技术领域

本发明是涉及 17α-乙酰氧基 -11β-(4-Ν，Ν-二甲氨基苯基 )-19-去甲孕甾 -4，9-二烯 -3，20-二酮 （CDB-2914) 的一种新型结晶物及其制备方法。 背景技术

CDB-2914 (Uliprisnil acetate), 分子式为 C ₃ QH ₃₇ NO4， 分子量为 475.634， CAS 号为 126784-99-4， 化学名为： 17α-乙酰氧基 -11β-(4-Ν，Ν-二甲氨基苯基 )-19-去甲孕 -4，9-二烯 -3，20-二酮， 其化学结构式如下：

CDB-2914是由美国 National Institute of Child Health and Human Development 和法国 H A制药公司联合开发的紧急避孕药物。 CDB-2914 (商品名为 ELLA) 于 2009年 5月在欧洲获得批准， 10月 1 日在英国、 德国和法国首次上市。 2010 年 8月 13日， 美国食品药品监督管理局 (FDA)批准了 ELLA的上市申请。

在专利 US4954490中， 公开了化合物 CDB-2914及其合成方法。

在专利 US5929262中公开了另一种合成 CDB-2914的方法。 此专利中， 用实 施例 7 中所述的方法所获得的最终产物被描述成一种 呈黄色晶体 （称为晶型 A) 形式的产物， 熔点在 183和 185°C之间。

中国专利 1753905中公开了 CDB-2914异丙醇半溶剂化物晶型 (称为晶型 B)及 其制备方法。 此异丙醇半溶剂化物晶型的 DSC显示在 156°C有特征吸收峰。 异丙 醇半溶剂化物晶型 2Θ值特征峰以及与之相对应的强度 （％) 如表 1所示： 表 1

此外， CN 1753905还公开了 US 5929262中 CDB-2914晶型 A的 XRD和 DSC 数据。 此晶型 A的 DSC图显示在 189°C有特征吸收峰。 晶型 A 的 2Θ值特征峰以 及与之相对应的强度 （％) 如表 2所示：

表 2

晶型 Β (异丙醇半溶剂化物） 为溶剂化物， 热稳定性不好； 晶型 Α溶解度较 小， 且稳定性也不是太好。 发明内容

为克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明的 目的是提供一种 CDB-2914的新 型结晶物 （记为晶型 C) 及其制备方法。

本发明所述的 CDB-2914的结晶物， 基本具有图 1所示的粉末 X射线衍射图。 进一步，本发明所述的 CDB-2914的结晶物，还基本具有图 2所示的 DSC图、 图 3所示的 IR图及图 4所示的 TGA谱图。

具体说， 本发明所述的 CDB-2914的结晶物， 在粉末 X射线衍射下， 在 2Θ为

4.801。， 6.339°, 8.294°, 9.593° , 12.691°, 13.362°, 18.628°, 22.476°, 26.857。处 具有特征峰； DSC谱图显示在 178〜194°C之间有一个大的吸收峰，峰值约为 186.46 °C ; IR谱图显示在波数为 1662、 1610、 1560、 1518、 1458、 1438、 1369、 1349、 1255、 1233、 1202、 1169、 1148、 1092、 1062、 1016、 961、 948、 860、 826、 790、 770、 698、 670、 592、 528和 494cm- ¹ 处有吸收峰； TGA谱图显示在 20〜200°C均 没有明显的失重台阶。

一种所述的 CDB-2914的结晶物的制备方法， 包括如下步骤：

a) 用有机溶剂溶解 CDB-2914原料，溶解温度为 30〜55°C (优选为 40〜55°C ); b) 降温至 20〜30°C (优选为 20〜25°C )， 加入反溶剂；

c) 继续降温至 0〜10°C (优选为 5〜7°C )， 进行析晶 2〜7小时 （优选为 2〜3小 时）。

所述的 CDB-2914原料为任意已知的晶型。

所述的 CDB-2914原料与有机溶剂的配比为 lg CDB-2914原料用 5〜15ml有 机溶剂。

所述反溶剂的加入量为 lg CDB-2914原料加入 2〜30ml。

所述的有机溶剂为丙酮、 甲醇、 乙醇、 正丁醇、 异丙醇、 乙酸乙酯等常用有 机溶剂， 优选为丙酮。

所述的反溶剂为水、 正己垸、 正庚垸、 异丙醚或甲基叔丁基醚等， 优选为水。 本发明所述的 CDB-2914的结晶物， 该结晶物的 XRD谱图包括 3个或 3个以 上选自下组的 2Θ值: 4.801 ±0.2。， 6.339±0.2。， 8.294±0.2°， 9.593 ±0.2。， 12.691 ±0.2。， 13.362±0.2。， 18.628±0.2。， 22.476 ±0.2。和 26.857 ±0.2。。

