Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Therapien für eine patientengerechte und zielorientierte Be- handlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen, wie z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung, limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.

Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an membran- ständige Rezeptoren, die zur Familie der sogenannten G-Protein-ge- koppelten Rezeptoren gehören. Die biochemische und pharmakologische

Charakterisierung von beispielsweise p-, K-und ò-Subtypen dieser Rezeptoren hat die Hoffnung geweckt, daß subtypenspezifische Opioide über ein anderes Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil als die klassischen Opioide wie z. B. Morphin verfügen. Morphin bindet selektiv an die soge- nannten u-Rezeptoren. Andererseits sind Verbindungen mit antinoci- ceptivem Potential bekannt, die nicht oder kaum an u-Rezeptoren binden und deren analgetische Wirkung ausschließlich oder überwiegend über b- Rezeptoren vermittelt wird.

So offenbart die DE 197 55 480 A1 substituierte heterocyclische Benzo- cycloalkene, deren analgetische Wirksamkeit weitgehend oder ausschließ- lich über 5-Rezeptoren vermittelt wird. Substituierte Aminoverbindungen mit entsprechender biologischer Wirksamkeit sind aus der DE 198 05 370 A1 bekannt.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, analgetisch wirk- same Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie -insbesondere auch zur Therapie chronischer und neuropathischer Schmerzen-eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst keine der Nebenwirkungen, die üblicherweise bei der Anwendung von Opioiden mit u-Rezeptoraffinität auftreten, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation, hervorrufen.

Diese Aufgabe wird durch cyclische substituierte Aminomethylver- bindungen der aligemeinen Formeln IA und/oder IB gelöst, die aufgaben- gemäß keine oder eine nur geringe Affinität zu u-Rezeptoren zeigen und darüber hinaus überraschend in-vivo analgetisch wirken, obwohl sie in-vitro auch keine spezifische Wirksamkeit an 6-Opiatrezeptoren zeigen.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um cyclische substituierte Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formeln IA und/oder IB

worin R1 H, F, Cl, OH, O-CH3, O- (C2-6-Alkyl), O-(C3-7-Cycloalkyl), CH3, C26-Alkyl, CH2F, CHF2 oder CF3, jeweils in 2-, 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des Phenylringes, bedeutet, R2 H, F, CI, CH3, C2-6-Alkyl, CH2F, CHF2 oder CF3, jeweils in 2-, 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des Phenylringes, bedeutet, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, O-CH3, O- (C2-6- Alkyl), O-(C3-7-Cycloalkyl), CH3, C2-6-Alkyl, CH2F, CHF2, CF3, O-Aryl, Aryl oder Heterocyclyl, jeweils in α-, ß-, γ- und/oder 6-Stellung des aromatischen Ringes, bedeuten, R5 und R6 unabhängig voneinander CH3, C2-6-Alkyl, C3-7- Cycloalkyl, CH2- 7-Cycloalkyl), Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (C1-6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten, X CH2, O, S, SO oder S02 bedeutet,

n 0,1,2 oder 3 ist, wenn X CH2 bedeutet, und 1,2 oder 3 ist, wenn X O, S, SO oder SO2 bedeutet, und die Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung in Ver- bindungen der allgemeinen Formel IB E-oder Z-ist, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ohne Affinität zu lu- Rezeptoren eine deutliche analgetische Wirkung, ohne zugleich eine spezifische Wirksamkeit an 5-Rezeptoren aufzuweisen. Es ist bislang nicht geklärt, in welcher Weise und über welche Opiatrezeptor-Subtypen die erfindungsgemäßen Verbindungen ihre analgetische Wirkung vermitteln.

Der Ausdruck"C26-Alkyl"umfaßt im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt-oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können, mit 2,3,4,5 oder 6 Kohlenstoffatomen, d. h. C26-Alkanyle, C26- Alkenyle und C2 6-Alkinyle. Vorteilhaft ist C2 6-Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl ; Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2,-CH=CH-CH3,-C (=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C=CH), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinylumfaßt.

Der Ausdruck"C37-Cycloalkyl"bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3,4,5,6 oder 7 Kohlenstoffatomen, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Vorteilhaft ist C37-Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl enthält.

Der Ausdruck"Aryl"bedeutet im Sinne dieser Erfindung u. a. Phenyl, Naphthyl oder Anthracenyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten in jeder beliebigen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, p-Toluyl, p-Methoxyphenyl, Xylyl, 1- Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Biphenyl enthält. Bevorzugte Substituenten sind OH, F, Cl, Br, C1 6-Alkyl, C3 7-Cycloalkyl, CH2F, CHF2, CF3, O-C1 6-Alkyl, O- C3-7-Cycloalkyl, O-CH2-C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl, Naphthyl.

Der Ausdruck"Heterocyclyl"steht für einen 5-, 6-oder 7-gliedrigen cyclischen organischen Rest, der mindestens 1, ggf. auch 2,3,4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der cyclische Rest gesättigt, ungesättigt oder aromatisch, unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein kann. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi-oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heterocyclyl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrimidinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl enthält, wobei die Bindung an das Stickstoff-Atom, den/die Aryl-Ring/e, den Phenylring bzw. den aromatischen Ring der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB über jedes beliebige Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen kann.

Die Ausdrücke"C1 6-Alkyl-Aryl"bzw."C1 6-Alkyl-Heterocyclyl"bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß C1 6-Alkyl, Aryl und Hetero- cyclyl die oben definierten Bedeutungen haben und über eine C1 6-Alkyl-

Gruppe an den aromatischen Ring bzw. das Stickstoff-Atom des Amino- methylrestes der Verbindungen der Formel IA und/oder IB gebunden sind.

Im Zusammenhang mit"Alkyl","Alkanyl","Alkenyl"und"Alkinyl"versteht man unter dem Begriff"substituiert"im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei-oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder-CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHC12. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.

In Bezug auf"Aryl","Alkyl-Aryl","Heterocyclyl","Alkyl-Heterocyclyl"so wie "Cycloalkyl"bzw."CH2- (C3-7-Cycloalkyl)" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter"ein-oder mehrfach substituiert"die ein-oder mehrfache, z. B. zwei-, drei-oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, CI, Br, I, NH2, SH, OH, CF3, NO2, SO3H, C (O) OH ; =O oder =S ; ein-oder mehrfach substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Alkanyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, O-C1-6-Alkyl, -C (O) O-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl-C (O) O-C1-6-Alkyl ; ein-oder mehrfach substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Hetero- cyclyl ; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.

