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Title:
COMPOUNDS WITH DRIMENYLOXYARENE STRUCTURES AND DERIVATIVES, AND THE USE THEREOF TO TREAT INFECTIONS CAUSED BY PHYTOPATHOGENIC FUNGI, AS FUNGISTATIC AGENTS WITH A LOW ECOLOGICAL IMPACT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2019/012166
Kind Code:
A1
Abstract:
Compounds with a drimenyloxyarene structure and derivatives, and the use thereof to treat infections caused by phytopathogenic fungi, as fungistatic agents with a low ecological impact. The present invention comprises compounds with the general formulae 1 (Figure 1), 2 (Figure 2), 3 (Figure 3) and 4 (Figure 4), where R1, R2 and R3 are either hydrogen atoms or chains or rings that may contain carbon, hydrogen or other heteroatoms. Said compounds can be used as plant-protection agents to control diseases caused by fungi from the genus Botrytis and other phytopathogenic fungi. The compounds claimed can also be used to inhibit fungal growth in various non-agricultural applications.

Inventors:
GONZÁLEZ COLLADO ISIDRO (ES)
MACIAS SÁNCHEZ ANOTNIO JOSÉ (ES)
RUANO GONZÁLEZ ANTONIO (ES)
PINTO ANA ANDREINA (ES)
Application Number:
PCT/ES2018/000060
Publication Date:
January 17, 2019
Filing Date:
July 13, 2018
Export Citation:
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Assignee:
UNIV DE CADIZ OTRI (ES)
International Classes:
C07C43/205; A01N31/14; C07C43/275; C07D311/08
Other References:
C ROBLES-KELLY ET AL.: "Effect of drimenol and synthetic derivatives on growth and germination of Botrytis cinerea", PESTICIDE BIOCHEMISTRY AND PHISIOLOGY, vol. 141, November 2016 (2016-11-01), pages 50 - 56, XP085196884, Retrieved from the Internet DOI: 10.1016/j.pestbp.2016.11.006
M DERITA ET AL.: "Structural requirements for the fungal activities of natural drimane sesquiterpenes and analogues", MOLECULES, vol. 18, 2013, pages 2029 - 2051, XP055373840, DOI: 10.3390/molecules18022029
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Claims:
1 .~ Compuestos 7~drimeniloxicumarinas, con !a fórmula general 1 (Figura 1 ), donde R R2 y R3 son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclas que pueden coníene átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroátomos.

2.- Compuestos derivados de drimeniíoxiacetofenoRas sustituidas, con la fórmula genera! 2 (Figura 2), donde i« F½ y R-¡ son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroátomos.

3.- Compuestos derivados de drimeniloxibifenilos sustituidos, con la fórmula general 3 (Figura 3), donde Ri , F¾ y 3 son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroátomos.

4.- Compuestos derivados de 2,4-dic!oro-1-(4 '-cloro-2~{3"- hidroxidrimeni!oxi)fenoxi)benceno sustituidos, con la fórmula general 4 (Figura 4), donde Ri, F¾ y í¾ son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroétomos.

5. - Uso de los compuestos a los que se refieren las reivindicaciones 1-4 para el tratamiento de infecciones producidas por hongos fitopatógenos, como agentes fungistáíicos de bajo impacto ecológico.

6. - Uso de los compuestos a los que se refieren las reivindicaciones 1-4 para controlar Infecciones provocadas por hongos fitopatógenos, especialmente del género Botrytis.

7. ~ Uso de los compuestos a ios que se refieren ¡as reivindicaciones 1-4 para inhibir ei crecimiento fúngico en diversas aplicaciones no agrícolas.

8. - Uso de los compuestos a ios que se refieren las reivindicaciones 1 -4 para reducir los daños que el crecimiento fúngico produce sobre maderas y pinturas.

Description:
COMPUESTOS CON ESTRUCTURAS DE DRI E ILOXf ARENOS Y DERIVADOS Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES PRODUCIDAS POR HONGOS FfTGPATOGENGS, COITO AGENTES FUNGSSTÁTICOS DE BAJO

IMPACTO ECOLÓGICO

SECTOR DE LA TÉCNICA.

