (8 : 2 : 0.2)

Beispiel 109: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-amino-1-(4-(2-chlor-4-meth oxyphenoxy)- benzylamino)-1-oxopropan-2-yl)amid

Analog Beispiel (21a) wurde aus (R)-te/f-Butyl 2-amino-3-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)- benzylamino)-3-oxopropylcarbamat Trifluoracetat, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₂ H ₂₂ CIN ₅ O ₄ (455.89) R _t (Methode 8) 1.92 min.

Beispiel 110: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(4-amino-1-(4-(2-chlor-4-meth oxyphenoxy)- benzylamino)-1-oxobutan-2-yl)amid

Analog Beispiel (21a) wurde aus (R)-te/f-Butyl 3-amino-4-(4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)- benzylamino)-4-oxobutylcarbamat Trifluoracetat, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₃ H ₂₄ CIN ₅ O ₄ (469.92)

R _t (Methode 8) 1.97 min.

Beispiel 11 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure-{4-amino-1-[4-(2-chlor-4-methoxy-ph enoxy)- benzylcarbamoyl]-butyl}-amid

Analog Beispiel (21a) wurde ausgehend von (S)-te/f-Butyl 4-amino-5-(4-(2-chlor-4- methoxyphenoxy)benzylamino)-5-oxopentylcarbamat Trifluoracetat, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₆ CIN ₅ O ₄ (483.95)

R _t (Methode 8) 2.05 min.

Beispiel 112: Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(6-amino-1-(4-(2-chlor-4-meth oxy- phenoxy)benzylamino)-1-oxohexan-2-yl)amid

Analog Beispiel (21a) wurde ausgehend von (S)-te/f-Butyl 4-amino-5-(4-(2-chlor-4- methoxyphenoxy)benzylamino)-5-oxopentylcarbamat Trifluoracetat, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₈ CIN ₅ O ₄ (497.97)

R _t (Methode 8) 2.12 min.

Beispiel 113: Pyrimidin-5-carbonsäure -(R)-N-(3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amid

1 13a) (R)-Methyl 2-(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-2-methylpropanoat Analog Beispiel (106b) wurde ausgehend von (R)-2-(te/f-Butoxycarbonylamino)- 3-hydroxy-2-methylpropansäure, Silberoxid und Methyliodid in Acetonitril die Titelverbindung hergestellt. CnH ₂₁ NO ₅ (247.29)

1 13b) Lithium (R)-2-(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-2-methylpropanoat Zu einer Lösung von 1 .69 g (4.44 mMol) (R)-Methyl 2-(te/f-butoxycarbonylamino)- 3-methoxy-2-methylpropanoat in 20 ml Methanol wurden 22.21 ml (22.21 mMol) einer 1 N Lithiumhydroxidlösung gegeben und 45 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft.

1 13c) (R)-Ethyl 2-amino-3-methoxy-2-methylpropanoat Hvdrochlorid 0.93 g (3.88 mMol) Lithium (R)-2-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-2-methyl- propanoat wurden mit 22 ml ethanolischer Salzsäure versetzt und 7 h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. C ₇ H ₁₅ NCVHCI (197.66)

1 13d) (R)-Ethyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (R)-Ethyl 2-amino-3-methoxy-2-methyl- propanoat hydrochlorid, TBTU, TEA, Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₁₂ H ₁₇ N ₃ O ₄ (267.28) R _f - Wert = 0.19 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol (95 : 5)

1 13e) (R)-3-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidine-5-carboxamido)propansä ure

Dihvdrochlorid

0.8 g (2.99 mMol) (R)-Ethyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat in 20 ml Methanol wurden mit 6N Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Acetonitril nachgedampft.

Ausbeute: 86% der Theorie

C ₁₀ H ₁₃ N ₃ θ ₄ ^* 2HCI (312.15) 1 13f ) Pyrimidin-5-carbonsäure -(R)-N-(3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und (R)-3-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidine-5-carboxamido)- propansäure Dihydrochlorid (aus 1 13e) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₅ (518.49)

R ₁ (Methode 7) 4.14 min.

Beispiel 114: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(tri fluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

1 14a) Ethyl 1-amino-3-(benzyloxy)cvclobutancarboxylat Hydrochlorid Analog Beispiel (1 13c) wurde ausgehend von 1-Amino-3-benzyloxycyclobutan- 1 -carbonsäure und ethanolischer Salzsäure die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 98% der Theorie (Rohprodukt)

Ci ₄ H ₁₉ NO ₃ ^* HCI (285.77)

R _t (Methode 2) 1.35 min.