Die Reste Ri und R2 können jeweils in 2-, 3-, 4-, 5-oder 6-Position des Phenylringes vorgesehen sein, d. h. in ortho-, meta-oder para-Stellung.

Die Reste R3 und R4 können jeweils in a-, ß-, y-oder 6-Position des aromatischen Ringes vorgesehen sein.

X bedeutet in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln IA und IB CH2 (Methylen), O (Sauerstoff), S (Schwefel), SO (Sulfoxid) oder SO2 (Sulfon), während n für den Fall, daß X CH2 bedeutet, 0,1,2 oder 3 ist, bzw. für den Fall, daß X O, S, SO oder SO2 bedeutet, 1,2 oder 3 ist. Wenn X = CH2, sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB z. B.

Indan-oder Inden-Derivate (n = 0), Dihydro-bzw. Tetrahydronaphthalin- Derivate (n = 1), Benzocycloheptyl-Derivate (n = 2) oder Benzocyclooctyl- Derivate (n = 3). Wenn X für Sauerstoff bzw. Schwefel steht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. für n = 2 Oxepin-bzw. Thiepin- Derivate. Wenn X = SO, liegen cyclische Sulfoxide, wenn X = SO2, cyclische Sulfone vor.

Die erfindungsgemäßen cyclischen substituierten Aminomethylverbin- dungen der allgemeinen Formel IB können sowohl in der E-als auch in der Z-Konfiguration als auch als Gemisch beider Konfigurationen vorliegen.

Dabei wird für die Zwecke dieser Erfindung unter E-Konfiguration jene stereochemische Anordnung verstanden, in der der mit R1 und R2 substituierte Phenylring und der mit R3 und R4 substituierte aromatische Ring trans zueinander sind, während in der Z-Konfiguration die beiden Ringe cis zueinander angeordnet sind : Pharmazeutisch annehmbare Salze im Sinne dieser Erfindung sind solche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln IA und/oder IB, die bei pharmazeutischer Verwendung physio-

logisch-insbesondere bei Anwendung am Säugetier und/oder Menschen- verträglich sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze können beispielsweise mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Ebenfalls bevorzugt sind die Hydrate der erfindungsgemäß. en Verbindungen, die z. B. durch Kristallisation aus wäßriger Lösung erhalten werden können.

Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird von solchen cyclischen substituierten Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formel IA gebildet, in denen unabhängig voneinander R'OH, O-CH3 oder Cl, R2 H oder Cl, R3 H oder OH, R4 H, R5 und R6 CH3 und X CH2, O, S oder SO bedeuten und n 1 oder 2 ist, sowie ihren pharma- zeutisch annehmbaren Salze. Besonders bevorzugt sind dabei die Ver- bindungen der allgemeinen Formel IA, in denen unabhängig voneinander R1 -OH, 2-O-CH3, 3-O-CH3 oder 4-CI, R2 H, 2-CI oder 4-CI, R3 H, a-OH oder ß-OH, R4 H, R5 und R6 CH3 und X CH2, O, S oder SO bedeuten und n 1 oder 2 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird von solchen cyclischen substituierten Aminomethylver- bindungen der aligemeinen Formel IB gebildet, in denen R1 OH, O-CH3 oder Cl, R2, R3 und R4 H, R5 und R6 CH3 und X CH2, O oder S bedeuten, n 1 oder 2 ist und die Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung E-oder Z-ist, sowie ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Besonders bevorzugt sind dabei cyclische substituierte Aminomethylverbindungen der

Formel IB, bei denen R 3-OH, 2-O-CHs, 3-O-CH3 oder 4-CI, R2, R3 und R4 H, R5 und R6 CH3 und X CH2, O oder S sind, n 1 oder 2 ist und die Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung E-oder Z-ist, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Darüber hinaus ist es bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Ver- bindungen der allgemeinen Formeln IA und/oder IB als Gemisch der Isomeren mit endocyclischer und exocyclischer Doppelbindung vorliegen, d. h. als Gemisch von Verbindungen, die sich nur durch die Position der aliphatischen Doppelbindung in dem die Gruppe X enthaltenden Ring bzw. außerhalb des die Gruppe X enthaltenden Ringes unterscheiden, bei denen aber die Definition von R'bis R6, X und n übereinstimmt. Das Verhältnis der Isomeren in diesem Gemisch kann variieren. Z. B. kann das Verhältnis der endo-und der exo-Verbindungen der Formeln IA und IB in einem Bereich von 100 : 1 bis 1 : 100 liegen. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis 1 : 1,1 : 2,2 : 1,1 : 10,10 : 1,1 : 100 oder 100 : 1.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formeln IA und/oder IB können-soweit es sich bei ihnen um optisch aktive Substanzen handelt-in Form ihrer Racemate, in Form der reinen Enantiomeren und/oder Diastereomeren oder in Form von Mischungen dieser Enantiomeren bzw. Diastereomeren vorliegen, und zwar sowohl in Substanz als auch als pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. Das gilt insbesondere für Verbindungen der a ! ! gemeinen Formel IB, die stets ein asymmetrisches Zentrum in der mit einem Stern * markierten allylischen Position zur exocyclischen Doppelbindung aufweisen :

Die Mischungen können in jedem beliebigen Mischungsverhältnis der ent- haltenen Enantiomeren bzw. Diastereomeren vorliegen. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in enantiomerenreiner Form vor.

Besonders bevorzugt sind die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen : [1- (4-Chlorbenzyl)-3, 4-dihydro-naphth-2-ylmethyl]-dimethylamin, 3- (2-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro-naphth-1-yl-methyl)-phenol, 5- (4-Chlorbenzyl)-6-dimethylaminomethyl-7, 8-dihydro-naphth-1-ol, E- (5RS)- [5- (4-Chlorbenzyliden)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6 - ylmethyl]-dimethylamin, Z- (4RS) [5- (4-Chlorbenzyliden)-2, 3,4,5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-4- ylmethyl] dimethylamin, 3- (4-Dimethylaminomethyl-2, 3-dihydro-benzo [b] oxepin-5-ylmethyl)-phenol, E- (4RS)-3- (4-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] oxepin-5- ylidenmethyl)-phenol oder Z- (4RS)-3- (4-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] oxepin-5- ylidenmethyl)-phenol, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere ihre Hydrochloride, und zwar sowohl in racemischer als auch in nicht- racemischer und in enantiomerenreiner Form. insbesondere bevorzugt ist E- (4RS)-3- (4-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] oxepin-5- ylidenmethyl)-phenol in Form seines Hydrochlorids.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und/oder IB worin R1 H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-Alkyl), O-(C3-C7-Cycloalkyl), CH3, C2-6-Alkyl, CH2F, CHF2 oder CF3, jeweils in 2-, 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des Phenylringes, bedeutet, R2 H, F, Cl, CH3, C26-Alkyl, CH2F, CHF2 oder CF3, jeweils in 2-, 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des Phenylringes, bedeutet, R3 und R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, OH, O-CH3, O-(C2-6-Alkyl), O- (C3-7-Cycloalkyl), CH3, C2-6-Alkyl, CH2F, CHF2, CF3, O-Aryl, Aryl oder Heterocyclyl, jeweils in a-, ß-, y-und/oder #-Stellung des aromatischen Ringes, bedeuten, R5 und R6 unabhängig voneinander CH3, C2-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, CH2- (C3-7-Cycloalkyl), Aryl, (C1-6-Alkyl)-Aryl, Heterocyclyl oder (Ci- 6-Alkyl)-Heterocyclyl bedeuten, X CH2, O, S, SO oder SO2 bedeutet, n 0,1,2 oder 3 ist, wenn X CH2 bedeutet, und 1,2 oder 3 ist, wenn X O, S, SO oder S02 bedeutet, und die Konfiguration der exocyclischen Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel IB E-oder Z-ist,