La invención pertenece ai campo de los fungicidas agrícolas. ESTADO DE LA TÉCNICA.

Numerosas especies de hongos son capaces de provocar infecciones y actuar como patógenos sobre cultivos comerciales de gran repercusión económica en la agricultura. En la actualidad se han desarrollado un importante número de fungicidas con el fin de prevenir y reducir las enfermedades provocadas por estos hongos patógenos. Entre los hongos fitopaíógenos que afectan a cultivos comerciales de importancia económica se encuentran ios hongos del género Botrytis, que están ampliamente distribuidos por todo el mundo (desde zonas frías hasta áreas tropicales). Botrytis es un hongo imperfecto de! orden moniliniales, polífago, que puede actuar como saprofito o como necrótrofo sobre más de 200 plañías diferentes. El género Botrytis incluye diversas especies tales como: B. cinérea., B aíSi, B. squa osa. Entre ellas, S cinérea presenta un especial interés debido a ias cuantiosas pérdidas económicas que produce. Este patógeno ataca a frutos tales como la uva y la fresa, a hortalizas tales como judías, zanahorias y pepinos y a plañías ornamentales tales como begonias, crisantemos, geranios, rosas y tulipanes.

El desarrollo de tolerancia por parte de especies del género Botrytis a diversos fungicidas comerciales ha conducido a la pérdida de eficacia de estos o a la necesidad del empleo de mayores cantidades de los mismos. Este hecho unido ai aumento de la preocupación de la opinión pública sobre el impacto ambiental del uso excesivo de plaguicidas y el desarrollo de poblaciones resistentes a los fungicidas, ha provocado un interés creciente en la búsqueda y el desarrollo de nuevos agentes químicos de control fúngicos con reducida persistencia en la ecosfera y que, por tanto, no se incorporen a la cadena alimentaria. Por tañía, es interesante obtener nuevos fungicidas y agentes fungistáticos de bajo impacto ecológico y métodos para tratar o prevenir infecciones fúngicas. Ejemp!os previos de compuestos para tratar infecciones fúngicas lo constituyen los derivados clovánicos 2-0,9 sustituidos (ES2154185 A1 ), los derivados clovánicos 2~/V,9~ sustituidos (ES 2241482 A1 ), los derivados con esqueleto de feniletanol (ES 2221805 A1 ), ios derivados de (fenilhidroxietilamino)benzoico (ES 2325513 A1 ) y los derivados de 2N, 9-sustuidos {Admitida a trámite 201700028)

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención comprende compuestos con ia fórmula general 1 (Figura 1) donde ,, R 2 y !¾ son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroátomos. La invención comprende compuestos con ia fórmula general 2 (Figura 2) donde Ri, R 2 y R 3 son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroátomos.

La invención comprende compuestos con la fórmula general 3 (Figura 3) donde Ri , R 2 y R 3 son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroátomos.

La invención comprende compuestos con la fórmula general 4 (Figura 4) donde Ri , f¾ y Ra son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroátomos.

Para preparar compuestos de fórmula genera! 1-4 con Ri , R2 y a tal y como se han definido previamente, puede emplearse el siguiente procedimiento: Partiendo del epoxifamesiloxiderívado correspondientes, compuestos 19-24, es posible obtener derivados de drimeniioxiarenos de formula genera! 1 -4, mediante reagrupamiento catalizado por monocioruro de titanoceno, Cp 2 Ti(lll)CI. usando manganeso(O) como reductor (Barrero, A. F., Quíiez, F.„ Sánchez, E . & Arteaga, J F. Tiíanocene-Mediated Radica! Cyciízaíion : An Ernergent Method Towards the Synthesis of Natural Products. Eumpean J, Org Chem. 2, 1827-1841 (2006)). Estos compuestos, de formula general 1 -4 son capaces de reducir ei crecimiento de un hongo por aplicación de una cantidad suficiente de los mismos. Estos derivados pueden emplearse para reducir ei crecimiento dei hongo de manera profiláctica, o para reducir el crecimiento de un hongo ya presente en ei área a ser tratada. Con preferencia, ios compuestos descritos se emplean para reducir o prevenir ei crecimiento de hongos patógenos de plantas; sin embargo, estos compuestos pueden emplearse para inhibir ei crecimiento fúngico en diversas aplicaciones no agrícolas (por ejemplo, para reducir daños por humedad sobre madera, pinturas, etc.).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Para la mejor comprensión de lo descrito en esta memoria, se acompañan una serie de figuras que describen los compuestos a ios que se hace referencia a lo largo dei texto.

