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Title:
17ß-CYANO-19-ANDROST-4-ENE DERIVATIVE, USE THEREOF AND MEDICAMENTS CONTAINING SAID DERIVATIVE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/152112
Kind Code:
A2
Abstract:
The 17ß-cyano-19-androst-4-ene derivatives of the present invention have gestagenic activity. They have the general chemical formula (1), in which Z is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO2R, wherein R is hydrogen or C1-C4 alkyl, R1 and R2 independently of one another are hydrogen or methyl, or R1 and R2 together form methylene, or are omitted, whereby a double bond is formed between C1 and C2, R4 is hydrogen or halogen and in addition either: R6a, R6b together form methylene or 1,2 ethanediyl or R6a is hydrogen and R6b is selected from the group comprising hydrogen, methyl and hydroxymethylene, and R7 is selected from the group comprising hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C3 alkenyl and cyclopropyl, or: R6a is hydrogen and R6b and R7 together form methylene, or are omitted, whereby a double bond is formed between C6 and C7, or: R6a is methyl and R6b and R7 are omitted, whereby a double bond is formed between C6 and C7, R15 and R16 are hydrogen, or together form methylene and R17 is selected from the group comprising hydrogen, C1-C4- alkyl and aIIyI. The derivatives also comprise the solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts of the aforementioned substances, with the proviso that certain compounds are excluded.

Inventors:
KUHNKE JOACHIM (DE)
HUEBNER JAN (DE)
BOHLMANN ROLF (DE)
FRENZEL THOMAS (DE)
KLAR ULRICH (DE)
MENGES FREDERIK (DE)
RING SVEN (DE)
BORDEN STEFFEN (DE)
MUHN HANS-PETER (DE)
PRELLE KATJA (DE)
Application Number:
PCT/EP2008/057427
Publication Date:
December 18, 2008
Filing Date:
June 12, 2008
Export Citation:
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Assignee:
BAYER SCHERING PHARMA AG (DE)
KUHNKE JOACHIM (DE)
HUEBNER JAN (DE)
BOHLMANN ROLF (DE)
FRENZEL THOMAS (DE)
KLAR ULRICH (DE)
MENGES FREDERIK (DE)
RING SVEN (DE)
BORDEN STEFFEN (DE)
MUHN HANS-PETER (DE)
PRELLE KATJA (DE)
International Classes:
C07J41/00; C07J53/00
Domestic Patent References:
WO2006072467A12006-07-13
Foreign References:
DE2226552A11973-01-04
US3705179A1972-12-05
Other References:
OLDENZIEL, OTTO H. ET AL: "Chemistry of sulfonylmethyl isocyanides. 13. A general one-step synthesis of nitriles from ketones using tosylmethyl isocyanide. Introduction of a one-carbon unit" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, ISSN: 0022-3263, Bd. 42, Nr. 19, 1977, Seiten 3114-3118, XP002509341
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Claims:
Patentansprüche

1. 17ß-Cyano-androst-4-en-Dehvat mit der allgemeinen chemischen Formel 1

(1 )

wobei

Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO 2 R, worin R Wasserstoff oder CrC 4 -AI kyl ist,

R 1 , R 2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder

R 1 und R 2 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 1 und C 2 entfallen,

R 4 Wasserstoff oder Halogen ist,

ferner entweder:

R 6a , R 6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R 6a Wasserstoff ist und R 6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff,

Methyl und Hydroxymethylen, und R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC 4 -Alkyl,

C2-C3-Alkenyl und Cyclopropyl,

oder:

R 6a Wasserstoff ist und R 6b und R 7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen

oder:

R 6a Methyl ist und R 6b und R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen,

R 15 , R 16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden, R 17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC 4 -Alkyl und AIIyI,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,

mit der Maßgabe, dass Verbindungen mit folgender allgemeiner chemischer Formel A ausgenommen sind:

worin X Wasserstoff oder Methyl ist und die Doppelbindungen zwischen C 1 und C 2 sowie zwischen C 6 und C 7 optionale Doppelbindungen sind und

mit der weiteren Maßgabe, dass außerdem 17ß-Cyano-androst-4-en-3-on ausgenommen ist.

2. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 15 , R 16 gemeinsam Methylen bilden.

3. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H.

4. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für O steht.

5. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 und R 2 jeweils Wasserstoff sind oder gemeinsam α-Methylen bilden.

6. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R 1 α-Methyl ist.

7. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 4 Wasserstoff oder Chlor ist.

8. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 6b Methyl oder Hydroxymethyl ist.

9. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadduurrcchh ggeekkeennnnzzeeiicchhnneett,, ddaassss RR 66aa ,, RR 66bb gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.

10. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl und Ethyl.

11. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, dass R 6b , R 7 gemeinsam Methylen bilden.

12. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R 17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl und AIIyI.

13. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Substituenten R 1 , R 2 , R 4 , R 6a , R 6b , R 7 , R 15 , R 16 und R 17 ungleich Wasserstoff ist.

14. 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach Anspruch 1 , ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend

6ß,7ß; 15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on,

6ß,7ß; 15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on,

17α-Allyl-6ß,7ß; 15ß,16ß-bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on,

17ß-Cyano-6α,7α-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-6,6-ethandiyl-androst-4-en-3-on,

17α-Allyl-17ß-cyano-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-1 α-methyl-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-androst-1 ,4-dien-3-on,

17ß-Cyano-7α-ethyl-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-6,6-ethandiyl-17α-methyl-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-6,6-ethandiyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on,

17α-Allyl-17ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-6,6-exomethylen-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-6,6-exomethylen-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-6,6-ethandiyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on,

17ß-Cyano-6α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on,

6α,7α; 15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-15α,16a-methylen-androsta-4,6-dien-3-on

17ß-Cyano-7α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-6,6-exomethylen-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-7α-methyl-androst-4-en-3-on,

17ß-Cyano-7α-methyl-15ß,16ß-nnethylen-androst-4-en-3-on und

17ß-Cyano-6-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on.

15. Verwendung des 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.

16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene und antimineralcorticoide Wirkung aufweist.

17. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 17ß-Cyano-androst-4-en-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 14 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff.

18. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.

19. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.

20. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.

21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.

22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiolvalerat ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.

Description:

17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft bestimmte 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwerden.

Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antian- drogener oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).

So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß- 15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronanta- gonistische (antimineralcorticoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en- 21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.

Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im

Zusammenhang mit Androgenen stehen. Unter anderem werden 17ß-Cyano-17α- methyl-androst-4-en-3-on-Derivate offenbart.

In DE 22 26 552 B2 sind weiter 17-Cyano-19-nor-androst-4-en-3-on-Verbindungen beschrieben, welche progestomimetische, antiandrogene sowie antiestrogene Wirkungen mit exogenem Charakter zeigen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung aufweisen.

Diese Aufgabe wurde durch die erfindungsgemäßen 17ß-Cyano-19- androst-4-en- Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 15 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arzneimittel gemäß Anspruch 17 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die vorliegende Erfindung betrifft demnach ein 17ß-Cyano-19-androst-4-en-Derivat mit der allgemeinen chemischen Formel 1

(1)

wobei

Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO 2 R, worin R Wasserstoff oder d-C 4 -Alkyl ist,

R 1 , R 2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder

R 1 und R 2 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 1 und C 2 entfallen,

R 4 Wasserstoff oder Halogen ist,

ferner entweder:

R 6a , R 6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R 6a Wasserstoff ist und R 6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff,

Methyl und Hydroxymethylen, und R 7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C 4 -Alkyl,

C 2 -C 3 -Alkenyl und Cyclopropyl,

oder:

R 6a Wasserstoff ist und R 6b und R 7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen

oder:

R 6a Methyl ist und R 6b und R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen,

R 15 , R 16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden, R 17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C 4 -Alkyl und AIIyI,

sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,

mit der Maßgabe, dass Verbindungen mit folgender allgemeiner chemischer Formel A ausgenommen sind:

worin X Wasserstoff oder Methyl ist und die Doppelbindungen zwischen C 1 und C 2 sowie zwischen C 6 und C 7 optionale Doppelbindungen sind und

mit der weiteren Maßgabe, dass außerdem 17ß-Cyano-androst-4-en-3-on ausgenommen ist.

Die von der vorliegenden Erfindung ausgenommenen Verbindungen gemäß der allgemeinen chemischen Formel A sind die folgenden Verbindungen:

"./.": nicht vorhanden; „+": vorhanden

Die Nummerierung des C-Gerüstes des erfindungsgemäßen Derivates mit der allgemeinen chemischen Formel 1 folgt in üblicher Weise der Nummerierung eines Steroid-Gerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst des Derivates. So bindet beispielsweise der Rest R 4 an die C 4 -Position des erfindungsgemäßen Derivates.

Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR und NNHSO2R jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivates gemäß =NOR bzw. =N-NH-SO 2 R. OR in NOR und NHSO 2 R in NNHSO 2 R können syn- oder antiständig stehen.

Unter d-C 4 -Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert.-Butyl, zu verstehen, vor allem die unverzweigten Reste. Besonders bevorzugt sind Methyl, Ethyl und n-Propyl. In 17α-Stellung gebundene Alkylreste können außerdem perfluoriert sein, so dass R 17 in diesem Falle außerdem Trifluormethyl, Pentafluorethyl, n- Heptafluorpropyl, iso-Heptafluorpropyl, n-Nonafluorbutyl, iso-Nonafluorbutyl und tert- Nonafluorbutyl sein kann.

