Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biphenyle, sie ent- haltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre Herstellung und Verwendung, insbesondere als tumor-und krebsauflösende, antibakterielle, gastrointestinal wirksame, immunmodulierende, neurologisch wirksame, ocular wirksame, psychopharmakologische, renal-urologisch wirksame und die Respiration verbessernde Arz- neimittel.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die eine verbesserte bzw. komplementäre Wir- kung bei der Prophylaxe bzw. Therapie von gastrointestinalen, immunologischen, neurologischen, ocularen, psychischen, renal- urologischen, respirativen Fehlfunktionen und Krebs und Tumoren und Infektionen aufweisen.

Es war eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Wirkstoffe bereitzustellen, die eine verbesserte bzw. kom- plementäre Wirkung als Antibiotika aufweisen.

Diese Erfindung betrifft cyclische Biphenyle der allgemeinen Formel (I)

worin die Reste R unabhängig eine Hydroxygruppe, ein Wasser- stoffatom, ein Halogenatom, ein Pseudohalogen, ein Substituent, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloaralkyl-, Cycloaralkenyl-, Cycloaralkinyl-, Aryl-, Alkoxyrest oder ein heterocyclischer Ring sind, und die Reste R'und R''unabhängig voneinander an sich übliche Re- ste der Amin-bzw. Isocyanidkomponente der Ugi-Reaktion sind.

Vorzugsweise sind die Reste R unabhängig voneinander eine gege- benenfalls substituierte Alkoxy-, eine Hydroxygruppe, ein Amid, ein Sulfonamid, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Pseu- dohalogen, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, Fluor oder Chlor, am stärksten bevorzugt eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, ein Wasserstoffatom oder Fluor.

Vorzugsweise sind die Reste Rt und Rtt unabhängig voneinander an sich übliche Reste der Amin-bzw. Isocyanidkomponente der

Ugi-Reaktion, wie z. B. Wasserstoffatome, unsubstituierte oder vorzugsweise substituierte Alkylreste wie eine Cl-6 Alkyl- gruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Bu- tylgruppe, unsubstituierte oder substituierte Cyclalkylreste beispielsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und vorzugsweise mit 5 oder 6 C-Atomen wie Cylopentyl und Cyclohexyl oder unsubstitu- ierte oder vorzugsweise substituierte Arylreste, beispielsweise Phenyl-, Benzyl-, Naphthyl-, Biphenyl-oder Anthracengruppen oder aromatische Heterocyclen mit 5 oder 6 Ringatomen. Weitere konkrete Beispiele finden sich z. B. bei Dömling und Ugi, Angew.

Chem. 2000,112,3300-3344 (vgl. insbes. die Abschnitte 1.2 "Isocyanide"und 1.2.1"Methoden zur Herstellung von Isocyani- den sowie Abschnitte 3"Die Ugi-Reaktion"und 3.2 Variation der Aminkomponente"). Auf diese Beschreibung wird hier aus- drücklich Bezug genommen.

In der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen kann der Aus- druck"Alkyl"z. B. eine C1_50 Alkylgruppe, bevorzugt eine Cl-12 Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-6 Alkylgruppe darstellen ; so kann eine Alkylgruppe z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Iso- propyl-oder Butylgruppe sein ; ist der Ausdruck"Alk"z. B. in dem Ausdruck"Alkoxy"wie"Al- kyl"definiert ; sind"Aromaten"oder"Aryle"bzw. entsprechende Reste z. B. sub- stituierte oder gegebenenfalls unsubstituierte Phenyl-, Benzyl- , Naphthyl-, Biphenyl-oder Anthracengruppen oder aromatische Heterocyclen mit 5 oder 6 Ringatomen ;

