本发明属于化学医药技术领域， 特别涉及环烃基甲酰胺衍生物及其制备方法和 用 途。

背景技术

艾滋病， 即获得性免疫权限综合症（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)是 由 HIV病毒感染引起的以 T细胞免疫功能缺陷为主的综合症。 艾滋病起源于非洲， 后 由移民带入美国， 自 1981年 6月首次确认艾滋病以来， 艾滋病在全球范围内迅速蔓延， 至今全世界已有超过 5300万人感染 HIV， 并且已有 2000多万人死亡。 高感染率和发病 率使受感染者寿命下降， 给社会和经济带来重大的灾难。

HIV是一种 RNA病毒， 属于逆转录病毒， 半径约为 120纳米的球形。 HIV分为两种亚 型， HIV-1和 HIV-2,世界上大部分艾滋病患者都是由 HIV-1感染的，它的基因组由约 9200 bp组成。 基因主要编码 3个结构蛋白 Gag、 Pol和 Env， 两种调节蛋白 Tat和 Rev, 以及 4种 辅助蛋白 Vif (virion infectivity factor)、 Nef (negative regulator factor)、 Vpr (viral protein R) 禾口 Vpu (viral protein U)。

当前已上市的抗 HIV抑制剂可分为 6类：核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转� � 酶抑制剂、 蛋白酶抑制剂、 辅助受体抑制剂、 融合抑制剂和整合酶抑制剂， 但迄今尚未 发现一种治疗艾滋病的特效药。 美籍华裔科学家于 1996年提出通过三种或三种以上的 抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病， 即"鸡尾酒"疗法。 该法将蛋白酶抑制剂与多种抗病 毒药物混合使用， 减少单一用药产生耐药性的可能性， 从而延缓病程， 延长患者生命， 提高生活质量。然而 HIV自身变异性强， 非常容易变异而产生耐药性毒株， 因此开发基 于新靶点的抗 HIV药物迫在眉睫。辅助蛋白在 HIV的生存及复制上起十分重要的作用， 而到目前为止， 已上市的药物中尚无一个是针对 HIV辅助蛋白为靶点的。 Vif蛋白是最 早发现与病毒的感染能力有关的辅助蛋白。 APOBEC3G(apolipoprote in B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptidelike 3G; 载脂蛋白 B mRNA编辑酶催化多肽样蛋白 3G)是胞 嘧啶脱氨酶大家族的一员， 具有天然的抗 HIV活性， 研究发现它可以使 HIV-1逆转录 形成的负链 HIV cDNA的胞嘧啶脱氨变为尿嘧啶， 导致病毒转录产物的突变， 从而达到 抑制病毒复制的作用， 但该活性被 Vif拮抗。 如果开发出能够抑制 Vif的抗 HIV药物， 使 APOBEC3G能够行使正常的功能， 那么将为抗 HIV-1的治疗提供新的选择。 发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一类环烃基 甲酰胺衍生物， 结构如式 I所示:

I

其中， 为^^、 S或 C-R ₁₍₎ ; 8为^^、 S或 C-R ₇ ; E为 S或 C-R ₈ ; x=0〜l， y=0〜l， ζ=0〜1，

Rl6为

为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₁₇ 为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 卤素、 OH、硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基。

优选的， 为^^、 S或 C-R _{1() ;} 8为^^、 S或 C-R _7; E为 S或 C-R _{8 ;} x=0〜l， y=0〜 1， ζ=0〜1

Rl6为 ， n=0〜2;

为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₁₇ 为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 卤素、 OH、硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基； R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基。 优选的， 为^^、 S或 C-R _{1() ;} 8为^^、 S或 C-R ₇ ， E为 S或 C-R _{8 ;} x=0〜l， y=0〜 1， ζ= 〜1， 且 x、 y和 z不同时为 0; ， n=0〜2;

为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为11、 OH、硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₁₇ 为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、

CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基。 优选的， 为^^、 S或 C-R _{1() ;} 8为^^、 S或 C-R ₇ ， E为 S或 C-R _{8 ;} x=0〜l， y=0〜

1， ζ=0〜1

Rl6为 ， n=0〜2;

R 为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为11、硝基、 H ₂ 、 F、 Cl、 Br、 Ci〜 C ₈ 烷基或 〜^烷氧基；

R ₁₇ 为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为11、 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基。

进一步的， 环烃基甲酰

II

其中， 为^^、 S或 C-R ₁₍₎ ; 8为^^、 S或 C-R ₇ ， E为 S或 C-R ₈ ; x=0〜l， y=0〜l， ζ=0〜1， 且 x、 y和 z不同时为 0; Rl6为 n=0〜2;

