Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I

wobei die Reste R1 bis R6, Z, Cy sowie R7a, R7b, R7c und R7d nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung. .

In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.

Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/13118, WO 04/80990, WO 04/52902, WO 04/52903 und WO 05/12326 sind Glucopyranosyl-substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt. Aufgabe der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich natriumabhängiger Glucose- Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.

Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.

Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.

Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Glucopyranosyl-phenyl- substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I

in der

eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und

Cy einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der im Ring ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und

in dem eine oder zwei Methylengruppen durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und

in dem zusätzlich ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können,

Z -O-, -CH2-, -CH=, -NRN-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- bedeutet, wobei H-Atome der Methylen- oder Methanylyliden-Brücke unabhängig voneinander durch CH3 oder F substituiert sein können;

R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-10-Cyclo- alkyl, C5-10-Cycloalkenyl, C5-1o-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, C1-4- Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, carbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyI, Piperidin-1-yl- carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(Ci.4-Alkyl)piperazin-1- ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1_4-Alkyl)piperazin-1- yl, Ci-6-Alkyloxy, C3-10-Cycloalkyloxy, Cs-io-Cycloalkenyloxy, ■ Aryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, Ci-4-Alkylsulfonyl, C3-10-Cycloalkyl- sulfanyl, Cs^o-Cycloalkylsulfinyl, Ca^o-Cycloalkylsulfonyl, Cs-io-Cycloalkenylsulfanyl, Cö^o-Cycloalkenylsulfinyl, Cs-io-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und

wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt - A - sein kann, und

R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder

für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3-5-Alky!en-, C3.5-Alkenylen- oder Butadienylen- Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3- Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylen¬ gruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine oder zwei Methingruppen durch ein N-Atom ersetzt sein können,

R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C5-10-Cycloalkenyl, C5-10-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C-wAlkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4- ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(Ci-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxy- carbonyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-(Ci-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(Ci-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alky!- carbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C1-4-Alkylsulfonyl- amino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyloxy, C5-10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, Ci_4-Alkylsulfonyl, C3-10- Cycloalkylsulfanyl, C^o-Cycloalkylsulfinyl, CMo-Cycloalkylsulfonyl, C5-10-Cyclo- alkenylsulfanyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfinyl, C5-10-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet, und

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und

wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, oder

R3 bedeutet eine über eine Doppelbindung mit Cy verbundene Gruppe Y,

R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Nitro, Amino, C^-Alkyl-amino, Di-( C1-3-Alkyl)amino, C^-Alkylcarbonylamino, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-3- Alkoxycarbonyl oder durch i bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, und

für den Fall, dass R3 und R4 an dem selben C-Atom des Cyclus Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C2-6-Alkylen- oder C4-6-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C-ι-3-Alkoxy und C-,.3-Alkyl substituiert sein kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder

für den Fall, dass R3 und R4 an zwei benachbarte Atome des Cyclus Cy bebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen mit den beiden benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten gesättigten oder ein- odermehrfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN und/oder eine oder zwei Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C-ι-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Cyclus ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann,

R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, C^-Alkyl, C1-3-AIkOXy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder

R4 und R5 sind derart miteinander verbunden, dass R4 und R5 zusammen eine Ci-4- Alkylen- oder C2-4-Alkenylen-Brücke bilden, die mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bildet und die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C-,-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und

R6 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Fluor bedeutet, oder

R4, R5 und R6 sind derart miteinander verbunden, dass R4, R5 und R6 zusammen eine C3-6-Alkantriyl-Brücke bilden, die zuammen mit dem Cyclus Cy. ein verbrücktes bicyclisches"oder ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und

Y Sauerstoff, oder

Methyliden, Fluormethyliden, Chlormethyliden, Ci-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkenyl- methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C3-10-Cycloalkyl-methyliden, C5-i0-Cycloalkenyl- methyliden, C3-10-Cycloalkyliden, C5-10-Cycloalkenyliden, C3-i0-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- methyliden, C5.10-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroaryl- methyliden, Aryl-C1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C1-3-alkyl-methyliden bedeutet,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder Y bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel

in der

D Carbonyl oder Sulfonyl,

Rγ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder Ci-3-Alkyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl-, C3-10-CyClOaIkYl-, C5-I0- Cycloalkenyl-, C3-i0-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C5-i0-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C-i -3-alkyl- oder Heteroaryl-C-i-3-alkyl- bedeutet,

wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die Gruppe D gebunden ist,

RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten,

L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-AIkOXy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,

R7a, R7b, R7c, R7d unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (Ci-18-Alkyl)carbonyl, (Ci-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(Ci-3-alkyI)- carbonyl besitzen,

wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und

unter den beider Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyi-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothio- phenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,

oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyi-, Imidazolyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,

oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,

wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;

wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und

wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können,

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze,

wobei folgende Verbindung (D1) nicht mit umfasst ist:

(D1 ) 3-[(3-/?-D-glucopyranosyl-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[(3, 4- dimethoxyphenyl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die Verbindung (D1) 3-[(3-ß-D-glucopyranosyl-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[(3, 4- dimethoxyphenyl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon (Chemical Abstracts Registry No. 106678- 86-8) wird in Abe, Fumiko; Yamauchi, Tatsuo; Lignans from Trachelospermum asiaticum, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1986), 34 (19), 4340-5 genannt, jedoch ohne einen Zusammenhang mit einer inhibierenden Wirkung auf SGLT aufzuzeigen.

Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1 ) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D 1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder - eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1 ) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.

Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist,

eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

in der R1 H, C1-4-Alkyl, (Ci.i8-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl . oder Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;

R8a, R8b, R8c, R8d unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R7a, R7b, R70, R7d angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Benzyl-Gruppe oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Arylalkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe oder eine 1 ,2-Di(C1-3-alkoxy)-1 ,2-di(C1.3-alkyl)-ethylen-Brücke bilden können, wobei die genannte Ethylen-Brücke zusammen mit zwei Sauerstoffatomen und den zugehörigen beiden Kohlenstoffatomen des Pyranose-Rings einen substituierten Dioxan-Ring, insbesondere einen 2,3-Dimethyl-2,3-di(Ci-3~alkoxy)- 1 ,4-dioxan-Ring, bildet, und wobei Alkyl-, Aryl- und/oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können und Benzyl- Gruppen auch mit einer Di-(C1-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert sein können; und

Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C^-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;

wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;

und in der die Reste R1 bis R6 und die Brücke Z sowie der Cyclus Cy wie vor- und nachstehend definiert sind;

mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R7a, R7b, R7c und R7d Wasserstoff bedeuten,

in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in der Z, Cy, R8a, R8b, R8c, R8d sowie R1 bis R6 wie zuvor und nachstehend definiert sind, wobei mindestens einer der Reste R8a, R8b, R8c und R8d nicht Wasserstoff bedeutet,-? ■

die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R8a, R8b, R8c bzw. R8d entfernt werden, insbesondere hydrolysiert werden; und

erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gemäß Verfahren a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder

gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.