Figura 1.- Compuestos de fórmula general 1 , donde Ri, R 2 y R 3 son cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u otros heteroátomos.

Figura 2„- Compuestos de fórmula genera! 2, donde R t < R 2 y R 3 son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u oíros heteroátomos. Figura 3,-. Compuestos de fórmula general 3, donde R-¡, R 2 y Ra son átomos de hidrógeno o bien cadenas o ciclos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u oíros heteroátomos.

Figura 4.- Compuestos de fórmula general 4, donde R 5 R 2 y R 3 son átomos de hidrógeno o bien cadenas o cidos que pueden contener átomos de carbono, hidrógeno u oíros heteroátomos.

Figura 5.- Compuestos 5-10 de fórmula general 1. Figura 6.- Compuestos 11 -14 de fórmula general 2 Figura 7„~ Compuestos 15 y 16 de fórmula general 3. Figura 8.- Compuestos 17 y 18 de fórmula genera!

Figura 9,- Compuestos 19-24, precursores de ¡os drimaniloxiarenos.

Figura 10.~ Tabla 1 que describe los datos de 1 H-RMN para ios compuestos 5, 7 S 9 y 10.

Figura 11.- Tabla 2 que describe los datos de 1 ;| G-Ry para los compuestos 5, 7, 9 y 10,

Figura 1 ,~ Tabla 3 que describe los datos de ^ H-R N para los compuestos 11 - 4.

Figura 13.- Tabla 4 que describe los datos de 13 C-RMN para los compuestos 11 -14

Figura 14.- Tabla 5 que describe los datos de ' H-RMN para ios compuestos 15-18. Figura 15.- Tabla 8 que describe los datos de 13 C-RMN para los compuestos 15-18

Figura 16.- Porcentajes de inhibición del crecimiento del micelio del hongo B. cinérea mediante los compuestos 7, 10 y 14, en función de la concentración. Control: irgasan {5-cloro-2-(2,4-didorofenoxí)fenol).

Figura 17. Porcentajes de inhibición del crecimiento del micelio del bongo S. cinérea mediante los compuestos 5, 9 y 13 , en función de la concentración. Control: irgasan (5-cíoro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenoi). Figura 18,- Tabla que describe la concentración mínima inhibitoria de los compuestos S s 7, 9-18 e irgasan, para reducir un 50% (MiCso). el crecimiento de la colonia tratada del hongo B. cinérea. MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN, EJEMPLOS DE COMPUESTOS SINTETIZADOS Y ACTIVIDAD FUNGICIDA MOSTRADA.

Ejemplo 1 . Preparación de drimaniloxicumarinas (5, 7, 9 y 10) (Figura 5).

Partiendo de los epoxifarnesiloxicumarinas (19, 20). En un matraz da fondo redondo se agitó una mezcla de CpsTíCb (0,51 mmol) y manganeso en polvo (10,2 mmoi) disueltos en THF seco y desoxigenado (100 mi), cuando la disolución iniciaimente roja adquirió una coloración verde se añadió el correspondiente derivado epóxidado (19, 20) que previamente habfa sido disuelío en THF seco y desoxigenado (0,1 g en 5 mi de THF). La reacción se mantuvo en agitación en condiciones de atmosfera inerte durante 4 h. Transcurrido ei tiempo marcado se cortó la reacción añadiendo un volumen de 5 mi HCI (2N), se filtró, se extrajo con acetato de etilo (AcOEt), se secó con NaíSC anhidro y concentró a vacío El crudo de reacción fue purificado mediante cromatografía en columna (AcOEí/Hexane 1 :4) obteniéndose la correspondiente mezcla de isómeros exocidíco y endocíclico (S, 7 y 9, 10) que posteriormente fue purificada mediante cromatografía HPLC.