为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₂ 〜R6独立的为11、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基。

优选的， 为^^、 S或 C-R _{1() ;} 8为^^、 S或 C-R ₇ ， E为 S或 C-R _{8 ;} x=0〜l， y=0〜 =0〜1， 且 x、 y和 z不同时为 0; ， n=0〜2;

为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为11、 OH、硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 CF ₃ 、 C 烷基、 〜^环 烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜Rio独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 OH、 H ₂ 、 硝基、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^ 环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基。

优选的， 为^^、 S或 C-R _{1() ;} 8为^^、 S或 C-R ₇ ， E为 S或 C-R _{8 ;} x=0〜l， y=0〜 1， ζ= 〜1， 且 x、 y和 z不同时为 0; ， n=0〜2;

Ri为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为 H、硝基、 H ₂ 、 F、 Cl、 Br、 Ci〜

C ₈ 烷基或 〜^烷氧基；

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基。

最优选的， A为 N、 S或 C-Rio; B为 N、 S或 C-R ₇ ， E为 S或 C-R _{8 ;} x=0〜l， y=0〜 1， ζ=0〜1， 且 x、 y和 z不同时为 0; Rl6为 ， n=0〜2;

为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为11、 硝基、 ₂ 或

R ₂ 〜R6独立的为 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R ₁₍₎ 独立的为 F、 Cl、 81~或。 ₁ 〜。 ₈ 烷基。

进一步的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 III所示：

III

为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₂ 〜R6独立的为 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、

Ci〜C ₈ 环烷氧基或 〜^烷氧基； n=0〜2。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物结构如式 III所示， 为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为11、 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 Ci〜

C ₈ 环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 硝基、 NH ₂ 、 CF ₃ 、 C 烷基、 〜^环 烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ ~ io独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^ 环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基， 且 R ₇ 〜R _1Q 中至少有一个取代基不为 H; n=0〜2。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物结构如式 III所示， 为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为11、 硝基、 OH、 F、 Cl、 Br、 H ₂ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基； R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 硝基、 OH、 NH ₂ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基； R ₇ 〜R ₁₍₎ 独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 硝基、 OH、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^ 烷氧基； 且 R ₇ 〜R。中至少有一个取代基不为 H; n=0〜2。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物结构如式 III所示， 为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基独立的为 H ₂ 、 硝基或 〜^烷基， 且取代基中至少有一个取代基不为 〜。 ₈ 院基；

R ₂ 〜R6独立的为 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 〜^烷基、 F、 CI 或 Br; 且 R ₇ 〜R。中至少有一个取代基 不为！！或 〜^烷基； n=0〜2。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物结构如式 III所示， 为带有 1〜5个取代基的苯基， 取代基为硝基或 H _{2 ;} 〜 独立的为 H或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 F、 CI 或 Br， 且 R ₇ 〜Ri。中至少有一个取代基不为 H;

n=0〜2。

步的， 环烃基甲酰胺

其中 R ₂ 〜R6独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环 烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基； 且 R ₇ 〜R ₁₍₎ 中至少有一个取代基不为 H;

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 Ci〜C ₈ 烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IV所示， 〜 独立的为 F、 Cl、 Br、 硝基、 NH ₂ 、 Ci 烷基或 〜^烷氧基； R ₇ 〜R ₁₍₎ 独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基； 且 R ₇ 〜R _1Q 中至少有一个取代基不为 H; R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IV所示， 〜 独立的为 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基； R ₇ 〜R ₁₍₎ 独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基； 且 R ₇ 〜R。中至少有一个取代基不为 H; R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基。

进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IV所示， 〜 独立的为11、 Ci〜 C ₈ 烷基或 〜^烷氧基； 且 〜 中至少有一个取代基不为 H;

R ₇ 〜R。独立的为 H、 F、 Cl、 〜^烷基或 Br， 且 R ₇ 〜R。中至少有一个取代基不 为 H;

R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 H ₂ 、 〜^烷基或硝基， 且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基 不为 H。

最优的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IV所示， 〜 独立的为 H或甲氧基， 且 〜 中有 1或 2个取代基为甲氧基；

为？或 Cl， R ₇ 、 R ₉ 和 R _1Q 为 H;

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 H ₂ 或硝基， 且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基不为 H。

进一步的， 环烃基甲酰胺

其中 R ₂ 〜R6独立的为 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R ₉ 独立的为11、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 Ci〜C ₈ 烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 V所示，