Detailierte Beschreibung der Erfindung Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R6, Y, Z, Cy, L, RN, R7a, R7b, R7c, R7d, Rγ, D, B, RB, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.

Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen. Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen Y, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen Y, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.

Bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1 ,3-Dioxan, 1 ,4-Dioxan, Tetrahydrothiophen, Dithiolan und 1 ,3-Dithian,

in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.

Istin den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy ausgewählt aus Tetrahydrofuranon, Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.

Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Bevorzugte Bedeutungen solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy sind Cyclopenten und Cyclohexen. Für den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tertrahydrofuran und 1 ,3-Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.

Entsprechend der Anzahl der Ringatome des Cyclus Cy können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in zwei Ausführungsformen gegliedert werden. Gemäß einer ersten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 6-gIiedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der im Ring ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und

der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und

in dem eine Methyiengruppe durch CO oder eine Suifanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und

in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, und

in denen die übrigen Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclohexan, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, 1 ,3-Dioxan, 1 ,4-Dioxan und 1,3-Dithian, in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.

Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methyiengruppe durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy ausgewählt aus Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.

Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy ist Cyclohexen. Für den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.

Besonders bevorzugte Cy sind hierbei Cyclohexan, Cyclohexen, Piperidin, Piperazin und 1 ,3- Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R3, -R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können. Gemäß einer zweiten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 5-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der im Ring ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und

der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und

in dem eine Methylengruppe durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und

in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, und

in denen die übrigen Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclopentan, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Dithiolan und Tetrahydrothiophen, in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.

Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe Cy Tetrahydrofuranon.

Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy ist Cyclopenten. Für den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.

Besonders bevorzugte Cy sind hierbei Cyclopentan, Pyrrolidin und Tetrahydrofuran, die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können. Für den Fall, dass Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R3 vorzugsweise in 3- oder 4-Position zur Brücke Z, besonders bevorzugt in 4-Position zur Brücke Z.

Für den Fall, dass Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R3 vorzugsweise in 3-Position zur Brücke Z.

Daher lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der ersten Ausführungsform, in der Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formeln 1.1 und 1.1' beschreiben:

in denen

V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,

U1. U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,

mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und

in denen die übrigen Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Ferner lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der zweiten Ausführungsform, in der Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formel I.2 beschreiben:

in denen

V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,

U1. U2, ■ U3 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,

mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und

in denen die übrigen Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Nachfolgend werden bevorzugte Bedeutungen der übrigen Gruppen und Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere der Formeln 1.1, I.11 und 1.2, angegeben:

Bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6- Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C5-10-Cycloalkenyl, C^-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C-M-Alkyl- aminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3- alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6- Alkyloxy, C3- -,0-Cycloalkylsulfanyl, C^o-Cycloalkylsulfonyl, Q-io-Cycloalkenylsulfanyl, C5-10-Cycloalkenyl- sulfonyl, Hydroxy und Cyan,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und

wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann.

Bedeutet die Gruppe R1 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.

Bedeutet die Gruppe R1 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinen, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.

Besonders bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6- Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C5-i0-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, C3-10-Cycloalkyloxy oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können. Beispiele der ganz besonders bevorzugten Reste R1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan, insbesondere Chlor und Methyl.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl.

Für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3-4-Alkylen- oder Butadienylen-Brücke bilden, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können, und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine Methingruppe durch ein N-Atom ersetzt sein kann. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R1 und R2 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Indan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Dihydro- chinolinon, Tetrahydroisochinolin, Dihydroisochinolinon, Tetrahydronaphthalin, Naphthalin, Chinolin oder Isochinolin.

Der Substituent R3 weist die eingangs aufgeführten Bedeutungen auf. Für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 vorzugsweise nicht Halogen oder Alkyl-, Cycloalkyl- , Cycloalkenyl- oder Arylsulfanyl.

Ist der Rest R3 über eine Einfachbindung an Cy gebunden, insbesondere an ein C-Atom ge¬ bunden, so bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-e- Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkyl-methyl, C5-10-Cycloalkenyl, C3-i0-Cycloa!kenyl-me- thyl, Aryl, Heteroaryl, C1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3- Alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-AIkylcarbonylamino, C1-6-Alkoxy, C^o-Cycloalkyloxy, C5-i0-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Cji-io-Cycloalkylsulfanyl, C3- -,0-Cycloalkylsulfonyl, C5-10-CycloalkenylsulfanyI, Cs-^-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan, und für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl, C2.6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3.6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-6- Cycloalkenyl, C5.6-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3- alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl,

wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und

wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,

wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.

Bedeutet die Gruppe R3 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl und Dioxanyl.

Bedeutet die Gruppe R3 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von R3, inbesondere für den Fall, dass R3 an ein C- Atom gebunden ist, sind Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, Ci-4-Alkyloxy, C3-io-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkyloxy, Phenyl, C^-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Pyrrolidinon-N-yl, Pyrazolyl, Tetrazolyl und Hydroxy, und

für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 besonders bevorzugt Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Ci-4-Alkylcarbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste ein- oder mehrfach fluoriert sein können, und wobei ein Phenyl-, Pyrazolyl- oder Tetrazolyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.

Ganz besonders bevorzugte Reste R3 sind Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tertButyl, 2-Methylpropyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Cyclopentyloxy, Methoxycarbonyl, N-Pyrrolidinonyl, 1 H-Pyrazol-1-yl, 2H-Jetrazol-5-yl und 2-Methyl-2H- tetrazol-5-yl, und

für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 ganz besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.Butyl, 2-Methylpropyl oder Methylcarbonyl.

Ist der Rest R3 über eine Doppelbindung, insbesondere über eine C=C Doppelbindung, an Cy gebunden, so besitzt R3 eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Y.

Die Gruppe Y bedeutet vorzugsweise Sauerstoff, C1-6-Alkyl-methyliden, C2.6-Alkinyl- ' methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, Cs-y-Cycloalkyl-methyliden oder Cs-y-Cycloalkyliden,

wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyi- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und

wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und

wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann.