1 14b) Ethyl i-amino-S-hydroxycyclobutancarboxylat hydrochlorid

200 mg (0.7 mMol) (R)-Ethyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat in 5 ml Ethanol wurden mit 200 mg Pd/Kohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur unter 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 95% der Theorie

C ₇ H ₁₃ NCVHCI (195.64)

R _t (Methode 2) 0.27 min.

1 14c) Ethyl 3-hvdroxy-1-(pyrimidin-5-carboxamido)cvclobutancarboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde aus Ethyl i-amino-S-hydroxycyclobutancarboxylat Hydrochlorid und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.

1 14d) S-Hvdroxy-i-fpyrimidin-δ-carboxamidotevclobutancarbonsäure

Analog Beispiel (98c) wurde aus Ethyl 3-hydroxy-1-(pyrimidin-5-carboxamido)cyclobutan- carboxylat mit 1 N Natronlauge in THF und Ethanol die Titelverbindung hergestellt. )

R _t (Methode 2) 0.29 min.

1 14e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(tri fluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 3-Hydroxy-1-(pyrimidin-5-carboxamido)cyclobutancarbon- säure (aus 1 14d) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₅ (518.49)

R _t (Methode 5) 2.27 min.

Beispiel 115: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylcarbamoyl)-3-oxocvclobutyl)amid

40 mg (0.08 mMol) Pyridin-5-carbonsäure-N-(3-hydroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifl uor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclobutyl)amid (aus 114e) in 2 ml Acetonitril wurden mit 44 mg (0.1 mMol) Dess-Martin-Periodan versetzt und 4h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 70% der Theorie

C ₂₅ H ₂₁ F ₆ N ₄ O ₅ (514.45)

R _t (Methode 5) 2.41 min. Beispiel 116: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-4-(methylthio)-1-oxobutan-2-yl)amid

1 16a) Methyl 2-amino-2-methyl-4-(methylthio)butanoat

500 mg (3.06 mMol) 2-Amino-2-methyl-4-(methylthio)butansäure in 13.21 ml (80.09 mMol) Methanol wurden bei 80 ⁰ C mit 0.1 ml (1.84 mMol) Schwefelsäure versetzt und über Nacht bei 80 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in halbgesättigter Kaliumcarbonatlösung gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Ausbeute: 30% der Theorie

C ₇ H ₁₅ NO ₂ S (177.27)

1 16b) Methyl-2-methyl-4-(methylthio)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)bu tanoat

Analog Beispiel (1 e) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure und Methyl 2-amino-2-methyl- 4-(methylthio)butanoat die Titelverbindung hergestellt.

R ₁ (Methode 10) 1.48 min.

1 16c) 2-Methyl-4-(methylthio)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)butansäu re Analog Beispiel (98c) wurde aus Methyl 2-methyl-4-(methylthio)-2-(pyrimidin-5-carbox- amido)butanoat mit 2N Natronlauge in Methanol die Titelverbindung hergestellt. CnH ₁₅ N ₃ O ₃ S (269.32) R _t (Methode 10) 1.32 min.

1 16d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-4-(methylthio)-1-oxobutan-2-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 2-Methyl-4-(methylthio)-2-(pyrimidin-5-carboxamido)- butansäure (aus 1 16c) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₄ S (548.58) R _t (Methode 10) 2.02 min.

Beispiel 117: Pyrimidin-5-carbonsäure (S)-N-(3-methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amid

1 17a) (S)-Methyl 2-(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-methoxy-2-methylpropanoat Analog Beispiel (106b) wurde ausgehend von (S)-2-(te/f-Butoxycarbonylamino)- 3-hydroxy-2-methylpropansäure, Silberoxid und Methyliodid in Acetonitril die Titelverbindung hergestellt. CnH ₂₁ NO ₅ (247.29)

1 17b) (S)-Methyl 2-amino-3-methoxy-2-methylpropanoat Hvdrochlorid Analog Beispiel (1 13c) wurde ausgehend von (S)-Methyl 2-(te/f-butoxycarbonylamino)-3- methoxy-2-methylpropanoat und ethanolischer Salzsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₆ H ₁₃ NO ₃ ΗCI (183.63)

1 17c) (S)-Methyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propanoat Analog Beispiel (1 e) wurde aus (S)-Methyl 2-amino-3-methoxy-2-methylpropanoat Hydrochlorid und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. CnH ₁₅ N ₃ O ₄ (253.25) R _f - Wert = 0.31 Kieselgel; Methylenchlorid + Ethanol (95 : 5)