Unter C 2 -C 3 -Alkenyl ist vorzugsweise Vinyl oder AIIyI zu verstehen.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Unter Isomeren sind chemische Verbindungen mit der gleichen Summenformel, aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden ausdrücklich alle möglichen Isomeren sowie Isomerengemische (Racemate) ausdrücklich mit einbezogen, wobei die 17ß-Cyano-Stellung im erfindungsgemäßen Derivat vorgegeben ist.

Es werden im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden. Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel, unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome. Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere,

die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen. Zur Abgrenzung der Isomehe-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln, Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11 -30 (1976)).

Die erfindungsgemäßen Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomere. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomere zu verstehen.

Die erfindungsgemäßen Derivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiomethschen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung in vivo aufweisen. Außerdem wirken einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen als Antagonisten zum Mineralcorticoidrezeptor.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Derivate mit der vorgenannten allgemeinen chemischen Formel 1 , in denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO 2 H. Besonders bevorzugt steht Z für O.

Unabhängig von der Auswahl von Z sind weiterhin erfindungsgemäße Derivate mit der vorgenannten allgemeinen chemischen Formel 1 bevorzugt, in denen folgende Varianten alternativ oder aber zumindest zum Teil gemeinsam vorkommen und unabhängig voneinander ausgewählt sind:

Vor allem bilden vorzugsweise R 15 und R 16 gemeinsam Methylen, wobei sowohl eine α-ständige als auch eine ß-ständige Methylengruppe in diesen Positionen gebunden sein kann.

Ferner sind vorzugsweise R 1 und R 2 jeweils Wasserstoff oder bilden gemeinsam Methylen, besonders bevorzugt α-Methylen. Weiter bevorzugt ist R 1 α-Methyl.

Ferner ist R 4 vorzugsweise Wasserstoff oder Chlor.

Ferner bilden R 6a und R 6b vorzugsweise gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.

Ferner ist R 7 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl, wobei die Methylgruppe sowohl α-ständig als auch ß-ständig sein kann.

Ferner bilden R 6b und R 7 vorzugsweise gemeinsam Methylen, wobei die Methylengruppe sowohl α-ständig als auch ß-ständig sein kann.

Ferner ist R 17 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.

Ferner können die Reste R 6a , R 6b , R 7 , R 15 und R 16 sowohl α- als auch ß-ständig sein.

Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen 17ß-Cyano-19-nor-androst-4-en- Derivate, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:

Ganz besonders bevorzugt sind die 15α,16α- und die 15ß,16ß-Methylen-Derivate in der vorstehenden Liste.

Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 allein oder in Kombination mit Estrogenen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon-Substitutionstherapie (HRT).

Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener und antimineralcorticoider Wirkung.

Eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstea- rat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie- rungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet.

Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzyl- benzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wurde vorzugsweise einmalig verabreicht.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wurde vorzugsweise einmalig verabreicht.

Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol in Betracht.

Das Estrogen wurde in einer täglichen Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht.

Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmeno- pausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol oder dessen Ester, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens).

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren, E/Z-Isomeren bzw. Epimeren aufgetrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.

Als Startmaterialien für die hier beschriebenen 17ß-Cyanoandrost-4-en-3-on- Derivate eignen sich diverse steroidale Ausgangsmaterialien, wie beispielsweise Androst-4-en-3,17-dion (siehe z.B. J. Am. Chem. Soc. 87, 3727 (1965)), oder die teilreduzierten Analoga, wie Testosteron oder auch Prasteron.

Geeignete Startmaterialien, die eine 15α,16α- oder auch 15ß,16ß-Methylengruppe tragen, sind ebenfalls literaturbekannt (z.B. 15α,16α-Methylen-androst-5-en-17-on- 3ß-ol, siehe Chem. Ber. 106, 888 (1973); das korrespondierende δ4- 3,17-Dion, siehe DE-A 21 09 555 (1972). Das 15ß,16ß-Methylen-androst-4-en-3,17-dion ist in Izv. Nauk SSSR Ser. Khim. 8, 1893 (1985) und in Chem.Ber. 107, 128-134 (1974) beschrieben; der korrespondierende δ5-3-Alkohol in ängew. Chem. 94 (9), 718 (1982). Dem Fachmann selbstverständlich ist, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wurde, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.

Die Einführung eines Nitrils in Position 17 (C 17 ) des Steroidgerüstes kann auf vielfältige Weise erfolgen. Hier kommen sowohl einstufige Verfahren als auch mehrstufige Varianten in Betracht. Bevorzugt sind hier Methoden, die letztlich den Austausch einer Sauerstofffunktion gegen Cyanid bedeuten. Viele in Betracht kommende Verfahrensvarianten sind beschrieben in Science of Synthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 S. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) sowie in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie Band E5 Teil 2 S. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).

Als Einstufenverfahren bietet sich beispielsweise der direkte reduktive Austausch eines Carbonylsauerstoffatoms gegen eine Cyanogruppe an. Hierzu wurde ein 17- Ketosteroid mit Tosylmethylisocyanid in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimeth- oxyethan, Dimethylsulfoxid, Ethern, Alkoholen oder auch deren Gemischen, unter Verwendung geeigneter Basen, wie etwa Alkalialkoholaten, Alkalihydriden, Kalium-

hexamethyldisilazid, oder auch Alkaliamiden, wie etwa Lithiumdiisopropylannid, in einem Temperaturbereich von 0 0 C bis 100 0 C umgesetzt. Gegebenenfalls entstehende 17-Epimerengemische lassen sich durch Chromatographie, fraktionierte Kristallisation oder mit einer Kombination dieser Methoden trennen.

Auch der SN 2 -artige Austausch einer geeigneten Abgangsgruppe an Position 17, wie etwa eines Halogenides (bevorzugt Jod oder Brom), oder auch eines Sulfonsäurees- ters eines 17-Alkoholes gegen Cyanid kommt in Betracht. Als Cyanidquellen werden bevorzugt anorganische Cyanide, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumcyanid, verwendet.

Als Beispiele für mehrstufige Varianten der Nitrileinführung seien die Folgenden genannt: ein 17-Keton wurde mittels einer Wittig-Olefinierung in die entsprechende 17- Exomethylenverbindung überführt, welche nach Hydroborierung und Oxidation zum Aldehyd zum entsprechenden 17-Carbaldehydoxim umgesetzt werden kann. Dehy- dratisierung des Oxims führt dann zum 17-Nitril.

Die Einführung des Nitriles kann sowohl am Anfang einer Synthesesequenz als auch zu einem beliebigen späteren Zeitpunkt durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass gegebenenfalls vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind.

Die 17-Cyanoverbindungen lassen sich gegebenenfalls alkylieren, was zu stereochemisch einheitlichen 17ß-Cyano-17α-substituierten Derivaten führt. Hierzu wurde in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa Ethern, beispielsweise Tetrahydrofuran, das 17-Cyanosteroid deprotoniert. Hier können diverse Basen verwendet werden, beispielsweise ein Alkaliamid, wie Lithiumdiisopropylamid. Nach Zusatz eines Alkylie- rungsmittels, wie etwa eines Alkyl- oder Alkenylhalogenides, und Aufarbeitung werden dann die 17ß-Cyano-17α-substituierten Derivate erhalten.

Exemplarisch sei das weitere synthetische Vorgehen an Hand des folgenden Syntheseschemas erläutert, wobei als Edukt die bereits beschriebene Verbindung 2 (Bull. Soc. Chim. Fr. 1835 (1976); US-A 3,705,179 (1971 )) aufgeführt wird:

Schema 1

Die Einführung einer 1 ,2-Doppelbindung in die Verbindung 2 führt dann zu 3. Hier kommen neben anderen Dehydrierungsmitteln Selendioxid (J. Org. Chem. 21 , 239 (1956)) oder auch 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (Steroids 35 (5), 481 (1980)) in Betracht. Eine 1 ,4-Addition zum 1 -Methylderivat 4 lässt sich beispielsweise mit Tri- methylaluminium unter Zusatz von Trimethylsilylchlorid und Kupferbromid in geeigneten Lösemitteln durchführen (Angewandte 105 (9), 1429 (1993)).

Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung erfolgt über Bromierung des 3,5-Dienol- ethers 5 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z.B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die Einführung eines Substituenten R 4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung der Formel 2, durch Epoxidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoff-

peroxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R 4 erreicht werden, wobei R 4 ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen sein kann, oder indem man mit katalytischen Mengen an Mineralsäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 4-Bromverbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 (wobei R 4 = Brom) mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethylester in Dimethyl- formamid in Gegenwart von Kupfer(l )iodid umsetzt.

Die Dienoletherbromierung von Verbindung 5 kann z.B. analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie z.B. LiBr oder Li 2 CO 3 , in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50 0 C bis 120 0 C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden zu Verbindung 6.

Verbindung 7 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren z.B. mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z.B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8 umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wurde, das z.B. durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann.

Verbindungen vom Typ 7 können wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.

Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 12 geht von 2 aus, welches zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien-Dehvat 9 überführt wurde. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wurde das 6-Hydroxymethylen-Dehvat 10 erhalten. Nach überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat (Verbindung 11) oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 13 durch Umsetzung mit Th- methylsulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.

Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 10 mit z.B. Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch aus 11 lässt sich 6-Methylen erzeugen (siehe DE-A 34 02 3291 , EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6- Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie Verbindung 2, mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z.B. Phosphoroxychlorid o- der Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z.B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel 1, in denen R 6a gleich Methyl ist und R 6b und R 7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C 6 und C 7 entfallen, genutzt werden.

Hierzu kann man z.B. ein in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomehsierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6- Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt wird. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wurde. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Die 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Dehvate können aber auch direkt dargestellt werden (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Verbindungen, in denen R 6b eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-Me- thylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6- Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie z.B. Cyclohexen, so gelangt man in sehr guten Ausbeuten

zu 6α-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer iso- merisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).

Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 2, z.B. mit Ethylenglycol, Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, z.B. p-Toluolsul- fonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisie- rung isomehsiert die Doppelbindung in die Position 5 (C 5 ). Eine selektive Epoxidie- rung dieser 5-Doppelbindung gelingt z.B. durch Verwendung organischer Persäuren, z.B. von m-Chlorperbenzoesäure, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z.B. Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalo- genide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5α- Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 0 0 C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α- Hydroxyfunktion mit z.B. verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en- Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ketal- spaltung unter drastischeren Bedingungen (wässrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.

Die erhaltenen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I , in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +40 0 C in ihre entsprechenden Oxime überführt werden (allgemeine chemische Formel I mit Z in der Bedeutung von NOH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Py- ridin, N,N-Dimethylaminopyhdin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5-Di- azabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Dies geht analog wie es in WO-A 98/24801 für die Herstellung entsprechender 3-Oxyimino-Dehvate des Drospirenons beschrieben ist.

Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel 1 mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch re- duktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch starke gestagene Wirksamkeit aus und sind im Schwangerschaftserhaltungs-Test an der Ratte nach subcutaner Applikation stark wirksam.

Durchführung des Schwangerschaftserhaltungstests an der Ratte:

In graviden Ratten induziert die Entfernung der Corpora lutea oder Kastration einen Abort. Durch die exogene Zufuhr von Progestinen (Gestagenen) in Kombination mit einer geeigneten Dosis eines Estrogens gelingt die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft. Der Schwangerschaftserhaltungstest an ovarektomierten Ratten dient zur Bestimmung der peripheren gestagenen Aktivität einer Verbindung.

Ratten wurden während des Proestrus über Nacht angepaart. Die Anpaarung wurde am Morgen des darauf folgenden Tages durch die Begutachtung eines Vaginalabstriches kontrolliert. Die Anwesenheit von Spermien wurde dabei als Tag 1 einer beginnenden Schwangerschaft bewertet. Am Tag 8 der Schwangerschaft wurden die Tiere unter Etheranesthesie ovarektomiert. Die Behandlung mit Testverbindung und exogenem Estrogen (Estron, 5 μg/kg/Tag) wurde von Tag 8 bis Tag 15 oder Tag 21 der Schwangerschaft einmal täglich subkutan ausgeführt. Die erste Anwendung am Tag 8 wurde zwei Stunden vor der Kastration ausgeführt. Intakte Kontrolltiere erhielten ausschließlich Vehikel.

Auswertung:

Am Ende des Versuches (Tag 15 oder Tag 21 ) wurden die Tiere unter Cθ2-Atmos- phäre getötet, und es wurden lebende Föten (Föten mit schlagendem Herz) und Implantationsstellen (frühe Resorptionen und tote Föten einschließlich Autolyse und

atrophische Plazenten) in beiden uterinen Hörnern gezählt. Am Tag 22 konnten Föten außerdem auf Missbildungen untersucht werden. In Uteri ohne Föten oder Implantationsstellen wurde die Anzahl von Nidationsstellen durch Anfärben mit 10%iger Ammoniumsulfid-Lösung ermittelt. Die Schwangerschaftserhaltungsrate wurde als Quotient aus der Anzahl der lebenden Föten und der gesamten Anzahl von Nidationsstellen (sowohl resorbierte und tote Föten als auch Nidationsstellen) berechnet. Für bestimmte Testsubstanzen wurden die in Tabelle 1 angegebenen die Schwangerschaft erhaltenden Dosen (ED50) ermittelt. Für Drospirenon beträgt dieser Wert 3,5 mg/kg/Tag.

Die erfindungsgemäßen Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 verfügen über eine sehr starke gestagene Wirksamkeit. Es wurde außerdem gefunden, dass die erfindungsgemäßen Derivate in vitro antimineralcorticoide Wirkung zeigen. Sie sollten deshalb in vivo kaliumretinierende, natriuretische (antimeralcorticoide) Wirkung besitzen. Diese Eigenschaften wurden mit dem nachfolgend beschriebenen Test ermittelt:

Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15- 009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Peni- cillin/Streptomycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.

Reporter-Zelllinien wurden in einer Dichte von 4 x 104 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in 6 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Pro- mega, #E1501 ) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplatten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer

Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 1 sind Versuchsergebnisse wiedergegeben:

Tabelle 1

Die nachfolgenden Beispiele zur Synthese bevorzugter Erfindung dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung. Die in den einzelnen Synthesebeispielen offenbarten neuen Zwischenprodukte sind ebenso wie die erfindungsgemäßen 17ß- Cyano-19-androst-4-en-Derivate erfindungswesentlich.

Viele der im Folgenden beschriebenen Umsetzungen führen zu Epimerengemischen. In der Regel wird die chromatographische Trennung dieser Gemische via präparati- ver HPLC unter folgenden Bedingungen durchgeführt: Trennungen wurden an chira- ler Normalphase durchgeführt, wobei als stationäre Phase in der Regel Chiralpak AD-H 5μ Verwendung fand. üblicherweise wurde mit einem Gemisch aus Hexan und Ethanol eluiert. In einigen Fällen fanden aber auch andere Eluentengemische, wie etwa Gemische aus Methanol und Ethanol, Verwendung:

Beispiel 1 :

17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on

Ia)

3-Methoxy-15ß,16ß-methylen-androst-3(4),5(6)-dien-17-on

50 g 15ß,16ß-Methylen-androst-4-en-3,17-dion wurden in 1 L Methanol und 175 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst. Unter Rühren bei 25°C wurden 250 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach kurzer Zeit fiel das Produkt aus. Es wurde 1 Stunde bei 25°C und 1 Stunde bei -5°C gerührt. Es wurde mit Pyridin neutralisiert, abgesaugt, und man erhielt 3-Methoxy-15ß,16ß-methylen-androst-3(4),5(6)-dien-17- on (48 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =

3,54 (s, 0-CH 3 ), 5,12 (m, 4-H), 5,25 (m, 6-H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 312 (100); entspricht C 2I H 28 O 2 .

I b) 17ß-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)- dien

Zu einer Lösung von 25 g 15ß,16ß-Methylen-3-methoxy-androstan-3(4),5(6)-dien-17- on und 45 g Kalium-tert-butylat in 1 L Dimethoxyethan und 300 ml tert-Butanol wurde unter Eiskühlung langsam über einen Zeitraum von 1 ,5 Stunden die Lösung von 23,43 g TOSMIC ® in 140 ml Dimethoxyethan gegeben und anschließend noch 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf eiskalte, halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuumtrockenschrank (50 0 C, 200 mbar) getrocknet. Man erhielt 17ß-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen- androstan-3(4),5(6)-dien (23,7 g) als beige Kristalle.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42 [m, 15'-H(ß)], 2,73 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 5,14 (br. s, 4-H), 5,27 (m, 6-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 324 (100), 341 (85); entspricht C 22 H 29 NO.

Ic) 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on

Zu einer Lösung von 700 mg 17ß-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan- 3(4),5(6)-dien in 10 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur 5 ml Schwefelsäure (8 Gew.-%) gegeben und 2 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abbruch der Reaktion mit gesättigter Bicarbonat-Lösung wurde mit Di- chlormethan extrahiert, mit H 2 O und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Dabei kristallisierte 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (599 mg) aus.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,44 [m, 15'-H(ß)], 2,74 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 5,44 (br. s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 309 (50); entspricht C21 H 27 NO.

Beispiel 2: 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß16ß-methylen-androst-4-en- 3-on

9,5 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on wurden in 60 ml Methanol aufgenommen, mit 4,8 ml Pyrrolidin versetzt und 1 Stunde am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol nachgewaschen und trockengezogen. Das Kristallisat (11 g) wurde in 135 ml Toluol und 235 ml Etha- nol gelöst; 11 ,5 ml 30 %-ige Formaldehydlösung wurden zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatografiert. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-an- drost-4-en-3-on (4,7 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =

0,47 [m, 15'-H(ß)], 2,76 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], AB-Signal (δ A = 3,68, δ B = 3,80, J AB

= 10,5 Hz zusätzlich aufgespalten durch JH(A),6-H = 7,4 Hz, JH(B),6-H = 10,5 Hz) 5,84 (s,

4-H).

MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 339 (37); entspricht C 22 H 29 NO 2 .