Für den Fall, dass in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methyiengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist, ist die Bedeutung solch einer substituierten Cycloalkyliden-Gruppe vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dihydrofuranyliden, Dihydropyranyliden, Dihydrothiophenyliden, Pyrrolidinyliden, Piperidinyliden, Dihydrofuranonyliden, Dihydropyranonyliden, Pyrrolidinon- yliden, N-Methylpyrrolidinonyliden, Piperidinonyliden und N-Methylpiperidinonyliden. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, C1-6-Alkyl- methyliden, Cs-y-Cycloalkyl-methyliden und C^-Cycloalkyliden.

Beispiele der ganz besonders bevorzugten Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, Ethyliden, Isobutyliden, Cyclopentyl-methyliden und Cyclopentyliden.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Variante bedeutet Y vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T

in der

Rγ Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,

D Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB C1-6-AIkVl-, Cs-r-Cycioalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl~C1-3-alkyl-, C5-7- Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, AryI-Ci-3-aIkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet,

wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die iminogruppe an die Gruppe D gebunden ist. Sind in den Resten oder Gruppen Y, R1 oder R3 Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine -O-CO- oder -CO-O- Gruppe gebildet wird. Für den Fall, dass Y, R1 oder R3 eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- Gruppe mit ein oder zwei erfindungsgemäß ersetzten Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe Y, R1 bzw. R3 vorzugsweise eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe, in der eine Methylengruppe durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt oder eine Eth-ylengruppe durch -0-C0- oder -CO-O-" ersetzt ist.

Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln 1.1 und I.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind:

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R4 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R4 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.

Für den Fall, dass R3 und R4 an dem selben C-Atom von Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen vorzugsweise eine C4-5- Alkylen-Brücke bilden, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom von Cy, mit dem diese verbunden sind, einen Ring ausgewählt aus Cyclopentan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Pyrrolidin, Pyrrolidinon, Dioxolan, Dithiolan, Cyclohexan, Piperidin, Piperidinon, Tetrahydropyran, Tetrahydropyranon, Dithian und Dioxan, insbesondere Dioxolan.

Für den Fall, dass R3 und R4 an zwei benachbarte C-Atome des Cyclus Cy bebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen mit den beiden genannten benachbarten Atomen des Cyclus Cy vorzugsweise einen anellierten Cyclohexan-, Benzol- oder Cyclopentadien-Ring bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S oder NRN und/oder eine oder zwei Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Rings ein- oςier zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.

Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit den beiden genannten benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten Cyclohexan-, 5 Benzol-, Furan-, Thiophen- oder Pyrrol-Ring, insbesondere Cyclohexan- oder Benzol-Ring, der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und Ci-3-AIkVl oder im Falle eines aromatischen anellierten Rings ausgewählt aus Benzol, Furan, Thiophen oder Pyrrol ein- ::• oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann. 10 Bevorzugte Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R5 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R5- bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.

15 Für den Fall, dass R4 und R5 miteinander verbunden sind und mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bilden, bedeuten R4 und R5 zusammen vorzugsweise eine C2-4-Alkylen-Brücke, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R4 und R5 zusammen mit Cy einen bicyclischen Ring 20 ausgewählt aus Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan, Octahydroinden und Decalin, in denen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Besonders bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R4 und R5 zusammen mit Cy ein Bicyclo[3.2.1]octan- System. • 25 Sind in den zuvor angeführten bicyclischen Ringen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt, so sind hierbei bevorzugte Bedeutungen Decahydrochinolin, Decahydroisochinolin, Octahydrochinolinon, Octahydro- isochinolinon, Decahydrochinoxalin, Octahydrochinoxalinon, Octahydrobenzoxazin. 30 Bevorzugte Bedeutungen des Rests R6 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R6 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R6 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.

35 Für den Fall, dass die Reste R4, R5 und R6 miteinander verbunden sind, bilden diese zusammen vorzugsweise eine C4.5-Alkantriyl-Brücke) die zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-AIkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können. Vorzugsweise bildet hierbei die C4.5-Alkantriyl-Brücke zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt Adamantan, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests Z sind -O-, -CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -CH=, -NRN-, und - CO-, insbesondere -O-, -CH2- und -CH=, ganz besonders bevorzugt -CH2- und -O-.

Die Substituenten R7a, R7b, R7c, R7d bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (Ci-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci.8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b, R7c und R7d Wasserstoff.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R7a, R7b, R7c und R7d eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C-ι-8-Alkylcarbonyl, eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R7a, R7b, R7c und R7d Wasserstoff bedeuten.

Die Substituenten L sind unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-AIk^, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ci-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Difluormethoxy. Falls der Substituent L mit einem N-Atom verbunden ist, sind bevorzugte Bedeutungen L ausgewählt aus C1-3-Alkyl, Difluormethyl und Trifluormethyl.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln 1.1a bis l.1d und 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel 1.1c und 1.2c: R4

R4

R4

in denen V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,

U1. U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,

mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar- miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische~Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und

in denen R1 bis R6, Z, R7a, R7b, R7c, R7d wie zuvor definiert sind.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln 1.1a, 1.1b, 1.1c und 1.1 d, insbesondere der Formel 1.1 c, in denen die Gruppen U1 , U2, U3, U4, V1 und V2 Kohlenstoff bedeuten, d.h. der durch die Gruppen U und V gebildete Cyclus Cyclohexan bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln 1.1a bis 1.1 d bzw. 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel 1.1c und 1.2c, in denen die Reste R1 bis R6, Z, R7a, R7b, R7c, R7d die zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in denen

R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-6-Alkyl, C2_6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C5-7-Cycloalkenyl, Ci-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können; besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy, Cyclopentyloxy oder Cyan bedeutet; und

R3 (1) Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy, Phenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Pyrrolidinon-N-yl, Pyrazolyl, Tetrazolyl oder Hydroxy bedeutet, und für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 bevorzugt Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C^-Alkylcarbonyl oder C-M-Alkylsulfonyl, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, und wobei der Phenyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann; besonders bevorzugt bedeutet R3 Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tertButyl, 2-Methylpropyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Cyclopentyloxy, Methoxycarbonyl, N- Pyrrolidinonyl, 1 H-Pyrazol-1-yl, 2H-Tetrazol-5-yl oder 2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl, und für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.Butyl, 2-Methylpropyl oder Methylcarbönyl; oder