1 17d) (S)-3-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propansäu re Analog Beispiel (98c) wurde aus (S)-Methyl 3-methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carbox- amido)propanoat mit 2N Natronlauge in Methanol die Titelverbindung hergestellt. C ₁₀ H ₁₃ N ₃ O ₄ (239.23) 1 17e) Pyrimidin-5-carbonsäure (S)-N-(3-methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-yl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und (S)-3-Methoxy-2-methyl-2-(pyrimidin-5-carboxamido)propansäu re (aus 1 17d) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₅ (518.49)

R _t (Methode 9) 2.02 min.

Beispiel 1 18: N-(2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzyl)-1 '-methyl-4-(pyrimidin- 5-carboxamido)-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxamid

1 18a) 2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzonitril

Analog Beispiel (1 a) wurde aus 2-Chlor-4-fluorbenzonitril und 2-Chlor-4-methoxyphenol in

DMSO die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 1 ) 2.25 min.

1 18b) (2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)phenyl)methanamin Trifluroacetat Analog Beispiel (29a) wurde ausgehend von Lithiumaluminiumhydrid und 2-Chlor-4-(2- chlor-4-methoxyphenoxy)benzonitril in THF die Titelverbindung hergestellt. Ci ₄ H ₁₃ CI ₂ NO ₂ X ₂ HF ₃ O ₂ (412.19)

R _t (Methode 1 ) 1 .40 min.

1 18c) Methyl 4-(fe/f-butoxycarbonylamino)-1 '-methyl-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Zu einer Lösung von 0.21 ml (1.79 mMol) 1 -Methyl-4-piperidon in 10 ml Dichlormethan wurden 0.1 ml (1.79 mMol) Eisessig und 0.46 g (1 .79 mMol) Methyl 4-(te/f-butoxy- carbonylamino)piperidin-4-carboxylat gegeben und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0.57 g (2.69 mMol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogensulfatlösun versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 91% der Theorie

1 18d) Methyl 4-amino-1 '-methyl-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Trihvdrochlorid 0.71 g (2 mMol) Methyl 4-(te/f-butoxycarbonylamino)-1 '-methyl-1 ,4'-bipiperidin-4- carboxylat wurden mit 4 ml (16 mMol) 4 mol/l Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde bis zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ci ₃ H ₂₅ N ₃ O ₂ ^* 3HCI (364.74)

1 18e) Methyl 1 '-methyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde aus Methyl 4-amino-1 '-methyl-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Trihydrochlorid und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. CnH ₁₅ N ₃ O ₄ (361.44) R _t (Methode 10) 0.18 min.

1 18f ) Natrium 1 '-methyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxylat Analog Beispiel (98c) wurde aus Methyl 1 '-methyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)-1 ,4'-bi- piperidin-4-carboxylat mit 2N Natronlauge in Methanol die Titelverbindung hergestellt.

1 18g) N-(2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)benzyl)-1 '-methyl-4-(pyrimidin-

5-carboxamido)-1 ,4'-bipiperidin-4-carboxamid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)phenyl)-methan- amin Trifluroacetat (aus 118b) und Natrium 1 '-methyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)-1 ,4'- bipiperidin-4-carboxylat (aus 1 18f) die Titelverbindung hergestellt. C _3I H ₃₆ CI ₂ N ₆ O ₄ (627.57)

R ₁ (Methode 10) 1.31 min. Beispiel 119: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-4-(methylsulfinyl)-1 -oxobutan-2-yl) amid

Analog Beispiel (108a) wurde aus Pyridin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-4-(methylthio)-1 -oxobutan-2-yl)amid (aus 116d), mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in Eisessig die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₅ S (564.58)

R ₁ (Methode 10) 1.75 min.

Beispiel 120: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-4-(methylsulfonyl)-1-oxobutan-2-yl)ami d

Analog Beispiel (108a) wurde aus Pyridin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-4-(methylthio)-1 -oxobutan-2-yl)amid (aus 116d), mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in Eisessig die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₆ S (580.58

R ₁ (Methode 10) 1.84 min.

Beispiel 121 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylcarbamoyl)-3-oxocvclopentyl)amid

Analog Beispiel (1 15a) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-hydroxy-1 -(4-(4- methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclopent yl)amid (aus 107b) mit Dess-Martin-Periodan die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ (528.48)

R _t (Methode 4) 2.32 min.