ist der Ausdruck"Ar"z. B. in den Ausdrücken"Aralkyl","Aral- <BR> <BR> <BR> <BR> kenyl","Aralkenyl"etc. und"Cycloaralkyl","Cycloaralkenyl", "Cycloaralkenyl"etc., wie"Aryl"definiert ; kann der Ausdruck"Alkenyl"z. B. eine C2_10-Alkenylgruppe, vor- zugsweise eine C2_6-Alkenylgruppe darstellen, die die Doppel- bindung (en) an beliebiger Stelle aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann ; beispielsweise eine Ethenyl-, Pro- penyl-, Isopropenyl-oder Butenylgruppe ; kann der Ausdruck"Alkinyl"z. B. eine C2_10-Alkinylgruppe, vor- zugsweise eine C2_6-Alkinylgruppe darstellen, die die Dreifach- bindung (en) an beliebiger Stelle aufweist und unsubstituiert oder substituiert sein kann ; beispielsweise eine Ethinyl-, Pro- pinyl-, Isopropinyl-oder Butinylgruppe ; kann der Ausdruck"Cycloalkyl"z. B. einen gegebenenfalls sub- stituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus keine Mehrfachbindung aufweist ; kann der Ausdruck"Cycloalkenyl"z. B. einen gegenbenfalls sub- stituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 5 oder 6 C-Atomen darstellen, der im Carbocyclus mindestens eine Doppelbindung aufweist ; kann der Ausdruck"Cycloalkinyl"z. B. einen gegebenefalls sub- stituierten Carbocyclus mit 3 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 5 bis 15 C-Atomen und stärker bevorzugt mit 9 oder 10 C-Atomen

darstellen, der im Carbocyclus mindestens eine Dreifachbindung aufweist ; kann der Ausdruck"Alkoxy"z. B. eine Gruppe der Formel-O-A1- kyl,-O-Alkenyl,-O-Alkinyl,-O-Cycloalkyl,-O-Cycloalkenyl,- O-Cycloalkinyl,-O-Aryl sein, kann der Ausdruck"Heteroaroyl"z. B. 5-6 gliedrige heterocyc- lische aromatische Heterocyclen mit 1, 2 oder. 3 Heteroatomen wie z. B. substituiertes (wie nachstehend definiert) Pyrrol, Fu- ran, Thiophen, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrylium, Thiapyrylium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetra- zin, 1,2,4,5-Tetrazin, Indol, Cumaron, Thionaphthen, Carbazol, Bibenzofuran, Dibenzothiophen, 1H-Indazol, Indoxazol, Benzo [d]- isothiazol ; Anthranil, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzotriazol, Chinolin, Isochinolin, Benzopyrylium, Thiaben- zopyrylium, Acridin, Benzo [g] chinolin, Benzo [g] isochinolin, Benzo [c] chinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Phenazin, Benzo [g] cinnolin, Benzo [g] chinazolin, Benzo [g] chi- noxalin, 1,5-Naphthyridin, 1,6-Naphthyridin, 1,7-Naphthyridin, 1,8-Naphthyridin, 2,6-Naphthyridin, 2,7-Naphthyridin, 1,7-Phen- anthrolin, 1,8-Phenanthrolin, 1, 9-Phenanthrolin, 1, 10-Phenan- throlin, Indolizin, 4H-Chinolizin, Carbolin, Ergolin, Purin, Pteridin, Alloxazin, Flavin, bedeuten ; kann der Ausdruck"substituiert"oder Substituent wie folgt de- finiert sein :-H,-OH,-Ra,-0-Alkyl,-0-Aryl,-O-Heteroaroyl,

-0-Heterocyclus,-NH2,-N02,-CN,-N3,-CNRaNRbRc,-NRaRb, NRaRbRC+, Fluor, Chlor, Brom, a-, b-, bis w-Aminosäureester, -NRaCORb,-NRaCOXRb (X = -O, -NR, -PO0,2,3,5R, -SO0,1,2,4,R, <BR> <BR> <BR> <BR> -NRaNRbRC),-CORa,-COORa,-OCOORa,-CONRaRb,-OCONRaRb,<BR> ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -NRCCONRaRb,-Ra-O-Rb,-Rc-NRaRb,-Ra-S-Rb,-Ra-SO-Rb, -Ra-S (0) 2-Rb,-ORa-O-Rb,-NRaRb-O-Rc,-S02Ra.