(2) Y — }- bedeutet, und

(1) Sauerstoff bedeutet; oder

(2) Ci-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C3-7- Cycloalkyl-methyliden oder C3.7-Cycloalkyliden bedeutet,

wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C-ι-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können,

wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Ci-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und

wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO- O- ersetzt sein kann;

besonders bevorzugt bedeutet X hierbei C1-6-Alkyl-methyliden, C3.6-Cycloalkyl- methyliden oder C3-7-CycloaIkyliden; oder (3) eine Gruppe gemäß der Teilformel T

bedeutet, in der

Rγ Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-A[RyI bedeutet,

D Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet,

B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,

RB C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet,

wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder

RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist;

R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und

R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Fluor, insbesondere Wasserstoff bedeutet, und für den Fall, dass der Substituent an ein N-Atom gebunden ist, jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeutet; oder die Reste R4, R5 und R6 sind miteinander unter Bildung einer C4-5-Alkantriyl-Brücke verbunden und bilden zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt Adamantan, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann;

Z Sauerstoff, Methyliden oder Methylen, besonders bevorzugt Methylen bedeutet, und

R7a, R7b, R7c, R7d unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-18-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8- Alkyl)carbonyl bedeuten, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, ganz besonders bevorzugt Wasserstoff bedeuten, und

L unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Cyan bedeuten; und falls L an ein N-Atom gebunden ist, unabhängig voneinander C1-3-Alkyl, Difluormethyl oder Trifluormethyl;

einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.

Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die cyclische Gruppe Cy, die den Substituenten R3 trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4, R5 und/oder R6 aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, die einen Substituenten R4 in der Bedeutung Methyl oder Fluor aufweisen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe :

(a) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (b) 1 -Chlor-2-(cyclohexylmethyl)-4-(jff-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (c) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (d) 1 -Chlor-2-(c/s-4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(^-D-gIucopyranos-1 -yl)- benzol (e) 1 -Chlor-2-(frans-4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(jff-D-glucopyran os-1 -yl)- benzol (f) 1-Chlor-2-(4,4-dimethyl-cyclohexyloxy)-4-0ff-D-glucopyranos- 1-yl)-benzol, (g) 1-Chlor-2-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-C5-D-glucopyranos-1-yl)-b enzol, (h) 1 -Chlor-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-(ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (i) 1 -Chlor-2-(c/s-3-methoxy-cyclopent-1 -yloxy)-4~(ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (j) i-Chlor^-^etrahydropyran^-ylinethyO^-Off-D-glucopyranos-i-yO -benzol, (k) 1-Chlor-2-(4,4-dimethyl-cyclohexylmethyl)-4-(/?-D-glucopyran os-1-yl)-benzol, (I) 1 -8hlor-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, -4, (m) i'-Chlor^-Cadamant^-ylmethyO^-Off-D-glucopyranos-i -yl)-benzol,

einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische.

Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.

Die austauschbar verwendeten Bezeichnungen "teilweise oder vollständig fluoriert sein kann" und "ein oder mehrfach fluoriert sein kann" bedeuten, dass die so bezeichnete Gruppe nicht fluoriert ist oder einen oder mehrere Fluor-Substituenten aufweist, wobei dies auch die vollständige Fluorierung der bezeichneten Gruppe mit einschließt.

Die Bezeichnung C1-n-AlkyI, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..

Die Bezeichnung Methylen bedeutet eine -CH2-Gruppe und die Bezeichnung Methin bedeutet eine CH-Gruppe.

Die Bezeichnung Methyliden bedeutet einen über eine Doppelbindung verbundenen Rest der

Teilformel Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl-methyliden bedeutet eine Methyiiden-Gruppe, in der ein Wasserstoff-Atom durch eine C1-n-Alkyl-Gruppe substituiert ist.

Die Bezeichnung Methanylyliden bedeutet eine über eine Einfachbindung und eine

Doppelbindung verbundene CH-Brücke der Teilformel

K-C=C-C=C- i H H H H ' Die Bezeichnung "Butadienylen" bedeutet die Gruppe

Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl, 4-Methyl-2-pentinyl etc.. Sofern nicht anders angegeben sind Alkinyl-Gruppen über das C-Atom in Position 1 mit dem Rest des Moleküls verbunden. Daher sind Bezeichnungen wie 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, etc. gleichbedeutend mit den Bezeichnungen 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, etc.. Dies gilt in anologer Anwendung auch für C2-n-Alkenyl-Gruppen.

Der Begriff Ci-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo- Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.

Der Begriff Ci-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Decalin, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen. Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..

Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung aufweist.

Der Begriff C3-n-Cycte)alkylcarbonyl bezeichnet eine C3.n-Cycloalkyl-C(=0)-Gruppe, worin C3-n< Cycloalkyl wie oben definiert ist.

Der Begriff umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.

Der Begriff Di-(C1-3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.

Der Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Unter einer Imino-Gruppe wird die Gruppe -NH- verstanden. Beispiele solcher N-Heterocycloalkyl-Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkyl-piperazin und Morpholin.

Falls in Gruppen, beispielsweise in X, R1 oder R3, vorkommende Alkyl-Reste substituiert, beispielsweise fluoriert, sein können, so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen, Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R1 und R3 in der Bedeutung Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch Difluormethoxy und Trifluormethoxy.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe oder in der Gruppe Cy, eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann. So können an eine Methylengruppe der cyclischen Gruppe auch zwei Substituenten gebunden sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.

Die nachfolgend beschriebenen Glucose-Derivate können aus D-Gluconolacton oder eines Derivats davon durch Addition der gewünschten Arylgruppe in Form einer Organometallverbindung (Schema 1) aufgebaut werden.

Schema 1: Addition einer Organometallverbindung an ein Glueönolacton

Die Reaktion gemäß Schema 1 wird am besten ausgehend von mit Chlor-, Brom- oder lod- substituierten Aromaten durchgeführt. Daraus kann die entsprechende Organometallverbindung entweder über einen so genannten Halogen-Metall-Austausch oder über eine Insertion des Metalls in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung hergestellt werden. Der Halogen-Metallaustausch kann beispielweise mit einer Organolithiumverbindung wie z.B. n-, sec- oder tert-Butyllithium durchgeführt werden und liefert dabei den entsprechenden lithiierten Aromaten. Die analoge Magnesiumverbindung kann ebenfalls über einen Halogen- Metallaustausch mit einer geeigneten Grginard-Verbindung wie z.B. Isopropylmagnesiumbromid oder Diisopropylmagnesium generiert werden. Die Reaktionen werden vorzugsweise zwischen 0 und -1000C, besonders bevorzugt zwischen -30 und -800C in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan oder Methylenchlorid durchgeführt. Die so erhaltenen Magnesium- bzw. Lithium-Verbindungen können mit Metallsalzen, wie z.B. Certrichlorid, zu weiteren zur Addition geeigneten Organometallverbindungen ummetalliert werden. Alternativ können die Organometallverbindungen auch durch Insertion eines Metalls in die Kohlenstoff-Halogen- Bindung eines Arylchlorids, -bromids oder -iodids dargestellt werden. Hierzu eignen sich Metalle wie z.B. Lithium oder Magnesium. Die Addition der Organometallverbindungen an das Gluconolacton bzw. Derivaten davon erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und -100°C, besonders bevorzugt bei -30 bis -800C. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Ether, Toluol, Methylenchlorid, Hexan, Tetrahydrofuran oder Gemische daraus (siehe M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/ Singapore, 1994).