Beispiel 3:

17ß-Cyano-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on 3a) 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-6ß-tosyloxymethyl-androst-4-e n-3-on

Zu einer Lösung von 1 ,74 g 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-an- drost-4-en-3-on in 20 ml Pyridin wurden in einer Portion 2,93 g Toluolsulfonsäure- chlorid gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Danach wurden die Reaktionsmischung in eiskalte 1 N Salzsäure gegeben, das ausgefallene Rohprodukt abgesaugt und erneut in Ethylacetat aufgelöst. Nach dem jeweils zweimaligem Waschen mit Wasser, gesättigter Bicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung sowie Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat erhielt man nach dem Einengen zur Trockne 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-6ß-tosyloxyme- thyl-androst-4-en-3-on, das gleich in der Folgestufe eingesetzt wurde.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,46 [m, 15'-H(ß)], AB-Signal (δ A = 3,95, δ B = 4,20, J AB = 9,5 Hz zusätzlich aufgespalten durch J H (A),6-H = 7,0 Hz, J H( B),6-H = 9,5 Hz) 5,72 (s, 4-H).

3b) 17ß-Cyano-6,6-ethylen-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on

Zu einer Lösung von 6,02 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 50 ml trockenem DMSO wurden bei Raumtemperatur portionsweise 913 mg Natriumhydrid gegeben und nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen. Anschließend wurde die Lösung von 3,13 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-6ß-tosyloxymethyl-an- drost-4-en-3-on zum gebildeten YNd gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch die Zugabe von 350 ml Wasser, zweimaliger Extraktion mit 150 ml Ethylacetat, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung sowie Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase 15 Minuten mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt. Nach der Filtration über eine Schicht Celite ® kristallisierte 17ß-Cyano-6,6-ethylen- 15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on beim Einengen der organischen Phase aus (K1 503 mg, K2 379 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,38-0,53 [m, (3H) spiroethylen], 0,88 [m, (1 H) spiroethylen], 2,75 [d, J = 4,5 Hz, 17- H(α)], 5,65 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 335 (100); entspricht C 23 H 29 NO.

Beispiel 4: 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on

Zu einer Lösung von 1 g 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15ß,16ß-methylen-androst-4- en-3-on in 10 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur 1 ml 6 N Salzsäure gegeben und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 250 ml eiskalte, halbgesättigte Bicarbonat-Lösung gegeben und 2 x mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Nach der Behandlung der vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat und Aktivkohle, wurde über eine Celite ® -Schicht filtriert und zur Trockne eingeengt. Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0- 25%)] lieferte 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on (399 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,48 [m, 15'-H(ß)], 2,77 [d, J = 4,7 Hz, 17-H(α)], 5,02 und 5,12 (dd → t, jeweils J = 2,0 Hz, =CH 2 ), 5,94 (d, J = 0,6 Hz, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 321 (96); entspricht C 22 H 27 NO.

Beispiel 5: 17ß-Cyano-6α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on

Zu einer Lösung von 330 mg 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15ß,16ß-methylen-androst- 4-en-3-on in 40 ml Toluol und 10 ml Ethanol wurden unter Argon-Atmosphäre 300 mg Wilkinson s-Katalysator gegeben und für 3 Stunden und unter Wasserstoff- Normaldruck mittels Schüttel-Apparatur hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators per Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] erhielt man die Mischung der 6-Epimere im Verhältnis 17ß-Cyano-6ß-methyl-15ß,16ß-me- thylen-androst-4-en-3-on : 17ß-Cyano-6α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-

on = 2,5 : 1. Saure Epimerisierung in Dichlormethan mit katalytischen Mengen p-To- luolsulfonsäure und erneute Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylace- tat (0-50%)] lieferte reines 17ß-Cyano-6α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on (39 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,46 [m, 15'-H(ß)], 1 ,12 (d, J = 6,3 Hz, 6-CH 3 ), 2,75 [d, J = 4,6 Hz, 17-H(α)], 5,82 (d, J = 1 ,3 Hz, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 324 (95), 341 (55); entspricht C 22 H 29 NO.

Beispiel 6: 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on

Eine Suspension von 3,4 g 17ß-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androst- 3(4),5(6)-dien in 100 ml 1 -Methyl-2-pyrrolidon wurde nacheinander bei 0 0 C mit 4 ml einer 10%igen Natrumacetatlösung sowie bei dieser Temperatur mit 1 ,6 g 1 ,3-Di- brom-5,5-dimethylhydantoin portionsweise versetzt, 0,5 Stunden bei 0 0 C (Eisbad) gerührt, mit 1 ,5 g Lithiumbromid sowie 1 ,3 g Lithiumcarbonat versetzt, und 3,5 Stunden bei 100 0 C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurde in Eiswasser / Kochsalz eingerührt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 17ß-Cyano-15ß,16ß-methy- len-androsta-4,6-dien-3-on (2,42 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 [m, 15'-H(ß)], 2,78 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 5,70 (s, 4-H), 6,18 (dd, J = 2,8 Hz, J = 9,8 Hz, 5-H*), 6,33 (dd, J = 2,1 Hz, J = 9,8 Hz, 6-H*), * = Zuordnung vertauschbar.

Beispiel 7:

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-o n und

6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-o n

Zu einer Lösung von 3,09 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 25 ml trockenem Dimethyl- sulfoxid wurden bei Raumtemperatur portionsweise 468 mg Natriumhydrid gegeben und nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend

wurde die Lösung von 1 ,0 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on zum gebildeten YNd gegeben und 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch die Zugabe von 150 ml Ammoniumchlorid-Lösung, zweimaliger Extraktion mit 75 ml Ethylacetat, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung sowie Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase zur Trockne eingeengt. Zweimalige Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] lieferte als unpolarere Fraktion 6α,7α- 15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on (59 mg) sowie als polarere Fraktion 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on (67 mg).

Fraktion 1 : 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cvano-androst-4-en-3-on: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 0,63 0,87 sowie 0,98 [4 x m, Ge 1 H) cyclopropyl], 2,80 [d, J = 4,3 Hz, 17-H(α)], 6,01 (s, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (33); entspricht C 22 H 27 NO.

Fraktion 2: 6ß.7ß-15ß.16ß-Bismethylen-17ß-cvano-androst-4-en-3-on: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,57 und 0,92 [2 x m, Ge 1 H) cyclopropyl], 2,84 [d, J = 4,3 Hz, 17-H(α)], 6,07 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (33); entspricht C 22 H 27 NO.

Beispiel 7 - Variante 2:

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-o n

7-Variante 2-a)

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cya no-androstan und 6ß,7ß-

15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17α-cyano-andro stan

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß,5ß-dihydroxy-androstan -17-on (Angew. Chemie 1982, 94, 718-719) wurde analog der in Beispiel 1 b angegebenen Methode umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat erhielt man 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano- andros- tan und 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17α-cyano- androstan.

Gß.Zß-iδß.iGß-BisnnethvIen-Sß-δß-bishvdroxy-I Zß-cvano-androstan: 1 H-NMR (D6-DMSO): 0,41 (m,2H), 0,61 (Hn 1 I H), 0,73(5,3H), 0,83(s,3H) ; breit,1 H), 3,79(s breit,1 H), 4,31 (s breit,1 H), 4,79(s breit,1 H)

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishvdroxy-17α-cvano- androstan: 1 H-NMR (D6-DMSO): 0,41 (m,2H), 0,61 (m,1 H), 0,73(s,3H), 0,80(s,3H), 3,05(s breit,1 H)

7-Variante 2-b)

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-o n

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cya no-androstan wurde analog der in Beispiel 3Oe angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 6ß,7ß-15ß,16ß-

Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on.

Die NMR-Daten sind identisch zu den in Beispiel 7 angegebenen.

Beispiel 8: 17ß-Cyano-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on

Zu einer Lösung von 1 ,0 g 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androstan-4,6-dien-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 67 mg Kupfer-I -Chlorid gegeben und 10 Minuten gerührt, bevor auf -15 0 C abkühlt wurde, mit 450 mg Aluminiumchlorid versetzt, 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, mit 4,5 ml Methylmagnesium- bromidlösung (3 M in Tetrahydrofuran) tropfenweise versetzt, und eine Stunde bei -15°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung bei -15°C mit 30 ml 2 M Salzsäure versetzt, 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und an Kieselgel mit Hexan / Ethylacetat (0-50%) chromatographiert. Man erhielt 17ß-Cyano-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (149 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,45 [m, 15'-H(ß)], 0,88 (d, J = 7,1 Hz, 7-Me), 1 ,08 und 1 ,21 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 2,75 [d, J = 4,6 Hz, 17-H(α)], 5,76 (s, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 324 (100), 341 (55); entspricht C 22 H 29 NO.

Beispiel 9:

17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on

9a)

17ß-Cyano-3-methoxy-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-andro stan-3(4),5(6)-dien

Bei -78°C wurde zu einer Lösung von 8 g 17-Cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen- androstan-3(4),5(6)-dien eine kalte, frische Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) gegeben, die zuvor aus 12,1 ml Diisopropylamin und 54,1 ml n-BuLi (1 ,6 M in Hexan) in 82 ml Tetrahydrofuran bei 0 0 C hergestellt worden war, und beließ die Mischung für 1 Stunde bei -78°C. Vor der nun folgenden Zugabe von 6,9 ml Methyliodid wurde wieter auf -90 0 C abgekühlt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen, mit Ethyl- acetat wurde extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat, einengen zur Trockne und Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-30%)] lieferte 17ß- Cyano-3-methoxy-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4 ),5(6)-dien (6,5 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,40 [m, 15'-H(ß)], 1 ,01 (s, Me), 1 ,15 (s, Me), 1 ,38 (s, Me), 3,58 (s, 0-CH 3 ), 5,15 (m, 4-H), 5,27 (m, 6-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 355 (100), 338 (53); entspricht C 23 H 31 NO.