〜 独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R ₉ 独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 CF ₃ 、 C 烷基或 C 烷 氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 OH、 H ₂ 、 硝基、 〜^烷基或 〜^烷氧基。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 V所示，

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R ₉ 独立的为 F、 Cl、 Br、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基， 且 R _U 〜R ₁₅ 中至 少有一个取代基为硝基。

进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 V所示，

〜 独立的为 H、 〜^烷基或 〜^烷氧基； 且 〜 中至少有一个取代基 为 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R ₉ 独立的为 F、 Cl、 81~或。 ₁ 〜。 ₈ 烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 〜^烷基或硝基，且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基为硝基。 进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 V所示，

〜 独立的为11、 〜^烷基或甲氧基， 且 〜 中至少有一个取代基为甲氧 基；

R ₇ 〜R ₉ 为 H或 〜^烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 〜^烷基或硝基，且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基为硝基。 最优的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 V所示，

R ₂ 为甲氧基； R ₃ 〜R ₉ 、 Rn R ₁₂ 、 R ₁₄ 禾 P R ₁₅ H _; R ₁₃ 为硝基。

进一步的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 VI所示：

其中 R ₂ 〜R6独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 NH ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环 烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 Ci〜C ₈ 烷基、 〜^环烷基、 Ci〜C ₈ 环烷氧基或 〜^烷氧基； n=0〜2。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 VI所示，

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^焼 氧基；

R ₇ 〜R ₁₍₎ 独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^ 烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 OH、硝基、 NH ₂ 、 CF ₃ 、 C 烷基或 C 烷氧基； n=0〜 2。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 VI所示，

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基； 且 R ₇ 〜R。中至 少有一个取代基不为 H或 〜^烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H ₂ 、 硝基、 〜^烷基或 〜^烷氧基； n=0〜2。

进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 VI所示，

R ₂ 〜R6独立的为 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 〜^烷基、 F、 CI或 Br， 且 R ₇ 〜R。中至少有一个取代基 不为！！或 〜^烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 〜^烷基或硝基，且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基为硝基; n=0〜2。

进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 VI所示， 〜 独立的为 H或甲 氧基， 且 〜 中至少有一个取代基不为 H;

为？或 Cl， R ₇ 、 R ₉ 和 R _1Q 为 H;

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H或硝基， 且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基不为 H; n=0。

最优的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 VI所示， R ₂ 为甲氧基； R ₃ 〜R ₇ 、 R ₉ 〜R ₁₂ 、 R ₁₄ 禾 P R ₁₅ H; 为？或 CI; R ₁₃ 为硝基； n=0。

进一步的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 所示：

νπ

其中 R ₂ 〜R6独立的为 Η、 卤素、 ΟΗ、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环 烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R ₁₍₎ 独立的为 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 C 烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 Ci〜C ₈ 烷基、 〜^环烷基、 Ci〜C ₈ 环烷氧基或 〜^烷氧基； n=0〜2。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 所示，

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷 氧基； R ₇ 〜R ₁₍₎ 独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 CF ₃ 、 C 烷基或 C 烷氧基； Ru〜R ₁₅ 独立的为11、 H ₂ 、 硝基、 〜^烷基或 〜^烷氧基； n=0〜2。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 所示，

R ₂ 〜R6独立的为 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基， 且 R _U 〜R ₁₅ 中至 少有一个取代基为硝基或 H _{2 ;} n=0〜2。

进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 所示，

R ₂ 〜R6独立的为 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 〜^烷基、 F、 C1或 Br， 且 R ₇ 〜R。中至少有一个取代基 不为 H或 〜^烷基； R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 〜^烷基或硝基， 且 R _U 〜R ₁₅ 中至少 有一个取代基为硝基； n=0〜2。

进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 所示， 〜 独立的为11、 Ci〜 。 ₈ 烷基或甲氧基， 且 〜 中至少有一个取代基为甲氧基；

为？或 Cl， R ₇ 、 ^和！^为！！或^〜^烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 〜^烷基或硝基，且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基为硝基； n=0。

最优的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 VII所示， R ₂ 为甲氧基； R ₃ 〜R ₇ 、 R ₉ 〜R ₁₂ 、 R ₁₄ 禾 P R ₁₅ H; 为？或 CI; R ₁₃ 为硝基； n=0。

进一步的， 环烃基甲酰

其中 R ₂ 〜R6独立的为 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₈ 〜R ₉ 独立的为11、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 Ci〜C ₈ 烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式環所示，

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 〜^烷基或 〜^烷氧基； R ₈ 〜R ₉ 独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷 氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 OH、 H ₂ 、 硝基、 〜^烷基或 〜^烷氧基。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式環所示，