Die Synthese der aromatischen Reste sind Standardtransformationen in der Organischen Chemie und gehören zum allgemeinen Fachwissen oder sind zumindest aus der Fachliteratur als Methoden in der organischen Synthese bekannt und für den Fachmann im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne Weiteres anwendbar (siehe u.a. J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 und darin zitierte Literatur und Synthesebeispiele I-IX, XI-XIV und 2).

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

in der Z, Cy und R', R bis Rb wie zuvor definiert sind und

R8a, R8b, R8c und R8d wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten,

mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt.

Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaiuminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen -6O0C und 1200C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von -600C und 600C zum Einsatz^ kommt. Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart meines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden.

Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in der Cy, Z und R1 bis R6 wie zuvor definiert sind und R8a bis R8d eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-, Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.

Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C.

Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. _ξur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichiormethan, eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-gruppe in Betracht.

Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht. AIs Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.

Des Weiteren können die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst substituiert werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und irans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht. Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1 :1 oder 1:2 Gemische? mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt "werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/063209 und WO 04/76470 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose- Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden:

Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zelllinie (ATCC No. CCL 61) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2 (Genbank Acc. No.NM_003041) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-GIucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.

Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt: CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert. Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell- counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 370C, 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden zweimal mit 250μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCI2, 1 ,2 mM MgSO4 und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 250 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5 μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μl 14C-AMG (0.05 μCi) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% CO2 werden die Zellen wiederum mit 250 μl PBS (200C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 μl 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard) hinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen 14C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines 14C-Szinti!lationsprogramms gemessen.

Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLTI (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird.

Alternativ kann für hSGLTI und hSGLT2 auch die Messung des zellulären Membranpotentials zur biologischen Testung von Substanzen herangezogen werden. Hierzu können die weiter oben beschriebenen Zellmodelle angewendet werden. Für den Test werden 10.000 Zellen pro Loch einer poly-D-Lysin beschichteten schwarzen 384-Loch-Platte mit durchsichtigem Boden in Kulturmedium ausgesät und 16 Stunden bei 370C, 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit glucosefreiem HBSS Puffer (12,67 mol/l CaCI2, 4,93 mmol/l MgCI2, 4,07 mmol/l MgSO4, 4,41 mmol/l KH2PO4; pH 7,4) gewaschen und mit 20μl HBSS überschichtet. Nach Zugabe von 20 μl Ladepuffer (Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) und 20 μ! der zu testenden Substanz in geeigneter Konzentration wird für weitere 30 min. bei 370C, 5% CO2 inkubiert. Die Messung erfolgt im Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) bei 485 nm Anregungswellenlänge und wird durch Zugabe von 20μl Stimulationspuffer (140 mM NaCI und 120 mM Glucose) gestartet. Die durch den Glucose-induzierten Na+-Einstrom verursachte Depolarisation der Zelle kann als Fluoreszenzänderung gemessen und quantifiziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.

Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta- Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.

Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Poiyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT- Hemmer erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie' etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenol- pyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-aipha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterol- resorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoidi Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder£3- Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.

Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-Il Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, /?-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671 , GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.

Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.

Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.

Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.

Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.

Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.

So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.

Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.

Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Beispiel I

5-Brom-2-chlor-phenol

Zu einer eisgekühlten Lösung von 20 g 5-Brom-2-chlor-anisol in 300 ml Dichlormethan werden 96 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionslösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Eisbad abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit wässriger gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt, die wässrige Phase mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig entfernt. Ausbeute: 17,9 g (96% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 205/207/209 (Brom+Chlor) [M+H]+

Beispiel Il

1-Brom-4-chlor-3-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol

Zu einer eisgekühlten Lösung von 9,2 g 5-Brom-2-chlor-phenol und 9,4 ml Triethylamin in 120 ml Dichlormethan werden 9,2 g Triisopropylsilylchlorid in 20 ml Dichlormethan und zuletzt 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die Reaktion wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die verdünnte Lösung wird mit 1 M Salzsäure und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1->1 :1). Ausbeute: 9,4 g (59% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 363/365/367 (Brom+Chlor) [M+H]+

Beispiel III

c/s-4-(tert-Butyl-diprienylsilyloxy)-cvclohexanol und fra/?s-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)- cvclohexanol

Zu einer eisgekühlten Lösung von 10,0 g 1 ,4-Cyclohexandiol (c/s/frans-Gemisch ca. 1 :1) und 14,6 g Imidazol in 15 ml trockenem Dimethylformamid und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 29,4 g ferf-Butyldiphenylsilylchlorid in 20 ml Dimethylformamid getropft. Die Reaktionslösung wird 1 h im Eisbad gerührt und dann mit 100 ml wässriger Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird vollständig entfernt. Der Rückstand wird chromatografisch gereinigt und in die beiden isomeren Produkte aufgetrennt (Ethylacetat/Cyclohexan 1 :1). c/s^tert-Butyl-diphenylsilyloxyy-cyclohexanol: Ausbeute: 4,9 g (16% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ ϊra/7S-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol: Ausbeute: 4,8 g (16% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ Beispiel IV

1-Brom-3-rc/'s-4-(te/f-butyl-diphenylsilyloxy)-cvclohexyl oxy1-4-chlor-benzol

Zu einer Lösung von 1 ,85 g frans-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in der genannten Reihenfolge 4,8 g 5-Brom-2-chlor- phenol, 4,5 g Triphenylphoshin und 3,3 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird 48 h bei 55°C gerührt und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1 ). Ausbeute: 3,5 g (72% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 543/545/547 (Brom und Chlor) [M+H]+

Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:

(1 ) 1 -Brom-3-[.rans-4-(tert-butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexyloxy ]-4-chlor-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 543/545/547 (Brom und Chlor) [M+H]+

(2) 1 -Brom-3-(4,4-dimethylcyclohexyloxy)-4-chlor-benzol (3) 1 -Brom-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-chlor-benzol