wobei das erfindungsgemäße Verfahren durch einen Verfahrensschritt (a) gekennzeichnet ist, der die Umsetzung eines tertiären Alkohols der allgemeinen Formel II worin R bis R6, X und n wie oben definiert sind, mit einer Säure umfaßt.

Bevorzugt ist hierbei die Verwendung von halbkonzentrierten oder konzentrierten organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure (HCI), z. B. 6N Salzsäure, wahlweise in einem wäßrigen oder einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether, konzentrierte Bromwasserstoffsäure (HBr), Bromwasserstoff in Eisessig (HBr/HOAc), z. B. eine 33 % ige Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig, Methansulfonsäure, Methansulfonsäure mit Methionin sowie Ameisensäure.

Üblicherweise wird der Verfahrensschritt (a) bei einer Temperatur von etwa 0° C bis etwa 120° C ausgeführt.

Durch Auswahl einer geeigneten Säure kann auch die bevorzugte Bildung entweder des endo-Isomeren der Formel IA oder des/der exo-Isomeren der Formel IB erreicht werden. So bildet sich bei Verwendung von HBr in Eisessig als Säure in dem Verfahrensschritt (a) bevorzugt die endo- Verbindung ! A, während sich beispielsweise bei Einsatz von 6N HCI überwiegend die exo-Produkte IB bilden.

Selbstverständlich können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten und nach Durchführung des Verfahrensschritts (a) in einem Gemisch vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB auch mittels herkömmlicher Trennmethoden voneinander abgetrennt werden, wobei auch die Trennung des jeweiligen exo-E-lsomeren der Formel IB von dem entsprechenden exo-Z-Isomeren der Formel IB erreicht werden kann. Als geeignete Methoden seien beispielhaft chromato- graphische Trennverfahren, insbesondere Flüssigchromatographie-Verfah- ren unter Normaldruck oder erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC-und HPLC- Verfahren, sowie Kristallisationsverfahren genannt. Darüber hinaus können auch die gebildeten Enantiomeren und/oder Diastereomeren der eRin- dungsgemäßen Verbindungen IA und IB mit Hilfe dieser und weiterer, im Stand der Technik bekannter Verfahren, z. B. HPLC an chiralen Phasen oder fraktionierte Kristallisation von mit optisch aktiven Säuren, wie (+)- Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-1 0-Camphersulfonsäure, gebildeten diastereomeren Salzen, voneinander getrennt werden.

Eine Bestimmung und Zuordnung der Stereochemie der erfindungsgemäß hergestellten Produkte, d. h. die Identifizierung der jeweiligen endo-und exo-Doppelbindungs-sowie der E-und Z-Isomeren, erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik bekannten Methoden, beispielsweise mittels im Stand der Technik wohlbekannter kernresonanzspektroskopischer (NMR-) Verfah- ren. So erfolgt z. B. die Unterscheidung der exo-Isomeren der Formel IB von den endo-isomeren der Formel IA anhand der chemischen Verschiebung des bzw. der benzylischen Wasserstoffatome im'H-NMR-Spektrum.

Andererseits ist die Zuordnung der E-/Z-Isomerie über die aufgrund von Anisotropieeffekten differierende chemische Verschiebung der Phenyl- Ringprotonen im'H-NMR-Spektrum möglich.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt (a) die Umsetzung eines tertiären Alkohols der allgemeinen Formel 11, in der mindestens einer

der Reste R', R3 und R4 O-CH3 bedeutet, zu Verbindungen der allge- meinen Formeln IA und/oder IB, in denen die Reste R', R3 und R4 OH bedeuten, wenn die entsprechenden Reste R, R3 und R4 in dem tertiären Alkohol der allgemeinen Formel Il O-CH3 bedeuten, mit einem Reagenz aus der Gruppe, die Bromwasserstoff in Eisessig, konzentrierte Brom- wasserstoffsäure und Methansulfonsäure/Methionin enthält, umfaßt. Der Verfahrensschritt wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0° C und 120° C, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 20° C und 50° C ausgeführt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver- fahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß vor dem Verfahrensschritt (a) ein Verfahrensschritt (b) ausgeführt wird, der die Überführung eines tertiären Alkohols der allgemeinen Formel Ill worin R2, R5, R6, X und n wie oben definiert sind, R7 H, F, Cl, O-CHs, O- (C2-6-Alkyl), 0- (C3-7-Cycloalkyl), O-CH2- Phenyl, O-SiR10R11R12, wobei R10, R11 und R12 unabhängig voneinander CH3, C2 6-Alkyl oder Phenyl sind, CH3, C2-6-Alkyl, CH2F, CHF2 oder CF3, jeweils in 2-, 3-, 4-, 5-oder 6-Stellung des Phenylringes, bedeutet, R8 und R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, O-CH3, O-(C2-6-Alkyl), O- (C3-7-Cycloalkyl), O-CH2-Phenyl, O-SiR10R11R12, wobei R10, R11 und R12 unabhängig voneinander CH3, C2-6-Alkyl oder

Phenyl sind, CH3, C2-6-Alkyl, CH2F, CHF2, CF3, O-Aryl, Aryl oder Heterocyclyl, jeweils in a-, ß-, y-und/oder S-Stellung des aromatischen Ringes, bedeuten, und mindestens einer der Reste R7, R8 und R9 O-CH3, O- 6-Alkyl), O- 7-Cycloalkyl), O-CH2-Phenyl oder O-SiR10R11R12 ist, in einen tertiären Alkohol der allgemeinen Formel II, in der R', R3 und R4 jeweils OH ist, wenn der entsprechende Rest R7, R8 bzw. R9 in der Formel III O-CH3, O-(C2-6-Alkyl), O-(C3-7-Cycloalkyl), O-CH2-Phenyl oder O- SiR10R11R12 ist, umfa#t. Wenn mindestens einer der Reste R7, R8 und R9 eine Silanyloxy-Gruppe (= O-SiR10R11R12) darstellt, so steht O-SiR10R11R12 bevorzugt für eine Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldiphenylsilyloxy-oder tert.- Butyidimethylsilyloxy-Gruppe.