-SO1, 2, 3, 4Ra-0-Rb,-CORa-ORb,-COORa-0-Rb,-OCORa-O-Rb, -OCOORa-O-Rb, -NRbCORa-O-Rb, -CONRaRb-O-Rc, -OCONRaRb-O-Rc, -NRcCONRaRb,-O-Rd, -NRaCORb-O-Rc, -ORa-S-Rb, -NRaRb-S-Rc, -SOi, 2,3, 4RA-S-Rb, -CORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, -OCORa-S-Rb, NRaCORb-S-RC,-CONRaRb-S-Rc,-NRaCONRbRc-S-Rd,-ORa-NRbRc, -NRaRb-NRcRd, -SO1,2,3,4Rb-NRbRc, -CORa-NRbRc, -COORA-NRBRC, <BR> <BR> <BR> <BR> -OCORa-NRbRC,-OCOORa-NRbRC,-NRaCONRbRc-NRd,-NRaCOORb-NRcRd,& lt;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -OCONRaRb-NRcRd,-NRaCONRbRC-NHRd,-NRaCOORb-NRCRd,-POORaORb, -NRcPOORaORb, wobei Ra, Rb, Rc und Rd unabhängig voneinander wie oben defi- niert Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aroyl, Heteroaroyl, ein Hetero- cyclus, Aralkyl, Aralkenyl oder Perhalogenalkyl sein können und wobei Ra, Rb, Rc und Rd substituiert sein können, die Substitu- enten von Ra, Rb, Rc und Rd jedoch vorzugsweise unsubstituiert sind ; kann der Ausdruck"Ring"einen Aromaten, einen Cycloalkyl-, Cy- cloalkenyl-, Cycloalkinyl oder heterocyclischen Ring darstel- len.

Der Ausdruck"heterocyclischer Ring"oder"Heterocyclus"kann z. B. einen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-oder aro- matischen Ring darstellen, der neben C-Atomen 1, 2,3 oder 4 N, S oder O-Atome enthält, wobei 5-oder 6-gliedrige Ringe bevor- zugt werden, die 1 oder 2 N-Atome enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden über eine Sequenz von Ugi-Reaktionen und oxidativen Phenolkupplungen syntheti- siert. Dabei werden Isocyanide mit substituierten Benzalde- hyden, mit substituierten Benzoesäuren und substituierten pri- mären Aminen zu den entsprechenden a-Aminoacylamiden umgesetzt und anschließend mit einem geeigneten Oxidationsmittel die Phe- nolkupplung zu den Biarylen durchführt.

Die Ugi-Reaktion beruht auf der Vierkomponenten-Kondensation (Isocyanide Chemistry, (I. Ugi, ed.), Wiley, New York, 1971 ; I.

Ugi, R. Karl, in : Comprehensive Organic Synthesis), (B. M.

Trost, C. H. Heathcock (ed.), Vol. II, 1083-1109, Pergamon Press, New York 1991). In dieser Reaktion reagieren die vier Eduktkomponenten Isocyanid, Oxoverbindung (Aldehyde oder Keto- ne), aminartige Verbindungen (z. B. Ammoniak, primäre Amine, se- kundäre Amine, Hydrazin und Derivate, Hydroxylamin und Deriva- te) und geeignete Säurekomponenten (z. B. Carbonsäuren, Kohlen- säuremonoester, Wasser, Thiosulfat, Selenwasserstoff, Stick- stoffwasserstoffsäure, Cyansäure, Thiocyansäure) zu einheitli- chen Produkten, deren zentrales Grundgerüst wesentlich von der Natur der Säurekomponente abhängt. Bemerkenswerterweise können die Reste der einzelnen Komponenten ohne Reaktivitätsverlust in weiten Grenzen variiert werden. So reagieren sterisch an- spruchsvolle oder kleine, aromatische, heteroaromatische wie

auch aliphatische oder heterocyclische, elektronenziehende oder elektronenschiebende Edukte gleichermaßen in der Ugi-Reaktion.

Verwandte auf Isocyaniden basierende MCR's (MCR = multi compo- nent reaction) sind die Passerini-Reaktion (I. Ugi in, Isocya- nide Chemistry, (I. Ugi, ed.), Wiley, New York, 1971), sowie eine Reihe von Heterocyclensynthesen (S. Marcaccini, T. Torro- ba, OPPI, 143.).