9b) 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 1 c erhielt man aus 385 mg 17ß-Cyano-3-methoxy- 17α-metyhl-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien nach Kristallisation aus Ethylacetat 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (285 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,43 [m, 15'-H(ß)], 1 ,16; 1 ,21 und 1 ,38 [3 x s, jeweils (3H), 3 x Me], 5,75 (d, J = 1 ,1 Hz, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 324 (38), 341 (100); entspricht C 22 H 29 NO.

Beispiel 10:

17α-Allyl-17ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-o n

10a)

17α-Allyl-17ß-cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-andros tan-3(4),5(6)-dien

Nach der Methode des Beispiels 9a erhielt man aus 1 g 17-Cyano-3-methoxy- 15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien mit Allylbromid als Alkylierungsmittel nach der Flash-Chromatographie 17α-Allyl-17ß-cyano-3-methoxy-15ß,16ß-methylen- androstan-3(4),5(6)-dien (358 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,41 [m, 15'-H(ß)], 3,58 (s, 0-CH 3 ), 5,15 (m, 4-H), 5,25 [m, (3H), 6-H sowie =CH 2 ], 6,05 [m, (1 H), -CH=].

10b)

17α-Allyl-17ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-o n

Nach der Methode des Beispiels 1 c erhielt man aus 300 mg 17α-Allyl-17ß-cyano-3- methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien nach der Flash- Chromatographie 17α-Allyl-17ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (210 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =

0,45 [m, 15'-H(ß)], 5,18 - 5,30 [m, (2H), =CH 2 ], 5,76 (d, J = 1 ,7 Hz, 4-H), 6,03 [m,

(1 H) 1 -CH=].

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 350 (100), 367 (68); entspricht C 24 H 31 NO.

Beispiel 11 : 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen- androst-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 2 erhielt man aus 5,90 g 17ß-Cyano-17α-methyl- 15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on nach Kristallisation aus Ethylacetat und Flash- Chromatographie der Mutterlaugen an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß- Cyano-6ß-hydroxymethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-andro st-4-en-3-on (2,22 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,50 [m, 15'-H(ß)], 1 ,21 ; 1 ,27 und 1 ,43 [3 x s, jeweils (3H), 3 x Me], AB-Signal (δ A = 3,73, δß = 3,85, JAB ca. 10,0 Hz breite Signale, zusätzlich aufgespalten durch JH(A),6-H = 7,5 Hz, J H(B),6 - H ca. 10,0 Hz), 5,89 (s, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 341 (100), 354 (35), 371 (22); entspricht C 23 H 3I NO 2 .

Beispiel 12:

17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on

12a)

17ß-Cyano-3ß-hydroxy-15α,16α-methylen-androst-5(6)-en

Nach der Methode des Beispiels 1 b erhielt man aus 24,2 g 3ß-Acetoxy-15α,16α- methylen-androst-5(6)-en nach Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethyl- acetat (0-50%)] und fraktionierter Kristallisation aus Ethylacetat 17ß-Cyano-3ß- hydroxy-15α,16α-methylen-androst-5(6)-en (3,2 g) sowie 17α-Cyano-3ß-hydroxy- 15α,16α-methylen-androst-5(6)-en (3,6 g).

17ß-Cvano-3ß-hvdroxy-15α,16α-methylen-androst-5(6)-en :

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =

0,54 [m, (2H), cyclopropyl], 0,90 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,03 und 1 ,17 [2 x s, jeweils

(3H), 2 x Me], 3,52 (m, 3-H), 5,37 (m, 6-H).

MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 311 (88); entspricht C 2i H 29 NO.

17α-Cvano-3ß-hvdroxy-15α,16α-methylen-androst-5(6)-en: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,78 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,89-0,99 [m, (2H), cyclopropyl], 1 ,02 und 1 ,08 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 2,79 [d, J = 7,7 Hz, 17-H (ß)], 3,54 (m, 3-H), 5,38 (m, 6-H).MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 311 (18); entspricht C 21 H 29 NO.

12b) 17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on

Zur Lösung aus 3,2 g 17ß-Cyano-3ß-hydroxy-15a,16a-methylen-androst-5(6)-en in 80 ml 2-Butanon wurden in einer Portion 2,10 g Aluminium-tri-isopropylat gegeben und 15 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend die Reaktion durch Zugabe von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen, 3 mal wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen lieferte die Flash- Chromatograpie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß-Cyano-15α,16α- methylen-androst-4-en-3-on (3,0 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =

0,55 [m, (2H), cyclopropyl], 0,81 - 0,97 [m, (3H)], 1 ,21 [s, (6H), 2 x Me], 5,74 (br. s, 4-

H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 310 (100), 327 (23); entspricht C 2 iH 27 NO.

Beispiel 13: 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15α,16α-methylen-androst-4-en -3-on

Nach der Methode des Beispiels 2 erhielt man aus 3,0 g 17ß-Cyano-15α,16α- methylen-androst-4-en-3-on nach Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-15α,16α-methylen-androst-4-en - 3-on (850 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,56 [m, (2H), cyclopropyl], 0,91 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,22 [s, (6H), 2 x Me], AB- Signal (δ A = 3,68, δ B = 3,77, stark verbreiterte Signale), 5,83 (s, 4-H). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 340 (100), 357 (51 ); entspricht C 22 H 29 NO 2 .

Beispiel 14:

17ß-Cyano-15α,16α-methylen-6ß-tosyloxymethyl-androst- 4-en-3-on sowie 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15α,16α-methylen-androst-4-en-3- on

Nach der Methode des Beispiels 3a erhielt man aus 700 mg 17ß-Cyano-6ß-hydro- xymethyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on nach Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß-Cyano-15α,16α-methylen-6ß-tosyloxyme- thyl-androst-4-en-3-on (880 mg) und in dessen Vorlauf als Minderkomponente 17ß- Cyano-6-exo-methylen-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on (22 mg).

Fraktion 1 : 17ß-Cvano-6-exo-methylen-15α,16α-methylen-androst-4-en-3- on: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,64 [m, (2H), cyclopropyl], 1 ,09 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,16 und 1 ,25 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 5,04 und 5,15 (dd → t, jeweils J = 1 ,9 Hz, =CH 2 ), 5,97 (s, 4-H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (28); entspricht C 22 H 27 NO.

Fraktion 2: 17ß-Cvano-15α,16α-methylen-6ß-tosyloxymethyl-androst-4-e n-3-on: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,56 [m, (2H), cyclopropyl], 0,91 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,13 und 1 ,22 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 2,50 [s, (3H), C 6 H 4 -CH 3 ], AB-Signal (δ A = 3,95, δ B = 4,29, J AB = 9,7 Hz zusätzlich aufgespalten durch JH(A),6-H = 6,2 Hz, JH(B),6-H = 9,7 Hz) 5,77 (s, 4-H), AA'BB'-Signal [δ A = 7,40, δ B = 7,82, jeweils (2H), C 6 H 4 ]. MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 494 (5), 511 (15); entspricht C 29 H 35 NO 4 S.

Beispiel 15: 17ß-Cyano-6,6-ethylen-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 3b erhielt man aus 860 mg 17ß-Cyano-15α,16α- methylen-6ß-tosyloxymethyl-androst-4-en-3-on nach Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Ethylacetat (0-50%)] 17ß-Cyano-6,6-ethylen-15α,16α-methylen-an- drost-4-en-3-on (265 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,45-0,63 [m, (4H) spiroethylen sowie cyclopropyl], 0,88 [m, (1 H) spiroethylen], 1 ,02 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,28 und 1 ,32 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 5,69 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 335 (88); entspricht C 23 H 29 NO.

Beispiel 16:

17ß-Cyano-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3- on 16a) 17α-Cyano-15α,16α-methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-andros t-5(6)-en

Zu einer Lösung von 3,6 g 17α-Cyano-3ß-hydroxy-15α,16α-methylen-androst-5(6)- en, 1 ,7 g Imidazol und 141 mg Dimethylaminopyridin in 20 ml Dimethylformamid (DMF) wurde bei 0 0 C langsam die Lösung von 5,44 ml Triisopropylsilychlorid in 2,5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, auf gesättigte Bicarbonat-Lösung gegossen und mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organische Phase wurde 5 x mit Wasser und abschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt 17α-Cyano-15α,16α-methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-andros t-5(6)-en (7,3 g) wurde direkt in der Folgestufe eingesetzt.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,78 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,88-0,99 [m, (2H), cyclopropyl], 1 ,02 und 1 ,08 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me, überlagert von δ = 1 ,05, br. s, (18H), TiPS-Me], 2,79 [d, J = 7,1 Hz, 17-H (ß)], 3,56 (m, 3-H), 5,33 (d, J = 4,8 Hz, 6-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 468 (12); entspricht C 30 H 49 NOSi.

16b)

17ß-Cyano-17α-methyl-15α,16α-methylen-3ß-triisopropy lsilyoxy-androst-5(6)- en im Gemisch mit

17α-Cyano-17ß-methyl-15α,16α-methylen-3ß-triisopropy lsilyoxy-androst-5(6)- en

Nach der Methode des Beispiels 9a erhielt man aus 5,29 g 17α-Cyano-15α,16α- methylen-3ß-thisopropylsilyoxy-androst-5(6)-en mit Me-I als Alkylierungsmittel nach

der Flash-Chromatographie die Mischung der 17-Epimere des 17-Cyano-17-methyl- 15α,16α-methylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)-ens (3,65 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =

0,60-0,72 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,05, [br. s, (18H), TiPS-Me], 3,54 (m, 3-H), 5,33 (m,

6-H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 499 (55); entspricht C 3 iH 5 iNOSi.