Datos físicos v espectroscópicos para el compuesto S.

Solido blanco. , MP; 1 59 0 C-16CPC

IR v mm (film): 3446, 2927, 2871 , 171 0, 1620, 1 504, 1258, 1 174, 989 cm 1

1H-Rܾ1N; Tabla 1 - 1 H (ver Figura 10)

i 3 C-R? ?N; Tabla 2- ' 3 C (ver Figura 1 1 )

EMAR(ESI+) : Calculado para C24H31O4 [M+H]* 383.2222, observado en 383.2219.

Datos físicos v espec roscó picos para el compuesto 7.

Solido amorfo,

IR v m „(film): 3446, 2927, 2871 , 1710, 1820, 1 504, 1258, 1 174, 989 crrr 1 .

UV Á mas (nm): 270, 260.

1 H-Rt¾IN; Tabla 1 -Ή (ver Figura 10)

1 3 C~RMN; Tabla 2- 13 C (ver Figura 1 1 )

EMAR(ESH-)- Calculado para C24H31O4 [M+H] + 383.2222, observado en 383.2222. Dalos físicos y espectroscópicos para ei compuesta §.

Solido amorfo,

IR v m »(film): 3476, 2940, 2870, 2446, 1714, 1600, 1511, 1470, 1389, 1146, 1071, 851, 754 cnr 1 .

UV (nm) 270, 250.

1 H-RMN; Tabla 1- H (ver Figura 10)

1 3 C-RüN; Tabla 2- 13 C (ver Figura 11)

EftüAR{ES!+): Calculado para C25H33O4 [M+H] ' * 397.2379, observado en 397.2375.

Datos físicos y espectroscópicos para el compuesto 10

Solido amorfo,

IR v max {fiim}: 3456, 2929, 2852, 1713, 162, 1530, 1455, 1390, 1283, 1145, 1071, 1016, 850, 758 cnr 1 .

UVA rax {nm);27Q, 250.

1 H-R!VI ; Tabla 1 H (ver Figura 10)

1¾-Rf^ ; Tabla 2- 3 C (ver Figura 11 )

EMARfESI*): Calculado para C3SH33O4 [M+H]* 397.2379, observado en 397.2365; Ejemplo 2. Preparación de drimaniloxiarenos (11-18)

Partiendo del correspondiente epoxifamesiloxiareno (21- 24) y siguiendo el mismo procedimiento que el indicado en el ejemplo 1, se obtuvieron los drimaniloxiarenos 11- 18. A continuación se presentan ios datos espectroscópicos de algunos de los compuestos sintetizados.

Datos físicos y espectroscópicos para el compuesto 11.

Solido amorfo,

IR v TO x(film): 2917, 2849, 1732, 1485, 1391, 1250, 1035, 906, 871, 759 crrr 1 ,

UV Á max (nrn): 275, 240,

H- M ; Tabla 3- 1 H (ver Figura 12)

Í 3 C-RM ; Tabla 4- 3 C {ver Figura 13)

ENlARfESI*): Calculado para C23H33O3 [M+H]* 357.2430, observado en 357.2428. Datos físicos y espectrpscópicos para el compuesto 13.

Solido amorfo,

IR v m „(film): 3476, 2967, 2940, 2888, 1840, 1822, 1505, 1472, 1371, 1256, 1135, 1032, 804, 754 crrr 1 .

UVAm«(nm):260.

1 H- MN; Tabla S^H (ver Figura 12)

"C-RMN; Tabla 4- 3 C (ver Figura 13)

EMAR(ESI+): Calculado para C23H33O4 [M+H]* 373.2379, observado en 373.2365 Datos ; _fjs¡cos^ . espedtroscópicos para el compuesto 15.