Stehen R7, R8 und/oder R9 für eine Benzyloxy-Gruppe (= O-CH2-Phenyl), so umfaßt der Verfahrensschritt (b) zweckmäßig eine reduktive Debenzylierung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff. Als Katalysator können dabei u. a. Platin oder Palladium dienen, wobei das Über- gangsmetall z. B. auf einem geeigneten Trägermaterial wie Aktivkohle absorbiert sein kann. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder tert.-Butanol, bei Drücken von 1 bar (105 Pa) bis 100 bar (107 Pa) und Temperaturen von etwa 20° C bis etwa 100° C durchgeführt. Vorzugsweise werden die tertiären Alkohole der allgemeinen Formel III dabei in Form eines ihrer Salze eingesetzt.

Stellen R7, R8 und/oder R9 hingegen eine Silanyloxygruppe dar, so erfolgt der Verfahrensschritt (b) vorzugsweise entweder durch Behandlung des tertiären Alkohols III mit Fluorid-Anion, insbesondere Tetra-n-butyl- ammoniumfluorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan oder Diethylether, bei vorzugsweise Raumtemperatur, oder durch Einwirken von methanolischer Salzsäure.

Stehen R7, R3 und/oder R9 in dem tertiären Alkohol der allgemeinen Formel III für Methoxy (O-CH3), 0- (C2-6-Alkyl) oder 0- 7-Cycloalkyl), so kann der Verfahrensschritt (b) durch Umsetzung der Verbindung III mit Diiso- butylaluminiumhydrid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 60° C und 130° C, ausgeführt werden.

Die neuen und zur Herstellung der erfindungsgemäßen cyclischen sub- stituierten Aminomethylverbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB nützlichen tertiären Alkohole der allgemeinen Formeln II und III bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung und können in einem weiteren Verfahrensschritt (c), der nachstehend erläutert wird, als Zwischen- verbindungen erhalten und dann entweder mit bekannten Methoden gerei- nigt und isoliert oder direkt durch Ausführung der oben beschriebenen Ver- fahrensschritte (a) bzw. (a) und (b) in die Verbindungen der Formeln IA und/oder IB überführt werden.

Dabei werden die tertiären Alkohole II bzw. III bevorzugt über einen Verfahrensschritt (c) erhalten, der die Umsetzung eines Ketons der aligemeinen Formel IV worin R5, R6, R6, und R9, X und n wie oben definiert sind, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel V

worin R2 und R7 wie oben definiert sind und Z MgCl, MgBr, Mgl oder Li bedeutet, umfaßt.

Geeigenterweise wird der Verfahrensschritt (c) in einem Ether-Lösungs- mittel, bevorzugt ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Ether, wie z. B. Diethylether oder THF, bei einer Temperatur von insbesondere zwischen -70° C und +60° C ausgeführt.

Die in dem Verfahrensschritt (c) eingesetzten Ketone der allgemeinen Formel IV sind als Mannich-Basen beispielsweise nach einem allgemeinen, z. B. aus der DE 197 55 480 A1 und der DE 198 05 370 A1 bekannten und u. a. von P. Horstmann und B. Unterhalt, Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 362-364 (1997), beschriebenen Verfahren aus dem entsprechenden Keton Vi, Formaldehyd und dem Amin Vll erhältlich (siehe Schema 1) : Schema 1 In den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, VI und Vil sind R5, R6, R8, R9, X und n wie oben definiert. Die Verbindungen der Formel VI sind, soweit sie nicht käuflich erhältlich sind, beispielsweise aus den korrespon- dierenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel Vlil durch intramolekulare Friedel-Crafts-Acylierung mittels einer Lewis-Säure oder einer Protonen-

säure, wie z. B. Polyphosphorsäure, zugänglich (siehe z. B. J. March : Advanced Organic Chemistry, 3. Ed., John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore (1985), Seiten 484 bis 487) : Die metallorganischen Verbindungen der aligemeinen Formel V mit Z = MgCI, MgBr, Mgl oder Li sind, soweit sie nicht käuflich erhältlich sind, bei- spielsweise nach allgemein bekannten Verfahren durch Umsetzung der korrespondierenden Chloride, Bromide oder lodide, d. h. Verbindungen der Formel V mit Z = Cl, Br oder 1, mit Magnesium in einem inerten Lösungsmittel nach Grignard bzw. mit einem lithiumorganischen Reagenz, z. B. n-Butyllithium in n-Hexan, zugänglich. Die korrespondierenden Chloride, Bromide und lodide der allgemeinen Formel V mit Z = Cl, Br und I sind ihrerseits entweder käuflich erhältlich oder z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Benzylalkohole der Formel V mit Z = OH mit geeigneten Chlorierungs-, Bromierungs-bzw. lodierungsreagenzien zugänglich (siehe beispielsweise J. March : Advanced Organic Chemistry, 3. Ed., John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore (1985), Seiten 382 bis 384).

Soweit in den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, VI und VIII R, R 8 und/oder R9 O-CH3, O- (C2-6-Alkyl), O- (C3-7-Cycloalkyl), O-CH2-Phenyl oder O-SiR"R"R 12 bedeuten, können diese Alkoxy-, Benzyloxy-und Silanyloxy-Verbindungen durch Einführung geeigneter Schutzgruppen nach allgemein bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise in T. W. Greene, P. G. M. Wuts : Protective Groups in Organic Synthesis, 1. Ed., John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore (1991),

beschrieben sind, aus den entsprechenden Hydroxy-Verbindungen, d. h. solchen Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V, Vi und VIII, in denen R7, R3 und/oder R9 für OH stehen, erhalten werden.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver- fahrens umfaßt einen Verfahrensschritt (d), in dem Verbindungen der all- gemeinen Formeln IA und/oder IB, in denen X gleich S bedeutet und R1 bis R6 und n wie oben definert sind, unter Verwendung eines Oxidationsmittels in die korrespondierenden Verbindungen IA und/oder IB mit X = SO und/oder SO2 überführt werden. Die Oxidation des Sulfids (X = S) der allgemeinen Formel IA und/oder IB zum entsprechenden Sulfoxid (X = SO) kann u. a. mit einem Äquivalent Wasserstoffperoxid (30 gew.-% ige Lösung in Wasser) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen etwa 20° C und 60° C, die Oxidation zum Sulfon (X = SO2) mit einem weiteren Äquivalent Wasserstoffperoxid ausgeführt werden.