16c)

17ß-Cyano-3ß-hydroxy-17α-methyl-15α,16α-methylen-and rost-5(6)-en im Gemisch mit 17α-Cyano-3ß-hydroxy-17ß-methyl-15α,16α-methylen-andros t-5(6)-en

Zu einer Lösung von 3,6 g der 17-Epimere des 17-Cyano-17-methyl-15α,16α-me- thylen-3ß-triisopropylsilyoxy-androst-5(6)-ens in 5 ml Tetra hydrofu ran wurden bei Raumtemperatur 9 ml Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) (1 M in Tetra hydrofu ran) gegeben und für 4 Stunden nachrühren gelassen. Nach dem Abbruch der Reaktion durch Zugabe von gesättigter Bicarbonat-Lösung, Extraktion mit Ethylacetat, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen zur Trockne, lieferte die anschließende Flash-Chro- matograpie die 17-Epimerenmischung des 17-Cyano-3ß-hydroxy-17-methyl- 15α,16α-methylen-androst-5(6)-ens (1 ,9 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,74 [m, (1 H), cyclopropyl], 3,57 (m, 3-H), 5,42 (m, 6-H).

16d) 17ß-Cyano-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 12b erhielt man aus 1 ,9 g der 17-Epimere des 17- Cyano-3ß-hydroxy-17-methyl-15α,16α-methylen-androst-5(6)- ens nach präparativer HPLC-Chromatographie 17ß-Cyano-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3- on (335 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,69 [m, (2H), cyclopropyl], 0,82 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,96 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,14; 1 ,21 und 1 ,33 [3 x s, jeweils (3H), 3 x Me], 5,74 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 323 (100); entspricht C 22 H 29 NO.

Beispiel 17:

17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androsta-4,6-dien-3-on 17a)

17ß-Cyano-3-methoxy-15α,16α-methylen-androst-3(4),5(6) -dien-17-on im Gemisch mit 17α-Cyano-3-methoxy-15α,16α-methylen-androst-3(4),5(6)-di en-17-on

Nach der Methode des Beispiels 1 a erhielt man aus 7 g der 17-Epimere des 17-Cy- ano-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-ons nach der Aufarbeitung die 17-Epimere des 17-Cyano-3-methoxy-15α,16α-methylen-androst-3(4),5(6)-dien s (7,6 g), die direkt in der Folgestufe eingesetzt wurden.

17b) 17ß-Cyano-15α,16α-methylen-androsta-4,6-dien-3-on

Nach der Methode des Beispiels 6 erhielt man aus 7,6 g der 17-Epimere des 17- Cyano-3-methoxy-15α,16α-methylen-androst-3(4),5(6)-diens nach präparativer HPLC-Chromatographie eines Teil des erhaltenen Rohproduktes 17ß-Cyano- 15α,16α-methylen-androsta-4,6-dien-3-on (48 mg)

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,66 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,78 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,19 und 1 ,32 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 5,74 (s, 4-H), 6,21 (dd, J = 2,8 Hz, J = 9,8 Hz, 5-H*), 6,34 (dd, J = 1 ,9 Hz, J = 10,0 Hz, 6-H*), * = Zuordnung vertauschbar. MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 307 (26); entspricht C 2i H 25 NO.

Beispiel 18: 17ß-Cyano-7α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 8 erhielt man aus 2,2 g der 17-Epimere des 17- Cyano-15α,16α-methylen-androsta-4,6-dien-3-ons nach präparativer HPLC-Chro- matographie 17ß-Cyano-7α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on (257 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,58 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,69 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,86 (d, J = 7,2 Hz, 6-Me), 1 ,25 und 1 ,26 [2 x s, jeweils (3H), 2 x Me], 5,79 (s, 4-H). MS (El+) m/z (rel. Intensität) = 323 (100); entspricht C 22 H 29 NO.

Beispiel 19: 17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on

19a) 17ß-Cyano-3-ethoxy-androst-3,5-dien

17ß-Cyano-androst-4-en-3-on wurde analog der in Bespiel 1a angegebenen Vorschrift umgesetzt, wobei Trimethylorthoformiat gegen Thethylorthoformiat ausgetauscht wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-3-ethoxy-androst-3,5-dien.

1 H-NMR (D6-DMSO): 0,81 (s,3H), 0,86(s,3H), 1 ,17(t,3H,J=7,1 Hz,3-O-CH2-CH3), 3,36(m,2H,3-O-CH2-CH3), 5,09(m,2H,H-4 und H-6)

19b) 17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on

17ß-Cyano-3-ethoxy-androst-3,5-dien wurde analog der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,02(s,3H), 1 ,13(s,3H), 5,68(s,1 H,H-4), 6,06(s,1 H,6-H), 6,13(s,1 H,7-H)

Beispiel 20: 17ß-Cyano-7α-methyl-androst-4-en-3-on

17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-7α-methyl-androst-4-en-3-on

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,77(d,3H,7-CH3, J=7,3Hz)), 0,98(5,3H), 1 ,21 (s,3H), 5,74(s,1 H,H-4)

Beispiel 21 : 17ß-Cyano-7α-ethyl-androst-4-en-3-on

17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 8 angegebenen Vorschrift umgesetzt, wobei statt des dort verwendeten Methylmagnesiumbromids mit Ethylmagnesiumbromid gearbeitet wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-7α-ethyl-androst-4- en-3-on

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,88(t,3H,7-CH2-CH3, J=7,3Hz)), 0,98(s,3H), 1 ,22(s,3H), 5,74(s,1 H,H-4)

Beispiel 22:

17ß-Cyano-6α,7α-methylen-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen- androst-4-en-3-on

17ß-Cyano-androsta-4,6-dien-3-on wurde analog der in Beispiel 7 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6α,7α-methylen-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-3-on.

17ß-Cvano-6α,7α-methylen-androst-4-en-3-on:

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =

0,46(m,1 H), 0,77(m,1 H), 0,85(m,1 H), 1 ,01 (s,3H), 1 ,15(s,3H), 5,95(s,1 H,H-4)

17ß-Cvano-6ß,7ß-methylen-androst-4-en-3-on:

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ =

0,79Cm 1 I H), 0,95(5,3H), 1 ,09(s,3H), 6,01 (s,1 H,H-4)

Beispiel 23: 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-androst-4-en-3-on

17ß-Cyano-androst-4-en-3-on wurde analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-androst-4-en-3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,98(s,3H), 1 ,21 (s,3H), 3,68(m,2H,6-CH2-OH), 5,82(s,1 H,H-4)

Beispiel 24: 17ß-Cyano-6,6-ethyliden-androst-4-en-3-on

17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-androst-4-en-3-on wurde analog den in den Beispielen 3a und 3b angegebenen Beispielen umgesetzt, wobei das intermediäre Tosylat roh weiter umgesetzt wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-6,6-ethyliden-androst-4-en-3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42(m,2H), 0,77(m,1 H), 0,99(s,3H), 1 ,26(s,3H), 5,62(s,1 H,H-4)

Beispiel 25: 17ß-Cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on

25a) 17-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en

5 g der Cyanoverbindung wurden in einem Gemisch aus 56 ml Dichlormethan, 14 ml Ethylenglykol, 37 ml Trimethylorthoformiat und 1 ,5 g para-Toluolsulfonsäure zwei Sunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Nathumhydrogencarbonat- lösung und Ethylacetat wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,

filtriert und eingeengt. Das so erhaltene 17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

25b) 17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-17α-methyl-androst-5-en

17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en wurde analog der in Beispiel 9a angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-17α- methyl-androst-5-en.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,04(s breit,6H), 1 ,28(5,3H), 3,94(m,4H, Ketal), 5,34(s,1 H,H-6)

25c) 17ß-Cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on

17ß-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-17α-methyl-androst-5-en wurden analog der in Beispiel 1 c angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-17α-methyl- androst-4-en-3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,09(s,3H), 1 ,20(s,3H), 1 ,28(s,3H), 5,73(s,1 H,H-4)

Beispiel 26:

17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17α-methy l-androst-4-en-3-on

17ß-Cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on wurden analog der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-17α-methyl- androst-4-en-3-on.