Beispiel 122: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(hvdroxyimino)-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

73 mg (0.14 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)-3-oxocyclobutyl)amid (aus 1 15a) in 2 ml Ethanol wurden mit 26 μl (0.43 mMol) 50%ige Hydroxylaminlösung in Wasser versetzt und 2h unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 49% der Theorie

C ₂₅ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₅ (529.47)

R ₁ (Methode 1 1 ) 1 .14 min.

Beispiel 123: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-amino-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamovl)cvclobutyl)amid

Analog Beispiel (1 b) wurde aus Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(hydroxyimino)-1 -(4-(4- methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclobutyl )amid (aus 122a) in methanolischem Ammoniak die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₄ F ₃ N ₅ O ₄ (515.49)

R _t (Methode 5) 1 .96 min.

Beispiel 124: fe/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-4 - (pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-1 -carboxylat

124a) 1 -fe/f-Butyl 4-methyl 4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-1 ,4-dicarboxylat Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-te/f-Butyl 4-methyl 4-aminopiperidin-1 ,4-dicarboxylat und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 2) 1.85 min.

124b) 1-(te/f-Butoxycarbonyl)-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin -4-carbonsäure

Analog Beispiel (98c) wurde ausgehend von 1-te/f-Butyl 4-methyl 4-(pyrimidin-5-carbox- amido)piperidin-1 ,4-dicarboxylat und 1 N Natronlaugelösung in THF die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 2) 1.79 min. 124c) te/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-4 -

(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-1 -carboxylat

Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)methanamin (aus 53d) und 1 -(te/f-Butoxycarbonyl)-4-(pyrimidin-5-carboxamido)- piperidin-4-carbonsäure (aus 124b) die Titelverbindung hergestellt. C _3I H ₃₄ F ₃ N ₅ O ₆ (629.63)

R _t (Methode 2) 2.57 min.

Beispiel 125: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylcarbamoyl)piperidin-4-yl)amid

Analog Beispiel (29d) wurde ausgehend von te/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidi n-1 -carboxylat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₆ F ₃ N ₅ O ₄ (529.52)

R _t (Methode 2) 1 .85 min.

Beispiel 126: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-((3S,4S)-3,4-dihvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2- (trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid

126a) te/f-Butyl 1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-cv clopent-

3-enylcarbamat

Analog Beispiel (1 e) wurde ausgehend von (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- phenyl)methanamin (aus 53d) und 1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)cyclopent-3-encarbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₉ F ₃ N ₂ O ₅ (629.63)

R _t (Methode 4) 2.74 min.

126b) 1 -Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)cvcl opent-3-en- carboxamid Trifluoroacetat

Analog Beispiel (3Od) wurde aus te/f-Butyl 1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)cyclopent-3-enylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die

Titelverbindung hergestellt.

C _2I H ₂₁ F ₃ N ₂ O ₃ X ₂ HF ₃ O ₂ (520.42) R _t (Methode 4) 2.01 min.

126c) N-(1 -(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvc lopent-3- enyl)pyrimidin-5-carboxamid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1 -Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzy^cyclopent-S-enecarboxamid Trifluoracetat und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₃ N ₄ O ₄ (512.48)

R ₁ (Methode 2) 2.41 min.

126d) N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl )-6-oxabicvclo- [3.1 .01hexan-3-yl)pyrimidin-5-carboxamid

Analog Beispiel (109a) wurde aus N-(1 -(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-benzyl- carbamoyl)cyclopent-3-enyl)pyrimidin-5-carboxamid mit 3-Chlorperoxybenzoesäure in

Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ (528.48)

R _t (Methode 4) 2.32 min.

126e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-((3S,4S)-3,4-dihvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclopentyl)amid 100 mg (0.19 mMol) N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl )-6- oxabicyclo[3.1 .0]hexan-3-yl)pyrimidin-5-carboxamid (aus 126d) in 2.5 ml Acetonitril wurden mit 1 ml Schwefelsäure versetzt und 15 min. bei 80 ⁰ C gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N Natronlauge versetzt und die Phasen wurden getrennt. Aus der Acetonitrilphase wurde mittels HPLC (Präparative Methode 1 ) das Produkt isoliert. Ausbeute: 4% der Theorie

C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₆ (546.50)

R _t (Methode 4) 2.32 min.