Weitere geeignete Oxidationsmittel sind u. a. Natriumperborat, t-Butylhypo- chlorit, Natriumperiodat und Kaliumhydrogenpersulfat (axone@) (siehe auch J. March : Advanced Organic Chemistry, 3. Ed., John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore (1985), Seiten 1089 und 1090).

Weiterhin ist es bevorzugt, daß zur Überführung von Verbindungen der aligemeinen Formeln IA und/oder IB, in denen mindestens einer der Reste R', R3 und R4 O-CH3 bedeutet, in Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und/oder IB, in denen der/die entsprechende/n Rest/e R', R3 und R4 OH bedeutet/bedeuten, ein Verfahrensschritt (e) nach dem Verfahrensschritt (a) und gegebenenfalls vor oder nach dem Verfahrensschritt (d) ausgeführt wird. Dieser Verfahrensschritt (e) kann z. B. durch Verwendung von Diiso- butylaluminiumhydrid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B.

Toluol oder Xylol, bei einer Temperatur von 60° C bis 130° C ausgeführt werden. Eine alternative Durchführung des Schritts (e) besteht in der

Umsetzung mit Methansulfonsäure/Methionin bei einer Temperatur von 20° C bis 50° C.

Bevorzugt ist es außerdem, daß nach dem Verfahrensschritt (a) bzw. (d) bzw. (e) ein Verfahrensschritt (f) ausgeführt wird, der die Überführung der erfindungsgemäßen Verbindungen IA und/oder IB in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umfaßt. Der Verfahrensschritt (f) erfolgt dabei vorzugs- weise durch Umsetzung der Verbindungen IA und/oder IB in flüssiger oder fester Phase mit anorganischen oder organischen Säuren-die gegebenenfalls auch an einer festen Phase gebunden sein können-, wie vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure, p-Toluolsulfonsaure, Methansulfonsaure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen IA und/oder IB physiologisch verträgliche und damit pharmazeutisch annehm- bare Salze bilden. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u. a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Vorzugsweise erfolgt die Salzbildung in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton oder Methylethylketon. Die besonders bevorzugten Hydrochloride der erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere durch Ausführen des Verfahrensschritts (f) mit Trimethylchlorsilan in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel zugänglich. Weiterhin sind die Hydrate, wie z. B. Mono-, Sesqui-, Di-, Tri- und Tetrahydrate, bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen, die beispielsweise durch Kristallisation aus wäßriger Lösung er- halten werden können In einem weiteren bevorzugten Verfahrensschritt (g), der nach dem Verfahrensschritt (a) oder vor oder nach dem Verfahrensschritt (d) oder vor

oder nach dem Verfahrensschritt (e) oder nach dem Verfahrensschritt ( erfolgen kann, werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB bzw. ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze voneinander getrennt.

Die Auftrennung kann mittels bekannter Trennverfahren erfolgen, wobei auch die Trennung des jeweiligen exo-E-Isomeren der Formel IB von dem entsprechenden exo-Z-Isomeren der Formel IB erreicht werden kann.

Geeignete Methoden sind z. B. chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigchromatographie-Verfahren unter Normal-oder erhöh- tem Druck, bevorzugt MPLC-und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation. Darüber hinaus können auch die gebildeten Enantiomeren und/oder Diastereomeren der erfindungsgemäßen Verbin- dungen IA und IB mit Hilfe dieser und weiterer, im Stand der Technik be- kannter Verfahren, z. B. HPLC an chiralen Phasen oder fraktionierte Kristallisation von mit chiralen Säuren, wie (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildeten diastereomeren Salzen, von- einander getrennt werden.

Darüber hinaus ist ein Arzneimittel, das mindestens eine der erfindungs- gemäßen cyclischen substituierten Aminomethylverbindungen der all- gemeinen Formeln IA und/oder IB sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze umfaßt, Gegenstand der Erfindung. Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel als isomerenreine, insbesondere enantiomerenreine bzw. diastereomeren- reine, Verbindungen, aber auch als racemisches oder nicht-racemisches Gemisch vorliegen. Bevorzugt ist dabei, daß das Arzneimittel ein pharmazeutisch annehmbares Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, insbesondere ein Hydrochlorid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen cyclischen substituierten Aminomethylverbindung der allgemeinen Formeln IA und/oder IB, einschließlich ihrer Diastereomere oder Enantiomere, auch als Racemate oder Enantiomerengemisch in Form

ihrer freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich in-vivo als analgetisch wirksam erwiesen.

Zugleich binden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht oder kaum an u-Rezeptoren und weisen keine spezifische Wirksamkeit an 6-Rezeptoren auf. So zeigt sich im u-Opiatrezeptorbindungstest nach P. L. Wood (P. L. Wood et al., Neuropharmacology, Vol. 20,1215 ff. (1981)), daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln IA und IB nicht (0-20 % Hemmung bei einer Konzentration von 1 uM) oder nur sehr schwach (K ; > 1 uM) an den u-Rezeptor binden. Im b-Opiatrezeptor- bindungstest nach L. K. Vaughn (L. K. Vaughn et al., Eur J. Pharmacol., Vol. 177,99 ff. (1990)) zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine spezifische Wirksamkeit am 6-Rezeptor (0-30 % Hemmung bei einer Konzentration von 1 uM ; K ; > 1 uM).

Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, daß die erfindungs- gemäßen cyclischen substituierten Aminomethylverbindungen der all- gemeinen Formeln IA und/oder IB für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhoe sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen cyclischen substituierten Aminomethylverbindung der allgemeinen Formeln IA und/oder IB einschließlich eines pharmazeutisch annehmbaren Satzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhoe.