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₈ 〜R ₉ 独立的为 F、 Cl、 Br、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基， 且 R _U 〜R ₁₅ 中至 少有一个取代基为硝基。

进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式環所示，

R ₂ 〜R6独立的为11、 〜^烷基或 〜^烷氧基； 且 〜 中至少有一个取代基 为 〜^烷氧基；

R ₈ 〜R ₉ 独立的为 F、 Cl、 81~或。 ₁ 〜。 ₈ 烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 〜^烷基或硝基，且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基为硝基。 进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式環所示，

R ₂ 〜R6独立的为11、 〜^烷基或甲氧基， 且 〜 中至少有一个取代基为甲氧 基；

R ₈ 〜R ₉ 为！！或 〜^烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 〜^烷基或硝基，且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基为硝基。 最优的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式環所示，

R ₂ 为甲氧基; 、 、 Ru、 Ri ₂ 、 R ₁₄ 和 R ₁₅ 为 H; R ₁₃ 为硝基。

进一步的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IX所示：

其中 R ₂ 〜R6独立的为 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 、 R ₉ 独立的为11、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 Ci〜C ₈ 烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IX所示，

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 、 R ₉ 独立的为 F、 Cl、 Br、 OH、 NH ₂ 、 硝基、 CF ₃ 、 C 烷基或 C 烷 氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 OH、 H ₂ 、 硝基、 〜^烷基或 〜^烷氧基。

优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IX所示，

R ₂ 〜R6独立的为 F、 Cl、 Br、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R ₇ 、 R ₉ 独立的为 F、 Cl、 Br、 CF ₃ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为11、 硝基、 H ₂ 、 〜^烷基或 〜^烷氧基， 且 R _U 〜R ₁₅ 中至 少有一个取代基为硝基。

进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IX所示，

〜 独立的为 H、 〜^烷基或 〜^烷氧基； 且 〜 中至少有一个取代基 为 〜^烷氧基； R ₇ 、 R ₉ 独立的为 F、 Cl、 81~或。 ₁ 〜。 ₈ 烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 〜^烷基或硝基，且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基为硝基。 进一步优选的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IX所示，

R ₂ 〜R6独立的为11、 〜^烷基或甲氧基， 且 〜 中至少有一个取代基为甲氧 基；

R ₇ 、 R ₉ 为！！或 〜^烷基；

R _U 〜R ₁₅ 独立的为 H、 〜^烷基或硝基，且 R _U 〜R ₁₅ 中至少有一个取代基为硝基。 最优的， 环烃基甲酰胺衍生物的结构如式 IX所示，

R ₂ 为甲氧基； R ₇ 、 、 Ru、 Ri ₂ 、 R ₁₄ 和 R15为 H _; R ₁₃ 为硝基。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供式 I所示环烃基甲酰胺衍生物的制备方 法， η=0〜2; 合成路线如下所示:

为^^、 S或 C-R ₁₍₎ ; 8为^^、 S或 C-R ₇ ; E为 S或 C-R ₈ ; x=0〜l， y=0〜l， z=0〜 1， 且 x、 y和 z不同时为 0;

为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₁₇ 为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 卤素、 OH、硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

V为 Br时， W为 SH; V为 SH时， W为 Br; n=0〜2。

1 )将化合物 C和化合物 D溶于 DMF， 以无水 K ₂ C0 ₃ 作为缚酸剂， 铜粉为催化剂， 酯萃取反应液， 萃取的有机层浓缩得粗品， 粗品分离纯化即得化合物 E;

2) 将化合物 F溶于 S0C1 ₂ 中， 加 DMF催化， 回流反应， 蒸干溶剂后加无水 THF 搅匀， 再加化合物 G和二异丙基乙胺反应， 蒸干溶剂后用乙酸乙酯萃取， 萃取的有机层 浓缩得粗品， 粗品分离纯化即得产物11。

步骤 1 )、 2) 所述分离纯化方法均为柱层析色谱。

步骤 1 ) 反应时间为 6〜10小时。 萃取的有机层浓缩前用水洗涤后干燥。

步骤 2)回流反应时间为 1〜5小时。萃取的有机层浓缩前用饱和食盐水� ��涤后干燥。

为^^、 S或 C-R ₁₍₎ ; 8为^^、 S或 C-R ₇ ; E为 S或 C-R ₈ ; x=0〜l， y=0〜l， z=0〜

1， 且 x、 y和 z不同时为 0;

为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₁₇ 为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 卤素、 OH、硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