Beispiel 127: N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl )pyrrolidin- 3-yl)isoxazol-5-carboxamid

127a) 1 -(te/f-Butoxycarbonyl)-3-(isoxazol-5-carboxamido)pyrrolidin- 3-carbonsäure Analog Beispiel (100b) wurde aus 3-Amino-1 -(te/f-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-carbon- säure und lsoxazole-5-carbonylchlorid in Pyridin die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 10) 1 .55 min.

127b) fe/f-Butyl 3-(isoxazol-5-carboxamido)-3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl )- phenoxy)benzylcarbamoyl)pyrrolidin-1 -carboxylat

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 1 -(te/f-Butoxycarbonyl)-3-(isoxazol-5-carboxamido)pyrrolidin-

3-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.

C ₂₉ H ₃₁ F ₃ N ₄ O ₇ (604.57) R _t (Methode 10) 2.14 min.

127c) N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl )pyrrolidin-3-yl)- isoxazol-5-carboxamid

Analog Beispiel (29d) wurde aus te/f-Butyl 1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)cyclopent-3-enylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ (504.46)

R ₁ (Methode 10) 1 .45 min. Beispiel 128: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-acetyl-4-(4-(4-methoxy-2-(trif luormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)piperidin-4-yl)amid

128a) Methyl 4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carboxylat Trifluoracetat Analog Beispiel (3Od) wurde aus 1-te/f-Butyl 4-methyl 4-(pyrimidin-5-carboxamido)- piperidin-1 ,4-dicarboxylat (aus 124a) mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. Ci ₂ H ₁₆ N ₄ O ₃ X ₂ HF ₃ O ₂ (378.30) R ₁ (Methode 12) 0.897 min.

128b) Methyl 1-acetyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carboxylat

Die Titelverbindung wurde aus Methyl 4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carboxylat

Trifluoracetat und Acetylchlorid in Pyridin hergestellt.

128c) 1-Acetyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carbonsäure

Analog Beispiel (98c) wurde aus Methyl 1-acetyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4- carboxylat mit 1 N Natronlauge in THF die Titelverbindung hergestellt.

128d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-acetyl-4-(4-(4-methoxy-2-(trif luormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)piperidin-4-yl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 1-Acetyl-4-(pyrimidin-5-carboxamido)piperidin-4-carbonsäure (aus 128c) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₈ H ₂₈ F ₃ N ₅ O ₅ (571.55)

R _t (Methode 2) 2.13 min. Beispiel 129: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(diallylamino)-1-(4-(4-methoxy -2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

129a) Ethyl 1-(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-hvdroxycvclobutancarboxylat Analog Beispiel (29b) wurde ausgehend von Ethyl 1-amino-3-hydroxycyclobutan- carboxylat hydrochlorid (aus 114b), TEA und Di-fe/f-butyldicarbonat in DMF die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 2) 1.64 min.

129b) Ethyl 1 -(fe/f-butoxycarbonylamino)-3-oxocvclobutanecarboxylat Analog Beispiel (115a) wurde aus Ethyl 1-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-hydroxycyclo- butancarboxylat mit Dess-Martin-Periodan in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 2) 1.94 min.

129c) Ethyl 1-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-(diallylamino)cvclobutancarbo xylat Analog Beispiel (1 18c) wurde aus Ethyl 1-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-oxocyclo- butancarboxylat und Diallylamin mit Natriumtriacetoxyborhydrid die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 2) 1.50 min.

129d) 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)-3-(diallylamino)cvclobutancarbo nsäure

Analog Beispiel (98c) wurde aus Ethyl 1-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-(diallylamino)- cyclobutancarboxylat mit 1 N Natronlaugelösung in THF und Ethanol die Titelverbindung hergestellt.

Ci ₆ H ₂₆ N ₂ O ₄ (310.39) R ₁ (Methode 2) 1.27 min.

129e) te/f-Butyl 3-(diallylamino)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)b enzyl- carbamovDcvclobutylcarbamat Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)-3-(diallylamino)-cyclobutancarb onsäure die Titelverbindung hergestellt. C _3I H ₃₈ F ₃ N ₃ O ₅ (589.65)

R _t (Methode 5) 2.25 min.

129f ) 1-Amino-3-(diallylamino)-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)p henoxy)benzyl)- cvclobutanecarboxamid

Analog Beispiel (29d) wurde aus te/f-Butyl 3-(diallylamino)-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclobutylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₃₀ F ₃ N ₃ O ₃ (489.53)

R _t (Methode 5) 1.93 min.

129g) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(diallylamino)-1-(4-(4-methoxy -2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-3-(diallylamino)-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzyl)cyclobutanecarboxamid (aus129f) und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. R _t (Methode 5) 2.09 min.