Darüber hinaus sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen Gegen- stand der vorliegenden Erfindung, die mindestens eine Verbindung der wie oben definierten aligemeinen Formeln IA und/oder IB oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammen- setzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen und in Form von z. B. Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Suspensionen, Sprays, Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Aerosolen vorliegen und verabreicht werden und enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen cyclischen substituierten Aminomethylverbindung der allgemeinen Formeln IA und/oder IB je nach galenischer Form pharma- zeutische Hilfsstoffe, wie z. B. Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Farbstoffe, Konservierungs- stoffe, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und/oder Binde- mittel. Diese Hilfsstoffe können beispielsweise sein : Wasser, Ethanol, 2- Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, ge- nießbare Ole, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumiactat, Polyoxyethylen-und-propylen-fettsäureester, Sorbitanfett- säureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calcium- chlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crosspovidon, Agar und Bentonit. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf

Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich u. a. Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße cyclische substituierte Aminomethylver- bindungen der allgemeinen Formeln IA und/oder IB in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikations- zubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen cyclischen substituierten Aminomethyl- verbindungen der allgemeinen Formeln IA und/oder IB verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharma- zeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in"Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.

So kann z. B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formeln IA und/oder IB oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhalts- stoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummi, und pharma- zeutischen Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, gemischt werden, um eine feste Präformulierungs-Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die

gesamte Präformulierungs-Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Präformulierungs- Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt.

Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch beschichtet oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u. a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert und ist abhängig vom Gewicht, dem Alter und der Krankheitsgeschichte des Patienten, sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht wenigstens einer erfindungsgemäßen cyclischen substituierten Aminomethylverbindung der allgemeinen Formeln IA und/oder IB appliziert.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegen- den Erfindung.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen bzw. Trennungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Die Synthese der Mannich-Basen der aligemeinen Formel IV erfolgte nach den von P. Horstmann und B. Unterhalt, Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 362-364 (1997), und in den Patentanmeldungen DE 198 05 370 A1 und DE 197 55 480 A1 beschriebenen Verfahren.

'H-NMR-Untersuchungen zur Bestimmung der Stereochemie (exo/endo- Doppelbindung bzw. E/Z-Konfiguration) der erfindungsgemäßen Erfindungen wurden mit einem 300 MHz DPX Advance NMR-Gerät der Fa.

Bruker durchgeführt.

Beispiel 1 j1- (3-Methoxvbenzvl)-3, 4-dihvdro-naphth-2-ylmethyll-dimethvlamin- Hydrochlorid 1. Stufe : (1 RS, 2RS)-2-Dimethvlaminomethy !-1- 3-methoxvbenzvl)-1. 2, 3, 4- tetrahydro-naphth-1-ol Zu einem frisch bereiteten Grignardreagenz aus 1,46 g Magnesiumspänen und 8,8 ml 3-Methoxybenzylchlorid in 50 ml trockenem Diethylether wurde bei 20°C unter Rühren eine Lösung von 8, 13 g 2-Dimethylaminomethyl-3, 4- dihydro-naphthalin-1-on in 20 ml trockenem Diethylether getropft. Man erhitzte das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluß, zersetzte durch Zutropfen von 30 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahierte, nach Verdünnen mit destilliertem Wasser, dreimal mit je 50 mi Diethylether. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchlorid- lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft.

Der ölige Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Essigsäureethyl- ester/Methanol = 20/1 als Elutionsmittel gereinigt. Dabei fielen 9,41 g (72,3 % d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch an.

2. Stufe : j1- (3-Methoxvbenzvl)-3, 4-dihvdro-nahth-2-vlmethyll-dimethylamin- Hydrochlorid 6,51 g des Produkts aus Stufe 1 wurden mit 75 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (33 % HBr) eine Stunde bei 60°C gerührt. Dann wurde i. Vak. eingedampft und der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen. Man alkalisierte mit Kaliumcarbonat und extrahierte dreimal mit je 50 ml Dichlormethan. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Die so erhaltene Rohbase der Titelverbindung wurde mit Tri- methylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon in das Hydrochlorid überführt.

Ausbeute : 5,81 g (84,5 % d. Th.) Schmelzpunkt : 202-204°C Beispiel 2 [1 (4-Chlorbenzvl)-3, 4-dihvdro-naphth-2-ylmethyll-dimeth lamin- Hydrochlorid Die Titelverbindung wurde unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebe- nen Verfahrensweise unter Einsatz von 4-Chlorbenzylchlorid in Stufe 1 anstelle der 3-Methoxyverbindung erhalten.

Schmelzpunkt : 247-248°C Beispiel 3 3-(2-Dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-naphth-1-ylmethyl)-phen ol- HYdrochlorid A : 4,71 g des Produkts aus Beispiel 1, Stufe 1, in 60 ml einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig wurden 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Dann wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, durch Zugabe von 1 N Natronlauge neutralisiert, zuletzt mit Ammoniumhydroxid alkalisiert. Man extrahierte dreimal mit je 30 ml

Essigsäureethylester, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Die zurückbleibende Rohbase der Titelverbindung wurde mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon in das Hydrochlorid überführt.

Ausbeute : 3,75 g (78,4 % d. Th.) Schmelzpunkt : 151-153°C (Zers.) Die Titelverbindung ließ sich auch auf folgendem Weg erhalten : B : Eine Suspension von 2,06 g des Produkts aus Beispiel 1 in 20 ml trockenem Toluol wurde mit 40 mi einer Lösung von Diisobutyl- aluminiumhydrid in Toluol (20 Gew.-%) versetzt und das Gemisch 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde durch Zu- tropfen von Ethanol, zuletzt vermischt mit Wasser, zersetzt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzte man mit 30 ml Methanol und filtrierte über Filtererde. Das Filtrat wurde eingedampft und die so erhaltene Rohbase der Titelverbindung mit Trimethyl- chlorsilan/Wasser in 2-Butanon in das Hydrochlorid überführt, dessen Schmelzverhalten mit dem des oben erhaltenen Produkts identisch war.

Ausbeute : 1,58 g (79,6 % d. Th.) Beispiel 4 Unter Anwendung der in Beispiel 3, Methode A, beschriebenen Verfahrens- weise und unter Einsatz entsprechender tertiäre Alkohole erhielt man analog : 4a : 5- (4-Chlorbenzyl)-6-dimethylaminomethyl-7, 8-dihydro-naphth-2-ol- Hydrochlorid Schmelzpunkt : 110°C (Zers.) 4b : [1- (2, 4-Dichlorbenzyl)-3, 4-dihydro-naphth-2-ylmethyl]-dimethylamin- Hydrochlorid Schmelzpunkt : 208-209°C

4c : 5- (4-Chlorbenzyl)-6-dimethylaminomethyl-7, 8-dihydro-naphth-1-ol- Hydrochlorid Schmelzpunkt : 136-139°C 4d : [5- (4-Chlorbenzyl)-8, 9-dihydro-7H-benzocyclohepten-6-ylmethyl]- dimethylamin-Hydrochlorid Schmelzpunkt : 240-243°C 4e : E- (5RS)- [5- (4-Chlorbenzyliden)-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo- hepten-6-ylmethyl]-dimethylamin-Hydrochlorid Schmelzpunkt : 181-183°C Als Produkte desselben Ansatzes wurden die Beispielsverbindungen 4d und 4e in Form der freien Basen säulenchromatographisch mit Essigsäureethylester/Methanol = 9/1 als Elutionsmittel getrennt.