步骤 3 ) 将上步产物 H加入双氧水和浓硫酸反应既得产物 I。 步骤 3 ) 反应时溶剂为 8个碳以下的小分子醇， 优选为甲醇。

步骤 3 ) 反应时温度为加热至回流。 〜2; 合成路线如下所示:

为^^、 S或 C-R ₁₍₎ ; 8为^^、 S或 C-R ₇ ; E为 S或 C-R ₈ ; x=0〜l， y=0〜l， z=0〜

1， 且 x、 y和 z不同时为 0;

为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 OH、 硝基、 H ₂ 、 卤素、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₁₇ 为带有 1〜7个取代基的 4〜8元芳环基， 取代基独立的为11、 卤素、 OH、硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

R ₇ 〜R。独立的为 H、 卤素、 OH、 硝基、 H ₂ 、 CF ₃ 、 〜^烷基、 〜^环烷基、 〜^环烷氧基或 〜^烷氧基；

步骤 4)将上步产物 H溶解于乙酸中， 加入双氧水回流反应， 加二氧化锰淬灭双氧 水， 蒸干溶剂后用乙酸乙酯萃取， 浓缩即得产物 J。

回流温度为 100〜120°C。

本发明所要解决的第三个技术问题是提供式 I〜IX所示环烃基甲酰胺衍生物的用 途，体外 HIV病毒株试验结果证明式 I〜IX所示环烃基甲酰胺衍生物具有较强的抗 HIV 效果， 且毒性低。 由于式 I〜IX所示环烃基甲酰胺衍生物具有保护及稳定 宿主细胞的 APOBEC3G的功能， 因此具有抑制 HCV及 HBV等病毒复制的作用。

药物组合物， 它是以式 I〜IX所示环烃基甲酰胺衍生物为活性成分， 添加常规辅料 组成。

本发明所要解决的第四个技术问题是提供式 I〜IX所示环烃基甲酰胺衍生物制备 时所用的中间体，

中间体一： 结构如式 X所示：

K为 F或 Cl。

中间体二： 结构如下所示:

中间体三： 结构如下所示: 中间体四： 结构如下所示: 本发明式 I〜IX所示所示环烃基甲酰胺衍生物是以辅助蛋 白 Vif (病毒感染因子)为 靶点， 通过抑制 Vif的功能来保护 APOBEC3G的天然抗病毒能力， 为抗 HIV-1的治疗 提供新的选择。 由于式 I〜IX所示环烃基甲酰胺衍生物具有保护及稳定 宿主细胞的 APOBEC3G的功能， 因此具有抑制 HCV及 HBV病毒复制的作用。 具体实施方式

实施例 1 N-(2- -2-(4-硝基苯硫基)苯甲酰胺衍生物的制备

I a l b

以化合 I a: 5-氯 -N-(2-甲氧基苯基) -2-(4-硝基苯硫基)苯甲酰胺为例， 合成路线:

1、 5-氯 -2-(4-硝基苯硫基)苯甲酸的制备：

将 5-氯 -2-溴苯甲酸 (0.235g， lmmol)和对硝基苯硫酚 (0.202g， lmmol)混合后， 加入 至 IJ lO mL DMF中， 再加无水 K ₂ CO ₃ (0.069g， 0.5mmol)和铜粉 (0.032g， 0.5mmol)， 加热 反应液到 55 °C， 搅拌 8小时， 冷却至室温。用稀盐酸调节至微酸性， 再用乙酸乙酯萃取 3次， 有机层用水洗 7次， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 浓缩， 粗品用柱层析分离纯化即得产物 (0.177g)， 产率 57 %。

1H MR(400MHz, DMSO-d ₆ ): 7.052(d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.351(dd, J=2、 8.4 Hz, 1H)， 7.576(d， J=8.8 Hz, 2H)， 7.671(s， 1H)， 7.968(d， J=2.4 Hz, 1H)， 8.208(d, J=8.4 Hz, 1H)， 13.104(br, 1H)

2、 5-氯 -N-(2-甲氧基苯基) -2-(4-硝基苯硫基)苯甲酰胺的制备： 将 5-氯 -2-(4-硝基苯硫基;)苯甲酸 (0.54g， 1.8mmol)溶于 15mL SOCl ₂ 中， 加热到 77°C 回流 3小时， 冷却至室温， 旋干 S0C1 ₂ ， 加 15mL无水 THF室温搅拌， 再加邻甲氧基苯 胺 (0.123g， lmmol)和二异丙基乙胺 (0.903g， 7mmol), 反应 3小时候旋干 THF， 用乙酸 乙酯萃取 3次， 有机层用饱和食盐水水洗 1次， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 浓缩， 粗品用柱层 析分离纯化即得产物 C0.298g)， 产率 72 %。

1H MR(400MHz, CDC1 ₃ ): 3.799(S, 3H)， 6.870(d， J=8 Hz, 1H)， 6.669(T, J=8 Hz, 1H)， 7.084(m， 1H)， 7.287(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.492(m, 2H), 7.772(s, 1H)， 8.073(d, J=8.8 Hz, 2H)， 8.360(s, 1H)， 8.376(s, 1H)。 ESI-MS: [M+H] ⁺ /z 415.