1 H-NMR (D6-DMSO): 1 ,01 (s,3H), 1 ,15(s,3H), 1 ,25(s,3H), 3,35(m,1 H,6-CH2-OH), 3,57(m,1 H,6-CH2-OH), 4,73(t,1 H,J=5,8Hz,6-CH2-OH), 5,65(s,1 H,H-4)

Beispiel 27: 17ß-Cyano-6,6-ethandiyl-17α-methyl-androst-4-en-3-on

^ß-Cyano-θß-hydroxymethyl-^α-methyl-androsM-en-S-on wurde analog den in den Beispielen 3a und 3b angegebenen Vorschriften umgesetzt, wobei das intermediäre Tosylat roh weiter umgesetzt wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-6,6-ethandiyl-17α- methyl-androst-4-en-3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42(m,2H), 0,78Cm 1 I H), 1 ,10(s,3H), 1 ,27(s,3H), 1 ,29(s,3H), 5,63(s,1 H,H-4)

Beispiel 28: 17α-Allyl-17ß-cyano-androst-4-en-3-on

28a) 17ß-Cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on

17-Cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en wurde analog der in Beispiel 9a angegebenen Methode umgesetzt, wobei statt des dort verwendeten Methyliodids Allylbro- mid verwendet wurde. Man erhielt 17α-Allyl-17ß-cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst- 5-en.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,10(s,3H), 1 ,13(s,3H), 3,99(m,4H, Ketal), 5,26(m,2H, -CH=CH2), 5,39(s,1 H,H-6) ), 5,97(m,1 H, -CH=CH2)

28b) 17α-Allyl-17ß-cyano-androst-4-en-3-on

17α-Allyl-17ß-cyano-3,3-ethandiylbisoxy-androst-5-en wurde analog der in Beispiel 1c angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17α-Allyl-17ß-cyano-androst-4-en- 3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,97Cm 1 I H), 1 ,17(5,3H), 1 ,25(s,3H), 5,25(m,2H, -CH=CH2), 5,79(s,1 H,4-H), 5,96(m,1 H, -CH=CH2)

Beispiel 29:

17ß-Cyano-1α-methyl-androst-4-en-3-on 29a) 17ß-Cyano-androst-1,4-dien-3-on

2,5 g 17ß-Cyano-androst-4-en-3-on und 2,7 g Dichlordicyanobenzochinon wurden in 50 ml Dioxan 3 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wurde mit Dichlormethan vedünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Einengen des Filtrates wurde an Kieselgel mit einem Hexan/Ethylacetat-Ge- misch chromatographiert. Man erhielt 17ß-Cyano-androst-1 ,4-dien-3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,00(s,3H), 1 ,25(s,3H), 6,07(s,1 H,H-4), 6,25(s breit,1 H,H-2), 7,06(s,1 H,H-1 )

29b) 17ß-Cyano-1α-methyl-androst-4-en-3-on

0,6 g 17ß-Cyano-androst-1 ,4-dien-3-on warden in 6 ml Tetrahydrofuran nacheinander mit 6 mg Kupfer(l )bromid, 1 ,1 ml Trimethylaluminium und 0,31 ml Trimethylsilyl- chlorid versetzt. Nach dreistündigem Ruhen bei Raumtemperatur wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde sukzessive mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus He- xan/Ethylacetat erhielt man 17ß-Cyano-1 α-methyl-androst-4-en-3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,94(d,3H,1 -CH3)), 0,98(s,3H), 1 ,29(s,3H), 5,71 (s,1 H,H-4)

Beispiel 30:

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-methlyl-and rost-4-en-3-on

30a)

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyl oxy-5ß-hydroxy- androstan-17-on

Nach der Methode des Beispiels 16a erhielt man aus 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen- 3ß,5ß-dihydroxy-androstan-17-on (Angew. Chemie 1982, 94, 718-719) und tert- Butyldimethylsilylchlorid als Silylierungsreagenz nach Kristallisation 6ß,7ß-15ß,16ß- Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy-5ß-hydroxy-andro stan-17-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,08 und 0,11 [2 x s, jeweils (3H), Si-Me], 4,13 (s, 3-H), 4,40 (s, 5-OH). MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 445 (50), 462 (15); entspricht C 27 H 44 NO 3 Si.

30b) βßJß-ISß.iβß-Bismethylen-Sß-tert-butyldimethylsilylox y-^-cyano-Sß-hydroxy- androstan-17-on

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyl oxy-5ß-hydroxy-androstan-17- on wurde analog der in Beispiel 1 b beschriebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyloxy -17-cyano-5ß-hydroxy- androstan-17-on als Gemisch der 17-epimeren Nitrile welches ohne Epimerentren- nung weiterverarbeitet wurde.

1 H-NMR (D6-DMSO): 0,02(s,3H), 0,04(s,3H), 0,40(m,2H), 0,60(m,1 H), 0,74(s,3H), 0,82(s breit,12H), 2,36(m,2H), 2,97(m,1 H), 4,01 (m,1 H)

30c) 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano- 17α-methyl-androstan

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyl oxy-17-cyano-5ß-hydroxy- androstan-17-on wurde analog den in den Beispielen 9a und 16c angegebenen Me-

thoden umgesetzt. Man erhielt 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß- cyano-17α-methyl-androstan.

1 H-NMR (D6-DMSO): 0,40(m,2H), 0,61 (Hn 1 I H), 0,74(5,3H), 0,93(s,3H), 1 ,36(s,3H), 1 ,93(m,1 H), 2,03(m,1 H), 3,79(m,1 H)

3Oe) 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-methlyl-andros t-4-en-3-on

310 mg 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy-17ß-cyano- 17α-methyl- androstan wurden in 10 ml Aceton gelöst und mit 0,42 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 15 Minuten wurden dem Ansatz 0,4 ml Isopropanol zugesetzt. Anschließend wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat erhielt man 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-methyl-androst -4-en-3-on.

1 H-NMR (D6-DMSO): 0,41 (m,1 H), 0,85(m,1 H), 0,99(s,3H), 1 ,02(s,3H), 1 ,31 (s,3H), 5,86(s,1 H,4-H)

Beispiel 31 :

17α-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-17ß-cyano-andro st-4-en-3-on

31 a)

17α-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-3ß-5ß-bishydro xy-17ß-cyano-androstan

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-3ß-tert-butyldimethylsilyl oxy-17-cyano-5ß-hydroxy- androstan-17-on wurde analog den in den Beispielen 9a (Austausch des dort verwendeten Methyliodids gegen Allylbromid) und 16c angegebenen Methoden umgesetzt. Man erhielt 17α-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-3ß-5ß-bishydroxy- 17ß-cya- no-androstan.

1 H-NMR (D6-DMSO): 0,40(m,2H), 0,61 (m,1 H), 0,74(s,3H), 0,96(s,3H), 2,02(m,2H), 3,79(m,1 H), 4,78(m,1 H), 5,19(s,1 H), 5,24(m,1 H), 5,94(m,1 H)

31 b) 17α-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-17ß-cyano-androst- 4-en-3-on

17α-Allyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bisnnethylen-3ß-5ß-bishydr oxy-17ß-cyano-androstan wurde analog der in Beispiel 3Oe angegebenen Methode umgesetzt. Man erhielt 17α-Allyl- 6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on.

1 H-NMR (D6-DMSO): 0,43Cm 1 I H), 0,86Cm 1 I H), 1 ,02(5,3H), 1 ,03(s,3H), 5,20(171,1 H, -CH=CH2), 5,24(171,1 H, -CH=CH2), 5,87(s,1 H,4-H), 5,94(m,1 H, -CH=CH2)

Beispiel 32: 17ß-Cyano-6-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-o n

Zu einer Lösung von 100 mg 17ß-Cyano-6-exo-methylen-15ß,16ß-methylen-androst- 4-en-3-on in 10 ml Ethanol gibt man 25 mg Pd-C (10%ig, wasserfeucht) und erhitzt zum Sieden. Anschließend tropft man langsam über 1 Stunde die Lösung von 0,5 ml Cyclohexen in 2 ml Ethanol und erhitzte noch weitere 7 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches, dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Einengen erhielt man 17ß-Cyano-6-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3- on (25 mg).

1 H-NMR (400 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 [m, (1 H) cyclopropyl], 2,78 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 5,89 und 6,18 [2 x s, (je 1 H), 4-H und 7-H].

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (50); entspricht C 22 H 27 NO.

Beispiel 33: 4-Chlor-17ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on

700 mg 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on werden in 8 ml Pyridin gelöst und auf 0 0 C gekühlt. Nach Zusatz von 0,32 ml Sulfurylchlorid wird 1 ,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Versetzten mit gesättigter wässriger Natri- umhydrogen-carbonatlösung, Wasser und Ethylacetat werden die Phasen getrennt

und die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässsriger Natriumchloridlö- sung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Nathumsulfat und Filtration wird eingeengt und das Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-17ß-cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (211 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,47 [m, (1 H) cyclopropyl], 2,75 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 3,33 (ddd, J 1 = 15,3 Hz, J 2 = 4,5 Hz, J 3 = 2,6 Hz).

Beispiel 34: 17ß-Cyano-3-hydroxyimino-15ß,16ß-methylen-androst-4-en

700 mg 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit 211 mg Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 125°C Badtemperatur wird der Ansatz zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Säulenchromatographie lieferte 17ß-Cyano-3-hydroxyimino-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on als E/Z-Gemisch der Oxime (157 mg).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,43 [m, (1 H) cyclopropyl], 2,73 [d, J = 4,5 Hz, 17-H(α)], 3,05 (m, 5-H 1 ), 5,79 (m, 4- H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 325 (100), 342 (76); entspricht C 2 IH 28 N 2 O.

Beispiel 35: 17ß-Cyano-6-exo-methylen-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-and rost-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 4 erhält man aus 130 mg 17ß-Cyano-6ß- hydroxymethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3- on nach Chromatographie an Kieselgel 17ß-Cyano-6-exo-methylen-17α-methyl-15ß,16ß-methylen- androst-4-en-3-on (86 mg).

17ß-Cvano-6-exo-nnethylen-17α-ιinethyl-15ß,16ß-nnethyle n-androst-4-en-3-on 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,47 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,12, 1 ,16 und 1 ,39 [3 x s, Ge 3H), 3 x Me], 5,02 und 5,12 [2 x t, J = 2 Hz, (je 1 H), =CH 2 ], 5,93 (br. s, 4-H).