Z. B. wird die Aminkomponente mit der Oxokomponente, der Säu- rekomponente und einer geeignet substituierten amingeschützten Isocyanoaminkomponente umgesetzt. Vorteilhaft werden dabei je ein Äquivalent der vier verschiedenen Komponenten zueinanderge- geben und damit zur Reaktion gebracht. Vorteilhaft ist auch, die Amin-und die Oxokomponenten zur Schiff'schen Base vorzu- kondensieren. Als Lösungsmittel eigenen sich aprotisch polare wie unpolare sowie protisch polare. Es eignen sich v. a. proti- sche wie protisch polare Lösungsmittel wie z. B. Alkohole wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylenglycol, Glycerin, Trifluorethanol und aprotisch polare Lösungsmittel wie z. B. Py- ridin, N-Methylmorpholin, Methylenchlorid, Chloroform, Dime- thylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Ethylenglycoldime- thylether oder auch Mischungen derselben wie z. B. Ethylengly- coldimethylether/Glycerin oder die Schiffbasenbildung fördernde Lösungsmittel wie Trimethylorthoformiat. Acylierungskatalysa- toren wie z. B. Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin erweisen sich als reaktionsfördernd bei der Ugi-Reaktion. Auch Lewis- Säuren wie ZnCl2, TiCl4, ZrCp2Cl2 u. s. w. erweisen sich als reak- tionsfördernd bei der Ugi-Reaktion. Die Reaktionstemperatur kann-20 °C und + 100 °C, bevorzugt jedoch 10-40 °C betragen.

Die Reaktionszeit beträgt je nach Reaktivität der Komponenten

Sekunden bis mehrere Tage. Vorteilhaft wird die Ugi-Reaktion konzentriert durchgeführt, d. h. die Konzentrationen der Einzel- komponenten betragen 0.1 M bis 4 M.

Oxidative Phenolkupplungen sind an sich bekannt, vgl. z. B.

Franck, B., Tietze, L. F., Angewandte Chemie 1967,79,815 f.

Geeignete Oxidationsmittel können alle gängigen Oxidations- mittel, vorzugsweise FeCl3, K3 [Fe (CN) 6], hypervalente Iodverbin- dungen und deren polymergebundenen Formen sein.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und die erfindungs- gemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Therapie oder Prophylaxe von Tumor-oder Krebserkrankungen verwendet werden. Ferner können sie als Antibiotika verwendet werden.

Beispiele für die Tumor-oder Krebserkrankungen sind gut-und bösartige Tumoren solider oder cystischer Natur, Adenome, Cyst- Adenome, Papillome, Adenokarzinome, Adenokarzinome vom cirrhoe- sen Typ, Basalzell Karzinome, Sarkome, Fibrosarkome, Liposar- kome, Lymphosarkome, Rhabdomyosarkome, Myxosarkome, Chondro- sarkome, Retikulumzellsarkome, Morbus Hodgkin, embryonale Tumo- re, Neuroblastome, Nephroblastome, Teratome, Adamintome, Retro- blastome, Haemangiome, Chordome, Odontome, Craniopharyngome, Hamartome, Lymphoangiome, Exostosen, Neurofibrantose, Melanome, Lymphome, Hepatoblastome, Mammakarzinome, Cervixkarzinome, Cho- riokarzinome, Adenoacantome, Androblastome, Leiomyome, Ar- rhenoblastome, Sertolizelltumore, Theca-und Granulosa-Zell- Tumore, Germinome und Seminome, Ovarial-und Vulvakarzinome, Harnblasen-und Prostatakarzinome, durch Schistosomiasis her- vorgerufene Tumore, Astrocytome, Ependymogliome, Glioblastome,

Medulloblastome, Oligodendrogliome, Spongioblastome, Menin- geome, Tumore der Schwan'schen Scheidenzellen, Pinealome, Hae- mangioblastome, Osteoclastome, Ewings Tumore, Multiple Myelome, Mxcosis fungoides, Burkitt-Tumore, Leukaemien, akute und chro- nische lymphatische Leukaemien, akute und chronische Granulo- cytenleukaemien, akute und chronische Monocytenleukaemien, Stammzellenleukaemien, Basaliome, Fibrome, Myome und die bei einem chirurgischen Einriff einer lokalen Injektion zugäng- lichen Metastasen sämtlicher Tumorformen.

Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeu- tischen Zusammensetzungen lokal oder systemisch eingesetzt wer- den. unter systemischer Applikation versteht man z. B. eine in- travenöse, intrapleurale, intraperitoneale, rectale oder orale Applikation oder die Spülung von Körperhöhlen und Harnblase.