I b 的合成方法参照 I a 的合成路线。 制得的 5-氟 -2-(4-硝基苯硫基)苯甲酸的 1H MR(400MHz, DMSO-d ₆ ): 7.372(dd, J=3.2 8.4 Hz, 1H)， 7.433(m, 1H)， 7.494(d， J=8.8 Hz, 1H)， 7.718(dd, J=3.2 9.2 Hz, 1H)， 7.821(d, J=4.4 Hz, 1H)， 8.196(d， J=8.8 Hz, 1H)， 8.248(d, J=8.8 Hz, 1H)， 13.664 (br, 1H)

制得的 5-氟 -N-(2-甲氧基苯基) -2-(4-硝基苯硫基)苯甲酰胺的 1H MR(400MHz, CDCI3): 3.771(S, 3H)， 6.859(d， J=8 Hz, 1H)， 6.965(T, J=7.6 Hz, 1H)， 7.078(m， 1H)， 7.246(m, 3H), 7.552(dd, J=2.8、 8.8 Hz, 1H)， 7.618(m， 1H)， 8.061(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.369(d, J=7.2 Hz, 1H)， 8.451(S， 1H)。 ESI-MS: [M+H] ⁺ /z 399.

-(4-硝基苯硫基) -3-(2-甲氧基苯氨甲酰基)吡啶的制备

1、 2-(4-硝基苯硫基) -1-吡啶甲酸的制备：

将 2-巯基 -1-吡啶甲酸 (0.155g， lmmol)和对硝基溴苯 (0.202g， lmmol)混合后， 加入 至 lj lOmLDMF中， 再加无水 K ₂ CO ₃ (0.276g， 2mmol)和铜粉 (0.032g， 0.5mmol), 加热反 应液到 55°C， 搅拌 8小时， 冷却至室温。 用稀盐酸调节至微酸性， 再用乙酸乙酯萃取 3 次，有机层用水洗 7次，无水 MgS0 ₄ 干燥，浓缩，粗品用柱层析分离纯化即得 产物 (0.09g)， 产率 32.5 %。

1H MR(400MHz, DMSO-d ₆ ): 7.193(m, 1H), 7.727(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.226(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.302(dd, J=1.6、 7.6 Hz, IH), 8.377(dd, J=1.6、 4.8 Hz, IH), 13.244(br, IH)

2、 2-(4-硝基苯硫基) -3-(2-甲氧基苯氨甲酰基)吡啶的制备：

将 2-(4-硝基苯硫基; )-1-吡啶甲酸 (0.497g， mmol)溶于 15mLSOCl ₂ 中， 再滴加 0.02mLDMF于反应液中， 加热到 77°C回流 3小时， 冷却至室温， 旋干 SOCl ₂ ， 力 B 15mL 无水 THF室温搅拌，再加邻甲氧基苯胺 (0.123g， lmmol)和二异丙基乙胺 (0.903g， 7mmol), 反应 3小时候旋干 THF， 用乙酸乙酯萃取 3次， 有机层用饱和食盐水水洗 1次， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 浓缩， 粗品用柱层析分离纯化即得产物 (0.255g)， 产率 67 %。

1H MR(400MHz, CDC1 ₃ ): 3.907(S, 3H), 6.942(d, J=8 Hz, IH), 7.036(T, J=7.6 Hz, IH), 7.138(m, IH), 7.269(d, J=12 Hz, 2H), 7.660(d, J=8.4 Hz, IH), 7.976(d, J=7.6 Hz, IH), 8.197(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.491(br, 3H)

实施例 3、 5-氯 -N-(2-甲氧 -2-(4-硝基苯亚磺酰基)苯甲酰胺的制备

将 5-氯 -N-0甲氧基苯基; )-2-C4-硝基苯硫基;)苯甲酰胺（0.415g， lmmol)溶解于 15mL 甲醇中，搅拌下加入双氧水（0.114g， 3mmol)和浓硫酸（0.196g， 2mmol)，升温至 65°C， 回流搅拌 5小时， 冷却至室温， 过滤， 用蒸熘水洗滤饼， 干燥， 既得白色产物 0.346g， 产率 77.5 %。