(4) 1 -Brom-3-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-chlor-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 291/293/295 (Brom und Chlor) [M+H]+

Beispiel V

3-(4-Methyl-phenylsulfonyloxy)-cvclopentanol

Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,97 g Cyclopentan-1 ,3-diol (c/s/frans-Gemisch) in 15 ml Pyridin und 10 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 9,00 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 30 ml Dichlormethan getropft. Die Lösung wird 45 min bei 15°C gerührt. Die Lösung wird mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, zwei Mal mit 2 N Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt als braunes Öl erhalten. Ausbeute: 6,83 g (58% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 274 [M+NH4]+ Beispiel VI

1 -Brom-S-fc/s-S-hvdroxy-cvclopent-i -yloxy)-4-chlor-benzol

Zu einer Lösung von 5,50 g 5-Brom-2-chlor-phenol in, 100 ml Dimethylformamid werden 12,11 g Cesiumcarbonat gegeben. Die Suspension wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und danach werden 6,83 g 3-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)-cyclopentanoI (c/s/fraπs-Gemisch) zugegeben. Das Gemisch wird 16 h bei 650C gerührt und dann mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1->2:1). Ausbeute: 3,90 g (50% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 290/292/294 (Brom und Chlor) [M]+

Beispiel VII

1-Brom-4-chlor-3-(c/s-4-hvdroxy-cvclohexyloxy)-benzol

Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,8 g 1-Brom-3-[c/s-4-(tert-butyl-diphenylsilyloxy)- cyclohexyloxy]-4-chlor-benzol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 8,8 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :0->3:2). Ausbeute: 2,1 g (79% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 327/329/331 (Brom und Chlor) [M+Na]+

Analog Beispiel VII wird folgende Verbindung erhalten: (1 ) 1 -Brom-4-chlor-3-(f/-a/7S-4-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 327/329/331 (Brom und Chlor) [M+Na]+

Beispiel VIII

1-Brom-4-chlor-3-(c/s-4-methoxy-cvclohexyloxy)-benzol

Unter Argonatmosphäre werden zu einer eisgekühlten Lösung von 2,1 g 1-Brom-4-chlor-3- (c/s-4-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzol in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran 0,28 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben. Die Lösung wird 30 min im Eisbad gerührt und dann werden 0,44 ml Methyliodid zugegeben. Die Reaktionslösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :0->1 :1). Ausbeute: 1 ,8 g (80% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 319/321/323 (Brom und Chlor) [M+H]+

Analog Beispiel VII! werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) 1 -Brom-4-chlor-3-(frans-4-methoxy-cyclohex-1 -yloxy)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 319/321/323 (Brom und Chlor) [M+H]+ (2) 1 -Brom-4-chlor-3-(c/s-3-methoxy-cyclopent-1 -yloxy)-benzo!

Massenspektrum (ESI+): m/z = 305/307/309 (Brom und Chlor) [M+H]+

Beispiel IX

5-Brom-2-chlor-benzaldehyd

Zu einer -600C kalten Lösung von 4,4 ml Oxalylchlorid in 125 ml Dichlormethan werden 7 ml Dimethylsulfoxid in 25 ml Dichlormethan getropft. Nach 5 min Rühren wird eine Lösung von 10,0 g 5-Brom-2-chlor-benzylalkohol in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und weitere 15 min bei -600C gerührt. Dann werden 31 ,5 ml Triethylamin zugesetzt und die Reaktionslösung im Kühlbad auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Bei Raumtemperatur wird Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt und mit 1 M Salzsäure gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsuifat wird das Lösungsmittel vollständig entfernt. Ausbeute: 9,7 g (98% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 218/220/222 (Brom+Chlor) [M+H]+

Beispiel X

i-BrorrM-chlor-S-cvclohexylidenmethyl-benzol Zu einer eisgekühlten Lösung von 2,9 g Cyclohexyl-triphenylphosphoήiumbromid in 5 ml Tetrahydrofuran werden 3,55 ml einer 1 ,9 M Lösung Phenyllithium in Diethylether/Cyclohexan (70/30) getropft. Die Lösung wird 1 h im Eisbad gerührt. Dann wird eine Lösung von 1 ,5 g 5- Brom-2-chlor-benzaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Reaktionslösung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1). Ausbeute: 0,66 g (34% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/s = 284/286/288 (Brom+Chlor) [M]+

Beispiel Xl

1-Brom-3-brommethyl-4-chlor-benzol

Zu einer 5°C-kalten Lösung von 5,0 g 1-Brom-4-chlor-3-hydroxymethyl-benzol und 5,9 g Triphenyiphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam 4,0 g /V-Bromsuccinimid gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1). Ausbeute: 4,9 g (76% der Theorie) Massenspektrum (El): m/z = 282/284/286 (Br+Cl) [M]+

Beispiel XII

(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phosphonsäurediethylester

Eine Mischung von 9,88 g 5-Brom~2-chlor-benzylbromid in 6,10 ml Triethylphosphit wird 3 h bei 1300C gerührt. Danach werden noch einmal 1,50 ml Triethylphosphit zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3 h bei 1600C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 ;0->9:1). Ausbeute: 10,66 g (90% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 341/343/345 (Brom+Chlor) [M+H]+

Baispiel XIII

4,4-Dimethylcvclohexanon

Zu einer Lösung von 5,00 g 4,4-Dimethyl-cyclohex-2-enon in 25 ml Ethylacetat werden 0,5 g 10% Palladium auf Kohle gegeben. Die Mischung wird unter einem Wasserstoffdruck von 25 psi 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 3,38 g (67% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 144 [M+NH4]+

Beispiel XIV

4-Methoxy-cvclohexanon

Zu einer Suspension von 52,6 g Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid in 90 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 4,2 g 4-Methoxycyclohexanol in 30 ml Dichlormethan gegeben. Die Suspension wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch über Kieselgel (Dichlormethan) filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 3,0 g (73% der Theorie) Beispiel XV

1-Brom-4-chlor-3-(tetrahvdropyran-4-ylidenmethyl)-benzol

Bei Raumtemperatur wird zu einer Suspension von 0,'36 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl), das durch Waschen mit Cyclohexan vom Öl befreit wird, in 30 ml Tetrahydrofuran eine Lösung von 3,00 g (5-Brom-2-chlor-benzyl)-phosphonsäurediethylester in 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0,88 g Tetrahydropyran-4-on versetzt. Das Gemisch wird 0,5 h bei Raumtemperatur und 16 h unter Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Silicagel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1 ->2: 1 ). Ausbeute: 1 ,60 g (63% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 286/288/290 (Brom+Chlor) [M]+