Solido amorfo,

IR v m « (film): 3395, 2965, 2939, 2871, 1716, 1696, 1651, 1596, 1455, 1442, 1283, 1226, 1029, 1009, 753 cm .

1H-RtVIN; Tabla 5 J H (ver Figura 14)

1 3 C-RMN¡ Tabla 6 J3 C (ver Figura 15)

EMAR(ESI+): Calculado para Cz &O-iNa [M+Na] + 429.2406, observado en 429.2398; calculado para C27H35O3 [ +H] + 407.2586, observado en 407.2575. Datos físicos y espectrpscópicps para_el_compuestg 17.

Solido amorfo,

IR v™ x (film): 345Q, 2969, 2941, 2870, 1599, 1498, 1472, 1408, 1390, 1268, 1230, 1191, 1115, 1110, 864, 808, 798, 757 cm '1 .

UV A fr , 3s (nm):28G.

''H-RM ; Tabla 5- H (ver Figura 14)

"C-RMN; Tabla 6 J3 C (ver Figura 15)

EMÁRfESl*}: Calculado para C27H3i0 3 NaCI 3 [ +Na]" 531.1236, observado en 531.1238. Datos físicos y espectroscópicos Dará el com p ueste 18.

Solido amorfo,

IR ma , (film) 3421, 2964, 2928, 2853, 1598, 1497, 1473, 1408, 1389, 1267, 1231, 1191, 1114, 1099, 809, 800, 756 crrr.

UV A mas (nm) : 280, 250. H-RÜN; Tabla 5 J H {ver Figura 14)

1 C~ iWI ; Tabla 6~ ' 3 C (ver Figura 1 5}

EfWARfESH-): Calculado para CsrHsi OsNaC [ ÷Naj + 531 .1238, observado en 531 .1243.

Ejemplo 3. Ensayo de inhibición de! crecimiento del micelio de S. cinérea por parle de los compuestos 5-18. Método de icrodilución.

La concentración más baja que inhibe ei crecimiento miceliai un 50%, respecto ai control positivo (MiCse) fue evaluada por triplicado, mediante el método de microdüución, empleando microplacas de 96 pocilios. Se prepararon disoluciones de los compuestos S-18 en DMSO (12'5 mg/mL). A partir de esas disoluciones stock, se prepararon disoluciones de los compuestos en el rango 125-0Ό6 Gg/mL empleando medio Sabourad-glucosa, de manera que la concentración final de D SO no exceda el 2%. Se prepararon tanto disoluciones inoculadas con ei hongo (Medio + Compuesto + Hongo, MCH) como disoluciones sin inocular (Medio + Compuesto, MC). Por otra parte, se prepararon disoluciones de control que conten san el microorganismo inoculado en el medio de cultivo (control positivo, Medio + Hongo, H) y el medio de cultivo estéril sin inocular (Medio, ). La concentración final de esporas en las disoluciones inoculadas es de 5 * 1 ü 3 esporas/mL.

Las placas se incubaron durante 72 horas a una temperatura de 28°C a 30°C junto con una placa de control de hongo (MH) y otra de control de medio ( ) . Se empleó irgasan (5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenoi) como control negativo (inhibición del hongo en un amplio rango de concentraciones). Los ensayos se llevaron a cabo por triplicado. Tras ei tiempo mencionado se realizó la lectura de absorbancia a 492nm en un equipo lector de absorbancias en placas de 98 pocilios de tipo ELISA y se calcularon ios porcentajes de inhibición {!%), empleando las medias +/~ desviación estándar para construir las curvas que representan e! porcentaje de inhibición (%) frente a la concentración (Porcentaje de inhibición (í%) - I GQ-I CG^Abs^MCH- AbS 4 92 C)/{ Abs^MH- AbS4S2M)). Las estimaciones de los valores de ICso para cada compuesto se obtuvieron a partir de estas curvas, mediante el ajuste a una curva de tipo dosis-respuesta.