Beispiel 130: N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl )-1-(2- methoxyacetyl)pyrrolidin-3-yl)isoxazol-5-carboxamid

Analog Beispiel (100b) wurde aus N-(3-(4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl)isoxazol-5-carboxamid Trifluoracetat (aus 127c) und Methoxyacetylchlorid in Pyridin die Titelverbindung hergestellt. C ₂₇ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₇ (576.52)

R ₁ (Methode 10) 1 .82 min.

Beispiel 131 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-acetamido-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclobutyl)amid

Zu einer Lösung von 18 mg (0.03 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-amino-1 -(4-(4- methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclobutyl )amid trifluoroacetat (aus 123a) in 1 ml Dichlormethan wurden 20.1 μl (0.14 mMol) TEA, 3.54 mg (0.03 mMol) DMAP und 2.29μl (0.03 mMol) Acetylchlorid zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 31 % der Theorie

C ₂₇ H ₂₆ F ₃ N ₅ O ₅ (557.52)

R _t (Methode 5) 2.29 min.

Beispiel 132: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(4-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclohexyl)amid

132a) fe/f-Butyl 4-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl- carbamovDcvclohexylcarbamat

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxycyclohexan- carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₇ H ₃₃ F ₃ N ₂ O ₆ (538.56)

R _t (Methode 5) 2.57 min.

132b) 1-Amino-4-hvdroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy) benzyl)- cvclohexancarboxamid Trifluoracetat

Analog Beispiel (29d) wurde aus te/f-Butyl 4-hydroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cyclohexylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt.

C ₂₂ H ₂₅ F ₃ N ₂ O ₄ X ₂ HF ₃ O ₂ (552.46) R _t (Methode 5) 1.83 min.

132c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(4-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(tri fluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)cvclohexyl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-4-hydroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzyl)cyclohexancarboxamid trifluoroacetat (aus132b) und Pyrimidin-5-carbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₇ H ₂₇ F ₃ N ₄ O ₅ (544.52)

R _t (Methode 5) 2.78 min.

Beispiel 133: Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2- (trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)amid

133a) (SHe/f-Butyl 3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylam ino)- 2-methyl-1-oxopropan-2-ylcarbamat Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und (S)-2-(te/f-butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-2-methylpropansä ure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₉ F ₃ N ₂ O ₆ (498.49) R _t (Methode 10) 2.07 min.

133b) (S)-2-Amino-3-hvdroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phen oxy)benzyl)-2- methylpropanamid Hvdrochlorid

250 mg (0.51 mMol) (S)-terf-Butyl 3-hydroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-ylcarbamat wurden mit 1 .23 ml (4.91 mMol) 4N

Salzsäure in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das

Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Ausbeute: 100% der Theorie

Ci ₉ H ₂₁ F ₃ N ₂ CVI-ICI (434.84) R _t (Methode 10) 1 .42 min.

133c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-yl)amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus (S)-2-Amino-3-hydroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzyl)-2-methylpropanamid hydrochlorid (aus 133b) und Pyrimidin- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ (504.46)

R ₁ (Methode 10) 1 .79 min.

Beispiel 134: Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-yl)amid

134a) (RHe/f-Butyl 3-hvdroxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-benzyla mino)- 2-methyl-1-oxopropan-2-ylcarbamat Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und (R)-2-(te/f-Butoxycarbonylamino)-3-hydroxy-2-methylpropansä ure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₉ F ₃ N ₂ O ₆ (498.49) R _t (Methode 10) 2.07 min.

134b) (R)-2-Amino-3-hvdroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phen oxy)benzyl)- 2-methylpropanamid hvdrochlorid

250 mg (0.51 mMol) (R)-terf-Butyl 3-hydroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-ylcarbamat wurden mit 1 .23 ml (4.91 mMol) 4N

Salzsäure in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das

Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Ausbeute: 100% der Theorie

Ci ₉ H ₂₁ F ₃ N ₂ CVI-ICI (434.84) R _t (Methode 10) 1 .42 min.

134c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(R)-N-(3-hvdroxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylamino)-2-methyl-1 -oxopropan-2-yl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (R)-2-Amino-3-hydroxy-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluor- methyl)phenoxy)benzyl)-2-methylpropanamid Hydrochlorid (aus 134b) und Pyrimidin- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ (504.46)

R ₁ (Methode 10) 1 .79 min.