Beispiel 36: 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien- 3-on

Nach der Methode des Beispiels 6 erhält man aus 17,7 g 17ß-Cyano-3-methoxy- 17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien nach Kristallisation 17ß- Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on (5,84 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,52 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,14, 1 ,21 und 1 ,39 [3 x s, Ge 3H), 3 x Me], 5,70 (s, 4-H), 6,18 (dd, J 1 = 9,8 Hz, J 2 = 2,8 Hz, 6-H), 6,33 (dd, J 1 = 9,6 Hz, J 2 = 1 ,8 Hz, 7-H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 322 (100), 339 (32); entspricht C 22 H 27 NO 2 .

Beispiel 37:

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-methyl-andr ost-4-en-3-on sowie

6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-methyl-andr ost-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 7 erhält man aus 3,0 g 17ß-Cyano-17α-methyl- 15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on nach HPLC-Trennung des Rohproduktes an Kieselgel als unpolare Fraktion 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α- methyl-androst-4-en-3-on (475 mg) sowie als polare Fraktion 6ß,7ß-15ß,16ß- Bismethylen-17ß-cyano-17α-methyl-androst-4-en-3-on (1 ,2 g).

Fraktion 1 : 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cvano-17α-methyl-androst -4-en-3-on: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,46, 0,57, 0,80 und 0,93 [4 x m, (je 1 H), 4 x cyclopropyl], 1 ,15, 1 ,20 und 1 ,39 [3 x s, (je 3H), 3 x Me], 5,96 (s, 4-H).

Fraktion 2: 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cvano-17a-methyl-androst- 4-en-3-on 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,50 und 0,87 [2 x m, Ge 1 H), 2 x cyclopropyl], 1 ,10, 1 ,14 und 1 ,41 [3 x s, (je 3H), 3 x Me], 6,02 (s, 4-H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 336 (100), 353 (28); entspricht C 23 H 29 NO.

Beispiel 38:

17ß-Cyano-17α-ethyl-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-andros tan-3(4),5(6)-dien sowie 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 9a) erhält man aus 18,0 g 17ß-Cyano-3-methoxy- 15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien und der Verwendung von Ethyliodid statt Methyliodid nach Kristallisation 17ß-Cyano-17α-ethyl-3-methoxy-15ß,16ß-methylen- androstan-3(4),5(6)-dien (6,85 g) sowie nach Flash-Chromatographie der Mutterlauge 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (338 mg).

17ß-Cvano-17α-ethyl-3-methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan -3(4),5(6)-dien: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,00, und 1 ,17 [2 x s, (je 3H), 2 x Me], 1 ,21 (t, J = 7,1 Hz, CH 2 -CH 3 ), 3,58 [s, (3H), OMe], 5,14 (m, 4-H), 5,26 (m, 6-H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 352 (90), 369 (100); entspricht C 24 H 33 NO.

17ß-Cvano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,45 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,19 und 1 ,21 [2 x s, (je 3H), 2 x Me; überlagert von 1 ,23 (t, J ≥ 6,4 Hz, CH 2 -CH 3 )], 5,75 (s, 4-H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 338 (100), 355 (59); entspricht C 23 H 31 NO.

Beispiel 39:

17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-androsta-4,6-d ien-3-on

Nach der Methode des Beispiels 6 erhält man aus 6,0 g 17ß-Cyano-17α-ethyl-3- methoxy-15ß,16ß-methylen-androstan-3(4),5(6)-dien nach Kristallisation und anschließender Flash-Chromatographie der Mutterlauge 17ß-Cyano-17α-ethyl- 15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on (4,87 g).

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,59 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,18 und 1 ,29 [2 x s, (je 3H), 2 x Me; überlagert von 1 ,27 (t, J = 7,4 Hz, CH 2 -CHs)], 5,75 (s, 4-H), 6,22 (dd, J 1 = 9,8 Hz, J 2 = 2,8 Hz, 6-H), 6,38 (dd, J 1 = 9,6 Hz, J 2 = 1 ,9 Hz, 7-H).

MS (Cl+) m/z (rel. Intensität) = 336 (100), 353 (43); entspricht C 23 H 29 NO.

Beispiel 40:

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-ethyl-andro st-4-en-3-on sowie

6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-ethyl-andro st-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 7 erhält man aus 2,5 g 17ß-Cyano-17α-ethyl- 15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on nach HPLC-Trennung des Rohproduktes an Kieselgel als unpolare Fraktion 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-17α-ethyl- androst-4-en-3-on (290 mg) sowie als polare Fraktion 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen- 17ß-cyano-17α-ethyl-androst-4-en-3-on (670 mg).

Fraktion 1 : 6α,7α-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cvano-17α-ethyl-androst- 4-en-3-on: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,48, 0,53, 0,80 und 0,93 [4 x m, (je 1 H), 4 x cyclopropyl], 1 ,16 und 1 ,23 [2 x s, (je 3H), 2 x Me; überlagert von 1 ,22 (t, J = 6,3 Hz, CH 2 -CH 3 )], 5,96 (s, 4-H).

Fraktion 2: 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cvano-17α-ethyl-androst- 4-en-3-on

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,50 und 0,86 [2 x m, (je 1 H), 2 x cyclopropyl], 1 ,09 und 1 ,15 [2 x s, Ge 3H), 2 x Me], 1 ,22 (t, J = 7,3 Hz, CH 2 -CHs), 6,00 (s, 4-H).

Beispiel 41 :

17ß-Cyano-17α-ethyl-7ß-methyl-15ß,16ß-methylen-andro st-4-en-3-on sowie 17ß- Cyano-17α-ethyl-7α-methyl-15ß, 16ß-methylen-androst-4-en-3-on

Nach der Methode des Beispiels 8 erhält man aus 1 ,0 g 17ß-Cyano-17α-ethyl- 15ß,16ß-methylen-androsta-4,6-dien-3-on nach HPLC-Trennung des Rohproduktes an Kieselgel als unpolare Fraktion 17ß-Cyano-17α-ethyl-7α-methyl-15ß,16ß- methylen-androst-4-en-3-on (165 mg) sowie als polare Fraktion 17ß-Cyano-17α- ethyl-7ß-methyl-15ß,16ß-methylen-androst-4-en-3-on (292 mg).

17ß-Cvano-17α-ethyl-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-androst- 4-en-3-on 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,44 [m, (1 H), cyclopropyl], 0,86 (d, J = 7,2 Hz, 7-Me), 1 ,08 [m, (1 H), cyclopropyl], 1 ,19 und 1 ,21 [2 x s, (je 3H), 2 x Me; überlagert von 1 ,22 (t, J = 7,4 Hz, CH 2 -CHs)], 5,75 (s, 4-H).

17ß-Cvano-17α-ethyl-7ß-methyl-15ß,16ß-methylen-androst- 4-en-3-on 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53 und 1 ,04 [2 x m, (je 1 H), 2 x cyclopropyl], 1 ,16 - 1 ,26 (m, 7-Me, 2 x Me, und CH 2 -CHs)], 5,73 (br. s, 4-H).

Beispiel 42: 17ß-Cyanoandrost-4-en

Androst-4-en-17-on (siehe z.B. HeIv. Chim. Acta (45) 1962, 2575) wird analog der in Beispiel 1 b angegebenen Methode umgesetzt. Nach Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan werden die produkthaltigen Fraktionen eingeengt und per HPLC rechroma- tographiert. Neben 17α-Cyanoandrost-4-en erhält man 17ß-Cyanoandrost-4-en.

17ß-Cvanoandrost-4-en

1 H-NMR (CDCI 3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,94 [s, 3H, - CH 3 ], 1,04 [s, 3H, -CH 3 ], 1,13 [m, 1H], 1,21 [m, 1H], 2,11 [m, 1H], 2,20 [m, 1H], 2,26 [m, 1H], 5,31 [s breit, 1H,4-H]

Beispiel 43: 4-Chlor-17ß-cyanoandrost-4-en-3-on

17ß-Cyanoandrost-4-en-3-on werden analog der in Beispiel 33 angegebenen Methode umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 4-Chlor-17ß-cyanoandrost-4-en-3-on.

1 H-NMR (CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,98 [s, 3H, CH 3 ], 1,24 [s, 3H, CH 3 ], 2,58 [m, 1H, 17-H], 3,26 [ddd, J 1 = 15,1 Hz, J 2 = 4,0 Hz, J 3 = 2,6 Hz]

Beispiel 44 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-1,4-dien-3- on

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-o n wird analog Beispiel 29a umgesetzt und man erhält 6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-1,4-dien- 3-on.

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ):δ = 0.55(m,1H),1.10(s,3H), 1.14(s,3H), 2.81(d,1H, H-17) 6.18(m,1H,H-2), 6.33(m,1H,H-4), 6.85(s,1H,H-1)

Beispiel 45

1 α,2α-6ß,7ß-15ß, 16ß-Trismethylen-17ß-cyano-androst-4-en-3-on

6ß,7ß-15ß,16ß-Bismethylen-17ß-cyano-androst-1,4-dien -3-on wird analog Beispiel 7 umgesetzt und man erhält 1α,2α-6ß,7ß-15ß,16ß-Trismethylen-17ß-cyano-androst-4- en-3-on

1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ = 0.52 (m,1H), 0.74(m,1H), 0.82(m,1H), 1.07(s,3H), 1.14(s,3H), 2.81(d,1H,H-17), 5.86(m,1H,H-4)