Analog Beispiel XV werden folgende Verbindungen erhalten:

(1 ) 1 -Brom-4-chlor-3-(4,4-dimethyl-cyclohexylidenmethyl)-benzol

(2) 1-Brom-4-chlor-3-(4-methoxy-cyclohexylidenmethyl)-benzol

(3) 1-Brom-4-chlor-3-(adamantylidenmethyl)-benzol Massenspektrum (El): m/z = 336/338/340 (Brom und Chlor) [M+]

Beispiel XVI

8-(3-Brom-beπzyliden)-1,4-dioxo-spiror4.51dekan Eine Lösung von 8,0 g 3-Brombenzylbromid und 8,4 g Triphenylphosphin in 100 ml Toluol wird 12 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird' der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und bei 500C getrocknet. Das getrocknete 3-Brombenzyl- triphenylphosphoniumbromid wird zu einer eisgekühlten Suspension von 1,64 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die resultierende Reaktionsmischung 1 h bei 450C gerührt. Dann werden bei Raumtemperatur 5,4 g 1 ,4-Dioxo-spiro[4.5]dekan-8-on zugegeben und die Reaktionslösung 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wässrige mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :0->7:3). Ausbeute: 3,35 g (31 % der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 308/310 (Brom) [M]+

Beispiel XVII

2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethvlsilvn-D-αlucopvranon

Eine Lösung von 20 g D-Glucono-1,5-Iacton und 98,5 ml N-Methylmorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf -5°C abgekühlt. Dann werden 85 ml Trimethylsilylchlorid so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Die Lösung wird danach 1 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 35°C und noch einmal 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Toluol wird die Lösung im Eisbad abgekühlt, und es werden 500 ml Wasser so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 100C steigt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt und jeweils einmal mit wässriger Natriumdihydrogenphosphatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 250 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut vollständig entfernt. Ausbeute: 52,5 g (ca. 90% rein) Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+

Beispiel XVIII

i-Chlor^^Σ.SΛ^-tetra-O-acetvI-i-methoxy-D-qlucopyranos- i-vD^-ftri-isopropyl-silvIoxy)- benzol

Eine Lösung von 5,0 g 1-Brom-4-chlor-3-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 60 ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf -800C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 17,7 ml einer 1 ,7 M Lösung von fert-Butyllithium in Pentan getropft. Die Lösung wird 30 min bei -8O0C gerührt und dann über eine Umdrücknadel zu einer -80°C-kalten Lösung von 7,3 g 2,3,4,6- Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon in 40 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 4 h bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3 ml Methansulfonsäure in 80 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Ethyldiisopropylamin neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dann wird der Rückstand in 36 ml Toluol gelöst und 3,4 ml Ethyldiisopropylamin zur Lösung gegeben. Die Lösung wird im Eisbad abgekühlt und danach werden 6,3 ml Acetanhydrid und 0,17 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Lösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 6:1->1 :1). Ausbeute: 5,8 g (65% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 662/664 (Chlor) [M+NH4]+

Analog Beispiel XVIII werden folgende Verbindungen erhalten:

(1 ) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(c/s-4-methoxy- cyclohexyloxy)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 618/620 (Chlor) [M+NH4]+

(2) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(frans-4-methoxy- cyclohexyloxy)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 618/620 (Chlor) [M+NH4]+ (3) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-gIucopyranos-1 -yl)-2-cyclohexylidenmethyl- benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 584/586 (Chlor) [M+NH4]+

(4) 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-3-( 4,4-dimethoxy- cyclohexylidenmethyl)-benzol ausgehend von 8-(3-Brom-benzyliden)-1 ,4-dioxo- spiro[4.5]dekan

Massenspektrum (ESI+): m/z = 610 [M+NH4]+

(5) 1 -Chlor-2-(4,4-dimethylcyclohexyloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acet yl-1 -methoxy-D- glucopyranos-1-yl)- benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 616/618 (Chlor) [M+NH4]+ (6) 1-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetr a-0-acetyl-1-nnethoxy-D- glucopyranos-1 -yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 636/638 (Chlor) [M+NH4]+

(7) 1 -Chlor-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl -1 -methoxy-D-glucopyranos- 1-yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 590/592 (Chlor) [M+NH4]+

(8) 1 -Chlor-2-(c/s-3-methoxy-cyclopent-1 -yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D- glucopyranos-1 -yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 604/606 (Chlor) [M+NH4]+ (9) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(tetrahydropyran-4- ylidenmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 586/588 (Chlor) [M+NH4]+

(10) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4,4-dimethyl- cyclohexylidenmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 612/614 (Chlor) [M+NH4]+

(11 ) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy- cyclohexylidenmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 614/616 (Chlor) [M+NH4]+ (12) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2- (adamantylidenmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 636/638 (Chlor) [M+NH4]+

Beispiel XIX

1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ig-D-αlucopyranos-1-yl )-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol

Eine Lösung von 5,83 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2- (tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 100 ml Acetonitril und 0,22 ml Wasser wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 7 ml Triethylsilan und 1 ,5 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Die Lösung wird 1 h im Eisbad und danach bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 h werden noch einmal 6 ml Triethylsilan und 1 ,2 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach weiteren 5 h Rühren bei Raumtemperatur wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 0,5 h gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 4,80 g (86% der Theorie ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 637/639 (Chlor) [M+Na]+ Analog Beispiel XIX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-^-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(c/s-4-methoxy-cyclohexyloxy)- benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 589/591 (Chlor) [M+NH4]+ (2) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-yff-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(/ra/7S-4-methoxy- cyclohexyloxy)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 589/591 (Chlor) [M+NH4]+ (3) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranos-1-yl)-2-c yclohexylidenmethyl-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 559/561 (Chlor) [M+Na}+

(4) 1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?~D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylidenmethyl)- benzol ausgehend von 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-3-( 4,4- dimethoxy-cyclohexylidenmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 550 [M+NH4]+

(5) 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-iff-D-glucopyranos-1-yI)-2-(4-hydr oxy-cyclohexylidenmethyl)- benzol als Nebenprodukt bei der Synthese von Beispiel XIX (4) ausgehend von 1 -(2,3,4,6- tetra-0-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-3-(4,4-dimetho xy-cyclohexylidenmethyl)- benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 566 (Chlor) [M+NH4]+ (6) 1 -Chlor-2-(4,4-dimethylcyclohexyloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acet yl-^-D-gIucopyranos-1 -yl)- benzol

Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.