4f : 6-Dimethylaminomethyl-5- (3-hydroxybenzyl)-7, 8-dihydro-naphth-2- ol-Hydrochlorid Schmelzpunkt : 89°C (Zers.) Beispiel 5 j(2-Methox benzyl)-3, 4-dihydro-naphth-2-vlmethvll-dimethylamin- Hydrochlorid (5a) und E-(2RS)-[1-(2-Methoxybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2 -ylmethyl]- dimethylamin-Hvdrochlorid (5b) Eine Lösung von 7,06 g (1 RS, 2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (2-methoxy- benzyl)-1, 2,3,4-tetrahydronaphth-1-ol (hergestellt analog Beispiel 1, Stufe 1, aus 2-Methoxybenzylchlorid und 2-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro- naphthalin-1-on) in 45 ml Ameisensäure wurde 3 Stunden bei 20°C gerührt.

Man verdünnte mit 100 ml Wasser und alkalisierte durch portionsweise Zugabe von Kaliumcarbonat bis pH 9. Es wurde dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum

eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Essig- säureethylester als Elutionsmittel aufgetrennt, wobei die beiden Titel- verbindungen als Basen anfielen, die mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2- Butanon in die Hydrochloride überführt wurden.

5a : Ausbeute : 3,12 g (51,5 % d. Th.) Schmelzpunkt : 181-183°C 5b : Ausbeute : 2,38 g (39,3 % d. Th.) Schmelzpunkt : 228-230°C Beispiel 6 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- (4-Dimethvlaminomethyl-2. 3-dihydro-benzo [bloxepin-5-vlmethyl)-phenol- Hydrochlorid (6a), E-(4RS)3-(4-Dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]oxepi n-5-yliden- methyl)-phenol-Hydrochlorid (6b) und Z-3-(4-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro-2H-benzorbloxepin-5-yliden- methyl)-phenol-Hydrochlorid (6c) Eine Mischung aus 4,78 g (4RS, 5RS)-4-Dimethylaminomethyl-5- (3- methoxybenzyl)-2, 3,4,5-tetrahydrobenzo [b] oxepin-5-ol (hergestellt aus 3- Methoxybenzylmagnesiumchlorid und 4-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro- 2H-benzo [b] oxepin-5-on analog Beispiel 1, Stufe 1), 28 ml Methansulfonsäure und 3,20 g Methionin wurde 4 Tage bei 40°C gerührt.

Dann wurde mit Eis versetzt und vorsichtig mit Natriumhydrogencarbonat alkalisiert. Man extrahierte dreimal mit je 30 mi Essigsäureethylester, wusch mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Das so erhaltene rohe Produktgemisch wurde säulenchromatographisch mit Essigsäureethylester aufgetrennt und die einzelnen Verbindungen mit Trimethylchlor- silan/Wasser in 2-Butanon in ihre Hydrochloride überführt.

6a : Ausbeute : 0,88 g (18,1 % d. Th.) Schmelzpunkt : 194-196°C

6b : Ausbeute : 0,76 g (15,7 % d. Th.) Schmelzpunkt : 120°C (Zers.) 6c : Ausbeute : 1,29 g (26,5 % d. Th.) Schmelzpunkt : 154°C (Zers.) Beispiel 7 [5-(4-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin-4-ylmethyl]-di methylamin- Hvdrochlorid(7a), E-(4RS)[5-(4-Chlorobenzyliden)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]ox epin-4-yl- methyll-dimethylamin-Hvdrochlorid (7b) und Z-(4RS)[5-(4-Chlorobenzyliden)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]ox epin-4-yl- methLrll-dimethylamin-Hydrochlorid (7c) 7,27 g (4RS, 5RS)-5- (4-Chlorbenzyl)-4-dimethylaminomethyl-2, 3,4,5-tetra- hydrobenzo [b] oxepin-5-ol wurden analog der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise mit 43 mi Methansulfonsäure und 4,81 g Methionin zur Reaktion gebracht. Nach ebenfalls analoger Aufarbeitung, Produkttrennung und Salzbildung wurden die Titelverbindungen in Form weißer Kristalle er- halten.

7a : Ausbeute : 3,07 g (40,1 % d. Th.) Schmelzpunkt : 215-217°C 7b : Ausbeute : 0,93 g (12,1 % d. Th.) Schmelzpunkt : 92°C (Zers.) 7c : Ausbeute : 1,69 g (22,1 % d. Th.) Schmelzpunkt : 162-164°C Beispiel 8 2-Chlor-5-(4-dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-benzo[b]oxepin- 5-ylmethyl)- phenol-Hydrochlorid

Aus 1,85 g (4RS, 5RS)-5- (4-Chlor-3-methoxybenzyl)-4-dimethylamino- methyl-2, 3,4,5-tetrahydro-benzo [b] oxepin-5-ol, 10 ml Methansulfonsäure und 1,12 g Methionin wurden unter Anwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise 0,80 g (42,7 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Schmelzpunkt : 220-222°C Beispiel 9 3-(4-Dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-benzo[b]thiepin-5-ylmet hyl)-phenol- Hydrochlorid (9a) und Z-(4RS)-3-(4-Dimethylaminomethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]thie pin-5- ylidenmethyl)-phenol-Hydrochlorid (9b) Aus 8,00 g (4RS, 5RS)-4-Dimethylaminomethyl-5- (3-methoxybenzyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-benzo [b] thiepin-5-ol, 45 ml Methansulfonsäure und 5,11 g Methionin wurden unter Anwendung der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise, nach säulenchromatographischer Trennung der Produkte mit Essigsäureethylester/Methanol = 3/1 als Elutionsmittel und Überführen in die Hydrochloride die Titelverbindungen erhalten.