Beispiel 135: N-(3-Methoxy-1 -(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylamino)- 2-(methoxymethyl)-1 -oxopropan-2-yl)isoxazol-5-carboxamid

135a) 2-(lsoxazole-5-carboxamido)-3-methoxy-2-(methoxymethyl)propa nsäure Analog Beispiel (100b) wurde aus 2-Amino-3-methoxy-2-(methoxymethyl)propansäure und lsoxazole-5-carbonylchlorid in Pyridin die Titelverbindung hergestellt.

R ₁ (Methode 10) 1.25 min.

135b) N-(3-Methoxy-1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzy lamino)-

2-(methoxymethyl)-1-oxopropan-2-yl)isoxazol-5-carboxamid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 2-(lsoxazole-5-carboxamido)-3-methoxy-2-(methoxymethyl)propa n- säure (aus 127a) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₆ F ₃ N ₃ O ₇ (537.49)

R ₁ (Methode 10) 2.10 min.

Beispiel 136: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdro-2H-thiopyran-4-yl)amid

136a) (fe/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-t etrahydro-

2H-thiopyran-4-ylcarbamat

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und 4-(te/f-Butoxycarbonylamino)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carbon säure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₃₁ F ₃ N ₂ O ₅ S (540.60)

R _t (Methode 5) 2.87 min.

136b) 4-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenoxy)benzyl)te trahvdro-2H- thiopyran-4-carboxamide Trifluoracetat

Analog Beispiel (29d) wurde aus (te/f-Butyl 4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylcarbamat mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan die Titelverbindung hergestellt. C21 H ₂₃ F ₃ N ₂ O ₃ SX ₂ H F ₃ O ₂ (554.50) R _t (Methode 5) 2.06 min.

136c) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdro-2H-thiopyran-4-yl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 4-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide Trifluoracetat (aus 136b) und Pyrimidin- 5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₄ S (546.56) R ₁ (Methode 5) 2.53 min.

Beispiel 137: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdro-2H-pyran-3-yl)amid

137a) Butyl 3-aminotetrahvdro-2H-pyran-3-carboxylat

4.69 g (37.21 mMol) 3-Aminotetrahydro-2H-pyran-3-carbonitril, gelöst in 87 ml (109.28 mMol) Butanol, wurden bei 0 ⁰ C mit 10 ml (826.50 mMol) 9.5 mol/l butanolischer Salzsäure versetzt und übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit 2-Methyltetrahydrofuran extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 27% der Theorie

137b) Butyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdro-2H-pyran-3-carboxylat

Analog Beispiel (1e) wurde aus Butyl 3-aminotetrahydro-2H-pyran-3-carboxylat und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt.

R _t (Methode 10) 1.59 min. 137c) Natrium S-fpyrimidin-δ-carboxamido^etrahvdro^H-pyran-S-carboxylat Analog Beispiel (99c) wurde ausgehend von Butyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydro- 2H-pyran-3-carboxylat und 1 N Natronlaugelösung in Ethanol die Titelverbindung hergestellt.

CnH ₁₂ N ₃ CVNa (273.22)

R _t (Methode 10) 1 .08 min.

137d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylcarbamoyl)tetrahvdro-2H-pyran-3-yl)amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)-methan- amin (aus 53d) und Natrium 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydro-2H-pyran-3-carboxylat

(aus 137c) die Titelverbindung hergestellt.

C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₅ (530.50) R _t (Methode 10) 1 .90 min.

Beispiel 138: Pyrimidin-5-carbonsäure {4-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamoyl]-1 -oxo-hexahydro-1 lambda ^* 4 ^* -thiopyran-4-yl}-amid

60 mg (0.1 1 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(4-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)- phenoxy)benzylcarbamoyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)amid (aus136c), gelöst in 2.8 ml Acetonitril und 1 .2 ml Wasser, wurden mit 10.63 mg (0.02 mMol) Cer(lll)sulfat und 22.41 mg (0.06 mMol) Bariumbromat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels HPLC gereinigt. Ausbeute: 87% der Theorie

C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₅ S (562.56)

R _t (Methode 5) 2.28 min. Beispiel 139: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylcarbamoyl)-4-oxocvclohexyl)amid

139a) fe/f-Butyl 1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzylcarbamoyl)-4 -oxo- cyclohexylcarbamat

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)phenyl)- methanamin (aus 53d) und 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)-4-oxocyclohexancarbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₇ H _3I F ₃ N ₂ O ₆ (536.54)

R _t (Methode 5) 2.70 min.