Unter lokaler Applikation versteht man z. B. die subkutane, in- trakutane, intratumorale, peritumorale Applikation, z. B. in Form von Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen bei systemischer und bei lokaler Applikation eine dosisabhängige Wirkung. Die Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt bei therapeutischem Ein- satz in der Größenordnung von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 2 bis 40 mg/kg Körpergewicht. In individuellen Fällen kann die Dosierung höher oder niedriger sein als oben angegeben.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise- dem individuellen Krankheitsbild entsprechend-in einer Formu-

lierung angewendet werden, wie Pflaster, Salben, Pasten, Cremes, lösliche Pulver, Emulsionen, Puder, Suspensionen und Injektionslösungen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können z. B. zu Injektionslö- sungen formuliert werden, indem sie, gegebenenfalls unter Zu- hilfenahme von Lösungsvermittlern, in verdünnten physiologisch verträglichen Basen gelöst und durch Zugabe physiologisch ver- träglicher Säuren in eine injizierbare Form von pH 6 bis 8, insbesondere 6.9 bis 7.5, gebracht werden.

Beispielhafte physiologisch verträgliche Basen können Hy- droxide, Hydrogencarbonate, Carbonate der Alkali-und Erd- alkalimetalle, insbesondere von Kalium, Natrium und Calcium, sein.

Beispielhafte physiologisch verträgliche Säuren können Milch- säure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Essig- säure, Ameisensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure sein.

Der Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe-die einzeln oder zu mehreren eingesetzt werden können-können Hilfsstoffe beigemischt werden. Solche nichttoxischen und pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffe können feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe, Emulgier-oder Dispergiermittel sein. Die Konzen- tration der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt zwischen 1 und 90 Gew. %, vorzugsweise 5 bis 50 Gew. %.

Die Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Wirkstoffe können beispielsweise bestehen aus 1, 2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2,1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge an Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder gar einem Viertel einer Tagesdosis ent- spricht.

Cremes, Pasten, Salben und Gele können neben dem oder den Wirk- stoffen übliche, dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, beispiels- weise Wachse, Paraffine, Stärken, pflanzliche und tierische Fette, Cellulosederivate, Traganth, Kieselsäure, Talkum, Zin- koxid, Bentonite, Silicone, Polyäthylenglycole, enthalten.

Sprays und Puder können neben dem oder den Wirkstoffen übliche, dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat oder Polyamid- pulver oder Gemische davon, enthalten. Sprays können zusätzlich Treibmittel, beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe, ent- halten.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen übliche, dem Fachmann bekannte Trägerstoffe, wie Polyäthylenglycole, Fette oder Gemische davon, enthalten.

Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Antikörper- konjugate aus einem oder mehreren tumorspezifischen Antikörpern und einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen, die un- ter den tumorspezifischen physiologischen Bedingungen der Tu-

morumgebung oder des Tumorinneren abgespalten werden können.

Diese Antikörperkonjugate können in Liposomen verpackt sein.

Die lokale Applikation der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann durch Mikromaschinen erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Erzielung besserer lokal-relevanter Wirkstoffkonzentrationen und zur besseren Ver- träglichkeit in Liposomen verpackt werden.

Soweit für die Behandlung der Tumorerkrankung oder für das All- gemeinbefinden des Patienten oder seiner Angehörigen von Nut- zen, können gleichzeitig oder in zeitlicher Versetzung Kombina- tionen mit anderen dem Patienten dienlichen Wirkstoffen verab- reicht werden.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der be- schriebenen Wirkstoffe sowie pharmazeutischer Zubereitungen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, zur Behandlung von atypischen Geweben in Mensch und Nutztier, die den Ablauf der normalen biologischen Funktionen hindern oder stören.

Beispiele 1. 6,7-Dihydro-2,10,11-trihydroxy-1,3-dimethoxy-7-oxo-N-6- bis (phenylmethyl)-5H-dibenz [c, e] azepin-5-carboxamid Molecular Weight =508.5792 Molecular Formula =C31 H28N205 [M+H] +. Found ISP-TOF-MS : 509, 579 [M+H] + ; 532,2932 [M+Na] +.

2.6-Cyclopropyl-N- (1, 1-dimethylethyl)-6,7-dihydro-2,10,11- trihydroxy-1, 3-dimethoxy-7-oxo-H-dibenz [c, e] azepin-5-carboxamid Molecular Weight=424.5012 Molecular Formula =C24H28N205 [M+H] +. Found ISP-TOF-MS : 425,501 [M+H] + ; 447,481 [M+Na] +.