制得的 5-氟 -N-(2-甲氧基苯基) -2-(4-硝基苯亚磺酰基)苯甲酰胺的 1H MR(400MHz， CDCI3): 3.938(S, 3H), 6.965(d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.056(T， J=3.2 Hz, 1H)， 7.280 (m, 1H)， 7.676(d, J=2 Hz, 1H)， 7.719(dd, J=2、 8.8 Hz, 1H)， 8.149(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.233(m, 3H)， 8.367(S, 1H)， 8.395(d, J=5.6 Hz, IH)

ESI-MS: [M+Na] z 453.

实施例 4、 5-氯 -N-(2-甲氧基苯基) -2-(4-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺的制备

将 5-氯 -N-O甲氧基苯基; )-2-C4-硝基苯硫基;)苯甲酰胺（0.415g， lmmol)溶解于 15mL 乙酸中， 搅拌下加入双氧水 （0.114g， 3mmol), 升温至 110°C， 回流搅拌 5小时， 冷却 至室温， 加适量二氧化锰淬灭双氧水， 过滤， 取滤液， 旋干乙酸， 干燥， 用乙酸乙酯萃 取 3次， 饱和食盐水反洗水 1次， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 浓缩， 粗品用柱层析分离纯化即 得产物 (0.328g)， 产率 73.5 %。

制得的 5-氟 -N-(2-甲氧基苯基) -2-(4-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺的 1H MR(400MHz, CDC1 ₃ ): 3.890(S, 3H), 6.945(d, J=8 Hz, 1H)， 7.045(T， J=7.6 Hz, 1H)， 7.159 (m, 1H)， 7.586(d, J=2 Hz, 1H)， 7.655(dd, J=2、 8.4 Hz, 1H)， 8.184(m， 4H)， 8.317(d, J=8.8 Hz, 2H)， 8.366(dd, J=1.6、 8 Hz, 1H)

ESI-MS: [M+Na] z 469.

实施例 5、 5-氯 -N-(2-甲氧基苯基) -2-(4-氨基苯硫基)苯甲酰胺的制备

将 5-氯 -N-0甲氧基苯基; )-2-C4-硝基苯硫基;)苯甲酰胺（0.415g， lmmol)溶解于 15mL 乙醇中， 搅拌下加入氯化铵 （0.107g， 2mmol) 和还原铁粉 （0.112g， 2mmol), 升温至 80°C， 搅拌 21小时， 冷却至室温， 选干乙醇， 用乙酸乙酯溶解固体。 过滤掉铁粉， 取 滤液， 用硫化钠调至 pH为 8， 再过滤， 取滤液， 用乙酸乙酯萃取 3次， 饱和食盐水反 洗水 1次，无水 MgS0 ₄ 干燥，浓缩，粗品用柱层析分离纯化即得 产物 (0.372g)，产率 96.5 %。

制得的 5-氟 -N-(2-甲氧基苯基) -2-(4-氨基苯硫基)苯甲酰胺的 1H MR(400MHz, CDCI3): 3.899(S, 3H), 6.670(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.912(m, 2H), 7.018(T， J=7.6 Hz, 1H)， 7.101(m， 1H)， 7.190(dd, J=2.4、 8.4 Hz, 1H)， 7.229(m, 3H)， 7.605(d， J=2 Hz, 1H)， 8.526(d, J=8 Hz, 2H)， 8.577(S， 1H)

ESI-MS: [M+Na] z 407.

实施例 6、 N-(2-甲氧基苯基) -3-(4-硝基苯硫基)噻吩 -2-酰胺的制备

1 3-(4-硝基苯硫基)噻吩 -2-甲酸的制备：

将 3-溴噻吩 -2-甲酸 (0.206g， lmmol)和对硝基苯硫酚 (0.155g， lmmol)混合后， 加入 至 IJ lOmlDMF中， 再加无水 K ₂ CO ₃ (0.276g， 2mmol)和铜粉 (0.032g， 0.5mmol)， 加热反应 液到 55°C， 搅拌 8 小时， 冷却至室温。 用稀盐酸调节至微酸性， 再用乙酸乙酯萃取 3 次， 有机层用水洗 7 次， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 浓缩， 粗品用柱层析分离纯化即得产物 (0.159g), 产率 56.5 %。