139b) 1-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)benzyl)-4- oxocvclo- hexancarboxamid hvdrochlorid

150 mg (0.3 mMol) te/f-Butyl 1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-benzyl- carbamoyl)-4-oxocyclohexylcarbamat, gelöst in 3 ml Dioxan, wurden mit 1.49 ml (2.98 mMol) 2-molarer Salzsäurelösung in Diethylether versetzt und über Nacht bei

Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 3ml wässrige halbkonzentrierte Salzsäure zugegeben und 3h bei 60 ⁰ C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im

Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 100% der Theorie

C ₂₂ H ₂₃ F ₃ N ₂ (VI-ICI (472.88)

R _t (Methode 2) 1.84 min.

139c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethy l)phenoxy)- benzylcarbamovIM-oxocvclohexyDamid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus 1-Amino-N-(4-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)- benzyl)-4-oxocyclohexancarboxamid hydrochlorid (aus 139b) und Pyrimidin-5-carbon- säure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₇ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₅ (542.51 ) R _t (Methode 5) 2.48 min.

Beispiel 140: Pyrimidin-5-carbonsäure {4-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamoyl1-1 ,1-dioxo-hexahvdro-1 lambda ^* 6 ^* -thiopyran-4-yl)-amid

140a) {4-[4-(4-Methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl1 -1 , 1 -dioxo- hexahydro-1 lambda ^* 6 ^* -thiopyran-4-yl)-carbaminsäure-te/f-butylester Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenoxy)-phenyl)methan- amin (aus 53d) und 4-N-Boc-amino-4-carboxy-1 ,1-dioxo-tetrahydrothiopyran die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H _3I F ₃ N ₂ O ₇ S (572.59)

R _t (Methode 5) 2.65 min.

140b) 4-Amino-1 ,1-dioxo-hexahvdro-1 lambda ^* 6 ^* -thiopyran-4-carbonsäure-4-(4- methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzylamid

150 mg (0.3 mMol) {4-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]- 1 ,1-di- oxo-hexahydro-1 lambda ^* 6 ^* -thiopyran-4-yl}-carbaminsäure-te/f-butylester (140a), gelöst in 3 ml Dioxan, wurden mit 2 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und 1.5 h bei 60 ⁰ C gerührt Die Reaktion wurde zur Trockne eingedampft und mit Toluol versetzt und nochmals eingedampft.

Ausbeute: 100% der Theorie C ₂ iH ₂₃ F ₃ N ₂ O ₅ SΗCI (508.94) R _t (Methode 5) 2.07 min.

140c) Pyrimidin-5-carbonsäure {4-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl- carbamovH-1 ,1-dioxo-hexahvdro-1 lambda ^* 6 ^* -thiopyran-4-yl)-amid Analog Beispiel (1 e) wurde aus 4-Amino-1 ,1-dioxo-hexahydro-1 lambda ^* 6 ^* -thiopyran-4- carbonsäure-4-(4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzyla mid (140b) und Pyrimidin-5- carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₆ S (578.56)

R _t (Methode 5) 2.39 min.

Beispiel 141 : Pyrimidin-5-carbonsäure-(RH3-[4-(2-cvano-4-methoxy-phenoxy) -benzyl- carbamoyl1-tetrahydro-furan-3-yl)-amid

Analog Beispiel (1 e) wurde aus (4-(2-Cyano-4-methoxy-phenoxy)phenyl)-methanamin und (R)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)-tetrahydrofuran-3-carbonsäu re (aus 99c) die Titelverbindung hergestellt. C ₂₅ H ₂₃ N ₅ O ₅ (473.49)

R _t (Methode 2) 1.94 min.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:

Beispiel I

Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 75.0 mg

Mannitol 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

5

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Milchzucker 98.0 mg o (3) Maisstärke 50.0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg

(5) Magnesiumstearat 2.0 mg

215. 0 mg 5 Herstellung:

(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. 0

Beispiel III

Tablette mit 350 mg Wirkstoff 5 Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350 .0 mg

(2) Milchzucker 136 .0 mg

(3) Maisstärke 80 .0 mg 0 (4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg

(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg

600 .0 mg

Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel IV

Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 50.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg (4) Magnesiumstearat 2.0 mg

160.0 mg

Herstellung:

(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel V

Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1 ) Wirkstoff 350.0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg

(4) Magnesiumstearat 4.0 mg

430.0 mg Herstellung:

(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be O abgefüllt.

Beispiel VI

Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 100.0 mg

Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg

Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000.0 mg