在另一优选例中，所述结晶物的差示扫描量热 法分析图谱 (DSC图)在 178〜194 °C处有特征吸热峰。

在另一优选例中， 所述的结晶物基本具有图 2所示的 DSC图。

在另一优选例中， 所述结晶物按如下方法制得， 所述方法包括步骤： a) 用有机溶剂溶解 CDB-2914原料， 溶解温度为 30〜55°C；

b) 降温至 20〜30°C， 加入反溶剂；

c) 继续降温至 0〜10°C， 进行析晶 2〜7小时， 从而得到 CDB-2914的无定形 物。

在另一优选例中， 所述的 CDB-2914原料与有机溶剂的配比为 lg CDB-2914 原料用 5〜 15ml有机溶剂；

和 /或 所述反溶剂的加入量为 lg CDB-2914原料加入 2〜30ml;

在另一优选例中， 所述的有机溶剂为丙酮、 甲醇、 乙醇、 正丁醇、 异丙醇或 乙酸乙酯， 较佳地为丙酮；

和 /或 所述的反溶剂为水、 正己垸、 正庚垸、 异丙醚或甲基叔丁基醚，较佳地 为水。

本发明所述的药物组合物， 所述组合物包含：

(a) 本发明所述的结晶物；

(b) 药学上可接受的载体或赋形剂。 本发明提供的 CDB-2914的结晶物 （记为晶型 C)， 具有热稳定性好 （在 140 °C减压 8小时， 晶型不变）， 储存稳定， 且溶解性好等优点， 更适于制备成药物制 剂。 另外， 本发明提供的制备方法， 可得到高收率 （质量收率可达到 90%以上） 及高纯度 （HPLC纯度可达到 99.5%) 的 CDB-2914的结晶物， 且具有操作简单， 可规模化实施等优点。 附图说明

图 1为本发明所述的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图；

图 2为本发明所述的 CDB-2914的结晶物的 DSC谱图；

图 3为本发明所述的 CDB-2914的结晶物的 IR谱图；

图 4为本发明所述的 CDB-2914的结晶物的 TGA谱图。 具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细 的说明。 实施例 1

向 lO.Og CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 50mL丙酮， 加热至 50°C， 搅拌使 固体完全溶解； 降温至 25°C， 在搅拌下慢慢加入 50mL水； 然后降温至 5〜10°C， 有晶体析出， 析晶 6小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得到 9.7g白色晶体， 质量收率为 97%， HPLC纯度为 99.5%。

取本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物样品， 在具有 1.5460埃（A)的波长 a j、 1.54439埃（A)的波长 α ₂ 的辐射源，强度比 α ₂ 为 0.5， 40kV电压和 30mA 电流强度的 Dedye-Scherrer INEL CPS- 120设备中测定的粉末 X射线衍射（XRPD ) 谱图如图 1所示，由图 1可见：所制得的 CDB-2914的结晶物在 2Θ为 4.801°，6.339°， 8.294。， 9.593。， 12.691。， 13.362°, 18.628。， 22.476°, 26.857。处具有特征峰， 其 具体特征如表 3所示：

表 3

取本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物样品，在密闭容器中，通入 50ml/min 氮气流， 于 20〜320°C下， 加热速率为 10°C/min， 在 DSC Q 2000 (美国 TA公司） 设备中测定的差示扫描热量分析（DSC)谱图如� � 2所示， 由图 2可见： 所制得的 CDB-2914的结晶物在 178〜194°C之间有一个大的吸收峰， 峰值约为 186.46°C。 取本实施例所制得的 CDB-2914 的结晶物样品， 在 24 、 40%的湿度下， 于 溴化钾压片后在 PE Spectrum RX设备中测定的红外吸收光谱 (IR)谱图如图 3所示， 其中， KBr blank为空白对照， 由图 3可见： 所制得的 CDB-2914的结晶物在波数 为 1662、 1610、 1560、 1518、 1458、 1438、 1369、 1349、 1255、 1233、 1202、 1169、 1148、 1092、 1062、 1016、 961、 948、 860、 826、 790、 770、 698、 670、 592、 528 和 494cm— ¹ 处有吸收峰。

取本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物样品，在密闭容器中，通入 100ml/min 的氮气流， 于 20〜320°C下， 加热速率为 10°C/min， 在 SDT Q600(美国 TA公司） 设备中测定的热重分析（TGA)谱图如图 4所示， 由图 4可见：所制得的 CDB-2914 的结晶物在 20〜200°C均没有明显的失重台阶， 说明该结晶物为无溶剂化物。 实施例 2

向 5.0g CDB-2914 (异丙醇半溶剂化物） 原料中加入 30mL丙酮， 加热至 55 V， 搅拌使固体完全溶解； 降温至 20°C， 在搅拌下慢慢加入 60mL水； 然后降温 至 5〜10°C， 有晶体析出， 析晶 5小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得到 4.7g 白色晶体， 质量收率为 94%， HPLC纯度为 99.5%。