9a : Ausbeute : 3,43 g (42,2 % d. Th.) Schmelzpunkt : 92 % (Zers.) 9b : Ausbeute : 1,57 g (19,4 % d. Th.) Schmelzpunkt : 209-210°C Beispiel 10 <BR> <BR> (1 RS)-3- (4-Dimethylaminomethyl-1-oxo-2, 3-dihydro-benzofblthiepin-5-yl-<BR> methyl)-phenol-Hydrochlorid 0,60 g des Produkts aus Beispiel 9a in 6 ml Essigsäure und 0,5 ml einer wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (30 Gew.-% H202) wurden 2 Stunden bei 20°C gerührt. Man verdünnte mit 30 ml Wasser und alkalisierte

zunächst mit 3N Natronlauge, dann mit Kaliumcarbonat bis zu einem pH- Wert von 8. Es wurde dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon in das Hydrochlorid überführt. Man erhielt so 0,53 g (84,5 % d. Th.) der Titelverbin- dung.

Schmelzpunkt : 96°C (Zers.) Beispiel 11 [5-(4-Chlorobenzyl)-2,3-dihydro-benzo[b]thiepin-4-ylmethyl]- dimethylamin- Hydrochlorid 3,00 g (4RS, 5RS)-5- (4-Chlor-benzyl)-4-dimethylaminomethyl-2, 3,4,5-tetra- hydro-benzo [b] thiepin-5-ol (hergestellt, wie in Beispiel 1, Stufe 1, be- schrieben, aus (4RS)-4-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] thie- pin-5-on und 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid), 17 ml Methansulfonsäure und 1,90 g Methionin wurden 7 Tage bei 50°C gerührt. Nach Aufarbeitung, Reinigung und Überführen in das Hydrochlorid, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhielt man 1,87 g (59,4 % d. Th.) der Titelverbindung.

Schmelzpunkt : 223-224°C Beispiel 12 <BR> <BR> (1 R, S)-r5-(4-ChlorbenzVl)-1-oXo-2, 3-dihYdro-benzorblthiepin-4-Ylmethyll-di- methylamin-Hydrochlorid 0,25 g des Produkts aus Beispiel 11 wurden unter Anwendung der in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise in 2,3 ml Essigsäure mit 0,2 ml einer wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid (30 Gew.-% H202) oxidiert.

Nach ebenfalls analoger Aufarbeitung und Hydrochloridbildung erhielt man 0,21 g (80,6 % d. Th.) der Titelverbindung.

Schmelzpunkt : 227-229°C

Beispiel 13 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> E- (4RS)-r5- (3-Methoxvbenzvliden)-2 3 4 5-tetrahvdro-benzorbloxepin-4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ylmethvll-dimethylamin-Hydrochlorid 1,00 g (4RS, 5RS)-4-Dimethylaminomethyl-5- (3-methoxybenzyl)-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo [b] oxepin-5-ol (siehe Beispiel 6) und 48 mi 6N Salzsäure wurden 24 h bei 20°C und 8 h bei 50°C gerührt. Dann wurde mit 6N Natronlauge alkalisiert und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Man wusch die Extrakte mit einer gesättigten Natrium- chloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein.

Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt. Nach Überführen ins Hydrochlorid mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether erhielt man 0,72 g (68,6 % d. Th.) der Titelverbindung.

Schmelzpunkt : 170-172°C Beispiel 14 E- (4RS)-[5- (3-Methoxvbenzvliden)-2, 3, 4, 5-tetrahydro-benzof blthiepin-4- ylmethvll-dimethylamin-Hydrochlorid (14a) und sein Z- ! somer 14b 5,00 g (4RS, 5RS)-4-Dimethylaminomethyl-5- (3-methoxybenzyl)-2, 3,4,5- tetrahydro-benzo [b] thiepin-5-ol (siehe Beispiel 9) wurden nach der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise mit 230 mi 6N Salzsäure um- gesetzt. Nach ebenfalls analoger Aufarbeitung, säulenchromatographischer Trennung der Doppelbindungsisomeren mit Essigsäureethylester/Methanol = 3/1 und Überführen in das Hydrochlorid wurden die Titelverbindungen in Form weißer Kristalle erhalten.

14a : Ausbeute : 1,10 g (20,9 % d. Th.) Schmelzpunkt : 166-169°C 14b : Ausbeute : 2,56 g (48,7 % d. Th.) Schmelzpunkt : 164-167°C

Pharmazeutische Formulieruna eines erfindungsgemä#en Arzneimittels 1 g des Hydrochlorids der Verbindung 6b (E-(4RS)3-(4-Dimethylamino- methyl-3,4-dihydro-2H-benzo [b] oxepin-5-ylidenmethyl)-phenol-Hydro- chlorid) wurde in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelost und anschfießend durch Zugabe von NaC ! (Natriumchtorid) auf isotone Bedingungen eingestellt.

Pharmakologische Untersuchung der erfindunosgemäßen Verbindungen Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im mit Phenylchinon induzierten Writhing-Test an der Maus, modifiziert nach f, C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959), untersucht. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g eingesetzt. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0,3 ml/Maus einer 0,02 % igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhing- reaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextre- mitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt.

Aus der dosisabhängigen Abnahme der Writhingreaktionen im Vergleich zu parallel untersuchten Tiergruppen, denen keine erfindungsgemäße Ver- bindung appliziert wurde, wurden mittels Regressionsanalyse (Auswerte- programm Martens EDV Service, Eckental) die ED50-Werte der Writhingreaktion berechnet.

Die überwiegende Zahl der Substanzen wurde in der Standarddosis von 10 mglkg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde dann nach folgender Formel berechnet :

rithingreaktion behan. Tiere % Hemmung = 100 - (################ ###### ##### X 100) ("behan."= behandelte).

Die Ergebnisse sind für ausgewählte Verbindungen in Tabelle 1 zusam- mengefa#t.

Tabelle 1 Beispiel Nr. Writhing-Test, Maus, i. v. Abnahme der Writhingreaktionen oder EDso mg/k 2 6, 85 (61, 5 % 3 93% 4e 69 % 4c 84% 7c 79% 6a 95% 6b 91 % [2, 15 mg/k 6c 78 % Die in Tabelle 1 wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere Beispielsverbindung Nr.

6b (E- (4RS) 3- (4-Dimethylaminomethyl-3, 4-dihydro-2H-benzo [b] oxepin-5- ylidenmethyl)-phenol-Hydrochlorid), die bereits bei einer Dosis von 2,15 mg/kg Körpergewicht 91 % Hemmung hervorruft, in-vivo analgetisch wirksam sind. Zugleich binden die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht oder kaum an u-Rezeptoren und weisen keine spezifische Wirksamkeit an 6-Rezeptoren auf.