(7) 1 -Chlor-2-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-i ß-D-glucopyranos- i-yl)-benzol

Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.

(8) 1 -Chlor-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl -iff-D-glucopyranos-1 -yl)- benzol

Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert. (9) 1-Chlor-2-(c/s-3-methoxy-cyclopentyl-1-yloxy)-4-(2,3,4,6-tet ra-0-acetyl-jff-D-glucopyranos- 1-yl)-benzol

Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.

(10) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-^-D-glucopyranos-1-yl)-2-( tetrahydropyran-4- ylidenmethy!)-benzol

Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.

(11) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4,4-dimethyl- cyclohexylidenmethyl)-benzol

Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert. (11 ) 1-Chlor-4-(2,3,4)6-tetra-O-acetyl-iff-D-glucopyranos-1-yl)-2 -(4-methoxy- cyclohexylidenmethyl)-benzol

Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert. (12) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(adamantylidenmethyl)-benzol

Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert. Beispiel XX

1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetvl-/?-D-qlucopvranos-1-vl) -2-hvdroxv-benzol Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,80 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranos- 1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Cyclohexan/Ethylacetat (5:1) verrührt und dann getrocknet. Ausbeute: 1,70 g (86% der Theorie ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 476/478 (Chlor) [M+NH4]+

Beispiel XXI

1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-jg-D-qlucopyranos-1-yl) -2-f4-methoxy-cvclohexyloxy)-benzol

Zu einer Lösung von 0,25 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-y(?-D-glucopyranos-1-yl)-2 - hydroxy-benzol in 3 ml Tetrahydrofuran werden in der genannten Reihenfolge 0,08 g A- Methoxycyclohexanol, 0,16 g Triphenylphoshin und 0,12 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über , Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3->1 :1). Ausbeute: 0,05 g (16% der Theorie ) Herstellung der Endverbindungen:

Beispiel 1

1-Chlor-4-(^-D-qlucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cvclohexyl oxy)-benzol

Zu einer Lösung von 0,05 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranos-1-yl)-2-( 4- methoxy-benzyl)-benzol in 3 ml Methanol werden 0,13 ml 4 M Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird vom Methanol befreit, mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->3:1). Ausbeute: 0,01 g (28% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 420/422 (Chlor) [M+NH4j+

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1 ) 1 -Chlor-4-0&-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(c/s-4-methoxy-cycIohexyloxy)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 403/405 (Chlor) [M+H]+

(2) 1 -Chlor-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(frans-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 420/422 (Chlor) [M+NH4]+

(3) 1-Chlor-4-Cff-D-glucopyranos-1-yl)-2-cyclohexylidenmethyl-be nzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 386/388 (Chlor) [M+NH4]

(4) 1-0ff-D-glucopyranos-1-yl)-3-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-be nzol ausgehend von 1- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-)ff-D-glucopyranos-1-yl)-3-(4-methox y-cyclohexylmethyl)-benzol [siehe Beispiel 2(1)]

Massenspektrum (ESI+): m/z = 367 [M+H]+

(5) 1 -(/?-D-glucopyranos~1 -yl)-3-(4-hydroxy-cyclohexylidenmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 368 [M+NH4]+ (6) 1 -ChIor-2-(4,4-dimethylcyclohexyloxy)-4-Off-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 418/420 (Chlor) [M+NH4]+

(7) 1 -Chlor-2-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-0ff-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 438/440 (Chlor) [M+NH4]+

(8) 1 -Chlor-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 392/394 (Chlor) [M+NH4]+

(9) 1 -Chlor-2-(c/s-3-methoxycyclopent-1 -yloxy)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 389/391 (Chlor) [M+H]+

(10) 1-Chlor-4-0ff-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tetrahydropyran-4-ylid enmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 388/390 (Chlor) [M+NH4]+

(11 ) 1-Chlor-4-(Jö-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4,4-dimethyl-Qyclohex ylidenmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 414/416 (Chlor) [M+NH4]+

(12) 1-Chlor-4-0ff-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylid enmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 399/401 (Chlor) [M+H]+

(13) 1-Chlor-2-(adamantylidenmethyl)-(4-jff-D-glucopyranos-1-yl)- benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 438/440 (Chlor) [M+NH4]+ Beispiel 2

1-Chlor-4-(/?-D-qlucopyranos-1-vO-2-cvclohexylmethyl-benz ol

Zu einer Lösung von 0,10 g 1-Chlor-4-^-D-glucopyranos-1-yl-2-cyclohexylidenmethyl-benzo i in 5 ml Ethylacetat werden 40 mg 10% Palladium auf Kohle gegeben. Die Lösung wird 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 4:1 ). Ausbeute: 0,07 g (70% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 388/390 (Chlor) [M+NH4]+

Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1 ) 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyh?-D-glucopyranos-1 -yl)-3-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+

(2) 1 -(#-D-glucopyranos-1 -yl)-3-(4-hydroxy-cyclohexylmethyl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 370 [M+NH4]+

(3) 1 -Chlor^-ttetrahydropyran^-ylmethylH-Gff-D-glucopyranos-i -yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 390/392 (Chlor) [M+NH4]+

(4) 1-Chlor-2-(4,4-dimethyl-cyclohexylmethyl)-4-0ff-D-glucopyran os-1-yl)-benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 416/418 (Chlor) [M+NH4]+

(5) 1-Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-4-0ff-D-glucopyranos- 1-yl)- benzol

Massenspektrum (ESI+): m/z = 418/420 (Chlor) [M+NH4]+

(6) 1-Chlor-2-(adamant-2-ylmethyl)-4-(/?-D-glucopyranos-1-yl)-be nzol Massenspektrum (ESI+): m/z = 440/442 (Chlor) [M+NH4]+

Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt: -

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff' eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff' auch die weiteren Wirksubstanzen. Beispiel A Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100.0 mg Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mg Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mg

Herstellunqverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 5O0C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Beispiel B Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzunq: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 150.0 mg Milchzucker pulv. 89.0 mg Maisstärke 40.0 mg Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg P Poollyyvviinnyyllppyyrrrroolliiddoonn 10.0 mg M Maaggnneessiiuummsstteeaarraatt 1.0 mg 300.0 mg

Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrroüdonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 450C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach

Beispiel C Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150.0 mg Maisstärke getr. ca. 180.0 mg Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg

Herstellunq: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

Beispiel D Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150.0 mg Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Beispiel E Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirkstoff 10.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml

Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Beispiel F Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10.0 ml

Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.