本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及 TGA谱图如图 1至图 4所示。 实施例 3

向 2.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 15mL丙酮， 加热至 45°C， 搅拌使固 体完全溶解； 降温至 30°C， 在搅拌下慢慢加入 30mL水； 然后降温至 5〜10°C， 有 晶体析出， 析晶 3小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得到 1.8g白色晶体， 质 量收率为 90%， HPLC纯度为 99.54%。

本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及

TGA谱图如图 1至图 4所示。 实施例 4

向 5.0g CDB-2914 (异丙醇半溶剂化物） 原料中加入 35mL甲醇， 加热至 40 V， 搅拌使固体完全溶解； 降温至 25°C， 在搅拌下慢慢加入 70mL水； 然后降温 至 5〜10°C， 有晶体析出， 析晶 7小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得到 4.6g 白色晶体， 质量收率为 92%， HPLC纯度为 99.58%。

本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及 TGA谱图如图 1至图 4所示。 实施例 5

向 5.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 50mL乙醇， 加热至 50°C， 搅拌使固 体完全溶解； 降温至 25°C， 在搅拌下慢慢加入 lOOmL水； 然后降温至 5〜10°C， 有晶体析出， 析晶 5小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得到 4.64g白色晶体， 质量收率为 92.8%， HPLC纯度为 99.25%。

本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及 TGA谱图如图 1至图 4所示。 实施例 6

向 5.0g CDB-2914(异丙醇半溶剂化物）原料中加入 75mL异丙醇，加热至 40 °C， 搅拌使固体完全溶解； 降温至 20°C， 在搅拌下慢慢加入 75mL异丙醚； 然后降温 至 0〜5°C， 有晶体析出， 析晶 6小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得到 4.52g 白色晶体， 质量收率为 90.4%， HPLC纯度为 99.27%。

本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及 TGA谱图如图 1至图 4所示。 实施例 7

向 5.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 50mL正丁醇， 加热至 55°C， 搅拌使 固体完全溶解； 降温至 20°C， 在搅拌下慢慢加入 lOOmL甲基叔丁基醚； 然后降温 至 0〜5°C， 有晶体析出， 析晶 7小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得到 4.59g 白色晶体， 质量收率为 91.8%， HPLC纯度为 99.44%。

本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及 TGA谱图如图 1至图 4所示。 实施例 8 向 5.0g CDB-2914 (晶型 A) 原料中加入 25mL乙酸乙酯， 加热至 30°C， 搅拌 使固体完全溶解； 降温至 20°C， 在搅拌下慢慢加入 70mL正己垸； 然后降温至 5〜 10°C， 有晶体析出， 析晶 2小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得到 4.65g白色 晶体， 质量收率为 93%， HPLC纯度为 99.50%。

本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及

TGA谱图如图 1至图 4所示。 实施例 9

向 5.0g CDB-2914 (异丙醇半溶剂化物） 原料中加入 50mL乙酸乙酯， 加热至 50°C， 搅拌使固体完全溶解； 降温至 25°C， 在搅拌下慢慢加入 50mL异丙醚； 然 后降温至 5〜10°C， 有晶体析出， 析晶 7小时后， 过滤； 于 60°C减压干燥 12h， 得 到 4.55g白色晶体， 质量收率为 91.0%, HPLC纯度为 99.15%。

本实施例所制得的 CDB-2914的结晶物的 XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及 TGA谱图如图 1至图 4所示。 实施例 10稳定性实验

取上述实施例所制得的 CDB-2914的结晶物在 140°C减压干燥 8h，再真空干燥 15h。 取样经 XRPD、 DSC, IR及 TGA分析得知， 热处理后的产品的晶型未发生 变化， XRPD谱图、 DSC谱图、 IR谱图及 TGA谱图如图 1至图 4所示， 说明所制 得的 CDB-2914的结晶物具有热稳定性。 实施例 11 溶解性实验

取过量的已知结晶物（晶型 A)及本发明的新结晶物（晶型 C)样品， 分别加 入 0.5ml水中， 然后通过超声操作数分钟（约 3分钟）将其分散和溶解。 在室温静 置 30min后， 通过离心操作分离上清液； 通过 HPLC法测定上清液中的样品浓度 (定义为表观溶解度）， 测定结果见表 4所示。

表 4 溶解性实验结果

样品 表观溶解度 （mg/ml)

结晶物 （晶型 C) 0.000250

结晶物 （晶型 A) 0.000125 由表 4可见：本发明所述的 CDB-2914的新结晶物（晶型 C)比已知结晶物（晶 型 A) 的溶解度提高了 1倍， 具有优良的溶解性。 实施例 12药物组合物

取 100 g实施例 1〜9任一制得的 CDB-2914的新结晶物 （晶型 C)， 与 4倍重