1H MR(400MHz, CDC1 ₃ ): 6.584(d, J=9.2 Hz, 1H)， 6.994(d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.087(d,

J=5.2 Hz, 2H), 7.482(d, J=8.4 Hz, 2H)， 12.780(br, 1H)

2、 N-(2-甲氧基苯基； )-3-(4-硝基基苯硫基)噻吩 -2-酰胺的制备：

将 3-(4-硝基苯硫基)噻吩 -2-甲酸 (0.506g， 1.8mmol)溶于 15mLSOCl ₂ 中， 再滴加 0.02mLDMF于反应液中， 加热到 77°C回流 3小时， 冷却至室温， 旋干 S0C1 ₂ ， 加 15ml 无水 THF室温搅拌，再加邻甲氧基苯胺 (0.123g， lmmol)和二异丙基乙胺 (0.903g， 7mmol), 反应 3小时候旋干 THF， 用乙酸乙酯萃取 3次， 有机层用饱和食盐水水洗 1次， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 浓缩， 粗品用柱层析分离纯化即得产物 (0.298g)， 产率 77.8 %。

1H MR(400MHz, CDC1 ₃ ): 3.752(S, 3H), 6.858(d, J=8 Hz, 1H), 6.977(T, J=8 Hz, 1H), 7.067(m, 1H), 7.159(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.261(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.67(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.136(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.447(dd, J=1.6、 8 Hz, 1H), 10.107(s, 1H)

实施例 7 N-(2-甲氧基苯 -4-(4-硝基苯硫基)噻吩 -3-酰胺的制备

1、 4-(4-硝基苯硫基)噻吩 -3-甲酸的制备：

将 4-溴噻吩 -3-甲酸 (0.206g， lmmol)和对硝基苯硫酚 (0.155g， lmmol)混合后， 加入 至 lj lOmLDMF中， 再加无水 K ₂ CO ₃ (0.276g， 2mmol)和铜粉 (0.032g， 0.5mmol), 加热反 应液到 65°C， 搅拌 8小时， 冷却至室温。 用稀盐酸调节至微酸性， 再用乙酸乙酯萃取 3 次， 有机层用水洗 7 次， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 浓缩， 粗品用柱层析分离纯化即得产物 (0.133g), 产率 47.5 %。

1H MR(400MHz, DMSO-d ₆ ): 7.356(d, J=8.2 Hz, 2H)， 7.776(d， J=3.6 Hz, 1H)， 8.155(d， J=8.2 Hz, 2H), 78.531(d, J=2.8 Hz, 1H)， 12.856(br, 1H)

2、 N-(2-甲氧基苯基 )-4-(4-硝基苯硫基)噻吩 -3-酰胺的制备：

将 4-(4-硝基苯硫基)噻吩 -3-甲酸 (0.506g， 1.8mmol)溶于 15mLSOCl ₂ 中， 再滴加 0.02mLDMF于反应液中， 加热到 77°C回流 3小时， 冷却至室温， 旋干 S0C1 ₂ ， 力 B 15mL 无水 THF室温搅拌，再加邻甲氧基苯胺 (0.123g， lmmol)和二异丙基乙胺 (0.903g， 7mmol), 反应 3小时候旋干 THF， 用乙酸乙酯萃取 3次， 有机层用饱和食盐水水洗 1次， 无水 MgS0 ₄ 干燥， 浓缩， 粗品用柱层析分离纯化即得产物 (0.298g)， 产率 63.7 %。

1H MR(400MHz, CDC1 ₃ ): 1H MR(400MHz, CDC1 ₃ ): 3.796(S, 3H), 6.850(d, J=8 Hz, 1H)， 6.948(T， J=8 Hz, 1H)， 7.045(m， 1H)， 7.180(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.746(d, J=3.6 Hz, 1H)， 8.078(d， J=6.8 Hz, 2H)， 8.413(dd, J=1.2、 8 Hz, 1H)， 8.436(d, J=3.6 Hz, 1H)， 9.678(s， 1H) 活性实验：

根据 SFD A"抗 HIV药物非临床药效学研究技术指导原则 （2006) "采用国际通用实 验方法对药物的抗 HIV-1活性进行检测。 活性结果如表 1所示， 其中 CC50和 EC50分 别做了两次测定。

表 1

从表 1可以看出， 化合物 Ia-Ih都具有体外抑制 HIV-1活性的能力， 特别是化合物 la体外抑制 HIV-1活性的能力较强， 同时其毒性低， 具有高的治疗指数， 因而能够用于 制备新的作用于 HIV-1 辅助蛋白 Vif的抗 HIV病毒小分子抑制剂。